DD150467A5 - Verfahren zur herstellung von dimeren vincaalkaloiden - Google Patents
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Abstract
Verf. zur Herstellg. von Vincaalkaloiden d. Formel R&exp6!-NH-CH&ind2!-(CH&ind2!)&indn!-Q'-(CH&ind2!)&indn!-CH&ind2!-NH&ind2!,in d.Q' fuer S, S-S, O, Se-Se o. (CH&ind2)&indp! steht,wobei p 0, 1, 2, 3 o. 4 bedeutet,n fuer 0, 1, 2, 3 o. 4 steht u. R&exp6! fuer d. Rest eines Indoldihydroindolalkaloids steht,wie er im Erfindg.anspruch beschrieben ist,durch Umsetzg. eines Azids d. Formel R&exp3!-N&ind3! mit einem Diamin d. Formel NH&ind2!-CH&ind2!-(CH&ind2!)&indn!-Q'-(CH&ind2!)&indn!-CH&ind2!-NH&ind2! i.V.von 1Mol d.Azids je Mol Diamin.D. fr. Basen d. erhaltenen jeweil.Verbindg. koennen gewuenschtenfalls in an sich bekannt. Weise in uebl. pharmaz. unbedenkl. Saeureadditionssalze ueberfuehrt werden.
Description
217286 .λ-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte geeigneten neuen Vincaalkaloiden der Formel .
R6-NH-CH9-(CH ) -Q'- (CH9) -CH9-NH9, δ 2 η Zn 2. 2
in der
Q1 für S, S-S, 0, Se-Se oder (CHn) steht,
2 ρ
wobei ρ 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
217286
für O, 1, 2, 3 oder 4 steht und
einen Indoldihydroindolrest der Formel
12
13'
14
7' e'y
CH 0-
(HA)
*CH
OH
C—
darstellt, worin bedeuten:
CH3 oder H7
einer der Reste
R3 und R4 OH oder H oder
5 3
R und R zusammen einen alpha-Epoxidring und R
2.172.8
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. ».. ^
Verschiedene in der Natur vorkommende Alkaloide, erhältlich aus Vinca rosea (Catharanthus roseus don. - Catharanthus- oder Vincaalkaloide) haben sich als bei der Behandlung von experimentellen bösartigen Erkrankungen von Tieren als wirksam erwiesen. Hierzu gehören Leurosin (US-PS 3 370 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin), im folgenden als VLB bezeichnet (US-PS 3 097 137), Leuroformin (BE-PS 811 110); Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin, im folgenden als Vincristin bezeichnet (beide in US-PS 3 205 220); Deoxy-VLB "A" und "B", Tetrahedron Letters, 783 (1958); 4-Desacetoxyvinblastin (US-PS 3 954 773); 4-Desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin (US-PS 3 944 554); Leurocolombin (US-PS 3 890 325) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565). Zwei dieser Alkaloide, VLB und Vincristin, sind nun als Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Erkrankungen, insbesondere von Leukämien und verwandten Erkrankungen, bei Menschen im Handel. Die beiden im Handel befindlichen Alkaloide werden gewöhnlich auf intravenösem Wege verabreicht.
Die chemische Modifizierung der Vincaalkaloide ist verhältnismäßig begrenzt geblieben. Erstens sind die Molekülstrukturen, um die es sich hier handelt, äußerst kompliziert, weshalb chemische Umsetzungen, durch die nur eine bestimmte funktioneile Gruppe des Moleküls verändert
217286
- 4 -
wird, ohne daß andere Gruppen in Mitleidenschaft gezogen werden, schwierig zu entwickeln sind. Zweitens wurden aus Fraktionen oder Alkaloiden von Vinca rosea dimere Alkaloide ohne die erwünschten chemotherapeutischen Eigenschaften gewonnen oder erzeugt/und Strukturermittlungen haben zu dem Schluß geführt, daß diese Verbindungen den wirksamen Alkaloiden sehr nahestehen und sich häufig nur durch die stereochemischen Verhältnisse an einem einzigen Kohlenstoffatom unterscheiden. Somit scheint die neoplastische Wirksamkeit auf ganz bestimmte Strukturen beschränkt zu sein, und die Aussichten, stärker wirksame Arzneimittel durch Modifizierung dieser Strukturen zu erhalten, sind folglich entsprechend gering. Zu den erfolgreichen Modifikationen der physiologisch wirksamen Alkaloide gehören die Herstellung von 6,7-Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der Ersatz der Acetylgruppe an C-4 (Kohlenstoffatom 4 des VLB-Ringsystems in der unten angegebenen numerierten Strukturformel) durch höhere Alkanoylgruppen oder anderen Acylgruppen (US-PS 3 392 173). Mehrere dieser Derivate sind in der Lage, die Lebensdauer von Mäusen zu verlängern, die mit Pi534-Leukämie beimpft worden sind. Eines der Derivate, bei dem die C-4-Acetylgruppe von VLB durch eine Chloracetylgruppe ersetzt ist, stellt außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von strukturell modifizierten VLB-Verbindungen dar, bei denen die C-4-Acetylgruppe durch eine Ν,,Ν-Dialkylglycylgruppe ersetzt ist (vergl. US-PS 3 387 001). Auch C-3-Carboxamid- und -Carboxyhydrazidderivate von VLB, Vincristin, Vincadiolin und anderen Verbindungen sind hergestellt worden und haben sich als wirksame Mittel gegen Tumore erwiesen
858 451 (BE-PS Si^cfSS). Diesen Verbindungen kommt außerordentlich große Bedeutung zu, weil sie, zum Beispiel die 3-Carboxami-
de von VLB, gegen Ridgeway-Osteogensarcom und Gardner-Lymphosarcom stärker wirksam sind als VLB, das Grundalkaloid, von dem sie sich herleiten. Bestimmte dieser Amidderivate kommen in ihrer Wirkung gegen diese Tumoren tatsächlich der von Vincristin sehr nahe. 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamid (Vindesin) befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung am Menschen, wo es sich gezeigt hat, daß es eine geringere Neurotoxizität als Vincristin hat und gegen Leukämien, einschließlich solcher, die gegen Vincristin resistent sind, wirksam ist.
0 858 451 Die BE-PS ]SX3X3SSXbetrifft bis-Vincadimere mit einer Brückenbindung der Formel R-NH-CH9-(CH9) -S-S-CH0-(CH0) -
£* ** Xi £ £ Xl
NH-R, worin R den Rest eines dimeren C-3-carbonylgruppenhaltigen Vincaalkaloids mit oncolytischer Wirksamkeit bedeutet und η einen Wert von ί bis 5 hat. Verbindungen mit dieser Struktur stellen das Hauptprodukt der Umsetzung eines Vinca-C-3-carboxazids (R-N.) mit NH0-CH2-CH0-SH dar, und es wird angenommen, daß sie durch Luftoxidation der C-S-Carboxamidoethylmercaptangruppe, wie im Cystein-Cys'tin-System, entstehen. Diese Oxidation ist selbstverständlich auf die Bildung einer Disulfidbindung aus einem Mercaptoalkylamid beschränkt und entzieht sich einer allgemeinen Anwendbarkeit auf die Synthese anderer bis-Catharanthus-Dimerer mit Brückenbindungen.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen dimeren Vincaalkaloiden sind in mancher Hinsicht verbesserungsbedürftig, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nachteile dieser Verfah-
2172
ren durch Bereitstellung neuer Zwischenprodukte zu beseitigen, aus denen sich in besonders einfacher und wirtschaftlicher Weise pharmakologisch wirksame dimere Vincaalkaloide herstellen lassen.
Diese Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß nun dadurch gelöst, daß ein Azid der Formel R -N3, worin R dem Rest eines Indoldihydroindolalkaloids der Formel
11
13
f VYY '
Il O
(II)
γ' Ν 7·
C—
Il
.Λ
entspricht, worin bedeuten: 2
GH3 oder H,
einer der Reste
R3 und R4 OH oder H und
der andere
dieser ς
Reste C2H5 und R H oder
4 5 3
R und R zusammen einen alpha-Epoxidring und R
mit einem Diamin der Formel
NH2-CH2-(CH2)n-Q'-(CH2)n-CH2-NH2,
worin Q1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, im Verhältnis von 1 Mol R -N3 je Mol Diamin umgesetzt wird,wenn Q1 S, S-S, Se-Se, 0 oder (CH2) bedeutet, und die dabei erhaltenen freien Basen der jeweiligen Verbindungen gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in übliche pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden.
Zu den zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte geeigneten nichttoxischen Säuren gehören anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, salpetrige Säure und phosphorige Säure sowie organische Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkansäuren, hydroxysubstituierte Alkansäuren mit einer und zwei Carboxylgruppen, aromatische Säuren und aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören somit u.a. die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate,
2172S6
Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tarträte, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.
Zu Beispielen für phannakologisch wirksame dimere Vincaalkaloide, die sich aus den vorliegend erhältlichen Zwischenprodukten herstellen lassen, gehören unter anderem folgende Verbindungen:
bis/ß-(VLB-C-3-carboxyamido)ethyl/sulfid-disulfat,
bis/gamxna- (4-Desacetyl-4 ' -deoxy-VLB-C-S-carboxamido) propy^/ether,
1,5-bis{4-Desacetylleurosidin-C-3-carboxamido)pentan, 1,2-bis{Leurosin-C-3-carboxamido)ethan,
bis/gamma-(4'-Deoxyleurosidin-C-S-carboxamido)propyl/-diselenid,
bis/ß- (4 ' -Deoxyvincristin-C-3-Ccirboxamido) ethyl^/sulf iddisulfat,
bis/ß-(4-Desacetyl-4'-deoxy-1-desmethyl-1-formylleurosidin-C-3-carboxamido)ethyl/ether-disulfat,
tris/ß- (VLB-C-3-carboxamido) ethyl/amin,
N -(4-Desacetyl-VLB-3-carbonyl)-N -(VLB-3-carbonyl)octamethy1endiamin,
1r8-bis(4I-Deoxy-VLB-C-3-carboxamido)-octan,
1#11-bis(4-Desacetylvincristin-C-3-carboxamido)undecan,
1,14-bis(4-Desacetylleurosin-C-3-carboxyamido)tetradecan,
1 2
N -(4'-Deoxyleurosidin-3-carbonyl)-N -(4'-deoxy-VLB-3-carbonyl)-bis (ß-aminoethyl)sulfid,
1 2
N -(4-Desacetylvincristin-3-carbonyl)-N -(4-desacetyl-VLB-3-carbonyl)-bis(ß-aminoethyl)ether,
1 2
N -(4-Desacetyl-VLB-3-carbonyl)-N -(4-desacetylleurosidin-3-carbonyl)-bis(4-aminobutyl)diselenid.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Halbamide lassen sich ohne weiteres von etwa gleichzeitig gebildeten Bisamiden trennen und können durch an sich bekannte Maßnahmen gereinigt und identifiziert werden.
Herstellung von Ausganqsmaterialien 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid
VLB wird in wasserfreiem Ethanol mit einem Überschuß
217286 -ίο-
von wasserfreiem Hydrazin in einem verschlossenen Reaktionsgefäß 18 Stunden auf 6O0C erwärmt. Nach Abkühlen und öffnen des Reaktionsgefäßös werden die flüchtigen Bestandteile des Gefäßinhalts durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid enthaltende Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen, und die Methylendichloridlösung wird mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum vom Methylendichlorid befreit. Der Rückstand wird in einer Lösungsmittelmischung aus gleichen Teilen Chloroform und Benzol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel zur Entwicklung des Chromatogramms wird Benzol/Chloroform/Triethylamin verwendet. Bei dieser Chromatographie enthalten die Anfangsfraktionen nicht umgesetzte Ausgangsstoffe und als Nebenprodukt der Reaktion gebildetes 4-Desacetyl-VLB. Weitere Fraktionen enthalten 4-Desacetyl-18'-descarbomethoxy-VLB-C-S-carboxhydrazid (Neuss et al., Tetrahedron Letters, 1968, 783). Die nachfolgenden Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Feststoff schmilzt bei 219 bis 2200C unter Zersetzung.
Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise kann auch 4-Desacetyl-VLB mit Hydrazin zu 4-Desacetyl-VLB-C3~carboxhydrazid umgesetzt werden. Auch Leurocristin oder 4-Desacetyl-leurocristin (nach US-PS 3 392 173) kann in wasserfreiem Ethanol mit wasserfreiem Hydrazin zu 4-Desacetyl-1-desformyl-leurocristin-C-3-carboxhydrazid umgesetzt werden, das als amorphes Pulver isoliert wird. 4-Desacetyl-C-3-carboxhydrazide der Deoxy-VLB-Verbindungen, von Leurosidin und Leurosin werden auf analoge Weise hergestellt.
L· ι
4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid
Eine Lösung von 678 mg 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird mit 50 ml 1n wäßriger Salzsäure versetzt und auf etwa O 0C abgekühlt. Nach Zugabe von 140 rag Natriumnitrit wird das Reaktionsgemisch 1O Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei etwa O 0C gehalten wird. Bei der Zugabe des Natriumnitrits verfärbt sich die Lösung nach dunkelrotbraun. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines Überschusses von ^. kaltem 5-prozentigem wäßrigen Natriumbicarbonat alkalisch S · gemacht. Die v/äßrige Lösung wird dreimal mit Methylendi- ; Chlorid extrahiert, und das bei der obigen Umsetzung gebildete 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid tritt in das Methylendichlorid über, das abgetrennt wird. Die so erhaltene Me.thylendichlorxdlosung von 4-Desacetyl-vinblastin-C-3-carboxazid wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Die 4-Desacetyl-C-3-carboxazide von 1-Desformylvincristin, Leurosidin, 4'-Deoxy-VLB-"A" und "B" und Leurosin werden in analoger Weise hergestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele f~) weiter erläutert.
Herstellung von (4-DesacetYl-VLB-C-3-N-2(2-aminoethyldi— thio)ethylcarboxamid ;
8 g 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid in wäßriger Salzsäure werden mit Natriumnitrit zu 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid umgesetzt. Das als Reaktionsprodukt gebildete Azid wird als Lösung in 400 ml Methylendichlorid isoliert. ·
Zu 5OO ml einer Lösung von 10,8 g Natriummethoxid in Methanol werden 20,5 g Cystamindihydrochlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden gerührt, und dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde mit Ether verrührt und filtriert. Das etheriscke Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 10 g Cystamin als freie Base als öliger Rückstand erhalten werden.
76O mg Cystamin, freie Base, in Methylendichlorid werden zu der Lösung von 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid in Methylendichlorid gegeben. Nach Zugabe von 75 ml Tetrahydrofuran wird das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wird es filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethy_L/disulfid enthaltende Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Verdampfen des Methylendichlorids erhaltene Rückstand enthält aufgrund der Dünnschichtchromatographxe (TLC) (Methylendichlorid/Methanol/Ethylacetat 1:1:1) zwei Hauptprodukte. Der Rückstand wird dann an Kieselgel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres TLC bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxamido)ethyl/disulf id enthalten, v/erden vereinigt und
durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit. Auch das andere Hauptprodukt der Umsetzung wird abgetrennt und gereinigt und erweist sich als das Reaktionsprodukt von 1 Mol 4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxazid mit Cystamin, 4-Desacetyl-VLB-C~3-N-2-(2-aminoethyldithio)ethylcarboxaihid. Höhere Ausbeuten dieses 1:1 Produkts werden durch Umsetzung von 1 Mol des Azids mit 1 Mol Cystamin erhalten. Das so hergestellte bis/ß-(4~ Desacetyl~VLB-C-3-carboxamido)ethyjL/disulfid ist mit dem nach BE-PS 813 168 erhaltenen identisch.
Das Disulfat von bis/ß-(4-Desacetyl-VLB-C-3-carboxaniido)-ethyl/disulfid wird in Ethanol durch Zugabe stöchiometrxscher Mengen 2-prozentiger (Vol./Vol.) ethanolischer Schwefelsäure erhalten. Das Disulfat wird auch durch Titrieren einer Lösung der Base mit 2-prozentiger ethanolischer Schwefelsäure bis zu dem Punkt erhalten, bei welchem eine Probe der Lösung nach Verdünnen mit 5 Volumina Wasser einen pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 3,5 hat.
Be i s ρ i e 1 2
Sulfate des obigen Amids werden durch Auflösen des jeweiligen Amids in absolutem Ethanol und Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 3,0 bis 3,5 mit 2-prozentiger ethanolischer Schwefelsäure erhalten. Andere Salze, z. B. solche mit anorganischen Anionen, wie Chlorid, Bromid, Phosphat und Nitrat, sowie Salze mit organischen Ionen, wie Benzoat, Methansulfonat, Maleat und Tartrat, werden in analoger Weise hergestellt.
Nach dem erfxndungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindungen stellen interessante Zwischenprodukte dar, aus denen sich durch weitere Umsetzung mit einem Azid der Formel R -N-, das dem am jeweiligen Halbamid bereits vorhandenen Rest R entspricht oder das auch davon verschieden sein kann, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Bisamide, nämlich dimere Vincaalkaloide, herstellen lassen, die über wertvolle pharmakologische Eigenschaften verfügen und die sich beispielsweise als Antitumormittel verwenden lassen. Verbindungen dieser Art sind beispielsweise aus der bereits genannten BE-PS 813 168 bekannt.
Claims (3)
1 7286
-. 15 -
Erfindungsanspruch
Verfahren zur Herstellung von Vi-ncaalkaloiden der Formel
-NH-CH2- (CH2) n-Q' - (CH3) ^
in der
„für S, S-S7 O, Se-Se oder (CH2) steht, wobei ρ Ο, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
für O, 1, 2, 3 oder 4 steht und
10
Ί1
ie
r lie l| I
»κ.
OH
(HA)
217286
darstellt, worin bedeuten:
CH3 oder H,
einer der
Keste
Keste
R3 und R4 OH oder H und
der andere -
dieser -
Reste C3H5 und R H oder
4 5 T
R lund R zusammen einen alpha-Epoxidring und R C-H1.,
und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Azid der Formel R -N-, worin R dem Rest eines Indoldihydroindolalkaloids der Formel
12'
13*
13*
14'
'C-O-CH !I
(II)
r τι
OH
C-
Il
entspricht, worin bedeuten:
R2 CH2 oder H,
einer der
Reste
Reste
3 4
R und R OH oder H und
der andere
dieser . _
Reste C2H5 und R H oder
R und R zusammen einen alpha-Epoxidring und R
mit einem Diamin der Formel
-(CH2)n-Q'-(CH2)n-CH2-NH2,
worin Q1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, im Verhältnis von 1 Mol R-N3 je Mol Diamin umgesetzt wird, wenn Q1 S, S-S, Se-Se, 0 oder (CH3) bedeutet, und die dabei erhaltenen freien Basen der jeweiligen Verbindungen gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in übliche pharmazeutisch unbedenkliche Säureaddxtionssalze überführt werden.
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