DE10141528A1 - Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung - Google Patents
Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre VerwendungInfo
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Abstract
Die Verwendung von tumorhemmend wirksamen Platin Verbindungen gemäß Formeln I, II, III, IV und V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumorerkrankungen. DOLLAR F1 sowie neue tumorhemmende Platinkomplexe mit den allgemeinen Formeln DOLLAR A [Pt·II·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶n¶(Z)¶2-n¶] bzw. [PT·IV·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶n¶(Z)¶2-n¶X¶2¶], DOLLAR A [Pt·II·(A)¶1¶(Z)¶2¶] bzw. [Pt·IV·(A)¶1¶(Z)¶2¶X¶2¶] und DOLLAR A [Pt·II·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶2¶(Z)¶2-n¶] bzw. [Pt·IV·(NH¶3¶)¶n¶(A)¶2¶(Z)¶2-n¶X¶2¶], wobei n gleich 0 oder 1 ist.
Description
- Platinverbindungen werden als Komplex mit organischen Liganden zur Therapie von Tumoren, insbesondere Ovarial- und Colorektalkarziomen, eingesetzt. Die Voraussetzung für die tumorhemmende Wirksamkeit derartiger Platinverbindungen ist, wie allgemein angenommen wird, die Reaktion des Platins bzw. des aktivierten Platins mit DNA oder anderen Biomolekülen. Diese Reaktion kann experimentell in vitro nachvollzogen werden (Zenker, A.; Galanski, M.; Bereuter, T. L.; Keppler, B. K.; Lindner, W. J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(4), 498-504). Von besonderer klinischer Bedeutung sind zur Zeit insbesondere die Verbindungen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Diese Substanzen und analoge Verbindungen sind mit zum Teil erheblichen toxischen Nebenwirkungen assoziiert, die insbesondere die Niere, das Gehörorgan, andere Nervenorgane einschließlich der Augen sowie das Knochenmark betreffen. Diese Nebenwirkungen können dosislimitierend sein und damit den Erfolg einer Behandlung verhindern.
- Die bisher verwendeten Verbindungen bestehen in Platin (II) und Platin (IV) Komplexen mit 2 stickstoffhaltigen koordinierenden Gruppen und zwei oder mehr anionischen koordinierenden Gruppen, welche jeweils miteinander chemisch verbunden sein können (DE 4,041,353 Keppler, BK, EP 0,367,974 Kolak, C et al. EP 0,167,071 Kolak, C et al. US 5,434,256 Kokhar, A & Siddik, ZH, US 4,607,114 Nakayama, Y et al. US 4,704,464 Brunner, H et al).
- Platinverbindungen, die zwei Ethanolaminliganden tragen, welche sowohl über das Stickstoff als auch das Sauerstoff an das Platin koordiniert sind, wurden bisher als inaktiv beschrieben (Kuroda et al., 2000). Allgemein ist für derartige ringgeschlossene Hydroxyalkylamine keine ausgeprägte zytotoxische Aktivität bekannt.
- Uckun et al (WO 01/36431 A1) beschreiben in ihrer Patentanmeldung lediglich die entsprechenden ringoffenen Verbindungen, d. h. Platinkomplexe mit Hydroxyalkylaminliganden, die jedoch nur über den Stickstoff an das Platin koordiniert sind. Ferner wird für diese Art von Verbindungen keine besondere Wirksamkeit beschrieben.
- Aufgabe der Erfindung war es, tumorhemmende Platinverbindungen für pharmazeutische Zubereitungen mit einem verbesserten therapeutischen Index, und damit weniger Nebenwirkungen bei gleicher Wirkung oder verbesserter Wirkung ohne Zunahme der Nebenwirkungen, bereitzustellen.
- Die Lösung der o. g. Aufgabe wurde durch die Synthese und Anwendung von Platinkomplexen, die eine erhöhte Selektivität für solide Tumore aufweisen, erreicht. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten stabilisierte Platinverbindungen bestehend in Komplexen, bei denen mindestens einer der Liganden das Platin über ein N als auch O chelatisieren und gleichzeitig ein Gegenion, klassischerweise Chlorid, ersetzen kann. Dadurch verringert sich die Reaktivität der Verbindung gegenüber Biomolekülen (insbesondere DNA) im Vergleich zu der ringoffen Verbindung um ein mehrfaches. Überraschenderweise konnte jedoch für diese Verbindungen eine starke, dem Cisplatin vergleichbare, Reaktivität unter den pathophysiologisch relevanten Bedingungen beobachtet werden. Bisher galten diese Verbindungen als inaktiv (Kuroda et al., 1983).
- Durch die beschriebene Struktur kann eine erhöhte Selektivität von zytotoxischen Platinverbindungen für Tumore und damit ein verbesserter therapeutischer Index erreicht werden.
- Ein Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann, und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle Bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel II zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel III zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen Formeln IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl sein kann,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel III werden bevorzugt, die der Formel I stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel II ganz besonders bevorzugt.
- Exemplarische Beispiele für Platin (II) Komplexe der allgemeinen Formeln I-IV zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel Ia zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder 5 Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können, R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IIIa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, sein kann,
sowie a und c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel IIIa werden bevorzugt, die der Formel Ia stark bevorzugt und die der allgemeinen Formel IIa ganz besonders bevorzugt.
- Exemplarische Beispiele für Platin (IV) Komplexe der allgemeinen Formeln Ia-IVa zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Ein weitere Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) der allgemeinen Formeln V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten, und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0) - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen oben aufgeführten Formel V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Exemplarische Beispiele für Platin (IV) Komplexe der allgemeinen Formeln V zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können:
- Die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-V und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl bedeuten, ist bevorzugt, besonders bevorzugt aber ist die Verwendung von Platinverbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel I-IV und Ia-IVa, wobei die Reste R1 und R3' deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann. - Ein weiterer Bestandteil der Erfindung sind Arzneimittel, die die oben aufgeführten Verbindungen enthalten.
- Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die die erfindungsgemäße Verbindung sowie einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger enthält.
- Im folgenden wird die pharmazeutische Zusammensetzung näher erläutert.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subcutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche oder pulmonale Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Dabei beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung üblicherweise 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch perorale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, eine überzogene Tablette, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine abgemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
- Unter "Einheitsdosis" in Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen, z. B. am Menschen, bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
- Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen vom 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
- Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die pharmazeutische Zusammensetzung nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
- Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen in der Regel aus mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme in den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
- Zur peroralen Anwendung können z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
- Tabletten können inerte Füllmittel, z. B. Stärken, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Glucose, Calciumcarbonat oder Natriumchlorid; Bindemittel, z. B. Stärken, Polyethylenglycole (PEGe), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gelatine, Cellulosederivate, Alginate oder Gummi arabicum; Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Stearinsäure, Silikonöle oder Talkum; Zerfallsmittel, z. B. Stärken, mikrokristalline Cellulose oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder Retardierung erreicht wird.
- Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Lactose oder Mannitol, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl, Füllmittel enthalten.
- Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummi arabicum; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoat; Geschmacksmittel, Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup, enthalten.
- Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
- In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
- Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgatoren wie z. B. Gummi arabicum, Tragant, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
- Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyhydroxybenzoat; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Natriumcyclamat, Glucose, Invertzuckersirup sowie Farbstoffe enthalten.
- Zur parenteralen Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung dienen steril injizierbare wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
- 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 300 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichert werden. Es wurden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz Bis(2-ethanolatoamin- κ2N,O) platin(1I), erhalten, die noch 2 Äquivalente Wasser enthielten.
- berechnet (C4H12N2O2Pt.2H2O):
C 13.68; H 4.59; N 7.98
gefunden:
C 13.86; H 4.26; N 7.69 2. NMR 1H NMR (H2O/D2O):
2.25 (m, 2H, CH2-NH2), 2.96 (m, 2H, CH2-O),
13C NMR (H2O/D2O):
50.9 (2C, CH2-NH2), 69.3 (2C, CH2-O). - Das entsprechende Platin(IV)-Derivat, Bis(2-ethanolatoamin-κ2N,O)dihydroxoplatin(IV), wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert.
- 20 ml Amberlite IRA 400 (stark basischer Ionenaustauscher) wird mit 60 ml einer 2M NaOH für eine Stunde gerührt und anschließend mit 3 mal 20 ml Wasser gewaschen. 325 mg der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-Amino-1-propanol)platin (II) werden in 20 ml Wasser gelöst und dem Ionenaustauscher zugegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, abfiltriert und einengt. Dies kann durch Zugabe von Ethanol erleichtert werden. Es werden farblose Kristalle bzw. ein weißes Pulver der Substanz bis(2-Amino-1- propanolato-κ2N,O) platin(II), erhalten.
Das entsprechende Platin(IV)-Derivat wird durch Oxidation in einer alkalischen wässrigen Lösung nach Zusatz von 30%iger H2O2 und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur synthetisiert. - Es wurde die Reaktivität der Verbindung cis-Dichloro-bis(2-ethanolamin)platin(II) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht (Abb. 1). Als pharmakodynamischer Endpunkt ist allgemein anerkannt die Bildung von Addukten der Wirksubstanz mit GMP als DNA Bestandteil (Sartori, David A.; Miller, Bernhard; Bierbach, Ulrich; Farrell, N Modulation of the chemical and biological properties of trans platinum complexes: monofunctional platinum complexes containing one nucleobase as potential antiviral chemotypes. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (2000), 5(5), 575-583; Sullivan, Sharon T.; Ciccarese, Antonella; Fanizzi, Francesco P.; Marzilli, Luigi G. Cisplatin-DNA Cross-link Models with an Unusual Type of Chirality-Neutral Chelate Amine Carrier Ligand, N,N'- Dimethylpiperazine (Me2ppz): Me2ppzPt(guanosine monophosphate)2 Adducts That Exhibit Novel Inorg. Chem. (2000), 39(4), 836-842; Choi, Sunhee; Mahalingaiah, Shruthi; Delaney, Sarah; Neale, Nathan R.; Masood, Syed Substitution and Reduction of Platinum(IV) Complexes by a Nucleotide, Guanosine 5'-Monophosphate. Inorg. Chem. (1999), 38(8), 1800-1805; Chen, Yu; Guo, Zijian; Parkinson, John A.; Sadler, Peter J Kinetic control of reactions of a sterically hindered platinum picoline anticancer complex with guanosine 5'- monophosphate and glutathione. J. Chem. Soc., Dalton Trans. (1998), (21), 3577-3586; Bloemink, Marieke J.; Perez, Janice M. J.; Heetebrij, Robert J.; Reedijk, Jan The new anticancer drug [(2R)-aminomethylpyrrolidine](1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II) and its toxic S enantiomer do interact differently with nucleic acids. JBIC, J. Biol. Inorg. Chem. (1999), 4(5), 554-567.
- Im linken Diagramm ist eine rasche Reaktion mit dem biologischen Target zu erkennen, während rechts, unter physiologischen Bedingungen, die Reaktion deutlich verlangsamt abläuft. Damit ist eine Selektivität gegeben. Abb. 1
- Ähnlich zu Beispiel 3 wurde die Reaktivität der Verbindung Bis(2-ethanolatoamin-κ2N,O) platin(II) (Synthese siehe Beipiel 1) untersucht. Gemessen wurde hierbei der Anteil des nicht durch den Wirkstoff veränderten Nukleotids. In Abb. 2 ist die unter pathophysiologischen Bedingungen (pH 6) beobachtete, stark erhöhte Geschwindigkeit dieser Reaktion, und damit eine starke Erhöhung der Reaktivität im Vergleich zu erkrankungsfreiem Gewebe (pH 7.4) dargestellt. Abb. 2
- DE 4,041,353 Keppler, BK (6/1992) New complexes of platinum and crown ether carboxylic acid cpds.-with higher antitumour activity than cis-platin, lower toxicity and high.
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Claims (21)
1. Die Verwendung von Platin(II) Komplexen der allgemeinen Formeln I bis IV zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
und a zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört.
2. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen,
Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder
Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder
Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
3. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle
protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
4. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, wobei insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
5. Die Verwendung von Platin(IV) Komplexen mit einfachem oder doppelten
intramolekularem Ringschluß der allgemeinen Formeln Ia bis IVa zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen,
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wie Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte-, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, heterocyclischer Rest oder substituiertes Alkylen, Alken, Cycloalkylen, Cycloalken, aromatischer Rest, bevorzugt Ethan-1,2-diyl,
sowie a und c zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören.
6. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen,
Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder
Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und die Carboxyalkyle oder
Carboxyalkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
7. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle
protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
8. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 5 bis 7, insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CHr-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
9. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 1 bis 8, wobei jedoch die Reste
R1 und R3' bevorzugt substituierte und nicht-substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und
wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
10. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 1 bis 9, wobei jedoch die Reste
R1 und R3' bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders
bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
11. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
[PtII(NH3)n(A)n(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)n(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich = 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
12. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können.
[PtII(A)1(Z)2] bzw. [PtIV(A)1(Z)2X2]
wobei
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist,
und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann, wobei zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl, verknüpft sein können.
13. Platin (II) und Platin (IV) Verbindungen nach der allgemeinen Formel
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
[PtII(NH3)n(A)2(Z)2-n] bzw. [PtIV(NH3)n(A)2(Z)2-nX2]
wobei
n gleich 0 oder 1,
A und X zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehören, und
Z, sofern n gleich 0, können die zwei im Molekül vorliegenden Reste Z über einen Rest aus der Gruppe der Alkyle, Alkylene, Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Heterocyclen oder substituierten Alkyle und Alkylene, Cycloalkyle und Cycloalkenyle, bevorzugt aber Ethan- 1,2-diyl, verknüpft sein, ein Hydroxyalkyl- oder -alkylenamin, Carboxyalkyl- oder -alkylenamin oder Sulfatoalkyl- oder -alkylenamin darstellt, welches an mindestens einer der CH2 bzw. CH Gruppen durch Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat derivatisiert ist, und zusätzlich an dem Amino-Stickstoff mit diesen Gruppen derivatisiert sein kann.
14. Verwendung einer Substanz nach Anspruch 11 bis 14 zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Behandlung von Tumorerkrankungen.
15. Die Verwendung von Platin (II) und Platin (IV) Komplexen der allgemeinen Formel V zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Tumorerkrankungen.
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0)
wobei die Reste
R1 und R3' aus der Gruppe der Hydroxyalkyle und -alkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Hydroxyalkyle und -alkenyle stammen, wobei die Hydroxyalkyle und -alkenyl protoniert oder deprotoniert vorliegen können,
R2, R3, R1', R2' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2-OH, -H, Methyl, Ethyl, gesättigte, ungesättigte cyclische Reste, auch Heterocyclen, sowie deren Halogen, Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat Derivate bedeuten,
R4 = Alkyl, Alkylen, Cycloalkyl, Cycloalken, Heterocyclische Reste oder substituierte Alkyle und Alkylene, Cycloalkyl und Cycloalken bevorzugt aber Ethan-1,2-diyl bedeuten,
und a, a' sowie c, c' zur Gruppe der Halogenide (Fluor, Chlor, Brom, Iod), OH-, OH2, Carboxylat, Sulfat oder Sulfonat gehört, wobei für Platin (II) Verbindungen c entfällt (c0)
16. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15, wobei jedoch
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
R1 und R3' = Carboxyalkyle oder Carboxyalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen, Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat substituierte Carboxyalkyle und -alkenyle bedeuten und wobei die Carboxyalkyle und -alkenyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
17. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15, wobei jedoch
R1 und R3' = Sulfoalkyle oder Sulfoalkenyle, sowie mit Halogenen, Alkylen, Cycloalkylen,
Heterocyclen, oder funktionellen Gruppen wir Hydroxy, Carboxy, Sulfat oder Phosphat
substituierte Sulfoalkyle und -alkenyle bedeuten und die Sulfoalkyle und -alkenyle protoniert
oder deprotoniert vorliegen können.
18. Die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 15 bis 17, insbesondere
R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-
CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-SO3H,
-CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H
bedeuten und R1 und R3' = -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CH2-COOH,
-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-SO3H, -CH2-CH2-CH2-CH2-SO3H und -CH2-CH2-CH2-CH2-
CH2-SO3H protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
19. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 15 bis 18, wobei jedoch die
Reste R1 und R3' bevorzugt substituierte und nicht-substituierte Hydroxyalkyle bedeuten und
wobei die Hydroxyalkyle protoniert oder deprotoniert vorliegen können.
20. Die Verwendung von Platinverbindungen nach Anspruch 15 bis 19, wobei jedoch die
Reste R1 und R3' bevorzugt 2-Hydroxyethyl oder deprotoniertes 2-Hydroxyethyl, besonders
bevorzugt aber deprotoniertes 2-Hydroxyethyl in der ringgeschlossenen Form bedeuten.
21. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Ansprüche 1-20.
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