RO115523B1 - Derivati de benzotiazolol, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie antiaritmica care ii contine - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de benzotiazolol, utilizați ca substanțe antiaritmice de gradul III, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție antiaritmică care îi conțin.

Este cunoscut că stopul cardiac este cauza principală a deceselor în lumea industrializată. In majoritatea cazurilor, decesul brusc este cauzat de aritmii, în mod special de aritmii ventriculare. Cauza principală a acestor aritmii este boala arterelor coronariene arteriosclerotice, care îngustează sau obturează arterele, cauzând astfel ischemie cardiacă și infarct. Prevenirea sau tratarea aritmiilor ar putea salva viețile unui număr mare de indivizi care sucombează zilnic datorită efectelor aritmiilor.

Aritmiile sunt anormalități ale ratei, regularității sau legăturii cu originea a impulsului cardiac, ceea ce duce la o alterare în frecvența normală de activare a atriului și ventriculelor. Aritmiile pot fi împărțite, în general, în trei tipuri diferite, în funcție de intensitatea aritmiei. O formă ușoară de aritmie este apariția bătăilor premature, care sunt devieri ușoare de la ritmul normal de bătăi ale inimii. O formă mai intensă de aritmie este tahicardia susținută sau respectiv, nesusținută, caracterizată prin creșterea excesivă a a frecvenței contracției inimii. In timpul tahicardiei, inima se contractă în continuare într-un mod coordonat, în orice caz, frecvența excesivă a inimii înlătură umplerea eficientă a atriului și/sau ventriculelor. Prin urmare, cantitatea de sânge care este circulată prin întregul corp este mult redusă : în mod evident, o situație care periclitează viața. Forma cea mai intensă și evident cea mai periculoasă de aritmie este fibrilația sau fluterul, în special, fibrilația ventriculară , care este caracterizată prin contracții fibrilare ale mușchiului inimii datorită excitării repetate, rapide a fibrelor inimii. Fibrilația sau fluterul împiedică o contracție coordonată a inimii și are, în afară de cazul în care poate fi asigurată asistență medicală imediată, aproape întotdeauna consecințe letale.

Aritmiile pot apare din cauza anormalităților fie în generarea pulsului fie în transmiterea pulsului în țesutul inimii. Majoritatea agenților aritmiei ce pot fi obținuți până acum au un efect benefic asupra anormalității în producerea pulsului. In orice caz, pentru aritmiile datorate anormalităților în transmiterea pulsului, la care se face adesea referire ca la aritmiile pentru reintrare, încă mai este nevoie de medicație adecvată (The New England Journal of Medicine, 1991, 324(12), 781-788). Deși terapia medicamentoasă a aritmiilor cardiace este bazată pe un grup complex de considerații, este în general acceptat că un antiaritmic care prelungește perioada refractară este printre agenții de ales pentru a preveni sau trata aritmiile prin reintrare. Compusul antiaritmic capabil de a prelungi perioada refractară este definit, conform clasificării Vaughan-Williams ca un antiaritmic de gradul III (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129-147).

Sunt cunoscuți compuși având proprietăți antihipoxice și antianoxice, folositori în situații cum sunt șocul, stopul cardiac sau pierderea gravă de sânge (US 4861785). Printre acești compuși se află N-[[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]-N-metilamino]-2benzotiazolamina. Cercetări ulterioare cu acest compus au arătat că acesta protejează țesutul cardiac împotriva ischemiei, a neplăcerilor provocate prin intoxicații glicozidice cardiace și aritmiei Ca²⁺ determinată de supraîncărcare, care sunt în mod clar, aritmii datorate generării anormale de puls (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349-357).

Sunt cunoscuți compuși benzotiazololaminici , cum ar fi :

F

RO 115523 B sub formă de amestec racemic, forma (S) sau săruri de adiție acceptabile farmaceutic, cu proprietăți anticongestive cerebrale, precum și procedee pentru prepararea acestora 50 prin reacția unei piperidine cu un epoxid corespunzători sau prin ciclizarea unui derivat de tiouree sau prin reacția unei 4-piperidinone N-substituite cu o benzotiazolamină , în mediu de solvenți inerți, urmate de separarea racemicului sau separarea sărurilor diastereomereîn formele enantiomere corespunzătoare (RO 112959). Sunt cunoscute, de asemenea, și compoziții farmaceutice cu asemenea compuși. 55

Invenția lărgește gama derivaților de benzotiazolol cu proprietăți antiaritmice superioare, cu noi compuși care prezintă formula generală I :

în care unul dintre radicalii R¹ și R² este hidroxi, în timp ce celalalt este hidrogen, precum și sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea unui derivat de formula I prin N-alchilarea unui compus cu formula II :

R¹

R² (II) în care unul dintre radicalii R¹ și R² este hidroxi, în timp ce celălalt este hidrogen, cu un reactant cu formula III :

F

O-(CH₂)₄— w (III) în care W este o grupare reactivă sau eventual, transformarea unui compus cu formula I într-o sare de adiție acidă netoxică, activă terapeutic sau invers, transformarea prin tratare cu alcalii a unie sări de adiție acide într-o formă de bază liberă.

Invenția constă și într-o compoziție antiaritmică de gradul III, care cuprinde ca ingredient activ o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula generală I asociat cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu proprietăți terapeutice superioare.

Compușii cu formula I au proprietăți de bază și în consecință pot fi transformați în formele lor de săruri acide de adiție, netoxice, active terapeutic, prin tratarea cu acizi adecvați, cum ar fi, de exemplu, acizi anorganici, de exemplu, acid clorhidric, bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și alții asemenea sau acizi organici ca de exemplu, acid acetic, acid propanoic, acid hidroxiacetic, acid 2-hidroxipropanoic, acid 2oxopropanoic, acid etandioic, acid propandioic, acid butandioic, acid (Z)-2-butendioic, acid <8e9-2-butendioic, acid 2-hidroxibutendioic, acid 2,3-dihidroxibutendioic, acid 2-hidroxi1,2,3-propantricarboxilic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid benzensulfonic, acid 4-metilbenzensulfonic, acid ciclohexansulfamic, acid 2-hidroxibenzoic, acid 4-amino-2hidroxibenzoic și alții. Reciproc, forma de sare poate fi transformată în formă de bază liberă prin tratare cu alcalii.

Termenul de sare acidă de adiție așa cum este utilizat mai sus cuprinde, de asemenea, solvații pe care compusul cu formula I poate să-i formeze, care sunt incluși în prezenta invenție. Exemple de asemenea solvați sunt spre exemplu hidrurile, alcoolii

RO 115523 B și alți asemenea compuși.

Compușii cu formula I sunt 2-((1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6benzotiazolol și 2-[[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-5-benzotiazolol și sărurile acide de adiție , acceptabile farmaceutic ale acestora.

Compuși de interes special sunt 2-[[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil)-4-piperidinil]-metilamino]-6-benzotiazolol și sărurile acide de adiție, acceptabile farmaceutic ale acestora.

Compusul preferat este 2-[[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:1).

In ceea ce privește procedeul de preparare al compușilor cu formula generală I, prin reacția compușilor cu formula II cu formula III prin reacția :

în care W este de exemplu, halogen, mai exact clor.

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției.

Exemplul 1. Un amestec conținând 4,04 g de 1-(4-clorobutoxi)-4-fluorobenzen, 5,58 g 2-[metil-(4-piperidinil)amino]-5-benzotiazolol, 2,12 g carbonat de sodiu și 40 ml Ν,Ν-dimetilacetamidă este amestecat timp de 17 h, la 60°C. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacție este diluat cu 120 ml apă. Amestecul este extras de două ori cu metilbenzen. Extractele reunite sunt uscate, filtrate și evaporate. Reziduul este purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CHCI₃/CH₃0H 96:4). Eluentul fracției dorite este evaporat și reziduul este transformat într-o sare (ZJ-2butendioat, în 236 ml de 2-propanol. După răcirea la temperatura camerei, sarea este filtratul, filtratul este lăsat deoparte, este spălată cu 2-propanol și uscată peste noapte în vid , la 40°C și timp de 2,5 h în vid la 60°C, producându-se o primă fracție de 7,8 părți (71,4%) de produs. După evaporarea filtratului se obține o fracție adițională de 2,3 părți (20,1%) de produs. Randamentul total : 10 părți (91,5%) de 2-[[ 1-(4-(4fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]-metilamino]-5-benzotiazolol (Z)-butendioat (1:1); punct topire 187,8°C (Compus 1).

Exemplul 2. Un amestec conținând 3,05 g de 1-(4-clorobutoxi)-4-fluorobenzen, 4,19 g 2-[metil-(4-piperidinil)amino]-6-benzotiazolol, 1,6 g carbonat de sodiu și 30 ml Ν,Ν-dimetilacetamidă este amestecat timp de 20 h, într-o baie de ulei, la 60°C. După răcire, se adaugă 120 ml apă și amestecul este extras de două ori cu metilbenzen. Extractele reunite sunt spălate cu apă și cu o soluție de Na Cl , sunt uscate, filtrate și evaporate. Reziduul este purificat prin cromatografie în coloană (silicagel, CHCI₃/CH₃0H 96:4). Eluentul fracției pure este evaporat și reziduul este transformat într-o sare (Z)-2butendioat, în 2-propanol. Sarea este filtrată, filtratul este lăsat deoparte și este uscată, obținându-se o primă fracție de 4,6 părți (45,1%) de produs; punct topire 107,7°C. Eluentul fracției mai puțin pure este evaporat și reziduul este transformat într-o sare (Z)2-butendioat, în 2-propanol. Sarea este filtrată, filtratul este lăsat, de asemenea, deoparte și este uscată, obținându-se o primă fracție de 2,3 părți (22,5%) de produs; punct topire 108,4°C. Filtratele reunite sunt evaporate și reziduul este amestecat în triclorometan. Amestecul este tratat cu soluție de NaHC0₃ , la pH 7,5-8. După amestecare, stratul organic este separat, uscat, filtrat și evaporat. Reziduul este transformat

RO 115523 B într-o sare (Z)-2-butendioat , în 2-propanol. Sarea este filtrată și uscată , obținându-se o a treia fracție de 1,26 părți (12,3%) de produs; punct topire 114,9°C. Se obțin în total 8,16 părți (79,9%) de 2-([1-(4-(4-fluorofenoxi]butil]4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:2); monohidrat (Compus 2).

In mod similar se prepară 2-[[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6- 150 benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:2); punct topire 107,8°C (Compus 3).

Exemplul 3. Un amestec conținând 0,056 moli de 2-(metil4-piperidinilamino)-6benzotiazolol bromhidrat și 0,142 moli carbonat de sodiu în 500 ml N,Ndimetilacetamidă este amestecat timp de 1 h la 60°C. Se adaugă o soluție de 15 ml Ν,Ν-dimetilacetamidă și amestecul de reacție este omogenizat peste noapte la 60°C. 155 Amestecul de reacție este răcit și turnat în apă cu gheață. Acest amestec este extras cu toluen. Stratul organic separat este uscat peste MgS0₄ , filtrat și solventul este uscat. Reziduul în cantitate de 30 g, este purificat prin cromatografie in coloană cu silicagel, (eluent 0Η_Ξ0Ι_Ξ/0Η₃0Η 97/3). Fracțiile pure sunt colectate și solventul este evaporat. Reziduul este transformat în sare acidă de (Z)-2-butendioat (1:1) în propanol. 160 Precipitatul ete filtrat și uscat, obțonându-se 18 g (58,9%) de 2-[[1-[4-(4fluorofenoxi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:1); punct topire 180,7°C (Compus 4).

Frecvența normală a inimii este reglată de un impuls care își are originea în nodul sinusal. Acest impuls în nodul sinusal se propagă prin țesutul inimii și provoacă con- 165 tractarea într-un mod coordonat a atriului și ventriculului.

Aritmiile prin reintrare apar când impusul normal al nodului sinusal activează inima cu excepția unei zone care răspunde diminuat; în timpul cât această zonă anormală este activată, restul inimii a recuperat și impulsul reintră în zona normală din cea anormală, scoțând la iveală o contracție prematură. Suprafețele amintite cu răspuns diminuat pot 170 apare, spre exemplu, când suprafețe ale țesutului inimii sunt deteriorate din cauza ischemiei sau a unui infract.

Așa cum este menționat mai sus, aritmiile prin reintrare pot fi tratate sau prevenite prin prelungirea perioadei refractare a celulelor cardiace. Perioada refractară numită este definită ca perioada în care o celulă cardiacă nu este capabilă să reacționeze 175 la un impuls incidental. Atunci când un impuls ce provine de la o zonă anormală reintră în zona normală a țesutului inimii, în timp ce celulele cardaice sunt încă în stadiul în care un impuls incidental nu ete propagat, semnalul rătăcitor este înăbușit, prevenind astfel apariția aritmiei reintrate.

Compușii prezentei invenții au fost găsiți în mod neașteptat ca prelungind perioada 180 refractară a celulelor cardiace și, în consecință, sunt folositori ca antiaritmici de gradul III. Mai mult, în contrast cu antiaritmicii de gradul III cunoscuți până în prezent, compușii din prezenta invenție au o activitate aritmogenică mai scăzută, în particular au o tendință mai scăzută de a induce puncte de torsiune. Aceste puncte de torsiune sunt fibrilațiile care apar atunci când perioada refractară este întinsă prea mult. Compușii cu formula 185 I vor avea chiar și posibilitatea de a reduce incidență punctelor de torsiune.

Prelungirea perioadei refractare poate fi măsurată într-un mod electrofiziologic prin măsurarea prelungirii duratei potențialului activ, care poate fi observat in vitro sau in vivo, așa cum este recunoscut pe o electrocardiogramă prin mărirea intervalului de Qtc, adică a intervalului de timp între sosirea semnalului în ventricule și sfârșitul semna- 190 lului. Exemplul farmacologic care urmează dovedește posibilitatea compușilor cu formula I de a extinde considerabil durata potențialului de acțiune.

Compușii cu formula I sunt fără efect asupra canalelor de potasiu. Chiar mai mult, aceștia introduc o prelungire pronunțătă a duratei potențialului de acțiune în celulele

RO 115523 B ventriculare și virtual nu au efect asupra duratei potențialului de acțiune în celulele Purkinje.

Compușii prezentei invenții inhibă puternic peroxidarea lipidelor și curățirea speciilor de oxigenul activ. Peroxidarea lipidelor este implicată în deteriorări ischemice.

Compușii cu formula I prezintă o disponibilitate biologică bună și sunt doar cu greu metabolizați, astfel asigurând o durată de acțiune lungă. Mai mult, ei sunt practic lipsiți de efecte centrale. De asemenea, este evident, că acești compuși sunt utilizabili ca agenți atât împotriva aritmiilor sau fibrilațiilor auriculare cât și a celor ventriculare.

Datorită proprietăților lor farmaceutice, compușii cu formula I pot fi utilizați ca medicamente pentru a trata persoanele suferind de aritmii, în special aritmii prin reintrare. Utilizarea acestora ca medicamente sau ca metodă de tratament condtă în administrarea la subiecți suferind de aritmii, în special de aritmii de reintrare a unei cantități eficiente terapeutic de compus cu formula I.

Compușii cu formula I pot fi formulați în forme farmaceutice variate pentru a fi administrați. Aceste compoziții sau forme farmaceutice sunt considerate noi și în consecință constituie un aspect al prezentei invenții. De asemenea, prepararea acestor compoziții constituie un alt aspect al prezentei invenții. Drept compoziții apropiate pot fi citate toate compozițiile implicate de obicei pentru medicamente administrate sistemic sau local. Pentru prepararea compozițiilor farmaceutice, conform invențiilor, o cantitate eficientă din compusul special, opțional sub formă de sare acidă de adiție, ca ingredient activ, este amestecat intim cu un purtător acceptabil farmaceutic, acest purtător putând lua o mare varietate de forme, depinzând de forma de preparare dorită să fie administrată. Aceste compoziii farmaceutice sunt dorite în forme de dozare unitare, potrivite în particular pentru administrarea orală, rectală, percutanată sau prin injecție parenterală. Spre exemplu, la prepararea compozițiilor în forma lor de dozare orală ca suspensii, siropuri, elixiruri sau soluții, orice mediu farmaceutic uzual poate fi folosit ca, spre exemplu, apă, glicoli, uleiuri, alcooli și alții, în cazul preparatelor lichide orale; sau purtători solizi ca amidon, zaharuri, caolin, lubrifianți, lianți, agenți de dezintegrare și alții, în cazul pudrelor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită administrării simple, tabletele și capsulele reprezintă unitatea de formă de dozare orală cea mai avantajoasă, caz în care sunt în mod evident implicați purtători farmaceutici solizi. Pentru compozițiile parenterale, purtătorul va cuprinde în mod uzual apă purificată, cel puțin într-o mare parte, deși pot fi incluși și alți ingredienți , spre exemplu, pentru a mări solubilitatea. Pot fi preparate, spre exemplu, soluții injectabile în care purtătorul cuprinde soluții saline, soluții glucozice sau amestecuri de soluții saline și glucozice. Pot fi, de asemenea, preparate suspensii injectabile, în care caz pot fi folosiți purtători lichizi adecvați, agenți de suspensie și alții. De asemenea, sunt incluse preparate în formă solidă, care se intenționează să fie convertite cu puțin timp înainte de folosire în preparate în formă lichidă.

în compozițiile potrivite pentru administrarea percutanată, purtătorii cuprind opțional un agent de sporire a penetrării și/sau un agent potrivit de umectare, combinat opțional cu aditivi potriviți, de orice natură, în proporții mici, aditivi care nu provoacă un efect nociv asupra pielii. Drept compoziții adecvate pentru aplicarea curentă pot fi citate toate compozițiile folosite în mod uzual pentru administrarea curentă a medicamentelor, spre exemplu, creme, geluri, capsule, paste, balsamuri, unguente, pudre și altele.

Este deosebit de avantajoasă formularea compoziției farmaceutice mai sus menționate, în forme unitare de dozare, pentru o administrare ușoară și o uniformitate a dozării. Forma unitară de dozare așa cum este utilizată aici se referă la unități discrete, fizic potrivite pentru dozarea unitară, fiecare unitate conținând o cantitate predeter

RO 115523 B minată de ingredient activ, calculat să producă efectul terapeutic dorit, în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Exemple de asemenea forme unitare de dozare sunt 245 tabletele (incluzând casete sau tablete acoperite], capsule, pilule, pachețele cu prafuri, caște, soluții injectabile sau suspensii și altele și multipli separați ai acestora.

Un specialist în tratamentul aritmiilor poate determina cu ușurință cantitatea zilnică efectivă, din rezultatele testelor prezentate aici. In general, este proiectat ca o cantitate zilnică să fie de la 0,01 mg/kg la 20 mg/kg de greutate corporală. S-ar putea 250 să fie necesar de administrat doza necesară de 2, 3 4 sau mai multe subdoze, la intervale apropiate, în cursul zilei. Aceste subdoze pot fi formulate ca forme de dozare unitare, spre exemplu, conținând de la 1 la 1000 mg, și, în particular, de la 5 la 200 mg de ingredient activ, pe unitatea formei de dozare.

Dozarea exactă și frecvență administrării depind de compusul special cu formula 255 I, utilizat, de starea particulară de tratare, de gravitatea stării tratate, de vârsta, de greautate și de condiția fizică a pacientului, în particular, ca și de alte medicamente pe care acesta este posibil să le ia, așa cum este bine cunoscut celor specialiști în domeniu. Mai mult, este evident ca această cantitate zilnică, efcientă, să poată fi redusă sau crescută , în funcție de reacția subiectului tratat și/sau în funcție de evaluarea medicului 260 care a prescris compusul din prezenta invenție. Valorile cantităților zilnice eficiente, menționate mai sus, sunt deci doar linii de ghidare și nu au scopul de a limita întinderea sau utilizarea invenției, la orice evaluare.

Se dau în continuare mai multe exemple farmacologice.

Exemplul A. Protocolul testului din acest exemplu este descris In Archives of 265 Pharmacology, 1985, 329, 316-325

Cobai de ambele sexe, cântărind 250+500 g au fost anesteziați și li s-a scos sângele. Inimile lor au fost extirpate rapid și mușchii pailari au fost disecați. Preparările au fost făcute într-o cameră de țesut de 2,5 ml și ținute într-o soluție de țyrode la 35°C. Circularea internă a fost menținută prin introducerea continuă de 95% 0₂ și 5% C0₂. 270 Preparările au fost stimulate electric prin doi electrozi de platină plasați aproape de baza mușchiului, la o frecvență de 1 Hz (durata pulsului este de 1 ms). Potențialele transmembranice au fost măsurate folosind microelectrozi de sticlă convenționali, umpluți cu 3 mol/l KCI. Un electrod de argint/clorură de argint în baia organică a fost utilizat ca electrod neutru. Diferența de potențial a fost înregistrată printr-un preamplificator cu o 275 capacitate electrică compensată, de mare impedanța, pe ecranul osciloscopului cu memorie.

După o perioadă de echilibrare de 90 min, soluția de perfuzie din baie a fost trecută în soluția conținând compusul testat. Mostrele biologice au fost incubate cu soluția conținând compusul testat timp de 45 min (concentrațiile actuale au fost 280 prezentate în tabel). Potențialul de acțiune a fost măsurat la o repolarizare de 20%, 50% și 90% (AAPD₂₀ , AAPD₅₀ . AAPD_go]. Repolarizarea este procedeul prin care o celulă, după ce a atins valoarea maximă, se întoarce la potențialul restului de membrană.

In tabelului următor, compusul testat este compusul nr. 2.

285

	Concentrația
	0,3 pmol/l	1,0 pmol/l
AAPDon	4,3 ± 12,1 md	6,0 ± 13,6 ms
AAPDsn	16,4 ± 6,7 ms	19,1 ± 7,8 ms
AAPPL·,	1 A R + R P ms	PA A + 7 1 ms

RO 115523 B

Exemplul B. Protocolul testului din acest exemplu este descris în Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1992, p. 682

La o serie de câini anesteziați cărora, în vederea actualelor experimente cu compusul testat, li s-a produs un infarct miocardic prin ocluzia arterie coronariene principale, compusul 4 a redus la 5 din cele 7 animale incidența tahicardiei ventriculare susținute , scoase la iveală prin stimularea electrică programată a inimii cu doze de 0,32 mg/kg și 0,48 mg/kg dacă este administrată intravenos. La aceste doze, compusul 4 a produs o prelungire substanțială a perioadei refractare efective (16% după 0,32 mg/kg introduse intravenos] și o prelungire comparativ redusă a intervalului QTc (+4% după 0,32 mg/kg).

Exemplul C. La 9 câini anesteziați s-a creat un bloc nodal atrioventricular cronic și electrozi epicardiali au fost poziționați pe vârful ventricular stâng și pe baza ventriculară. După 14 până la 80 zile, câinii anesteziați au fost supuși în mod repetat la un protocol de testare, acesta constând dintr-o combinație de bradicardia (cauzată de blocul nodal atrioventricular], un protocol de simulare electronică programată (8 bătăi regulate urmate de un interval scut-lung-scurt) și prezență compusului care trebuie investigat. Potențialul de acțiune monofazic a fost înregistrat în ventriculul stâng și drept, împreună cu o înregistrare EKG. O aritmie puncte de torsiune a fost definită ca o tahicardie ventriculară cu > 5 bătăi care se termină spontan sau necesită cardioversiune și care pot fi induse de > 3 ori cu același protocol parcurs. In aceste condiții, aritmiile punct de torsiune nu vor putea fi obținute în prezența compusului 4 la doze de 0,32 și 0,48 mg/kg i.v. Doar când doza a fost crescută (> 0,63 mg/kg i.v.) aritmiile au putut fi induse doar în 33% din câini. Aceste rezultate arată că compusul 4 este mult mai puțin pro/aritmogenic decât medicamentele de gradul III, ce pot fi obținute în mod curent.

Exemple de compoziții:

Ingredientul activ (I.A.) așa cum este numit în cadrul acestor exemple se referă la un compus cu formula I, o sare acidă de adiție acceptabilă farmaceutic sau un izomer stereochimic al acestuia.

Exemplul D. Picături orale

Se dizolvă 500 g de I.A. în 0,5 I de acid 2-hidroxipropanoic și 1,5 I de polietilenglicol, la 6O-8O°C . După răcirea la 30-40°C s-au adăugat 35 I de polietilenglicol și apoi se amestecă bine. După aceasta, se adaugă o soluție de 1750 g de zaharină de sodiu în 2,5 I de apă distilată și în timp ce se amestecă bine, se adaugă 2,5 I de arome de cacao și polietilenglicol, până la un volum de 50 I, obținându-se o soluție de picături orale, cuprinzând 10 mg/ml de I.A. Soluția rezultată este introdusă în recipiente corespunzătoare.

Exemplul E. Soluții orale

Se dizolvă 9 g de 4-hidroxibenzoat de metil și 1 g de 4-hidroxibenzoat de propil în 4 ml de apă purificată, la fierbere. In 3 I din această soluție s-au dizolvat mai întâi 10 g de acid 2,3-dihidroxibutandioic și în continuare 20 g de I.A. Ultima soluție a fost combinată cu partea care a rămas din soluția anterioară și se adaugă 12 I de 1,2,3propantriol și 3 I de sorbitol soluție 70%. 40 g de zaharină de sodiu au fost dizolvate în 0,5 I de apă și s-au adăugat 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Ultima soluție a fost combinată cu prima și se adauga apă până la un volum de 20 I , obținânduse o soluție orală conținând 5 mg de ingredient activ per linguriță (5 ml). Soluția rezultată este introdusă în recipiente corespunzătoare.

RO 115523 Β

Exemplul F. Capsule

Se amestecă puternic 20 g de I.A., 6 g de laurilsulfat de sodiu, 56 g de amidon, 56 g de lactoză, 0,8 g de dioxid de siliciu coloidal și 1,2 g de stearat de magneziu. 340 Amestecul rezultat este după aceea introdus în 1000 de capsule de gelatină întărită potrivit, cuprinzând fiecare 20 mg de ingredient activ.

Exemplul G. Tablete glazurate

Prepararea miezului tabletei.

Se amestecă bine 100 g de I.A., 570 g de lactoză și 200 g de amidon și se 345 umezește cu o soluție de 5 g de dodecilsulfat de sodiu și 10 g de polivinilpirolidonă, în aproximativ 200 g de apă. Amestecul de pulbere umed este sitat, uscat și din nou sitat. După aceasta, se adaugă 100 g de celuloză microcristalină și 15 g de ulei vegetal hidrogenat. Toate acestea sunt bine amestecate și comprimate în tablete, rezultând 10 000 tablete, fiecare conținând 10 mg de ingredient activ. 350

Prepararea glazurii.

La o soluție de 10 g de metilceluloză în 75 ml de etanol denaturat se adaugă o soluție de 5 g de etilceluloză în 150 ml de diclormetan. Se adaugă apoi 75 ml de diclorometan și 2,5 ml de 1,2,3-propantriol. Se topesc 10 g de polietilenglicol și se dizolvă în 75 ml de diclorometan. Ultima soluție este adăugată la cea precedentă și apoi se adaugă 355 2,5 g de octadecanoat de magneziu , 5 g de polivinilpirolidonă și 30 ml de suspensie de culoare concentrată și toate sunt omogenizate. Miezul tabletelor este acoperit cu amestecul astfel obținut, într-un aparat pentru acoperire.

Exemplul H. Soluții injectabile

Se dizolvă 1,8 g de 4-hidroxibenzoat de metil și 0,2 g de 4-hidroxibenzoat de 360 propil în aproximativ 0,5 I de apă la fierbere, pentru injecții. După răcirea la aproximativ 50°C se adaugă, în timpul amestecării, 4 g de ingredient activ. Soluția este răcită la temperatura camerei și se adaugă apă pentru injecție până la 1 I, rezultând o soluție cuprinzând 4 mg/ml de ingredient activ. Soluția este sterilizată prin filtrare și introdusă în recipiente sterile. 365

Exemplul I. Supozitoare

Se dizolvă 3 g de I.A. într-o soluție de 3 g de acid 2,3-dihidroxibutandioic, în 25 ml de polietilenglicol 400. Se topesc împreună 12 g de agent activ de suprafață (SPÂN®) și trigliceride (Witepsol 555 ®) până la 300 g. Acest ultim amestec este bine amestecat cu soluția anterioară. Amestecul astfel obținut se toarnă în forme la o 370 temperatură de 37-38°C, pentru a se obține 100 de supozitoare, fiecare conținând 30 mg/ml de I.A.

Exemplul J. Soluții injectabile

Se amestecă bine 60 g de I.A. și 12 g de alcool benzilic și se adaugă ulei de susan până la 1 I, obținându-se o soluție ce cuprinde 60 mg/ml de I.A., după care 375 soluția este sterilizată și introdusă în recipiente sterile.

Claims (7)

1. Revendicări

   1. Derivați de benzotiazolol, caracterizați prin aceea că prezintă formula

   380 generală I :

   385 în care unul dintre radicalii R¹ și R² este hidroxi, în timp ce celălalt este hidrogen,

   RO 115523 Β precum și sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestora.
2. 2. Derivat de benzotiazolol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-((1-[4-(4-fluorofenoxi)butil)-4-piperidinil]metilamino]-5-benzotiazolol sau o sare de adiție a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
3. 3. Derivat de benzotiazolol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-((1-[4-(4-fluorofenoxi)butil)-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol sau o sare de adiție a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
4. 4. Derivat de benzotiazolol, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-((1 -[4-(4-fluorofenoxi]butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:1).
5. 5. Derivat, conform revendicărilor 1 ...4, caracterizat prin aceea că se utilizează ca medicament antiaritmic de gradul III.
6. 6. Procedeu pentru prepararea unui derivat de formula I, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se N-alchilează un compus cu formula II :

   în care unul dintre radicalii R¹ și R² este hidroxi, în timp ce celălalt este hidrogen, cu un reactant cu formula III :

   o-(ch₂)₄— w (Hi) în care W este o grupare reactivă sau, eventual, se transformă un compus cu formula I într-o sare de adiție acidă netoxică, activă terapeutic sau invers, se transformă prin tratare cu alcalii a unei sări de adiție acide într-o formă de bază liberă.
7. 7. Compoziție antiaritmică de gradul III, caracterizată prin aceea că cuprinde ca ingredient activ o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula generală I, asociat cu un purtător acceptabil farmaceutic.