SK281175B6

SK281175B6 - 2-[[1-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]4-piperidyl]metylamino] benzotiazololy, spôsob ich výroby, ich použitie a antiarytmické prostriedky na ich báze

Info

Publication number: SK281175B6
Application number: SK1544-95A
Authority: SK
Inventors: Jozef Jan Pieter Heykants; Marcel Jan Maria Borgers; Doris Wilhelm
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1994-06-06
Publication date: 2000-12-11
Also published as: JP3498145B2; NO954801L; PL311965A1; MY111222A; BG62968B1; ATE159254T1; NO954801D0; FI955916A0; NZ268575A; IL109975A0; PL176775B1; CN1039120C; TW282469B; CZ285766B6; IL109975A; AU678841B2; EP0701556A1; SI9420036A; CN1125443A; LV11544B

Abstract

2-[[1-[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino] benzotiazololy všeobecného vzorca (I), kde jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje hydroxyskupinu, zatiaľ čo druhý predstavuje atóm vodíka, ich farmaceuticky vhodné adičné soli s kyselinami, ich použitie ako antiarytmík z triedy III, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a spôsob ich výroby.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových zlúčenín, to znamená 2-[[ 1 -[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu a -5-benzotiazololu, ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinami, ich použitia ako antiarytmík z triedy III a spôsobu ich výroby. Ďalej sa vynález týka tiež antiarytmických farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín a spôsobu ich výroby.

Doterajší stav techniky

Náhle zastavenie srdca je hlavnou príčinou smrti v západnom priemyselnom svete. Vo väčšine prípadov je náhla smrť spôsobená arytmiami, najmä ventrikulámymi arytmiami (hlavnou príčinou týchto arytmií je artériosklerotická choroba koronárnej artérie, ktorá sa prejavuje zúžením a oklúziou tejto artérie, čo má za následok srdcovú ischémiu a infarkt). Prevenciou alebo liečbou arytmií by bolo možné zachrániť životy veľkého počtu ľudí, ktorí každý deň podľahnú účinku arytmií.

Arytmie spočívajú v abnormalitách frekvencie, pravidelnosti alebo mieste vzniku srdcových impulzov alebo v poruche vedenia podnetov srdcovým tkanivom, čo má za následok zmenu normálnej sekvencie aktivácie átria a ventrikulov. Arytmie je možné zhruba rozdeliť do troch rôznych typov v závislosti od ich intenzity. Mierna forma arytmie sa prejavuje výskytom predčasných pulzov, čo predstavuje len miernu odchýlku od normálneho srdcového pulzu. Závažnejšiu formu arytmie predstavuje občasná alebo trvalá tachykardia, ktorá je charakterizovaná nadmerným zvýšením frekvencie srdcových sťahov. Pri tachykardii sú srdcové kontrakcie ešte koordinované, ale nadmerná srdcová frekvencia zabraňuje účinnému plneniu átria a/alebo ventrikulov. Množstvo krvi, ktoré cirkuluje v tele je preto podstatne obmedzené, čo je zrejme situácia ohrozujúca život. Najzávažnejšou a samozrejme najnebezpečnejšou formou arytmie je fibrilácia, najmä ventrikuláma fibrilácia, ktorá sa vyznačuje fibrilárnymi kontrakciami srdcového svalu v dôsledku rýchlo sa opakujúcej excitácie vláken srdcového svalu. Fibrilácia zabraňuje koordinovaným kontrakciám srdca a pokiaľ nie je zaistená okamžitá lekárska pomoc, takmer vždy má za následok smrť.

Arytmie môžu vznikať v dôsledku abnormalít buď pri vytváraní pulzu alebo pri jeho vedení srdcovým tkanivom. Väčšina až dosiaľ dostupných antiarytmík prospešné ovplyvňuje abnormality tvorby pulzu. Pokiaľ sa však týka arytmií, ktoré sú dôsledkom abnormalít vo vedení pulzu (často označované názvom „arytmie typu re-entry“), stále ešte existuje potreba vyvinúť vhodné liečivá (The New England Joumal of Medicíne, 1991, 324 (12), 781-788). Napriek tomu, že je pri terapii srdcových arytmií podávaním liekov potrebné zohľadniť komplexný súbor faktorov, všeobecne je akceptované, že antiarytmikum, ktoré predlžuje refraktorické obdobie, patrí medzi vhodné činidlá na prevenciu alebo liečbu takých arytmií typu re-entry. Antiarytmiká, ktoré sú schopné predĺžiť rcfraktorickú periódu sú podľa Vaughana-Williamsa označované názvom antiarytmiká z triedy III (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129 až 147).

V US patente č. 4 861 785 sú opísané zlúčeniny, ktoré majú antihypoxické a antianoxické vlastnosti a sú užitočné pri takých indikáciách, ako je šok, zástava srdcovej činnosti a ťažká strata krvi. Medzi týmito zlúčeninami je uvedený N-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]-N-metyl]-2

-benzotiazolamín. Ďalší výskum s touto zlúčeninou ukázal, že je schopná chrániť srdcové tkanivo proti ischémii, poškodeniu reperfuziou, intoxikácii srdcovým glykozidom a proti arytmiám, ktoré sú spojené s preťažením vápnikovými ióniami, čo sú zrejme arytmie vznikajúce v dôsledku abnormálnej tvorby pulzu (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349 až 357).

Podstata vynálezu

S prekvapením sa teraz ukázalo, že zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú podobnú štruktúru, sú užitočné ako antiarytmiká z triedy III. Predmetom vynálezu sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ch_{3 r)} f-q-o^>.->q-ⁿ-^XX_r1 ⁽ⁱ⁾kde jeden zo symbolov R¹ a R² predstavuje hydroxyskupinu, zatiaľ čo druhý predstavuje atóm vodíka, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú bázické vlastnosti a v dôsledku toho je možné ich meniť na terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami reakciou s vhodnými kyselinami, ako napríklad anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyseliny (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsullônová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Soli je možné naopak meniť na voľné bázy pôsobením alkálií.

Do rozsahu termínu adičné soli s kyselinami, ako sa používa v tomto opise, sa tiež zahŕňajú solváty, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť, a teda tiež tieto solváty patria do rozsahu vynálezu. Ako príklady takých solvátov je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.

Do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria 2- [ [ 1 - [4-(4-fluórfenoxy)buty 1] -4-piperidy ljmety lamino] -6-benzotiazolol a 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-5-benzotiazolol a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.

Ako zaujímavé zlúčeniny je možné uviesť 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazolol a jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.

Prednosť sa venuje (Z)-2-buténdioátu 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu (1 : ĎSpôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú podrobne opísané v US patente č. 4 861 785. Tieto zlúčeniny podľa vynálezu je najmä možné pripraviť známou N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (II), kde R¹a R² majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III), kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór.

SK 281175 Β6

F-/y~ O-(CHi).--W + ^W (III) (Π)

Normálna frekvencia srdcových pulzov je regulovaná impulzom vznikajúcim v sínusovom node. Impulz zo sínusového nodu sa šíri srdcovým tkanivom a má za následok koordinovanú kontrakciu átria a ventrikulov.

K arytmiám typu re-entry dochádza, keď normálny impulz sínusového nodu aktivuje srdce s výnimkou oblasti so zmenšenou responzivitou. V čase, keď je táto abnormálna oblasť aktivovaná, zvyšok srdca sa už uvoľnil. Impulz sa vracia do normálnej zóny z abnormálnej oblasti a vyvoláva predčasnú kontrakciu. Také oblasti so zníženou responzivitou môžu vznikať napríklad v prípade, keď sú tieto oblasti srdcového tkaniva poškodené ischémiou alebo infarktom.

Ako to už bolo uvedené, arytmie typu re-entry je možné liečiť alebo je možné im predchádzať predĺžením refraktorickej periódy srdcových buniek. Refraktorická perióda je definovaná ako perióda, v ktorej priebehu nie je srdcová bunka schopná reagovať na vstupujúci impulz. Keď sa impulz pochádzajúci z abnormálnej zóny vráti do normálnej zóny srdcového tkaniva za stavu, keď srdcové bunky ešte nie sú schopné vstupujúci impulz šíriť, chybný signál sa utlmí a zabráni sa tak výskytu arytmie typu re-entry.

Pri zlúčeninách podľa vynálezu bola neočakávane nájdená schopnosť predlžovať refraktorickú periódu srdcových buniek, a preto ide o látky užitočné ako antiarytmiká z triedy III. Okrem toho, v kontraste s až dosiaľ dostupnými antiarytmikami z triedy III, majú zlúčeniny podľa vynálezu nižší arytmogénny účinok, najmä majú nižší sklon indukovať jav označovaný názvom „torsades de pointes“. Týmto označením sa charakterizujú fibrilácie, ku ktorým dochádza, keď je refraktorická perióda príliš predĺžená. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú dokonca schopné znížiť výskyt tohto javu.

Predĺženie refraktorickej periódy je možné merať elektrofyziologickým spôsobom tak, že sa mena predĺženie času trvania akčného potenciálu. Toto predĺženie je možné pozorovať in vitro alebo in vivo a je zrejmé z elektrokardiogramu na základe rozšírenia intervalu QTc, čo je časový interval medzi okamihom, keď signál dorazí do ventrikulov a koncom tohto signálu. Farmakologický príklad uvedený ďalej dokladá schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (1) podstatne predlžovať čas trvania akčného potenciálu.

Zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiaden vplyv na vápnikovč kanáliky. Okrem toho indukujú výrazné predĺženie času trvania akčného potenciálu v bunkách ventrikulov a v podstate nemajú žiaden vplyv na čas trvania akčného potenciálu Purkyneho buniek.

Zlúčeniny podľa vynálezu účinne inhibujú peroxidáciu lipidov a zhášajú reaktívne kyslíkové radikály. Peroxidácia lipidov sa podieľa na ischemickej chorobe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú dobrú biodostupnosť a ich metabolizácia prebieha len pomaly, čo zaisťuje dlhodobé pôsobenie. Zlúčeniny podľa vynálezu okrem toho prakticky neovplyvňujú centrálnu nervovú sústavu. Okrem toho existujú dôkazy, že tieto zlúčeniny sú účinné proti aurikulámym, rovnako tak ako ventrikulámym arytmiám alebo fibriláciám.

S ohľadom na ich farmakologické vlastnosti je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používať ako liečivá na liečbu ľudí trpiacich arytmiami, najmä arytmiami typu re-entry. Pri liečbe sa pacientom, ktorí trpia arytmiou, najmä arytmiou typu re-entry, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1).

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na rôzne farmaceutické prostriedky, ktoré sa dajú použiť na podávanie pacientom. Tiež tieto farmaceutické prostriedky sú považované za nové, a preto tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Ešte ďalší aspekt tohto vynálezu tvorí spôsob výroby týchto farmaceutických prostriedkov.

Ako vhodné prostriedky je možné uviesť všetky prostriedky, ktoré sa obyčajne používajú na systemické alebo topické podávanie liečiv. Pri výrobe farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa účinné množstvo konkrétne zvolenej zlúčeniny podľa vynálezu, prípadne vo forme adičnej soli s kyselinou, ako účinnej prísady, spracováva na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať široké rozmedzie foriem v závislosti od druhu prostriedku, ktorý je na podávanie potrebný.

Farmaceutické prostriedky majú obyčajne podobu jednotkových dávkovacích foriem, ktoré sú prednostne vhodné na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne podávanie.

Tak napríklad pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa môže používať akékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod. (v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky), alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. (v prípade práškov, pilúl, kapsúl a tabliet).

S ohľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovaciu formu a v tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče.

Pri výrobe parenterálnych prostriedkov sa ako nosič obyčajne používa sterilná voda, ktorá tvorí prinajmenšom hlavnú časť nosiča, ale môžu sa pridávať tiež iné prísady, napríklad kvôli zvýšeniu rozpustnosti. Injekčné roztoky môžu napríklad obsahovať ako nosič roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes týchto roztokov. Tiež-.jc možné vyrábať injekčné suspenzie, a v tomto prípade<sa môžu o i. používať vhodné kvapalné nosiče a suspenzné činidlá. Do rozsahu týchto prostriedkov patria tiež pevné prostriedky, ktoré sa menia na kvapalnú formu krátko pred použitím.

V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič prípadne činidlo zvyšujúce penetráeiu a/alebo vhodné namáčadlo, ktoré je prípadne zmiešané s menšími množstvami iných vhodných prísad akéhokoľvek typu, za predpokladu, že tieto prísady v podstate nemajú škodlivý účinok na kožu.

Ako vhodné prostriedky na topickú aplikáciu je možné uviesť všetky prostriedky, ktoré sa obyčajne používajú na topické podávanie liečiv, napríklad krémy, želé, krycie materiály (napríklad náplasti), pasty, masti, hojivé masti, zásypy a pod.

Uvedené farmaceutické prostriedky sa výhodne spracovávajú na jednotkové dávkovacie formy uľahčujúce podávanie a dosiahnutie rovnomernosti dávky. Pod pojmom Jednotková dávkovacia forma“ sa tu rozumie fyzicky oddelená jednotka, ktorá je vhodná ako dávkovacia jednotka. Každá jednotková dávka obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady výpočtom stanovené na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich oddelené násobky.

SK 281175 Β6

Odborníci v odbore liečby arytmií sú schopní ľahko stanoviť účinnú dennú dávku na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Ako orientačné vodidlo jc možné uviesť dennú dávku v rozmedzí od 0,01 do 20, prednostne od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Táto dávka sa prípadne môže podávať vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok rozložených vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Čiastkové dávky môžu byť upravené do podoby jednotkových dávkovacích foriem tak, že napríklad obsahujú 1 až 1 000 a najmä 5 až 200 mg účinnej prísady v jednej jednotkovej dávkovacej forme.

Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisí od konkrétne zvolenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), konkrétnej choroby, ktorá má byť liečená, závažnosti liečenej choroby, veku, hmotnosti a celkového fyzického stavu konkrétneho pacienta a tiež od toho, aké iné liečivá sú konkrétnemu pacientovi podávané. Tieto okolnosti sú odborníkom v tomto odboru dobre známe. Okrem toho je zrejmé, že uvedené účinné denné množstvo je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného subjektu a/alebo v závislosti od posúdenia lekára, ktorý podávanie zlúčenín podľa vynálezu predpisuje. Uvedené rozmedzia dávkovania sú teda len ilustratívne a nepredstavujú pre vynález žiadne obmedzenia.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava finálnych zlúčenín Príklad 1

Zmes 4,04 g l-(4-chlórbutoxy)-4-fluórbenzénu, 5,58 g 2-[metyl-(4-piperidyl)amino]-5-benzotiazololu, 2,12 g uhličitanu sodného a 40 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu sa 17 hodín mieša pri 60 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 120 ml vody. Vzniknutá zmes sa 2 x extrahuje metylbenzénom. Spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomeru 96 : 4 ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa premení v 236 ml 2-propanolu na (Z)-2-buténdioát. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a soľ sa odfiltruje (filtrát sa odloží nabok). Odfiltrovaná soľ sa premyje 2-propanolom a vysuší za vákua pri 40 °C (cez noc) a pri 60 °C (2,5 hodiny). Tak sa získa prvá frakcia (7,8 dielu, 71,4 %) produktu. Odparením filtrátu sa získa ďalšia frakcia (2,2 dielu, 20,1 %) produktu. Celkom sa získa 10 dielov (91,5 %) (Z)-2-buténdioátu 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-5-benzotiazololu (1 : 1) s teplotou topenia 187,8 °C (zlúčenina 1).

Príklad 2

Zmes 3,05 g l-(4-chlórbutoxy)-4-fluórbenzénu, 4,19 g 2-[metyl-(4-piperidyl)ammo]-6-benzotiazololu, 1,6 g uhličitanu sodného a 30 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu sa 20 hodín mieša v olejovom kúpeli s teplotou 60 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 120 ml vody. Vzniknutá zmes sa 2 x extrahuje metylbenzénom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi chloroformu a metanolu v pomere 96 : 4 ako elučného činidla. Z čistých frakcií sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa premení v 2

-propanole na (Z)-2-buténdioát. Vzniknutá soľ sa odfiltruje (filtrát sa odloží nabok). Odfiltrovaná soľ sa vysuší, a tak sa získa prvá frakcia (4,6 dielu, 45,1 %) produktu s teplotou topenia 107,7 °C. Eluát z menej čistých frakcií sa odparí a zvyšok sa premení v 2-propanole na (Z)-2-buténdioát. Vzniknutá soľ sa odfiltruje (filtrát sa odloží nabok) a vysuší. Tak sa získa druhá frakcia (2,3 dielu, 22,5 %) produktu s teplotou topenia 208,4 °C. Spojené filtráty sa odparia a zvyšok sa rozmieša v trichlóretáne. K zmesi sa pridá roztok hydrogenuhličitanu sodného do pH 7,5 až 8. Vzniknutá zmes sa premieša, organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa premení v 2-propanole na (Z)-2-buténdioát. Soľ sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa tretia frakcia (1,26 dielu, 12,3 %) produktu s teplotou topenia 114,9 °C. Celkový výťažok je 8,16 dielu (79,9 %) (Z)-2-buténdioátu 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu (2 : 1) vo forme monohydrátu (zlúčenina 2).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví (Z)-2-buténdioát 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu (2 : 1) s teplotou topenia 107,8 °C (zlúčenina 3).

Príklad 3

Zmes dihydrobromidu 2-(metyl-4-piperidylamino)-6-benzotiazololu (0,056 mol) a uhličitanu sodného (0,142 mol) v N,N-dimetylacetamide (500 ml) sa jednu hodinu mieša pri 60 °C. K zmesi sa pridá roztok l-(4-chlórbutoxy)-4-fluórbenzénu (0,061 mol) v Ν,Ν-dimetylacetamidu (15 ml) a reakčná zmes sa cez noc mieša pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a naleje do ľadovej vody. Vodná zmes sa extrahuje toluénom a oddelená organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok (30 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa v 2-propanole premení na soľ (1 : 1) s kyselinou (Z)-2-buténdiovou. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší, tak sa získa 18 g (58,9 %) (Z)-2-buténdioátu 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu (1 : 1) s teplotou topenia 180,7 °C (zlúčenina 4).

B. Farmakologické príklady

Príklad 4

Skúšobný protokol uvedený v tomto príklade je opísaný v Archivcs of Pharmacology, 1985, 329, 316 až 325.

Morčence obidvoch pohlaví s hmotnosťou 250 až 500 g sa omráčia a nechajú vykrvácať. Každému zvieraťu sa rýchlo vyberie srdce a rozrežú sa papiláme svaly. Preparáty sa upevnia v 2,5 ml tkanivovej komore obsahujúcej Tyrodov roztok s teplotou 35 °C. Komorou sa priebežne cirkuluje atmosféra obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Preparáty sa stimulujú elektricky dvoma platinovými elektródami umiestnenými v blízkosti základne svalu pri použití frekvencie 1 Hz (dĺžka pulzu 1 ms). Pomocou konvenčných sklenených mikroelektród naplnených 3 M roztokom chloridu draselného sa merajú transmembránové potenciály. Ako indiferentná elektróda slúži elektróda na báze striebra a chloridu strieborného v orgánovom kúpeli. Rozdiel potenciálov sa zaznamenáva cez predzosilňovač s kompenzovanou kapacitanciou a vstupom s vysokou impedanciou na obrazovke pamäťového osciloskopu.

Po ekvilibračnom čase 90 minút sa perfuzny roztok v kúpeli vymení za roztok obsahujúci skúšanú zlúčeninu.

Biologické vzorky sa inkubujú s roztokom skúšanej zlúčeniny počas 45 minút (skutočná koncentrácia je uvedená v

SK 281175 Β6 tabuľke). Akčný potenciál sa meria pri 25 %, 50 % a 90 % repolarizácii (delta APD₂₀, delta APD_S0 a delta APD90). Pod označením repolarizácia sa rozumie proces, ktorým sa bunka vracia po dosiahnutí maximálnej hodnoty na pokojový membránový potenciál. Ako skúšobná zlúčenina sa použije zlúčenina 2.

	Koncentricia
0,3 μηοΐ/ΐ	1,0 llBOl/l
delta APDjo	4,3 ± 12,1 BS	6,0 t 13,6 bs
delta APD₅₀	16,4 ± 6,7 BS	19,1 t 7,8 na
delta APD₉₀	19,8 ± 6,2 bs	23,9 ± 7,1 BS

Príklad 5

Skúšobný protokol použitý v tomto príklade je opísaný v Joumal of Cardiovascular Pharmacology 1992, str. 682.

Použije sa skupina anestetizovaných psov, ktorým bol pred skutočným pokusom so skúšanou zlúčeninou vyvolaný infarkt myokardu oklúziou hlavnej koronárnej artérie. Pri použití zlúčeniny 4 podanej intravenózne v dávke 0,32 a 0,48 mg/kg sa pri piatich zo siedmich skúšobných zvierat zníži výskyt trvalej ventrikulámej tachykardie vyvolanej programovanou elektrickou stimuláciou srdca. Zlúčenina 4 má pri uvedených dávkach podstatné predĺženie účinnej refraktorickej periódy (o 16 % pri intravenóznom podaní v dávke 0,32 mg/kg) a pri relatívne malom predĺžení intervalu QTc (o 4 % v prípade dávky 0,32 mg/kg).

Príklad 6

Pri deviatich anestetizovaných psoch sa vytvorí chronická blokáda atrioventrikulámeho nodu a na ľavý ventrikulámy apex v pravej ventrikulámej základni sa umiestnia epikardiálne elektródy. Po 14 až 80 dňoch sa psi pod anestézou opakovane podrobia skúšobnému protokolu, ktorý sa skladá z kombinácie bradykardie (vyvolanej blokádou átrioventrikulámeho nodu), podľa protokolu programovanej elektrickej stimulácie (8 pravidelných pulzov, po ktoiých nasleduje krátky-dlhý-krátky interval) a prítomnosti študovanej zlúčeniny. Zaznamenáva sa monofázový akčný potenciál v ľavom a pravom ventrikule a EKG. Arytmia „torsade de pointes“ je definovaná ako ventrikuláma tachykardia počas 5 alebo viacerých pulzov, ktorá končí spontánne alebo vyžaduje kardioverziu a ktorú je možné pri použití rovnakého stimulačného protokolu vyvolať trikrát alebo viackrát. Takú arytmiu „torsade de pointes“ nie je možné za uvedených podmienok vyvolať, pokiaľ je prítomná zlúčenina 4 podaná intravenózne v dávke 0,32 a 0,48 mg/kg. Až pri zvýšení dávky (na hodnotu 0,63 mg/kg i. v. alebo vyššiu) je možné indukovať arytmie tohto typu pri 33 % psov. Tieto výsledky ukazujú, že zlúčenina 4 je oveľa menej prearytmogénna ako v súčasnosti dostupné antiarytmiká z triedy III.

C. Príklady prostriedkov

Pod pojmom „účinná zložka“ sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.

Príklad 7

Orálne kvapky

500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litra 2-hydroxypropánovej kyseíiny 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 až 80 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40 °C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litra purifikovanej vody a ďalej sa za miešania pridá 2,5 litra kakaovej príchuti a polyetylénglykol až od objemu 50 litrov. Získa sa roztok na orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.

Príklad 8

Orálny roztok g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 litroch vriacej purifikovanej vody. V 3 litroch vzniknutého roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej zložky. Posledne uvedený roztok sa zmieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 litrov 1,2,3-propántriolu a 3 litre 70 % roztoku sorbitolu. 40 g sodnej soli sacharínu sa rozpustí v 0,5 litra vody a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Posledne uvedený roztok sa zmieša s predchádzajúcim roztokom a k zmesi sa pridá voda do celkového objemu 20 litrov. Tak sa získa orálny roztok obsahujúci 5 mg účinnej zložky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa plní do vhodných nádob.

Príklad 9 Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premiešajú. Vzniknutou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej zložky.

Príklad 10

Poťahované tablety

Výroba j adier tabliet _}

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom zvlhčí roztokom Š, g sodnej soli dodecylsulfónovej kyseliny a 10 g polyvinylpyrolidónu približne v 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes,.sa preseje, vysuší a opäť preseje. Potom sa k nej pridá lOtt g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.

Poťahovanie

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Potom sa roztopí 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledne uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.

Príklad 11

Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí približne v 0,5 litra vriacej vody na injekcie. Vzniknutý roztok sa ochladí približne na °C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky.

Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou na injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsa5

SK 281175 Β6 hujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (podľa amerického liekopisu XVII, str. 811) a naplnia sa nim sterilné nádoby.

Príklad 12

Čapíky g účinnej zložky sa rozpustia v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztopí 12 g povrchovo aktívnej látky (SPAN - ochranná známka) s triglyceridmi (Witepsol 555 - ochranná známka) do celkovej hmotnosti 300 g. Posledne uvedená zmes sa dobre premieša s uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Získa sa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.

Príklad 13

Injekčný roztok

Dobre sa premieša 60 g účinnej zložky s 12 g benzylalkoholu a k vzniknutej zmesi sa pridá sezamový olej q. s. do jedného litra za vzniku roztoku obsahujúceho 60 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním vhodné sterilné nádoby.

kde jeden zo substituentov R¹ a R² predstavuje hydroxyskupinu, zatiaľ čo druhý predstavuje atóm vodíka, reakčným činidlom všeobecného vzorca (III)

O-tCHJ,—w kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, a potom sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na svoju terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou premení na voľnú bázu pôsobením alkálie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-[[ 1 -[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylaminojbenzotiazololy všeobecného vzorca (I) kde jeden zo substituentov R¹ a R² predstavuje hydroxyskupinu, zatiaľ čo druhý predstavuje atóm vodíka, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami.
2. 2-[[l-[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylaminojbenzotiazolol podľa nároku 1, ktorým je 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-5-benzotiazolol alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
3- 2-[[l-[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylaminojbenzotiazolol podľa nároku 1, ktorým je 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino)-6-benzotiazolol alebo jeho farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou.
4. 2-[[l-[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidylmetylaminojbenzotiazolol podľa nároku 1, ktorým je (Z)-2-buténdioát 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]-6-benzotiazololu.
5. Antiarytmický prostriedok z triedy III, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo 2-[[ 1 -[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]benzotiazololu podľa niektorého z nárokov 1 až 4.
6. 2-[[ 1 -[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl)metylaminojbenzotiazolol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
7. 2-[[ 1 -[4-(4-Fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylaminojbenzotiazolol podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie ako antiarytmikum z triedy III.
8. Spôsob výroby 2-[[l-[4-(4-fluórfenoxy)butyl]-4-piperidyl]metylamino]benzotiazololu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že saN-alkyluje medziprodukt všeobecného vzorca (II)