JPH08511014A - クラス▲ｉｉｉ▼抗不整脈薬としてのｎ−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピペリジニル］−ｎ−メチル−アミノ］−２−ベンゾチアゾロール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、変基Ｒ¹またはＲ²はヒドロキシであり、その他の基は常に水素である）の２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピペリジニル］メチルアミノ］−ベンゾチアゾロールおよびその薬学上許容できる酸付加塩。新規化合物、製薬組成物およびクラスIII抗不整脈薬としての利用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 クラスIII抗不整脈薬としてのＮ−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ ）ブチル］４−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−アミノ］−２−ベンゾチアゾロー ル 本発明は新規化合物、即ち２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブ チル］−４−ピペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロールおよび− ５−ベンゾチアゾロール、その薬学上許容できる酸付加塩およびクラスIII抗不 整脈薬としての利用に関する。 突然の心臓停止は西欧工業社会での死亡の主要な原因である。多くの場合、突 然死は不整脈とくに心室性不整脈が原因である。（これら不整脈の主要な原因は 動脈硬化性冠状動脈症であり、動脈を狭搾または閉塞して心臓の虚血と梗塞を順 々にもたらす。）不整脈を予防または治療することができれば、不整脈で日々倒 れる多くの人々の生命を救うことができると考えられる。 不整脈は心臓インパルスの速度、規則性または起点部位についての異常、また は心臓組織へのインパルスの伝播における障害であって、心房および心室の活動 化の正常な連鎖に変調をもたらす。不整脈は不整脈の強度に従って大体３つの異 なった種類に分類することができる。軽度型の不整脈は早期収縮の発生によるも のであり、正常な心臓収縮からの僅かなアベレーション（ａｂｂｅｒａｔｉｏｎ ）である。強度型の不整脈は非持続性または持続性の頻脈あり、心臓の収縮周波 数が過剰に増加することが特徴である。前記の頻脈の間は、心臓はまだ協調的に 収縮するが、心臓周波数が過剰であるため心房および／または心室への血液の十 分な充填が妨げられる。それ故、全身に循環する血液量は極度に減少し、これは 明らかに生命の切迫した状況である。最強度型で明らかに最危険型な不整脈は細 動または粗動とくに心室性細動であり、心臓繊維の急激な反復性興奮による心臓 の細動性収縮を特徴とする。細動または粗動によって心臓の協調的収縮が妨げら れ、即時の医療が確保できない場合殆ど常に致死の結果に至る。 不整脈は心臓組織中のパルス発生またはパルス伝播のいずれかでの異常が原因 で起こる。既に利用可能な抗不整脈薬の多くはパルス発生の異常に有益な効果を 持っている。しかし、パルス伝播の異常による不整脈、しばしば再入性不整脈と 呼ばれている不整脈については、さらに適切な薬物治療の必要がある（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９１ ，３２４（１２），７８１−７８８）。心臓性不整脈の薬物治療は複雑な検討に 基づいたものであるが、無反応期間を延長する抗不整脈薬はこの種の再入性不整 脈を予防または治療する優れた薬物の中の一つであることは一般的に受け入れら れている。無反応期間を延長できる前記抗不整脈薬はＶａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌ ｉａｍｓの分類に従ってクラス 抗不整脈薬として定義されている（Ｊ．Ｃｌｉ ｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８４，２４，１２９−１４７）。 ＵＳ−４，８６１，７８５には、ショック、心臓停止および重篤血液減少のよ うな症候に有用な抗低酸素血症および抗無酸素血症の特性を有する化合物が記載 されている。これらの化合物の内、Ｎ−［１−［４−（４−フルオロフェノキシ ）ブチル］４−ピペリジニル］−Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾルアミンが主役 である。この化合物についてのその 後の研究の結果、明らかに異常なパルス発生による不整脈である虚血、再還流障 害、強心配糖体中毒およびＣａ²⁺過負荷の関連不整脈に対し心臓組織を保護する ことが分かった（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３ ，２７，３４９−３５７）。 思いがけなく、本発明の構造的関連化合物はクラスIII抗不整脈薬として有用 であることが示された。本発明は式（Ｉ） （変基Ｒ¹とＲ²の一つはヒドロキシを示し、一方他の変基は水素である）の新規 化合物、およびその薬学上許容できる酸付加塩に関する。 式（Ｉ）の化合物は塩基性を有し、従ってそれらは、例えば、無機酸、たとえ ば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；または例えば、酢酸、プロ パン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、 エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２ −ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、 ２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エ タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シク ロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロ キシ安息香酸などのような有機酸のような適切な酸で処理することによって治療 的に活性な無毒性の酸付加塩型に変換することができる。逆に、塩型をアルカリ による処理によって遊離塩基型に変換することができる。 上記で使用した用語 酸付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することが できる溶媒和物をも含み、前記溶媒和物は本発明の範囲内に含まれるものである 。この種の溶媒和物の実例は例えば水和物、アルコラートなどである。 式（Ｉ）の化合物は２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ −４−ピペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロールと２−［［１− ［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］−４−ピペリジニル］メチルアミノ ］−５−ベンゾチアゾロールおよびその薬学上許容できる酸付加塩である。 興味のある化合物は２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］ −４−ピペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロールとその薬学上許 容できる酸付加塩である。 好適な化合物は２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］−４ −ピペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロール（Ｚ）−２−ブテン ジオアート（１：１）である。 式（Ｉ）の本化合物の製造方法は米国特許第４，８６１，７８５号明細書に広 範囲にわたって記載されている。さらに詳しくは、本発明の化合物は、式（II） （Ｒ¹とＲ²は式（Ｉ）で規定されている）の中間体を式（III）（Ｗは例えばハ ロ、たとえばクロロのような反応性脱離基である。）の試薬でＮ−アルキル化す る当該技術分野では既知の方法によって製造することができる。 正常な心臓の周波数は洞房結節から発生するインパルスによって調節される。 この洞房結節のインパルスは心臓組織に伝播し、その結果心房と心室は協調的に 収縮する。 正常な洞房結節のインパルスが応答性減少部を除いて心臓を活性化するとき、 再入性不整脈が起こる。即ち、この異常部が活性化されるまでに、心臓の残部が 回復し、インパルスが異常部から正常領域に再入して、早期収縮を起こすのであ る。例えば心臓組織部が虚血または梗塞によって損傷された場合、前記の応答性 減少部が生じることがある。 上記の再入性不整脈は心臓細胞の無反応期間を延長することによって治療する ことができる。前記の無反応期間は心臓細胞が入来インパルスに対して反応する ことができない期間と定義される。心臓細胞は未だ入来インパルスが伝播されな い状態にある間に、異常領域から始発したインパルスが心臓組織の正常領域に再 入する場合、誤信号は消滅し、それ故再入不整脈の発生が予防される。 本発明の化合物は思いがけなく心臓細胞の無反応期間を延長することが分かっ た。それ故、本化合物はクラス 抗不整脈薬として有用である。さらに、現在利 用できるクラス 抗不整脈薬とは違って、本発明の化合物は不整脈惹起活性が低 く、さらに詳しくは、本化合物は「トーサード・デ・ポアント」（“ｔｏｒｓａ ｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ”）を誘発する傾向が低い。これら「トーサード ・デ・ポアント」とは無反応期間があまりに長く延びた場合起こる細動である。 式（Ｉ）の化合物は「トーサード・デ・ポアント」の発生を減少する能力さえ持 っている。 無反応期間の延長は活動電位の持続時間の延長を測定することによって電気生 理学的に測定することができる。それらは生体外と生体内で観 察することができ、心室への信号の到着と信号の終止との間の時間間隔であるＱ Ｔｃ−間隔を拡大することによって心電図上に認められる。後記の薬理学の実施 例では、式（Ｉ）の化合物が活動電位の持続時間を顕著に延長する能力が示され る。 本化合物はカリウムチャネルには効果がない。さらに、本化合物は心室細胞中 での活動電位の持続時間の顕著な延長を誘発し、プルキニエ細胞の活動電位の持 続時間には実質的に効果を有しない。 本化合物は脂質の過酸化を阻害し、反応性酸素種を排除する性能がある。脂質 過酸化は虚血性損傷に関与している。 式（Ｉ）の化合物は良好な生物学的利用性を示し、しかも緩慢に代謝するので 活性の長期持続が確保される。さらに、本化合物は実際には中核的効能に欠ける 。本化合物は心房性および心室性の不整脈または細動に対する薬物として有用で あるという証拠もある。 その薬理学的特性に照らして、式（Ｉ）の化合物は不整脈特に再入性不整脈に 罹っている人々を治療する薬物として使用することができる。前記の薬物として の利用または治療方法は不整脈特に再入性不整脈に罹っている患者に治療的有効 量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。 主題化合物を投与目的のための各種製薬形態に製剤することができる。前記製 薬形態または製薬組成物は新規と考えられ、従って本発明のもう一つの態様を構 成する。また、前記組成物の製造方法も本発明のさらにもう一つの態様を構成す る。適切な組成物として、通常全身的にまたは局所的に投与する薬物のために使 用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬組成物を製造する ために、活性成分として特定化合物（任意に酸付加塩型で）の有効量を薬学上許 容できる担体と密接 に混合して配合する。その担体は投与に望ましい調整物の形態に依存して極めて 多様な形態を取ることが出来る。これらの製薬組成物は特に経口的、経直腸的、 経皮的、または非経口注射による投与に適する単位投与量形態が望ましい。例え ば、経口投与形態の組成物を製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤お よび液剤のような経口液状調製物の場合は例えば水、グリコール、油、アルコー ルなどのような通常の製薬媒体のいずれもが使用することができ；または散剤、 丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は澱粉、砂糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、 崩壊剤などのような固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、 錠剤とカプセル剤は最も有利な単位経口投与形態であり、その場合明らかに固体 の製薬担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分滅 菌水を含むが、他の成分例えば、溶解性を高める他の成分を含むことができる。 例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液との混 合物を含む注射用液剤を製造することができる。適切な液状担体、懸濁化剤など を使用することができる注射用懸濁液剤も製造することができる。また、使用直 前に液状調製物に変換されることになっている固体形態調製物を含められる。 経皮投与に適した組成物において、担体は任意に浸透性増強剤および／または 適切な湿潤化剤を含み、任意に皮膚上に顕著に有害な作用を及ぼさない適切ない ずれの種類の添加物と小比率で配合される。局所の塗布に適切な組成物として、 局所的に投与する薬剤、例えばクリーム剤、ゼリー剤、ドレッシング剤、パスタ 剤、軟膏剤、サーブ剤（ｓａｌｖｅｓ）、散剤などに通常使用されるすべての組 成物が挙げることができる。 後記の製薬組成物を投与の容易性と投与量の均一性のための単位投与 量形態に製剤することは特に有利である。本明細書に記載の単位投与量形態は単 位投与量として適当な物理的な分離単位を示し、各単位は所要の製薬担体と共に 所望の治療効果を生み出すように計算された活性成分の前決定量を含有する。こ の種の単位投与量形態の実例は錠剤（刻目付き錠剤またはコーティング錠剤）、 カプセル剤、丸剤、散剤パケット、ウエハース剤、注射用液剤または懸濁剤など およびそれらの分離複合剤である。 不整脈を治療する当事者ならば本明細書に示されている試験結果から一日当た りの有効量を容易に決定することができると考えられる。一般的に、一日当たり の有効量は０．０１ｍｇ／Ｋｇ体重から２０ｍｇ／Ｋｇ体重、さらに好適には０ ．１ｍｇ／Ｋｇ体重から１０ｍｇ／Ｋｇ体重であると考えられる。所要投与量を 一日を通じて適切な間隔で２、３、４またはそれ以上の細分投与量として投与す ることが適当である。前記の細分投与量は、例えば単位投与量形態当たり１から １００００ｍｇの活性成分、特に５から２００ｍｇの活性成分を含有する単位投 与量形態として製剤することができる。 正確な投与量および投与の頻度は、当事者には公知であるように、式（Ｉ）の 特定化合物、治療中の特定の疾病、治療中の疾病の重篤度、年齢、体重および特 定患者の全般的体調並びにその個人が受けている他の薬物治療によって変わる。 さらに、前記の一日当たり有効量が、治療中の患者の反応に依存しておよび／ま たは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減少したりまたは増加した りすることは明らかである。それ故、上記の一日当たり有効量の範囲は指針に過 ぎず、本発明の範囲または利用をいかなる程度においても限定するものではない 。 次の実施例は本発明の範囲を説明するためのものであって、限定するものでは ない。実験の部 Ａ．最終化合物の製造 実施例１ ４．０４ｇの１−（４−クロロブトキシ）−４−フルオロベンゼン、５．５８ ｇの２−［メチル−（ピペリジニル）アミノ］−５−ベンゾチアゾロール、２． １２ｇの炭酸ナトリウムおよび４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合 物を６０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１２０ｍｌ の水で希釈した。混合物をメチルベンゼンで２回抽出した。合併した抽出液を乾 燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；Ｃ ＨＣＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ ９６：４）によって精製した。所望のフラクションの溶出 液を蒸発させ、残渣を２３６ｍｌの２−プロパノール中で（Ｚ）−２−ブテンジ オアート塩に変換した。室温まで冷却した後、塩を濾別し（濾液は取って置いた ）、２−プロパノールで洗浄し、４０℃真空中で一晩および６０℃真空中で２． ５時間乾燥して、生産物の７．８部（７１．４％）である第一画分を得た。濾液 を蒸発させて、生産物の２．２部（２０．１％）である追加画分を得た。全収量 ：１０部（９１．５％）の２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチ ル］４−ピペリジニル］メチルアミノ］−５−ベンゾチアゾロール（Ｚ）−２− ブテンジオアート（１：１）；ｍｐ．１８７．８℃（ｃｏｍｐ．１）。 実施例２ ３．０５ｇの１−（４−クロロブトキシ）−４−フルオロベンゼン、 ４．１９ｇの２−［メチル−（ピペリジニル）アミノ］−６−ベンゾチアゾロー ル、１．６ｇの炭酸ナトリウムおよび３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド の混合物を６０℃の油浴中で２０時間撹拌した。冷却後、１２０ｍｌの水を添加 し、混合物をメチルベンゼンで２回抽出した。合併した抽出液を水とＮａＣｌ溶 液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；ＣＨＣＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ ９６：４）によって精製した。純フラクシ ョンの溶出液を蒸発させ、残渣を２−プロパノール中で（Ｚ）−２−ブテンジオ アート塩に変換した。塩を濾別し（濾液を取って置いた）、乾燥して、生産物の ４．６部（４５．１％）である第一画分；ｍｐ．１０７．７℃を得た。純度の低 いフラクションの溶出液を蒸発させ、残渣を２−プロパノール中で（Ｚ）−２− ブテンジオアート塩に変換した。塩を濾別し（濾液を取って置いた）、乾燥して 、生産物の２．３部（２２．５％）である第二画分：ｍｐ．１０８．４℃を得た 。合併した濾液を蒸発させ、残渣をトリクロロメタン中で撹拌した。混合物をＮ ａＨＣＯ₃溶液で処理してｐＨ７．５−８とした。撹拌後、有機層を分離し、乾 燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で（Ｚ）−２−ブテンジ オアート塩に変換した。塩を濾別し、乾燥して、生産物の１．２６（１２．３％ ）である第三画分；ｍｐ．１１４．９℃を得た。全収量：８．１６部（７９．９ ％）の２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピペリジニ ル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロール（Ｚ）−２−ブテンジオアート（ １：２）、一水和物（ｃｏｍｐ．２）。 同様の方法で２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピ ペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロール（Ｚ）− ２−ブテンジオアート（１：２）；ｍｐ．１０７．８℃（ｃｏｍｐ．３）も製造 した。 実施例３ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍｌ）中の２−［メチル−４−ピペリ ジニルアミノ］−６−ベンゾチアゾロールジヒドロブロミド（０．０５６モル） と炭酸ナトリウム（０．１４２モル）との混合物をを６０℃で１時間撹拌した。Ｎ ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の１−（４−クロロブトキシ）− ４−フルオロベンゼン（０．０６１モル）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩 撹拌した。冷却した反応混合物を氷水中に注ぎ込んだ。この混合物をトルエンで 抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた 。残渣（３０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）で精製した。純フラクションを収集し、溶媒を蒸 発させた。残渣を２−プロパノール中で（Ｚ）−２−ブテンジオアート塩（１： １）に変換した。沈殿を濾別し、乾燥して、１８ｇ（５８．９％）の２−［［１ −［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピペリジニル］メチルアミノ ］−６−ベンゾチアゾロール（Ｚ）−２−ブテンジオアート（１：１）；ｍｐ． １８０．７℃（ｃｏｍｐ．４）を得た。Ｂ．薬理学の実施例 実施例４ この実施例の試験プロトコールはＡｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ，１９８５，３２９，３１６−３２５に記載されている。 体重２５０−５００ｇの雌雄のモルモットを気絶させ、放血した。その心臓を 迅速に切開して、乳頭筋を切り出した。組織標本を２．５ｍｌの組織用箱中に固 定し、３５℃のタイロード溶液中に保持した。内部循環は９５％のＯ₂と５％の ＣＯ₂の連続通気によって維持した。筋肉基部ベースに接近して配置された２つ のプラチナ電極を介して、標本を１Ｈｚの周波数で電気的に刺激した（パルス持 続時間 １ｍｓ）。３モル／１ＫＣｌを充填した通常のガラス微小電極を使用し て膜内外電位差を測定した。器官バス中の銀／塩化銀電極は中立電極として働い た。電位差はキャパシタンス補償型高インピーダンス入力を持つ前置増幅器を介 してストレージオシロスコープのスクリーン上に表示された。 ９０分の平衡時間の後、バスの還流溶液を試験化合物を含有する溶液に切り替 えた。生物学的試料を試験化合物含有溶液で４５分間インキュベートした（実濃 度を表に示す）。２０％、５０％および９０％の再分極（ΔＡＰＤ₂₀、ΔＡＰＤ₅₀ 、ΔＡＰＤ₉₀）で活動電位を測定した。再分極とはセルが最高値に達した後、 静止膜電位に戻る過程である。 実施例５ 試験プロトコールはＪｏｕｒｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，ｐ．６８２に記載されている。 試験化合物での本実験の前に、主要冠状動脈の閉塞によって心筋梗塞を誘発さ せた一連の麻酔処理したイヌにおいて、化合物４を０．３２ｍｇ／Ｋｇおよび０ ．４８ｍｇ／Ｋｇの投与量で静脈内投与した場合、７匹のイヌの内５匹において 、化合物４は心臓にプログラム制御電気的刺激を与えることによって引き出され た持続性心室頻脈の発生率を減少させた。前記投与量において、化合物４は有効 無反応期間の相当な延長（１６％、０．３２ｍｇ／Ｋｇの静脈内投与後）および ＱＴｃ−間隔の比較的小さい延長（４％、０．３２ｍｇ／Ｋｇの後）を実現した 。 実施例６ 麻酔処理した８匹のイヌ中に、慢性房室結節−閉塞を作成し、左心室頂部から 右心室基部上に噴門電極を設置した。１４日から８０日後、徐脈（房室結節−閉 塞によって起こる）、プログラム制御電気的刺激プロトコール（８回の定常拍動 の後に短−長−短の間隔をおく）および試験化合物の存在との組合わせからなる 試験プロトコールを、麻酔したイヌに繰り返し受けさせた。左右心室中の一相性 活性電位がＥＣＧレコーディングと共に表示された。「トーサード・デ・ポアン ト」不整脈は５回以上の拍動の心室性頻脈と定義され、それは自然に終止するか または電気的除細動を必要とし、また同一歩調のプロトコールで３回以上に誘導 することができる。これらの条件で、０．３２と０．４８ｍｇ／Ｋｇｉ．ｖ．の 投与量での化合物４の存在では、「トーサード・デ・ポアント」不整脈を引き出 されなかった。投与量が増加した場合（≧０．６３ｍｇ ／Ｋｇｉ．ｖ．）のみ、不整脈を３３％のイヌ中に誘発することができた。これ らの結果から化合物４は現在利用できるクラス 薬物より前不整脈惹起性が極め て低いことが分かる。Ｃ．組成物の実施例 これら実施例を通して使用した「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物 、薬学上許容できる酸付加塩またはその立体化学的の異性体に関するものである 。実施例７：口腔用ドロップ ５００ｇの)Ａ．Ｉ．を６０−８０℃の０．５１の２−ヒドロキシプロパンと １．５のポリエチレングリコール中に溶解した。３０−４０℃に冷却した後、３ ５のポリエチレングリコールを添加し、混合物を良く撹拌した。次いで、２．５ の精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、撹拌しながら ２．５のカカオフレーバーと全容量を５０１とするに十分なポリエチレングリコ ールを添加して、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む口腔用ドロップ液剤を得た。 この液剤を適切な容器中に充填した。実施例８：経口用液剤 ９ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾアートと１ｇのプロピル４−ヒドロキシベ ンゾアートとを４の沸騰精製水中に溶解した。この溶液の３ｌ中に、最初１０ｇ の２，３−ジヒドロキシブテン二酸を溶解し、その後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解し た。後者の溶液を前者の溶液の残部と合併し、これに１２１の１，２，３−プロ パントリオールと３１のソルビトール７０％溶液とを添加した。４０ｇのサッカ リンナトリウムを０．５ｌの水中に溶解し、２ｍｌのラズベリーと２ｍｌのグー スベリーエッセ ンスとを添加した。後者の溶液を前者の溶液と合併し、全容量を２０とするに十 分な水を添加して、茶匙一杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含む経口用液 剤を得た。この液剤を適切な容器中に充填した。実施例９：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの ラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素および１．２ｇのステアリン酸 マグネシウムを激しく撹拌した。その結果得られた混合物を次いで１０００個の 適切な硬ゼラチンカプセル中に充填し、各２０ｍｇの活性成分を含むカプセルを 得た。実施例１０：フィルムコーティング錠剤 錠剤コアの製造 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を 良く混合した後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと１０ｇ のポリビニルピロリドンの溶液で給湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、 再び篩別した。次いで、１００ｇの微結晶性セルロースと１５ｇの水素化植物油 とを添加した。全量を良く混合し、錠剤に圧縮して、各１０ｍｇの活性成分を含 有する１０，０００個の錠剤を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５Ｏｍ ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加した。次いで、７ ５ｍｌのジクロロメタンと２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加 した。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン中 に溶解した。後者を前者に添加し、 次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンお よび３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を添加し、全量を均質化した。このようにして得 た混合物を錠剤コアにコーティング装置中でコーティングした。実施例１１：注射用液剤 １．８ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾアートと０．２ｇのプロピル４−ヒド ロキシベンゾアートを注射用の約０．５１の沸騰水中に溶解した。約５０℃まで 冷却した後、撹拌しながら４ｇのラクトース、０．０５ｇのポリエチレングリコ ールおよび４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。溶液を室温まで冷却し、全量を１までに するに十分な注射用水を補足して、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を得た。 この液剤を濾過（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）によって滅菌し、無菌容器 中に充填した。実施例１２：座剤 ３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解した。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ 登録商標）と全量を３００ｇまでにするに十分なトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓ ｏ１５５５登録商標）とを溶融した。後者の混合物を前者の溶液に良く混合した 。このようにして得た混合物を３７−３８℃の温度の鋳型中に注ぎ込んで、各３ ０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００個の座剤を成型した。実施例１３：注射用液剤 ６０ｇのＡ．Ｉ．と１２ｇのベンジルアルコールとを良く混合し、全量を１１ までにするに十分なゴマ油を添加して、６０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む液剤を 得た。液剤を滅菌して、無菌容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ビルヘルム， ドリス ドイツ連邦共和国デー―41468ノイス・マ ヘルシヤイダーシユトラーセ129ベー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） （式中、変基Ｒ¹とＲ²の一つはヒドロキシであり、一方その他は水素である）で 示される化合物およびその薬学上許容できる酸付加塩。 ２．化合物が２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピ ペリジニル］メチルアミノ］−５−ベンゾチアゾロールまたはその薬学上許容で きる酸付加塩である請求の範囲１に記載の化合物。 ３．化合物が２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピ ペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロールまたはその薬学上許容で きる酸付加塩である請求の範囲１に記載の化合物。 ４．化合物が２−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピ ペリジニル］メチルアミノ］−６−ベンゾチアゾロール（Ｚ）−２−ブテンジオ アート（１：１）である請求の範囲１に記載の化合物。 ５．薬学上許容できる担体および活性成分として請求の範囲１−４のいずれか 一項に記載の化合物の治療的有効量を含んでなるクラスIII抗不整脈組成物。 ６．請求の範囲１−４に記載の化合物の治療的有効量と薬学上許容できる担体 とを親密に混合することを特徴とする請求の範囲４に記載の組成物の製造方法。 ７．薬物として利用する請求の範囲１−４のいずれか１項に記載の化合物。 ８．クラス 抗不整脈薬として利用する請求の範囲１−４のいずれか１項に記 載の化合物。 ９．式（II）（式中、変基Ｒ¹とＲ²の一つはヒドロキシであり、一方その他は 水素である）の中間体を式（III）（式中、Ｗは反応性脱離基である）の試薬でＮ −アルキル化すること、 または所望に応じて式（Ｉ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に変換 することもしくは逆に酸付加塩をアルカリで遊離塩基型に変換することを特徴と する 請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。