CZ285766B6

CZ285766B6 - N-[[4-[4-(4-fluorfenoxy)buty/]-4-piperidy/]-N-methylamino]-2-benzothiazololy, způsob jejich výroby, antiarytmické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ285766B6
Application number: CZ953192A
Authority: CZ
Inventors: Jozef Jan Pieter Karel Heykants; Marcel Jan Maria Borgers; Doris Wilhelm
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-06
Publication date: 1999-11-17
Also published as: SK281175B6; JP3498145B2; NO954801L; PL311965A1; MY111222A; BG62968B1; ATE159254T1; NO954801D0; FI955916A0; NZ268575A; IL109975A0; PL176775B1; CN1039120C; TW282469B; IL109975A; AU678841B2; EP0701556A1; SI9420036A; CN1125443A; LV11544B

Abstract

Řešení se týká 2-| | 1-| 4-(4-fluorfenoxy) butyl|-4-piperidyl | methilamino | benzothiazololů obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R.sup.1.n. a R.sup.2.n. představuje hydroxyskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich použití jako antiarytmik z třídy III a způsobu jejich výroby. Při tomto způsobu se meziprodukt vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají výše uvedený význam N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce III, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu. Dále se řešení týká také antiarytmických farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin a způsobu jejich výroby. ŕ

Description

2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzothiazoIoly, způsob jejich výroby a antiarytmické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin, tj. 2-[[I-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazololu a -5-benzothiazololu, jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jejich použití jako antiarytmik z třídy III a způsobu jejich výroby. Dále se vynález týká také antiarytmických farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Náhlá srdeční zástava je hlavní příčinou smrti v západním průmyslovém světě. Ve většině případů je náhlá smrt způsobena arytmiemi, zejména ventrikulámími arytmiemi (hlavní příčinou těchto arytmií je arteriosklerotická choroba koronární artérie, která se projevuje zúžením a okluzí této artérie, což má za následek srdeční ischemii a infarkt). Prevencí nebo léčbou arytmií by bylo možno zachránit životy velkého počtu lidí, kteří každý den podlehnou účinku arytmií.

Arytmie spočívají v abnormalitách frekvence, pravidelnosti nebo místě vzniku srdečních impulzů nebo v poruše vedení podnětů srdeční tkání, což má za následek změnu normální sekvence aktivace atria a ventrikulů. Arytmie je možno zhruba rozdělit do tří různých typů v závislosti na jejich intenzitě. Mírná forma arytmie se projevuje výskytem předčasných pulzů, což představuje pouze mírnou odchylku od normálního srdečního tepu. Závažnější formu arytmie představuje občasná nebo trvalá tachykardie, která je charakterizována nadměrným zvýšením frekvence srdečních stahů. Při tachykardii jsou srdeční kontrakce ještě koordinované, ale nadměrná srdeční frekvence zabraňuje účinnému plnění atria a/nebo ventrikulů. Množství krve, které cirkuluje v těle je proto podstatně omezeno, což je zřejmě situace ohrožující život. Nejzávažnější a samozřejmě nejnebezpečnější formou arytmie je fibrilace, zejména ventrikulámí fibrilace, která se vyznačuje fibrilámími kontrakcemi srdečního svalu v důsledku rychle se opakující excitace vláken srdečního svalu. Fibrilace zabraňuje koordinovaným kontrakcím srdce a pokud není zajištěna okamžitá lékařská pomoc, téměř vždy má za následek smrt.

Arytmie, mohou vznikat v důsledku abnormalit buď při vytváření pulzu nebo při jeho vedení srdečních tkání. Většina až dosud dostupných antiarytmik prospěšně ovlivňují abnormality tvorby pulzu. Pokud se však týče arytmií, které jsou důsledkem abnormalit ve vedení pulzu (často označované názvem „arytmie typu re-entry“), stále ještě existuje potřeba vyvinout vhodná léčiva (The New England Joumal of Medicine, 1991, 324 (12), 781-788). Přestože je při terapii srdečních arytmií podáváním léků zapotřebí zohlednit komplexní soubor faktorů, obecně je akceptováno, že antiarytmikum, které prodlužuje refraktorické období, patří mezi vhodná činidla pro prevenci nebo léčbu takových arytmií typu re-entry. Antiarytmika, která jsou schopna prodloužit refraktorickou periodu jsou podle Vaughana-Williamse označována názvem antiarytmika z třídy III (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129 až 147).

V US patentu č. 4 861 785 jsou popsány sloučeniny, které mají antihypoxické a antianoxické vlastnosti, a jsou užitečné při takových indikacích, jako je šok, zástava srdeční činnosti a těžká ztráta krve. Mezi těmito sloučeninami je uveden N-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]N-methyl]-2-benzothiazolamin. Další výzkum s touto sloučeninou ukázal, že je schopna chránit srdeční tkáň proti ischemii, poškození reperfuzí, intoxikace srdečním glykosidem a proti arytmiím, které jsou spojeny s přetížením vápníkovými ionty, což jsou zřejmě arytmie vznikající v důsledku abnormální tvorby pulzu (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349 až 357).

- 1 CZ 285766 B6

Podstata vynálezu

S překvapením se nyní ukázalo, že sloučeniny podle vynálezu, které mají podobnou strukturu, jsou užitečné jako antiarytmika z třídy III. Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde jeden ze symbolů R¹ a R² představuje hydroxyskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I mají bazické vlastnosti a v důsledku toho je možno je převádět na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými kyselinami, jako například anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod., nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyseliny (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina

4- amino-2-hydroxybenzoová apod. Soli lze naopak převádět na volné báze působením alkálií.

Do rozsahu termínu adiční soli s kyselinami, jak se ho používá v tomto popisu, se také zahrnují solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit, a tedy také tyto solváty spadají do rozsahu vynálezu. Jako příklady takových solvátů je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazolol a 2-[[ 1-(4-( 4-fluorfenoxy)butyl]^4—piperidyl]methylamino]-

5- benzothiazolol a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Jako zajímavé sloučeniny je možno uvést 2-((1-(4-( 4-fluorfenoxy)butyl]^l-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazolol a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Přednost se dává (Z)-2-butendioátu 2—[[1—[4—(4—fluorfenoxy)butyl]—4-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazolu (1 : 1).

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I jsou podrobně popsány v US 4 861 785. Tyto sloučeniny podle vynálezu je zejména možno připravit o sobě známou N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II, kde R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I, s reakčním činidlem obecného vzorce III, kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor.

-2CZ 285766 B6

(ΙΠ) (Π)

Normální frekvence srdečních tepů je regulována impulzem vznikajícím v sinovém nodu. Impulz ze sinového nodu se šíří srdeční tkání a má za následek koordinovanou kontrakci atria a ventrikulů.

K arytmiím typu re-entry dochází, když normální impulz sinového nodu aktivuje srdce s výjimkou oblasti se zmenšenou responsivitou. V době, kdy je tato abnormální oblast aktivována, zbytek srdce se již uvolnil. Impulz se vrací do normální zóny z abnormální oblasti a vyvolává předčasnou kontrakci. Takové oblasti se sníženou responsivitou mohou vznikat například v případě, kdy jsou tyto oblasti srdeční tkáně poškozeny ischemií nebo infarktem.

Jak již bylo uvedeno výše, arytmie typu re-entry je možno léčit neboje možno jim předcházet prodloužením refraktorické periody srdečních buněk. Refraktorická perioda je definována jako perioda, v jejímž průběhu není srdeční buňka schopna reagovat na vstupující impulz. Když se impulz pocházející z abnormální zóny vrátí do normální zóny srdeční tkáně za stavu, kdy srdeční buňky ještě nejsou schopny vstupující impulz šířit, chybný signál se utlumí a zabrání se tak výskytu arytmie typu re-entry.

U sloučenin podle vynálezu byla neočekávaně nalezena schopnost prodlužovat refraktorickou periodu srdečních buněk, a proto se jedná o látky užitečné jako antiarytmika z třídy III. Kromě toho, v kontrastu s až dosud dostupnými antiarytmiky z třídy III, vykazují sloučeniny podle vynálezu nižší arytmogenní účinek, zejména mají nižší sklon indukovat jev označovaný názvem „torsades de pointes“. Tímto označením se charakterizují fibrilace, knimž dochází, když je refraktorická perioda příliš prodloužena. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dokonce schopny snížit výskyt tohoto jevu.

Prodloužení refraktorické periody je možno měřit elektrofyziologickým způsobem tak, že se měří prodloužení doby trvání akčního potenciálu. Toto prodloužení lze pozorovat in vitro nebo in vivo a je zřejmé z elektrokardiogramu na základě rozšíření intervalu QTc, což je časový interval mezi okamžikem, kdy signál dochází do ventrikulů a koncem tohoto signálu. Farmakologický příklad uvedený dále dokládá schopnost sloučenin obecného vzorce I podstatně prodlužovat dobu trvání akčního potenciálu.

Sloučeniny podle vynálezu nemají žádný vliv na vápníkové kanály. Kromě toho indukují výrazné prodloužení doby trvání akčního potenciálu v buňkách ventrikulů a v podstatě nemají žádný vliv na dobu trvání akčního potenciálu Purkyněho buněk.

Sloučeniny podle vynálezu účinně inhibují peroxidaci lipidů a zhášejí reaktivní kyslíkové radikály. Peroxidace lipidů se podílí na ischemické chorobě.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují dobrou biodostupnost a jejich metabolizace probíhá jen pomalu, což zajišťuje dlouhodobé působení. Sloučeniny podle vynálezu kromě toho prakticky neovlivňují centrální nervovou soustavu. Kromě toho existují důkazy, že tyto sloučeniny jsou účinné proti aurikulámím, stejně tak jako ventrikulámím arytmiím nebo fibrilacím.

S ohledem na jejich farmakologické vlastnosti je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako léčiva pro léčbu lidí trpících arytmiemi, zejména arytmiemi typu reentry. Při léčbě se

-3CZ 285766 B6 pacientům, kteří trpí arytmií, zejména arytmií typu re-entry, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu lze zpracovávat na různé farmaceutické prostředky, kterých lze používat k podávání pacientům. Také tyto farmaceutické prostředky jsou považovány za nové, a proto tvoří další aspekt tohoto vynálezu.

Jako vhodné prostředky je možno uvést všechny prostředky, kterých se obvykle používá pro systemické nebo topické podávání léčiv. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny podle vynálezu, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou, jakožto účinné přísady, zpracovává na homogenní směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Tento nosič může nabývat širokého rozmezí forem v závislosti na druhu prostředku, kterého je pro podávání zapotřebí.

Farmaceutické prostředky mají obvykle podobu jednotkových dávkovačích forem, které jsou přednostně vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podávání. Tak například při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se může používat jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. (v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky) nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla apod. (v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet).

S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovači formu a v tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů.

Při výrobě parenterálních prostředků se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, která tvoří přinejmenším hlavní část nosiče, přestože se mohou přidávat i jiné přísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztoky mohou například obsahovat jako nosič roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs těchto roztoků. Také je možno vyrábět injekční suspenze, a v tomto případě se může používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. Do rozsahu těchto prostředků spadají také pevné prostředky, které se převádějí na kapalnou formu krátce před použitím.

V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání obsahuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, které je popřípadě smícháno s menšími množstvími jiných vhodných přísad jakéhokoliv typu, za předpokladu, že tyto přísady v podstatě nemají škodlivý účinek na kůži.

Jako vhodné prostředky pro topickou aplikaci je možno uvést všechny prostředky, kterých se obvykle používá pro topické podávání léčiv, například krémy, želé, krycí materiály (například náplasti), pasty, masti, salves, zásypy apod.

Výše uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy usnadňující podávání a dosažení rovnoměrnosti dávky. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“ se zde rozumí fyzicky oddělená jednotka, která je vhodná jako dávkovači jednotka. Každá jednotková dávka obsahuje předem určené množství účinné přísady výpočtem stanovené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze apod. a jejich oddělené násobky.

Odborníci v oboru léčby arytmií jsou schopni snadno stanovit účinnou denní dávku na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako orientační vodítko lze uvést denní dávku v rozmezí od 0,01 do 20, přednostně od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávka se popřípadě může

-4CZ 285766 B6 podávat ve formě dvou, tří, čtyř nebo více dílčích dávek rozložených ve vhodných intervalech během dne. Dílčí dávky mohou být upraveny do podoby jednotkových dávkovačích forem tak, že například obsahují 1 až 1000 a zejména 5 až 200 mg účinné přísady v jedné jednotkové dávkovači formě.

Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na konkrétně zvolené sloučenině obecného vzorce I, konkrétní chorobě, která má být léčena, závažnosti léčené choroby, věku, hmotnosti a celkovém fyzickém stavu konkrétního pacienta a také na tom, jaká jiná léčiva jsou konkrétnímu pacientovi podávána. Tyto okolnosti jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Kromě toho je zřejmé, že výše uvedené účinné denní množství je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného subjektu a/nebo v závislosti na posouzení lékaře, který podávání sloučenin podle vynálezu předepisuje. Výše uvedená rozmezí dávkování jsou tedy pouze ilustrativní a nepředstavují pro vynález žádné omezení.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava finálních sloučenin

Příklad 1

Směs 4,04 g l-(4-chlorbutoxy)-4-fluorbenzenu, 5,58 g 2-[methyl-(4-piperidyl)amino]-5benzothiazololu, 2,12 g uhličitanu sodného a 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se 17 hodin míchá při 60 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí 120 ml vody. Vzniklá směs se 2x extrahuje methylbenzenem. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 236 ml 2-propanolu na (Z)-2-butendioát. Směs se ochladí na teplotu místnosti a sůl se odfiltruje (filtrát se odloží stranou). Odfiltrovaná sůl se promyje 2-propanolem a vysuší za vakua při 40 °C (přes noc) a při 60 °C (2,5 hodiny). Tak se získá první frakce (7,8 dílu, 71,4%) produktu. Odpařením filtrátu se získá další frakce (2,2 dílu, 20,1 %) produktu. Celkem se získá 10 dílů (91,5 %) (Z)-2-butendioátu 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]5-benzothiazololu (1 : 1) o teplotě tání 187,8 °C (sloučenina 1).

Příklad 2

Směs 3,05 g l-(4-chlorbutoxy)-4-fluorbenzenu, 4,19 g 2-[methyl-(4-piperidyl)amino]-6benzothiazolu, 1,6 g uhličitanu sodného a 30 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se 20 hodin míchá v olejové lázni o teplotě 60 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a zředí 120 ml vody. Vzniklá směs se 2x extrahuje methylbenzenem. Spojené extraktry se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 96 :4, jako elučního činidla. Z čistých frakcí se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede ve 2-propanolu na (Z)-2butendioát. Vzniklá sůl se odfiltruje (filtrát se odloží stranou). Odfiltrovaná sůl se vysuší, a tak se získá první frakce (4,6 dílu, 45,1 %) produktu o teplotě tání 107,7 °C. Eluát z méně čistých frakcí se odpaří a zbytek se převede ve 2-propanolu na (Z)-2-butedioát. Vzniklá sůl se odfiltruje (filtrát se odloží stranou) a vysuší. Tak se získá druhá frakce (2,3 dílu, 22,5 %) produktu o teplotě tání 208,4 °C. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se rozmíchá v trichlorethanu. Ke

-5CZ 285766 B6 směsi se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného do pH 7,5 až 8. Vzniklá směs se promíchá, organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se převede ve 2-propanolu na (Z)-2-butendioát. Sůl se odfiltruje a vysuší, a tak se získá třetí frakce (1,26 dílu, 12,3%) produktu o teplotě tání 114,9 °C. Celkový výtěžek je 8,16 dílu (79,9 %) (Z)-2-butendioátu 2[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]^-piperidyl]methylamino]-6-benzotriazolu (2 : 1) ve formě monohydrátu (sloučenina 2).

Podobným způsobem se také připraví (Z)-2-butendioát 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4piperidyl]methylamino]-6-benzothiazololu (2 : 1) o teplotě tání 107,8 °C (sloučenina 3).

Příklad 3

Směs dihydrobromidu 2-(methyl-4-piperidylamino)-6-benzothiazololu (0,056 mol) a uhličitanu sodného (0,142 mol) v N,N-dimethylacetamidu (500 ml) se jednu hodinu míchá při 60 °C. Ke směsi se přidá roztok l-(4-chlorbutoxy)-4-fluorbenzenu (0,061 mol) v N,N-dimethylacetamidu (15 ml) a reakční směs se přes noc míchá při 60 °C. Potom se reakční směs ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje toluenem a oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek (30 g) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se ve 2-propanolu převede na sůl (1 : 1) s kyselinou (Z)-2-butendiovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší, tak se získá 18 g (58,9%) (Z)-2-butendioátu 2-[[-l[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazololu (1 : 1) o teplotě tání 180,7 °C (sloučenina 4).

B. Farmakologické příklady

Příklad 4

Zkušební protokol uvedený v tomto příkladu je popsán v Archives of Pharmacology, 1985, 329, 316 až 325.

Morčata obou pohlaví o hmotnosti 250 až 500 g omráčí a nechají vykrvácet. Každému zvířeti se rychle vyřízne srdce a rozříznou se papilámí svaly. Preparáty se upevní v 2,5 ml tkáňové komoře obsahující Tyrodův roztok o teplotě 35 °C. Komorou se průběžně cirkuluje atmosféra obsahující 95 % kyselku a 5 % oxidu uhličitého. Preparáty se stimulují elektricky dvěma platinovými elektrodami umístěnými v blízkosti základny svalu za použití frekvence 1 Hz (délka pulzu 1 ms). Pomocí konvenčních skleněných mikroelektrod naplněných 3M roztokem chloridem draselného se měří transmembránové potenciály. Jako indiferentní elektroda slouží elektroda na bázi stříbra a chloridu stříbrného v orgánové lázni. Rozdíl potenciálů se zaznamenává přes předzesilovač s kompenzovanou kapacitanci a vstupem s vysokou impedancí na obrazovce paměťového osciloskopu.

Po ekvilibračním období 90 minut se perfuzní roztok v lázni vymění za roztok obsahující zkoušenou sloučeninu. Biologické vzorky se inkubují s roztokem zkoušené sloučeniny po dobu 45 minut (skutečná koncentrace je uvedena v tabulce). Akční potenciál se měří při 25%, 50% a 90% repolarizace (delta APD₂o, delta SPD₅₀ a delta APD90). Pod označením repolarizace se rozumí proces, kterým se buňka vrací po dosažení maximální hodnoty na klidový membránový potenciál. Jako zkušební sloučeniny se použije sloučeniny 2.

-6CZ 285766 B6

	Koncentrace
0,3 pmol/l	1,0 pmol/l
delta APD₂o	4,3 ± 12,1 ms	6,0 ± 13,6 ms
delta APD50	16,4 ± 6,7 ms	19,1 ± 7,8 ms
delta APD90	19,8 ± 6,2 ms	23,9 ± 7,1 ms

Příklad 5

Zkušební protokol použitý v tomto příkladu je popsán v Joumal of Cardiovascular Pharmacology 1992, str. 682. Použije se skupiny antesterizovaných psů, u nichž byl přes skutečným pokusem se zkoušenou sloučeninou vyvolán infarkt myokardu okluzí hlavní koronární artérie. Za použití sloučeniny 4 podané intravenózně v dávce 0,32 a 0,48 mg/kg se u pěti ze sedmi zkušebních zvířat sníží výskyt trvalé ventrikulámí tachykardie vyvolané programovou elektrickou stimulací srdce. Sloučenina 4 vykazuje při výše uvedených dávkách podstatné prodloužení účinné refraktorické periody (o 16% při intravenózním podání v dávce 0,32 mg/kg) a při relativně malém prodloužení intervalu QT (o 4 % v případě dávky 0,32 mg/kg).

Příklad 6

U devíti anestetizovaných psů se vytvoří chronická blokáž atrioventrikulámího nodu a na levý ventrikulámí apex v pravé ventrikulámí základně se umístí epikardiální elektrody. Po 14 až 80 dnech se psi pod anestezií opakovaně podrobí zkušebnímu protokolu, který se skládá z kombinace bradykardie (vyvolané blokáží atrioventrikulámího nodu), protokolu programované elektrické stimulace (8 pravidelných tepů, po nichž následuje krátký-dlouhý-krátký interval) a přítomnosti studované sloučeniny. Zaznamenává se monofázový akční potenciál v levém a pravém ventrikulu a EKG. Arytmie „torsade de pointes“ je definována jako ventrikulámí tachykardie po dobu 5 nebo více tepů, která končí spontánně nebo vyžaduje kardioverzi a kterou lze za použití stejného stimulačního protokolu vyvolat třikrát nebo vícekrát. Takovou arytmii „torsade de pointes“ nelze za uvedených podmínek vyvolat, pokud je přítomna sloučenina 4 podaná intravenózně v dávce 0,32 a 0,48 mg/kg. Teprve při zvýšení dávky (na hodnotu 0,63 mg/kg i.v. nebo vyšší) lze indukovat arytmie tohoto typu u 33 % psů. Tyto výsledky ukazují, že sloučenina 4 je mnohem méně pro-arytmogenní než v současnosti dostupná antiarytmika z třídy III.

C. Příklady prostředků

Pod pojmem „účinná složka“ se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomemí forma.

Příklad 7

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40 °C, přidá se k němu 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru purifikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 8

Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl—4-hydroxbenzoátu se rozpustí ve 4 litrech vroucí purifikované vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Posledně uvedený roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s předchozím roztokem a ke směsi se přidá voda do celkového objemu 20 litrů. Tak se získá orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.

Příklad 9

Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.

Příklad 10

Potahované tablety

Výroba jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g sodné soli dodecylsulfonové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se kní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Potahování

K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethyleglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Postupně uvedený roztok se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncetrované barvicí suspenze a vzniklá směs se homogenizuje. Játra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.

-8CZ 285766 B6

Příklad 11

Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí přibližně v 0,5 litru vroucí vody pro injekce. Vzniklý roztok se ochladí přibližně na 50 °C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací (podle amerického lékopisu XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.

Příklad 12

Čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylglykolu 400. Spolu se roztaví 12 g povrchově aktivní látky (SPAN-ochranná známka) s triglyceridy (Witepson 555- ochranná známka) do celkové hmotnosti 300 g. Posledně uvedená směs se dobře promísí s výše uvedeným roztokem. Takto vzniklá směs se nalije do formy při teplotě 37 až 38 °C. Získá se 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.

Příklad 13

Injekční roztok

Dobře se promísí 60 g účinné složky s 12 g benzylalkoholu a ke vzniklé směsi se přidá sezamový olej q.s. do jednoho litru za vzniku roztoku obsahujícího 60 mg/ml účinné složky. Roztok se sterilizuje a naplní se jím vhodné sterilní nádoby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4—piperidyl]methylamino]benzothiazololy obecného vzor- ce I (I) kde jeden ze symbolů R¹ a R² představuje hydroxyskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
2. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4—piperidyl]methylamino]benzothiazolol podle nároku 1, kterým je 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]-5-benzothiazolol nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.

-9CZ 285766 B6
3. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzothiazolol podle nároku 1, kterým je 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]—4-piperidyl]methylamino]-6-benzothiazoloI nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
4. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4-piperodyl]methylamino]benzothiazolol podle nároku 1, kterým je (Z)-2-butendioát 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]^í-piperidyl]methylamino]-6benzothiazololu (1 : 1).
5. Antiarytmický prostředek z třídy III, v y z n a č u j i c í se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzotriazololu podle některého z nároků 1 až 4.
6. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzothiazolol podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
7. 2-[[l-[4-(4-Fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzothiazolol podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako natiaiytmikum z třídy III.
8. Způsob výroby 2-[[l-[4-(4-fluorfenoxy)butyl]-4-piperidyl]methylamino]benzothiazololu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se N-alkyluje meziprodukt obecného vzorce II (II) kde W představuje reaktivní odstupující skupinu, reakčním činidlem obecného vzorce III, kde (III) kde jeden ze symbolů R¹ a R² představuje hydroxyskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, a potom se popřípadě sloučenina obecného vzorce I převede na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie.