SI9420036A - N-//1-/4-(4-fluorophenoxy)butyl/-4-piperidinyl/-n-methylamino/- 2-benzothiazolols as class iii antiarrhythmic agents - Google Patents
N-//1-/4-(4-fluorophenoxy)butyl/-4-piperidinyl/-n-methylamino/- 2-benzothiazolols as class iii antiarrhythmic agents Download PDFInfo
- Publication number
- SI9420036A SI9420036A SI9420036A SI9420036A SI9420036A SI 9420036 A SI9420036 A SI 9420036A SI 9420036 A SI9420036 A SI 9420036A SI 9420036 A SI9420036 A SI 9420036A SI 9420036 A SI9420036 A SI 9420036A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- butyl
- methylamino
- piperidinyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
JANSSEN PHARMACEUTICA N. V.
N-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]-N-metilamino]-2-benzotiazololi kot antiaritmična sredstva razreda III
Predloženi izum se nanaša na nove spojine, t.j. 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol in -5-benzotiazolol, na njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in na njihovo uporabo kot antiaritmiki razreda III.
Nenaden zastoj srca je vodilni vzrok smrti v zahodnem industrializiranem svetu. V večin primerov nenadno smrt povzročijo aritmije, natančneje ventrikulame aritmije. (Glavni vzrok teh aritmij je arteriosklerozna koronarna arterijska bolezen, ki zoži ali zamaši arterijo, kar povzroči srčno ishemijo in infarkt). Preprečevanje ali zdravljenje aritmij bi lahko rešilo življenja številnih posameznikov, ki dnevno podlegajo učinkom aritmij.
Aritmije so nenormalnosti hitrosti, regularnosti ali mesta izvora srčnega impulza ali motnje pri prevajanju skozi srčno tkivo, ki povzroči spremembo pri normalnem zaporedju aktivacije preddvorov in prekatov. Aritmije lahko na grobo porazdelimo v tri različne tipe glede na intenziteto aritmije. Šibka oblika ritmije je pojav prezgodnjih utripov, ki so le rahla odstopanja od normalnega srčnega utripa. Bolj intenzivna oblika aritmije je ne-protrahirana oz. protrahirana tahikardija, označena s pretiranim povečanjem kontrakcijske frekvence srca. Med to tahikardijo se srce še krči na koordiniran način, vendar pretirana srčna frekvenca onemogoča učinkovito polnjenje preddvorov in/ali prekatov. Zato se količina krvi, ki kroži po telesu, znatno zmanjša: očitno situacija, ki ogroža življenje. Najbolj intenzivna in očitno najnevarnejša oblika aritmije je fibrilacija ali trepetanje, zlasti ventrikularno trepetanje, ki je označeno s fibrilarnimi kontrakcijami srčne mišice zaradi hitrega ponavljajočega se vzburjenja srčnih vlaken. Fibrilacija ali trepetanje preprečuje koordinirano kontrakcijo srca in ima, če ne moremo zagotoviti takojšnje zdravniške pomoči, skoraj vedno smrtne posledice.
Aritmije lahko nastopijo zaradi nenormalnosti pri bodisi generiranju pulza ali prevajanju pulza v srčnem tkivu. Večina že dostopnih antiaritmičnih sredstev ima ugoden učinek na nenormalnosti pri generiranju pulza. Vendar pa za aritmije zaradi nenormalnosti pri prevajanju pulza, ki jih pogosto imenujemo reentry aritmije, še vedno obstaja potreba po primerni medikaciji (The New England Journal of Medicine, 1991, 324 (12), 781-788). Čeprav temelji terapija srčnih aritmij z zdravili na kompleksni skupini premislekov, je na splošno sprejeto, da je antiaritmik, ki podaljša čas neodzivnosti, izmed izbranimi sredstvi za preprečevanje ali zdravljenje takih reentry aritmij. Tak antiaritmik, ki je sposoben podaljšanja časa neodzivnosti, je definiran po Vaughan-Williamsovi klasifikaciji kot antiaritmik razreda III (J. Ciin. Pharmacology, 1984, 24,129-147).
V US 4,861,785 so opisane spojine z antihipoksičnimi in antianoksičnimi lastnostmi, koristne pri indikacijah, kot je šok, zastoj srca in resna izguba krvi. Izmed teh spojin se odlikuje N-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]-N-metil-2benzotiazolamin. Kasnejše preiskave s to spojino so pokazale, da ščiti srčno tkivo proti ishemiji, reperfuzijski poškodbi, zastrupitvi s srčnimi glikozidi in aritmijam v zvezi s preobremenitvijo s Ca2+, ki so očitno aritmije zaradi nenormalnega generiranja pulza (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349-357).
Nepričakovano se je pokazalo, da so strukturno sorodne spojine v smislu predloženega izuma koristne kot antiaritmična sredstva razreda III. Predloženi izum se nanaša na nove spojine s formulo / \
O-(CH2)4
(I), kjer ena od spremenljivk R1 in R2 predstavlja hidroksi, medtem ko je druga spremenljivka vodik, in na njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
Spojine s formulo (I) imajo bazične lastnosti in jih zato lahko pretvorimo v njihove terapevtsko aktivne netoksične oblike kislinskih adicijskih soli z obdelavo s primernimi kislinami, kot so npr. anorganske kisline, npr. klorovodikova, bromovodikova kislina in podobne, žveplova kislina, dušikova kislina, fosforjeva kislina in podobne; ali z organskimi kislinami, kot so npr. ocetna, propanojska, hidroksiocetna, 2-hidroksipropanojska, 2-oksopropanojska, etandiojska, propandiojska, butandiojska, (Z)-2-butendiojska, (E)-2-butendiojska, 2-hidroksibutandiojska, 2,3dihidroksibutandiojska, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamska, 2-hidroksibenzojska, 4-amino-2-hidroksibenzojska kislina in podobne. Obratno lahko obliko soli pretvorimo z obdelavo z alkalijo v obliko proste baze.
Izraz kislinska adicijska sol, kot se uporablja zgoraj, zajema tudi solvate, ki jih lahko spojine s formulo (I) tvorijo, mišljeno pa je, da so ti solvati vključeni v obseg predloženega izuma. Primeri takih solvatov so npr. hidrati, alkoholati ipd.
Spojine s formulo (I) so 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]-metilamino]-6-benzotiazololin2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidmil]-metilamino]-5-benzotiazolol ter njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
Zanimive spojine so 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]-metilamino]6-benzotiazolol ter njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
Prednostna spojina je 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]metilamino]6-benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:1).
Postopki, ki se lahko uporabijo za pripravo predloženih spojin s formulo (I), so bili izčrpno opisani v US-4,861,785. Natančneje lahko spojino v smislu predloženega izuma pripravimo po znani N-alkilaciji intermediata s formulo (II), kjer sta R1 in R2 definirana kot pri formuli (I), z reagentom s formulo (III), kjer je W reaktivna odhodna skupina, kot npr. halo, npr. kloro.
(D
Normalno srčno frekvenco regulira impulz, ki izvira iz sinusnega vozla. Ta impulz sinusnega vozla se razširja skozi srčno tkivo, pri čemer povzroči, da se preddvori in prekati krčijo na koordiniran način.
Reentry aritmije se pojavijo, kadar normalni impulz sinusnega vozla aktivira srce z izjemo površine zmanjšane odzivnosti; v času, ko se ta nenormalna površina aktivira, si preostanek srca opomore in impulz ponovno vstopi v normalno cono iz nenormalne površine, pri čemer pride do prezgodnje kontrakcije. Take površine zmanjšane odzivnosti lahko nastopijo npr., kadar so površine srčnega tkiva poškodovane zaradi ishemije ali infarkta.
Kot je zgoraj omenjeno, lahko reentry aritmije zdravimo ali preprečujemo s podaljšanjem časa neodzivnosti srčnih celic. Ta čas neodzivnosti je definiran kot čas, v katerem srčna celica ni sposobna reakcije na prihajajoči impulz. Ko impulz, ki izvira iz nenormalne cone, ponovno vstopi v normalno cono srčnega tkiva, ko so srčne celice še v stanju, v katerem se prihajajoči impulz ne razširja, se zablodeli signal ustavi in tako se prepreči nastop reentry aritmije.
Nepričakovano smo ugotovili, da spojine v smislu predloženega izuma podaljšajo čas neodzivnosti srčnih celic in so torej koristne kot antiaritmiki razreda III. Nadalje bi spojine v smislu predloženega izuma, v nasprotju z antiaritmiki razreda III, ki so sedaj dostopni, imele manj aritmogene aktivnosti, natančneje bi predložene spojine imele manj tendence za induciranje torsades de pointes. Te torsades de pointes so fibrilacije, ki nastopijo, kadar se čas neodzivnosti preveč raztegne. Spojine s formulo (I) bi celo imele sposobnost zmanjšanja nastopa torsades de pointes.
Podaljšanje časa neodzivnosti lahko merimo elektrofiziološko z merjenjem podaljšanja trajanja akcijskega potenciala, ki ga lahko opazujemo in vitro ali in vivo, in ga prepoznamo na elektrokardiogramu s širjenjem QTc-intervala, ki je časovni interval med prihodom signala v prekate in koncem signala. Farmakološki primer spodaj kaže sposobnost spojin s formulo (I), da znatno razširijo trajanje akcijskega potenciala.
Predložene spojine so brez učinka na kalijeve kanale. Nadalje inducirajo izrazito podaljšanje trajanja akcijskega potenciala v celicah prekatov in dejansko nimajo učinka na trajanje akcijskega potenciala Purkinje-vih celic.
Predložene spojine so močni inhibitorji lipidne peroksidacije in odstranjevalci reaktivne kisikove vrste. Lipidna peroksidacija je vpletena v ishemično poškodbo.
Spojine s formulo (I) imajo dobro biološko razpoložljivost in se le počasi metabolizirajo, s čimer zagotovijo dolgo trajanje učinka. Nadalje predložene spojine praktično nimajo centralnih učinkov. Je tudi očitno, da so predložene spojine koristne kot sredstva proti avrikularnim kot tudi ventrikularnim aritmijam ali fibrilacijam.
Glede na njihove farmakološke lastnosti lahko spojine s formulo (I) uporabimo kot zdravilo za zdravljenje ljudi, ki trpijo za aritmijami, zlasti reentry aritmijami. Ta uporaba kot zdravilo ali postopek zdravljenja obstoji v tem, da dajemo osebkom, ki trpijo zaradi aritmij, zlasti reentry aritmij, terapevtsko učinkovito količino spojine s formulo (I).
Predložene spojine lahko formuliramo v različne farmacevtske oblike za namene dajanja. Te farmacevtske oblike ali pripravki se smatrajo kot novi in zato tvorijo drugi vidik predloženega izuma. Tudi priprava teh pripravkov predstavlja nadaljnji vidik predloženega izuma. Kot primerne pripravke lahko navedemo vse pripravke, ki se običajno uporabljajo za sistemsko ali lokalno dajanje zdravil. Za pripravo farmacevtskih pripravkov v smislu predloženega izuma združimo učinkovito količino posamezne spojine, v danem primeru v obliki kislinske adicijske soli, kot aktivno sestavino v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, nosilec pa lahko zavzame široko paleto oblik, odvisno od oblike pripravka, želenega za dajanje. Ti farmacevtski pripravki so zaželeni v enotski dozirni obliki, primerni zlasti za dajanje oralno, rektalno, perkutano ali s parenteralno injekcijo. Npr. za pripravo pripravkov v oralni dozirni obliki lahko uporabimo kateregakoli od običajnih farmacevtskih medijev, kot so npr. voda, glikoli, olja, alkoholi ipd. v primeru oralnih tekočih pripravkov, kot so suspenzije, sirupi, eliksirji in raztopine; ali trdni nosilci, kot so škrobi, sladkorji, kaolin, maziva, veziva, razpadna sredstva ipd. v primeru praškov, pilul, kapsul in tablet. Zaradi svoje lahkote pri dajanju predstavljajo tablete in kapsule najbolj pred6 nostno oralno dozirno enotsko obliko, v tem primeru pa očitno uporabimo trdne farmacevtske nosilce. Za parenteralne pripravke bo nosilec običajno zajemal sterilno vodo, vsaj v velikem delu, čeprav so lahko vključene druge sestavine, npr. za izboljšanje topnosti. Lahko pripravimo npr. injekcijske raztopine, v tem primeru pa nosilec obsega fiziološko raztopino soli, raztopino glukoze ali zmes fiziološke raztopine soli in raztopine glukoze. Lahko pripravimo tudi injekcijske suspenzije, v tem primeru pa lahko uporabimo primerne tekoče nosilce, suspendirna sredstva ipd. Vključeni so tudi pripravki v trdni obliki, ki naj bi jih tik pred uporabo pretvorili v pripravke v tekoči obliki.
Pri pripravkih, primernih za perkutano dajanje, nosilec v danem primeru obsega sredstvo za zvišanje penetracije in/ali primerno omočilno sredstvo, v danem primeru v kombinaciji s primernimi dodatki kakršnekoli narave v manjših deležih, pri čemer pa ti dodatki ne povzročijo znatnega škodljivega učinka na koži. Kot primerne pripravke za lokalno dajanje lahko navedemo vse pripravke, ki se običajno uporabljajo za zdravila za lokalno dajanje, npr. kreme, gele, obveze, paste, mazila, obliže, praške ipd.
Posebno prednostno je, da formuliramo preje omenjene farmacevtske pripravke v dozirni enotski obliki za lažje dajanje in enakomernost doziranja. Dozirna enotska oblika, kot se tukaj uporablja, se nanaša na fizično ločene enote, primerne kot enotska doziranja, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino aktivne sestavine, preračunano tako, da proizvede želeni terapevtski učinek skupaj s potrebnim farmacevtskim nosilcem. Primeri takih dozirnih enotskih oblik so tablete (vključno tablete z zarezo ali prevlečene tablete), kapsule, pilule, paketki s praškom, oblati, injekcijske raztopine ali suspenzije ipd., ter njihovi oddeljeni mnogokratniki.
Strokovnjaki za zdravljenje aritmij bi lahko zlahka določili učinkovito dnevno količino iz tukaj predloženih testnih rezultatov. Na splošno se pričakuje, da bi bila učinkovita dnevna količina od 0,01 mg/kg do 20 mg/kg telesne teže, bolj prednostno od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg telesne teže. Lahko je primerno, da dajemo zahtevano dozo kot 2, 3, 4 ali več pod-doz v primernih intervalih preko dneva. Take pod-doze lahko formuliramo kot enotske dozirne oblike, npr. ki vsebujejo 1 do 1000 mg, zlasti 5 do 200 mg aktivne sestavine na enotsko dozirno obliko.
Točno doziranje in pogostnost dajanja je odvisno od uporabljene posamezne spojine s formulo (L), posameznega stanja, ki ga zdravimo, resnosti stanja, ki ga zdravimo, starosti, teže in splošnega fizičnega stanja posameznega pacienta kot tudi od druge medikacije, ki jo lahko posameznik jemlje, kot je dobro znano strokovnjakom. Nadalje je očitno, da lahko to učinkovito dnevno količino zmanjšamo ali zvišamo glede na odziv zdravljenega osebka in/ali glede na oceno zdravnika, ki predpisuje spojine v smislu predloženega izuma. Območja učinkovitih dnevnih količin, kot so omenjena zgoraj, so zato le smernice in niso mišljena kot omejevanje obsega ali uporabe izuma v kakršnemkoli obsegu.
Naslednji primeri so namenjeni za ilustracijo in ne omejujejo obsega predloženega izuma.
Eksperimentalni del
A. Priprava končnih spojin
PRIMER 1
Zmes 4,04 g l-(4-klorobutoksi)-4-fluorobenzena, 5,58 g 2-[metil-(4-piperidinil)amino]-5-benzotiazolola, 2,12 g natrijevega karbonata in 40 ml N,Ndimetilacetamida mešamo 17 ur pri 60 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo razredčimo reakcijsko zmes s 120 ml vode. Zmes 2-krat ekstrahiramo z metilbenzenom. Združene ekstrakte posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CHC13/CH3OH 96:4). Eluent želene frakcije uparimo in ostanek pretvorimo v (Z)-2-butedioatno sol v 236 ml 2-propanola. Po ohlajenju na sobno temperaturo sol odfiltriramo (filtrat damo na stran), izperemo z 2-propanolom in sušimo preko noči v vakuumu pri 40 °C ter 2,5 ure v vakuumu pri 60 °C, pri čemer dobimo prvo frakcijo 7,8 delov (71,4 %) produkta. Z uparjenjem filtrata dobimo dodatno frakcijo 2,2 delov (20,1 %) produkta. Celoten dobitek: 10 delov (91,5 %) 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-5benzotiazolol (Z)-2-butendioata (1:1); tal. 187,8 °C (spoj. 1).
PRIMER 2
Zmes 3,05 g l-(4-klorobutoksi)-4-fluorobenzena, 4,19 g 2-[raetil-(4-piperidinil)amino]-6-benzotiazola, 1,6 g natrijevega karbonata, 30 ml N,N-dimetilacetamida mešamo 20 ur v oljni kopeli pri 60 °C. Po ohlajenju dodamo 120 ml vode in zmes 2-krat ekstrahiramo z metilbenzenom. Združene ekstrakte speremo z vodo in raztopino NaCl, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; CHC13/CH3OH 96:4). Eluent čistih frakcij uparimo in os8 tanek pretvorimo v (Z)-2-butendioatno sol v 2-propanolu. Sol odfiltriramo (filtrat damo na stran) in posušimo, pri čemer dobimo prvo frakcijo s 4,6 delov (45,1 %) produkta; tal. 107,7 °C. Eluent manj čistih frakcij uparimo in ostanek pretvorimo v (Z)-2-butendioatno sol v 2-propanolu. Sol odfiltriramo (filtrat tudi damo na stran) in posušimo, pri čemer dobimo drugo frakcijo 2,3 delov (22,5 %) produkta; tal. 108,4 °C. Združene filtrate uparimo in ostanek mešamo v triklorometanu. Zmes obdelujemo z raztopino NaHCO3 do pH 7,5-8. Po mešanju organski sloj ločimo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek pretvorimo v (Z)-2-butendioatno sol v 2-propanolu. Sol odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo tretjo frakcijo 1,26 delov (12,3 %) produkta; tal. 114,9 °C. Celoten dobitek: 8,16 delov (79,9 %) 2-[[l[4-(4-fluorofenoksi)-butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioata (1:2). monohidrata (spoj. 2).
Na podoben način pripravimo tudi:2
2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2butendioat (1:2); tal. 107,8 °C (spoj. 3).
PRIMER 3
Zmes 2-(metil-4-piperidinilamino)-6-benzotiazolol dihidrobromida (0,056 molov) in natrijevega karbonata (0,142 molov) v N,N-dimetilacetamidu (500 ml) mešamo 1 uro pri 60 °C. Dodamo raztopino l-(4-klorobutoksi)-4-fluorobenzena (0,061 molov) v N,N-dimetilacetamidu (15 ml) in reakcijsko zmes mešamo preko noči pri 60 °C. Ohlajeno reakcijsko zmes zlijemo v ledeno vodo. To zmes ekstrahiramo s toluenom. Ločeni organski sloj posušimo (MgSO4), filtriramo in topilo uparimo. Ostanek (30 g) čistimo s kolonsko kromatografijo preko silikagela (eluent: CH2C12/CH3OH 97/3). Čiste frakcije zberemo in topilo uparimo. Ostanek pretvorimo v sol (Z)-2butendiojske kisline (1:1) v 2-propanolu. Oborino odfiltriramo in posušimo, pri čemer dobimo 18 g (58,9 %) 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioata (1:1); tal. 180,7 °C (spoj. 4).
B. Farmakološki primeri
PRIMER 4
Testni protokol tega primera je opisan v Arhives of Pharmacology, 1985,329, 316-325.
Morske prašičke obojnega spola s težo 250-500 g omamimo z udarcem in pustimo izkrvaveti. Njihova srca hitro izrežemo in razrežemo kapilarne mišice. Pripravke damo v 2,5 ml-sko tkivno komoro in vzdržujemo v Tyrode-raztopini pri 35 °C. Notranjo cirkulacijo vzdržujemo s kontinuirnim zaplinjevanjem s 95 % O2 in 5 % CO2. Pripravke stimuliramo električno preko dveh platinovih elektrod, ki sta nameščeni blizu mišične baze pri frekvenci 1 Hz (trajanje pulza 1 ms). Transmembranske potenciale merimo ob uporabi običajnih steklenih mikroelektrod, polnjenih s 3 moli/1 KC1. Elektroda srebro/srebrov klorid v kopeli organa služi kot indifirentna elektroda. Potencialno diferenco registriramo preko predhodnega ojačevalnika z visokim impedančnim vnosom, kompenziranim s kapacitanco, na zaslonu shranjevalnega osciloskopa.
Po ekvilibracijskem času 90 minut perfuzijsko raztopino kopeli preklopimo na raztopino, ki vsebuje testno spojino. Biološke vzorce inkubiramo z raztopino, ki vsebuje testno spojino, 45 minut (dejanske koncentracije so prikazane v tabeli). Akcijski potencial merimo pri 20 %, 50 % in 90 % repolarizaciji (AAPD2Q, ΔΑΡϋ5θ, ΔΑΡϋ9θ). Repolarizacija je proces, pri katerem se celica po tem, ko je dosegla svojo maksimalno vrednost, povrne na preostali membranski potencial.
TABELA
Testna spojina je spojina 2.
Koncentracija
0,3 gmol/1
1,0 gmol/l
ΔΑΡϋ,θ aapd50 aapd90
4,3 ± 12,1 ms 16,4 ± 6,7 ms
19,8 ± 6,2 ms
6,0 ± 13,6 ms 19,1 ± 7,8 ms 23,9 ± 7,1 ms
PRIMER 5
Testni protokol tega primera je opisan v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1992, str. 682.
Pri vrsti anestitiziranih psov, pri katerih smo pred dejanskimi poskusi s testno spojino inducirali srčni infarkt z okluzijo glavne koronarne arterije, je spojina IV pri 5 do 7 živali zmanjšala pojav protrahirane ventrikularne tahikardije, ki jo je sprožila programirana električna stimulacija srca z dozami 0,32 mg/kg in 0,48 mg/kg pri intravenskem dajanju. Pri teh dozah je spojina 4 proizvedla bistveno podaljšanje učinkovitega časa neodzivnosti (16 % po 0,32 mg/kg intravensko) in relativno majhno podaljšanje QTc-intervalov (+4 % po 0,32 mg/kg).
PRIMER 6
Pri devetih anestitiziranih psih ustvarimo kroničen atrioventrikularni vozelski blok in epikardialne elektrode namestimo na levi ventrikularni apeks na desni ventrikularni bazi. Po 14-80 dneh ponavljajoče se podvržemo pse pod anestezijo testnemu protokolu, ki obstoji iz kombinacije bradikardije (ki jo povzroči atrioventrikularni vozelski blok), programiranega električnega stimulacijskega protokola (8 pravilnih utripov, ki jim sledi kratek-dolg-kratek interval) in prisotnosti spojine, ki jo je treba testirati. Monofazni akcijski potencial registriramo v levem in desnem prekatu skupaj z EKG registriranjem. Torsade de pointes aritmijo definiramo kot ventrikularno tahikardijo za >5 utripov, ki spontano zaključi ali zahteva kardioverzijo in ki jo lahko induciramo > 3-krat z istim protokolom tempa. Ob teh pogojih ne more priti do aritmij torsade de pointes v prisotnosti spojine 4 v dozah 0,32 in 0,48 mg/kg i.v. Le kadar dozo povečamo (>0,63 mg/kg i.v.), lahko induciramo aritmije le 33 % psov. Ti rezultati kažejo, da je spojina IV mnogo manj pro-aritmogena kot trenutno dosegljiva zdravila razreda III.
C. Primeri pripravkov
Aktivna sestavina, kot se uporablja v teh primerih, se nanaša na spojino s formulo (I) na njeno farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol ali njeno stereokemično izomerno obliko.
PRIMER 7
Oralne kapljice
500 g aktivne sestavine raztopimo v 0,5 1 2-hidroksipropanojske kisline in 1,5 1 polietilenglikola pri 60 do 80 °C. Po ohlajenju na 30 do 40 °C dodamo 35 1 polietilenglikola in zmes dobro mešamo. Nato dodamo raztopino 1750 g natrijevega saharinata v 2,5 1 očiščene vode in ob mešanju dodamo 2,5 1 arome kakava in polietilenglikol q.s. do volumna 50 1, pri Čemer dobimo raztopino za oralne kapljice, ki obsega 10 mg/ml aktivne sestavine. Dobljeno raztopino polnimo v primerne posodice.
PRIMER 8
Oralna raztopina g metil-4-hidroksibenzoata in 1 g propil-4-hidroksibenzoata raztopimo v 4 1 vrele očiščene vode. V 3 1 te raztopine raztopimo najprej 10 g 2,3-dihidroksibutandiojske kisline in nato 20 g aktivne sestavine. Slednjo raztopino združimo z preostalim delom prejšnje raztopine ter k temu dodamo 12 1 1,2,3-propantriola in 3 1 70 %-ne raztopine sorbitola. 40 g natrijevega saharinata raztopimo v 0,5 1 vode ter dodamo 2 ml esence maline in 2 ml esence kosmulje. Zadnjo raztopimo združimo s prejšnjo, dodamo vodo q.s. do volumna 201, pri čemer dobimo oralno raztopino, ki vsebuje 5 mg aktivne sestavine na čajno žličko (5 ml). Dobljeno raztopimo polnimo v primerne posodice.
PRIMER 9
Kapsule g aktivne sestavine, 6 g natrijevega lavrilsulfata, 56 g škroba, 56 g laktoze, 0,8 g koloidnega silicijevega dioksida in 1,2 g magnezijevega stearata med seboj močno pomešamo. Dobljeno zmes nato polnimo v 1000 primernih kapsul iz utrjene želatine, od katerih vsaka vsebuje 20 mg aktivne sestavine.
PRIMER 10
S filmom presloiene tablete
Priprava jedra tablete
Zmes 100 g aktivne sestavine, 570 g laktoze in 200 g škroba dobro pomešamo in nato navlažimo z raztopino 5 g natrijevega dodecilsulfata in 10 g polivinilpirolidona v okoli 200 ml vode. Vlažno prašnato zmes presejemo, posušimo in spet presejemo. Nato dodamo 100 g mikrokristalne celuloze in 15 g hidrogeniranega rastlinskega olja. Vse skupaj dobro pomešamo in stisnemo v tablete, pri čemer dobimo 10000 tablet, od katerih vsaka vsebuje 10 mg aktivne sestavine.
Presloiitev
K raztopini 10 g metil celuloze v 75 ml denaturiranega etanola dodamo raztopino 5 g etil celuloze v 150 ml diklorometana. Nato dodamo 75 ml diklorometana in 2,5 ml 1,2,3-propantriola. 10 g polietilenglikola stalimo in raztopimo v 75 ml diklorometana. Zadnjo raztopino dodamo k prejšnji in nato dodamo 2,5 g magnezijevega oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona in 30 ml koncentrirane suspenzije barve ter vse skupaj homogeniziramo. Jedra tablet preslojimo s tako dobljeno zmesjo v preslojevalni napravi.
PRIMER 11
Injekcijska raztopina
1,8 g metil-4-hidroksibenzoata in 0,2 g propil-4-hidroksibenzoata raztopimo v okoli 0,5 1 vrele vode za injekcije. Po ohlajenju na okoli 50 °C dodamo ob mešanju 4 g mlečne kisline, 0,05 g propilenglikola in 4 g aktivne sestavine. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in dopolnimo z vodo za injkecije q.s. do 1 1, pri čemer dobimo raztopino, ki vsebuje 4 mg/ml aktivne sestavine. Raztopino steriliziramo s filtriranjem (U.S.P.XVII, str. 811) in polnimo v sterilne posodice.
PRIMER 12
Supozitoriii g aktivne sestavine raztopimo v raztopini 3 g 2,3-dihidroksibutandiojske kisline v 25 ml polietilenglikola 400. Skupaj stalimo 12 g površinsko aktivnega sredstva (ŠPAN®) in trigliceride (Witepsol 555 ®) q.s. do 300 g. Zadnjo zmes dobro pomešamo s prejšnjo raztopino. Tako dobljeno zmes zlijemo v kalupe pri temperaturi 37-38 °C, da dobimo 100 supozitorijev, od katerih vsak vsebuje 30 mg/ml aktivne sestavine.
PRIMER 13
Injekcijska raztopina g aktivne sestavine in 12 g benzilalkohola dobro pomešamo in dodamo sezamovo olje q.s. do 1 1, pri čemer dobimo raztopino, ki vsebuje 60 mg/ml aktivne sestavine. Raztopino steriliziramo in polnimo v sterilne posodice.
Claims (9)
1. Spojina s formulo
F
CH3
O-(CH2)4-N (I), kjer je ena od spremenljivk R1 in R2 hidroksi, druga pa je vodik, in njene farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je spojina 2-[[l-[4-(4fluorofenoksi)butil]-4piperidinil]metilamino]-5-benzotiazolol ali njena farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je spojina 2-[[l-[4-(4fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol ali njena farmacevtsko sprejemljiva kislinska adicijska sol.
4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje spojina 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksi)butil]-4-piperidinil]metilamino]-6-benzotiazolol (Z)-2-butendioat (1:1).
5. Antiaritmični pripravek razreda III, označen s tem, da obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in kot aktivno sestavino terapevtsko učinkovito količino spojine, kot je definirana po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4.
6. Postopek za pripravo pripravka po zahtevku 5, označen s tem, da temeljito pomešamo terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevkih 1 do 4 s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
7. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4 za uporabo kot zdravilo.
8. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4 za uporabo kot antiaritmik razreda
III.
9. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da intermediat s formulo (II), kjer je ena od spremenljivk R1 in R2 hidroksi, druga pa je vodik, N-alkiliramo z reagentom s formulo (III), kjer je W reaktivno odhodna skupina ali po želji spojino s formulo (I) pretvorimo v terapevtsko aktivno netoksično kislinsko adicijsko sol ali obratno kislinsko adicijsko sol pretvorimo v obliko proste baze z alkalijo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93201685 | 1993-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9420036A true SI9420036A (en) | 1996-10-31 |
Family
ID=8213890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9420036A SI9420036A (en) | 1993-06-11 | 1994-06-06 | N-//1-/4-(4-fluorophenoxy)butyl/-4-piperidinyl/-n-methylamino/- 2-benzothiazolols as class iii antiarrhythmic agents |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5691354A (sl) |
| EP (1) | EP0701556B1 (sl) |
| JP (1) | JP3498145B2 (sl) |
| KR (1) | KR100337984B1 (sl) |
| CN (1) | CN1039120C (sl) |
| AT (1) | ATE159254T1 (sl) |
| AU (1) | AU678841B2 (sl) |
| BG (1) | BG62968B1 (sl) |
| BR (1) | BR9406765A (sl) |
| CA (1) | CA2163018A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ285766B6 (sl) |
| DE (1) | DE69406284T2 (sl) |
| DK (1) | DK0701556T3 (sl) |
| ES (1) | ES2108471T3 (sl) |
| FI (1) | FI955916A (sl) |
| GR (1) | GR3025805T3 (sl) |
| HU (1) | HU221620B1 (sl) |
| IL (1) | IL109975A (sl) |
| LV (1) | LV11544B (sl) |
| MY (1) | MY111222A (sl) |
| NO (1) | NO305123B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ268575A (sl) |
| OA (1) | OA10201A (sl) |
| PH (1) | PH31126A (sl) |
| PL (1) | PL176775B1 (sl) |
| RO (1) | RO115523B1 (sl) |
| RU (1) | RU2122546C1 (sl) |
| SG (1) | SG48821A1 (sl) |
| SI (1) | SI9420036A (sl) |
| SK (1) | SK281175B6 (sl) |
| TW (1) | TW282469B (sl) |
| UA (1) | UA41936C2 (sl) |
| WO (1) | WO1994029305A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA944106B (sl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL150650A0 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-12 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861785A (en) * | 1984-12-03 | 1989-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents |
| CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
| US5010198A (en) * | 1984-12-03 | 1991-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| US4749702A (en) * | 1985-04-15 | 1988-06-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
| ZW1992A1 (en) * | 1991-02-25 | 1993-09-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol |
-
1994
- 1994-05-30 TW TW083104888A patent/TW282469B/zh active
- 1994-06-06 SG SG1996002091A patent/SG48821A1/en unknown
- 1994-06-06 RU RU96100754A patent/RU2122546C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 EP EP94920909A patent/EP0701556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-06 PL PL94311965A patent/PL176775B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 ES ES94920909T patent/ES2108471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-06 US US08/549,830 patent/US5691354A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 AT AT94920909T patent/ATE159254T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 CA CA002163018A patent/CA2163018A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-06 UA UA95125445A patent/UA41936C2/uk unknown
- 1994-06-06 DE DE69406284T patent/DE69406284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 CN CN94192409A patent/CN1039120C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 AU AU71838/94A patent/AU678841B2/en not_active Ceased
- 1994-06-06 WO PCT/EP1994/001849 patent/WO1994029305A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-06 RO RO95-02140A patent/RO115523B1/ro unknown
- 1994-06-06 BR BR9406765A patent/BR9406765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-06 KR KR1019950705179A patent/KR100337984B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 CZ CZ953192A patent/CZ285766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 NZ NZ268575A patent/NZ268575A/en unknown
- 1994-06-06 DK DK94920909.2T patent/DK0701556T3/da active
- 1994-06-06 JP JP50131495A patent/JP3498145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 SI SI9420036A patent/SI9420036A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 HU HU9501971A patent/HU221620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 SK SK1544-95A patent/SK281175B6/sk unknown
- 1994-06-10 PH PH48422A patent/PH31126A/en unknown
- 1994-06-10 IL IL10997594A patent/IL109975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 MY MYPI94001484A patent/MY111222A/en unknown
- 1994-06-10 ZA ZA944106A patent/ZA944106B/xx unknown
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954801A patent/NO305123B1/no unknown
- 1995-12-08 FI FI955916A patent/FI955916A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 BG BG100210A patent/BG62968B1/bg unknown
- 1995-12-11 OA OA60754A patent/OA10201A/en unknown
-
1996
- 1996-01-11 LV LVP-96-06A patent/LV11544B/en unknown
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403451T patent/GR3025805T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170484B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| DE69811492T2 (de) | Benzonaphthyridine | |
| JPH09501405A (ja) | 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン | |
| EP0736012B1 (de) | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen | |
| DE4320801A1 (de) | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel | |
| SI9420036A (en) | N-//1-/4-(4-fluorophenoxy)butyl/-4-piperidinyl/-n-methylamino/- 2-benzothiazolols as class iii antiarrhythmic agents | |
| EP0781556A1 (de) | Verwendung von kondensierte Dihydropyridine zur Behandlung von chronisch inflammatorische Prozesse | |
| AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
| US5240943A (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
| JP5249918B2 (ja) | 置換された１−アミノ−４−フェニル−ジヒドロイソキノリン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
| US4822793A (en) | Benzazepine antiarrhythmic agents | |
| US5132311A (en) | Cyanoquanidine type III antiarrhythmic agents and use | |
| HU207511B (en) | Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4882323A (en) | 1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,3,6]triazocino[1,1-a]benzimidazoles | |
| WO1994000435A1 (de) | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080228 |