DE3400435A1 - Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Antineoplastisch wirkende platin-kronenether-komplexe und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
- Antineoplastisch wirkende Platin-Kronenether
- Komplexe und diese enthaltende Arzneimittel Antineopl asti sch wirkende Pl ati n-Kronenether-Kompl exe und diese enthaltende Arzneimittel Technisches Gebiet Die Erfindung bezieht sich auf antineol,lastisch wirkende Platin-Kronenether-Kompl exe und diese enth 1 tende Arzneimittel.
- Stand der Technik Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis-Diammindichloroplatin(II) enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeutikum gegen Krebs in den Handel gebracht. Diese unter dem International Nonproprietary Name (INN) Cisplatin bekannte Verbindung hat sich als äußerst potentes Antitumormittel, insbesondere bei der Behandlung von Hodentumoren, aber auch z.B. von Eierstocktumoren und kleinzelligen Bronchialkarzinomen erwiesen.
- Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ große Toxizität. Besonders gravierend sind seine Knochenmarkstoxizität.
- Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS 24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen anderer Obergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen.
- Es ist bekannt, daß bestimmte Kronenether eine bakteriostatische und virustatische Wirksamkeit zeigen, wofür ihre Fähigkeit zur Bildung von Komplexen mit Metallen verantwortlich gemacht wird. Ferner wurden Oberlegungen angestellt, die Spezifität einiger Kronenether für Alkali- und Erdalkaliionen für die Beeinflussung des Mi neral stoffwechsels des menschlichen und tierischen Körpers auszunutzen.
- Beschreibung der Erfindung Oberraschend wurde nun gefunden, daß Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I, [A Pt x2]y2 (I), worin A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, A Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin und Y Halogen bedeuten, eine dem Cisplatin zumindest gleichwertige cytostatische Wirksamkeit bei geringerer Toxität aufweisen. Gleichzeitig ist ihre Wasserlöslichkeit bedeutend größer als die von Cisplatin, was ihre therapeutische Verwendung sehr erleichtert. Diese Platin-Kronenether-Komplexe sind daher für die Behandlung von Krebskrankheiten sehr geeignet.
- Gegenstand der Erfindung sind daher die neuen Platinkronenether-Komplexe der vorstehenden Formel I, worin A, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche zur Behandlung von Krebskrankheiten.
- Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Platin-Kronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I, worin A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, X Ammoniak und Y Chlor bedeuten.
- Besonders bevorzugt ist der Pl atin-Kronenether-Koiipl ex [183 Krone( 6 )ci sdiammindichloroplatin(II).
- Unter Cl-C4-Alkyl wird ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei geradkettige Alkylreste bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist der Methylrest.
- Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom und Iod verstanden, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist Chlor.
- Unter Kronenether werden nicht nur die monocyclischen Polymeren von Ethylenglykol (-OCH2CH2)n, deren Benzo-substituierten Derivate und Thiaanaloge verstanden, sondern auch solche, in denen die Länge der Alkylenbrücken variiert und/oder solche in denen die Ethersauerstoffatome teilweise oder ganz durch Stickstoffatome ersetzt sind und/oder solche, die heteroaromatische Systeme, wie z.B. Pyridin-, Furan- oder Thiophen-Ringe, umfassen. Solche Kronenether werden im englischen Sprachgebrauch als "coronands" und die entsprechenden Komplexe als coronates" bezeichnet.
- Weiterhin werden im Zusammenhang mit dieser Erfindung unter Kronenether auch bicyclische Diammine, in denen die beiden Stickstoffatome durch Polyethylenoxybrücken verbunden sind, verstanden. Kronenether dieses Strukturtyps werden als "cryptands" und deren Komplexe als "cryptates" bezeichnet. Einen Oberblick über Kronenether und deren Darstellung ist beispielsweise zu finden bei D.A. Laidler und J.F.
- Stoddart, "Synthesis of crown ethers and analogues" in Supplement E., The chemistry of ethers, crown ethers, hydroxyl yroups and their sulphur analogues, Part 1, Herausgeber Saul Patai, John Wiley % Sons 1980, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Seite 1 bis 57.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommen als Kronenether beispielsweise in Betracht: [1BJKrone(6) (IUPAC-Nomenklatur: 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan); [152Krone(5); 2,3-Benzo-1 ,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecen-2; 2,3-Monocyclohexyl-1 ,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecan; [12]Krone(4); 2,3,11,12-Dibenzo-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2,11-dien; 2,3,11,12-Dicyclohexyl-1,4,7,10,13sl6-hexaoxacyclooctadecan; 2,3,14,15-Dibenzo-1 ,4,7,1O,13,16,19,22-octaoxacyclotetracosan-2,14-dien; 2,3,14,15-Dicyclohexyl-1 ,4,7,10,13,16,19,22-octacyclotetracosan; 1 ,4,10,13-Tetraoxa-7,16-dithiacyclooctadecan Ol,04 >04,010,013,57,516; 1,4,7,10,13,16-Hexathiacyclooctadecan; Hexaoxadiazabicyclo [8.8.8.]hexacosan( Kryptofi xC'222) ; 4,7,13,16-Tetraoxa-1,10-diazacyclooctadecan(Kryptofix 221); Heptaoxadiazabicycl o [8.8.11. loctacosan(Kryptofi x'322); Octaoxadiazabicyclo[8.11.11.]dotriacontan(Kryptofix 332); Nonaoxodiazabicyclo[11.11.11.]pentatriacontan(Krpytofix 333).
- Bevorzugt kommen Kronenether in Betracht, deren Komplexbildungstendenzen mit Platin(II) durch die Anordnung der für die Ausbildung der koordinativen Bindungen verantwortlichen Heteroatome besonders ausgeprägt sind. Zur Bildung erfindungsgemäßer Platin-Kronenether-Komplexe sind u.a. insbesondere solche Kronenether geeignet, deren "innere Höhle" einen solchen Durchmesser aufweist, daß die Heteroatome ohne zu große sterische Hinderung mit dem Platin(II) koordinieren können. Bevorzugte erfindungsgemäße Platin-Kronenether-Komplexe sind daher solche, bei denen die Kronenether-Komponente einen inneren Durchmesser von 2,2 bis 4, vorzugsweise 2,6 bis 3,2 A aufweist.
- Die Herstellung der erfindungsgeilìälSen Verbindungcn erfolgt durch Umsetzen des entsprechenden Cisdiamminplatin(II)dihalogenids mit dem entsprechenden Kronenether. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in einem Lösungsmittel am Rückfluß durchzuführen. In den meisten Fällen ist es günstiger, das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe geeigneter inerter Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Hexan oder Petrolether, auszufällen, als es durch Einengen des Reaktionsgemisches zu isolieren.
- Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I [A Pt X2]Y2 (I), worin A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, X Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin und Y Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether A mit einer Verbindung PtX2Y2 umsetzt.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem i)t r4iv(iis , auch intramuskulär, intraperitoneal , stibkutan, rektal oder peroral vcrabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist mglichs Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.
- Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Komplexverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Tragerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
- Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, Aen oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in zungen von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
- Wie bei der internistischen Tumortherapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kombiniert werden mit der Verabreichung anderer Cytostatica mit unterschiedlichen Wirkungsspektren. Es kann auch zweckmäßig sein, die Behandlung nach dem Prinzip.der zyklischen Cytostaticatherapie durchzu- führen. Hierbei wird nach jeder Behandlung eine Erliolungsphase eingelegt. Man macht sich dabei die Erfahrung zunutze, daß gesundes Gewebe der meisten Organe schneller regeneriert als malignes Gewebe.
- Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoff kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den Komplexverbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beuteis oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Tragerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel aufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als SüBungsmittel. als Geschmackskorrigens, -als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
- Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalkinat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie z.B.
- olyoxyethylensorbitanmonooleat, sowie Lecithin, Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Sußungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup enthalten.
- Emulsionen können z.B. Oliven-, ErdnuB- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Si'ßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
- lur parcnteralcn Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare zdDrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/der pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lösungsvermittler, z.B. Tweene, Cremophores oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
- Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Trager- oder Zusatzstoffe audh in mikroverkapselter Form formuliert werden.
- Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
- Herstel 1 ungsbei spiel [18]Krone(6)cis-diammin-dichloroplatin(II) 2,09 g (7mMol)Cisdiammindichloroplatin(II) und 1,85 g (7mMol) t18]Krone(6) werden 10 Stunden in Aceton oder Chloroform am Rückfluß erhitzt. Die leicht gelbgefärbte Reaktionslösung wird von nicht umgesetzten Cisdiammindichloroplatin(II) abfiltriert und bis zur beginnenden Trübung mit n-Hexan oder Petrolether versetzt. Falls man zuviel n-Hexan oder Petrolether zusetzt, fällt die Titelverbindung als gelbes schmieriges U1 aus, das aber durch Zugabe von Methanol oder Aceton leicht wieder in Lösung gebracht werden kann. Man erhält gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235°C.
- Ausbeute: 0,4 g (10D der Titelverbindung) Analyse: C12H2806N2Cl2Pt Berechnet: 25,63% C; 5,02% H; 4,98% N; 34,71% Pt Gefunden: 25,82% C; 5,59% H; 4,75% N; 34,10% Pt.
- P h I r r m a k o 1 o g i P 3t Leukäinie-Modell Ca. 4 Wochen alten 18 bis 20 g schweren weiblichen BDF1 -Mäusen werden ca.
- 106 P 388-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal (i;p.) übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2-Mäusen in Passage gehalten. Die Leukämiezellen werden frisch getöteten Tieren unmittelbar vor der Transplantation entnommen. Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 3 bis 6 Mäuse verwendet.
- Die Anzahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird bei umfangreicheren Versuchen so gewähit, daß sie in etwa der Quadratzahl aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen werden als wässrige Lösungen, falls notwendig unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern beispielsweise Tween'"' (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern), jeweils 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal gespritzt.
- Die Versuchsbedingungen entsprechen dem P 388-Leukämie-Modell des US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI). Im Gegensatz zum Modell des NCI wird im vorliegenden Fall die Substanz nur einmal appliziert.
- In der nachfolgenden Tabelle I sind Ergebnisse aus dem beschriebenen P 388-Leukämiemodell zusammengestellt. Die angegebene Dosis wurde einmalig zu Beginn des Versuchs wle angegeben appliziert. Der in Prozent angegebene Faktor T/C bedeutet die prozentuale Verlängerung der medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere.
- Der Versuch wird abgebrochen, sobald die mediane Oberlebenszeit T/C der behandelten Tiere 300 Z, der medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Tiere erreicht hat. Zur Berechnung der medianen Oberlebenszeit werden die bei Versuchsende noch lebenden Tiere als bei Versuchsende gestorben berücksichtigt. Nach den T/C-Werten ist in Klammern die Zahl der bei Versuchsende geheilten Tiere und die Zahl der Tiere pro Gruppe angegeben.
- Tabelle I
T/C [%] Dosis [mMol/kg] Pt(NH3)2Cl2 [18]Krone(6)Pt(NH3)2Cl2 0,0167 134 (0/3) 179 (0/3) 0,033 130 ((1/3) 232 (2/3) 0,0667 60 (0/3) 145 (1/3) - Während bei den angewendeten Dosen mit Cisplatin keine Heilungen erreicht werden, werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen Heilungen beobachtet.
Claims (7)
- Patentansprüche: 1. Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I [A Pt X2]Y2 (I), worin A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, X Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin und Y Halogen bedeuten.
- 2. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, X Ammoniak und Y Chlor bedeuten.
- 3. Platinkronenether-Komplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I X und Y die angegebenen Bedeutungen haben und A einen mono- oder bicyclischen Kronenether bedeutet, dessen Innenraum einem inneren Durchmesser von 2,2 bis 4, vorzugsweise 2,6 bis 3,2 R aufweist.
- 4. D8]Krone(6)cis-diammindchloroplatin(II)
- 5. Verfahren zur Herstellung der Platinkronenether-Komplexe der allgemeinen Formel I [A Pt x2]y2 (1), worin A einen mono- oder bicyclischen Kronenether, X Ammoniak oder ein Mono- oder Di-C1-C4-alkylamin und Y Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenether A mit einer Verbindung PtX2Y2 umsetzt.
- 6. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Platinkronenether-Komplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
- 7. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Platinkronenether-Komplexe zur Behandlung von Krebskrankheiten.
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1985
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306396B6 (cs) * | 2014-12-16 | 2017-01-04 | Vuab Pharma A.S. | Rozpustný platnatý komplex s pyridinkarboxamidinovým ligandem a způsob jeho přípravy |
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