BG100210A

BG100210A - N-//1-/4-(4-флорфенокси)бутил/-4-пиперидинил/-n-метиламино/-2- бензотиазололи като антиаритмични средства от клас iii

Info

Publication number: BG100210A
Application number: BG100210A
Authority: BG
Inventors: Jozef HEYKANTS; Marcel Borgers; Doris Wilhelm
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1996-07-31
Also published as: SK281175B6; JP3498145B2; NO954801L; PL311965A1; MY111222A; BG62968B1; ATE159254T1; NO954801D0; FI955916A0; NZ268575A; IL109975A0; PL176775B1; CN1039120C; TW282469B; CZ285766B6; IL109975A; AU678841B2; EP0701556A1; SI9420036A; CN1125443A

Abstract

Изобретението се отнася до 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-б ензотиазололи с формула в която r1 или r2 са хидрокси, адругият заместител е винаги водород, и до технитефармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли. Описани са също нови съединения, фармацевтични състави и приложението им като антиаритмични средства.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, т. е. до 2- [ [ 1 - [ 4- (4-флуорофенокси) бутил ] - 4-пиперидинил] метиламино] - 6бензотиазолол и -5-бензотиазолол, до техните фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли и тяхното приложение като антиаритмични средства от клас III.

Внезапното спиране на сърдечната дейност е главната причина за смъртните случаи в индустриалния свят на Запад. В по-голяма част от случаите неочакваната смърт се предизвиква от аритмии, по-специално от вентрикуларни аритмии. (Основната причина за тези аритмии е атеросклеротично заболяване на коронарните съдове, което стеснява или запушва артерията, предизвиквайки сърдечна исхемия и инфаркт). Предотвратяването и лечението на • · ·· · : · · · • ·· ·· · · _ж · ···· ···· * ····· .

·· ·· ш «... · · • · · · ·· · · · аритмиите би могло да спаси живота на много хора, които умират дневно вследствие на ритмични нарушения.

Аритмиите представляват аномалии в скоростта, ритмичността или мястото на възникване на сърдечния импулс, или нарушение на проводимостта през сърдечната тъкан, което предизвиква изменение в нормалната последователност на дейността на атриуми и вентрикули. Аритмиите могат грубо да се разделят на три вида в зависимост от интензивността на аритмията. Лека форма на аритмия представлява появата на екстрасистули, които са само слабо отклонение от нормалния сърдечен пулс. По-силна форма на аритмия е неустойчива, съотв. устойчива тахикардия, характеризираща се с повишена честотна контракция на сърцето. При споменатата тахикардия сърцето контрахира все още координирано, обаче прекалената сърдечна честота изключва успешната работа на атриумите и/или вентрикулите. Следователно количеството кръв, което циркулира в тялото е силно намалено: явно животозастрашаваща ситуация. Най-силната и явно най-опасната форма на аритмия е фибрилацията или мъждене и трептене, особено фибрилация на атриума, която се характеризира с фибрилационни контракции на сърдечния мускул, вследствие на бързи повтарящи се възбуждания на сърдечните фибри, фибрилацията или трептенето и мъжденето спъват координираните контракции на сърцето и ако не се осигури бърза медицинска помощ, последствията почти винаги са летални.

Аритмиите могат да възникнат поради аномалии както в импулсната генерация, така и в провеждането на импулси в сърдечната тъкан. Повечето от намиращите се на пазара антиаритмични средства имат благоприятен ефект върху импулсната генерация. За аритмии, дължащи се обаче на аномалии в провеждането на импулси, отнасящи се go reentry аритмии, все още • ·

• · · · • · · липсва съответно лечение (The New England Journal of Medicine, 1991, 324 (12), 781-788). Лекарствената терапия на сърдечните аритмии се базира също така на комплекс от съображения - общоприето е, че едно антиаритмично средство, което увеличава продължителността на рефрактерния период е от средствата, които се използват за предотвратяване или лечение на такива reentry аритмии. Споменатото антиаритмично средство, способно да увеличи продължителността на рефрактерния период е класифицирано според Vaughan-Williams (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129-147) като антиаритмично средство от III клас.

В US-4,861,785 са описани съединения с антихипоксични и антианоксични свойства, приложими при ток, сърдечно спиране и голяма загуба на кръв. Между тези съединения се отличава N-[[1-[4(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]-ТЧ-метил-2-бензотиазоламин. Следващи изследвания с това съединение показаха, че то предпазва сърдечните тъкани от аритмии, свързани с исхемия, поражения от повторна перфузия, сърдечна гликозидна интоксикация, хиперкалциемия, които определено са аритмии, дължащи се на аномалии в импулсната генерация (Cardiovascular Research, 1993, 27, 349-357).

Неочаквано се разкри, че структурноподобните съединения от настоящото изобретение са приложими като антиаритмични средства от клас III. Настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула

(I)

Н която един от заместителите R| и R, представлява хидрокси, докато другият заместител е водород, и до неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Съединенията с формула (I) имат основни свойства, следователно те могат да се превърнат в съответните терапевтично активни нетоксични киселиноприсъединителни солхц чрез обработка с подходящи киселини като напр. неорганични киселини, напр. солна, бромоводородна и подобни киселини, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др. или органични киселини като напр. оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова, пропандиова, пропандиова, бутандиова, (2)-2-бутендиова, (Е)-2-бутендиова, 2хидроксибутандиова, 2,3-дихидроксибутандиова. 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилна, метансулфоноВа, етаисулфонова, бензенсулфоноВа, 4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2хидроксибензоеВа, 4-амино-2-хидроксибензоева и др. киселини. Обратно, солта може да се превърне чрез обработка с основа в св<юодната основа.

Използваното тук понятие кисели ноприсъединителна сол включва солватите, които съединенията с формула (I) могат да образуват и споменатите солвати се включват в обхвата на настоящото изобретение. Примери за такива солвати са напр. хидратите, алкохолатите и др.

Съединенията с формула (I) са 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бу тил] - 4- пиперидинил] метил амино] -6- бен зотиазолол и 2- [ [ 1 -[ 4- (4 флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-5-бензотиазолол и техните фармацеВтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Интересни съединения са 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Предпочитано съединение е 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-6ymeHguoam.

Начини за получаване на съединението с формула (I) са описани подробно в US-4,861.785. По-специално съединенията от настоящото изобретение могат да се получат чрез известното Nалкилиране на междинно съединение с формула (II), в която и имат значенията, дадени под формула (I), със съединение с формула (III), в която W е реактивна отцепваща се група като напр. халогено, напр. хлоро.

(III)

(I)

Обикновено сърдечната честота се регулира от импулс, възникващ от синусовия възел. Този импулс от синусовия възел се разпространява през сърдечната тъкан, предизвиквайки координирани контракции на атриумите и на вентрикулите.

Reentry аритмия се появява когато нормалният импулс на синусовия възе/ΐ активира сърцето с изключение на една област с намалена реакция; когато тази аномална област се активира, останалата част от сърцето се възстановява, а импулсът постъпва от аномалната зона отново в нормалната зона като предизвиква преждевременна контракция. Споменатите области с намалена реакция могат да се появят напр. когато области от сърдечната тъкан са увредени, вследствие на исхемия или инфаркт.

Както беше споменато по-горе, reentry аритмиите могат да се лекуват или предотвратят чрез удължаване на рефрактерния период на сърдечните клетки. Споменатият рефрактерен период се дефинира като период, в който една сърдечна клетка не може да реагира на постъпващ импулс. Когато импулс, произхождащ от аномална зона постъпва отново в нормалната зона на сърдечната тъкан, когато клетките на сърцето са все още в покой и не се разпространява постъпващ импулс, погрешният сигнал се потиска и по този начин се предотвратява появата на reentry аритмия.

Неочаквано беше открито, че съединенията от настоящото изобретение удължават рефрактерния период на сърдечните клетки и следователно те са приложими като антиаритмични средства от клас III. Освен това съединенията от настоящото изобретение имат по-слабо аритмогенно действие спрямо намиращите се понастоящем в търговската мрежа ашпиаритмични средства от клас III, съединенията от настоящото изобретение имат по-слаба тенденция да предизвикат torsades de pointes. Тези torsades de pointes са фибрилации, които възникват когато рефрактерният период е твърде дълъг. Съединенията с формула (I) имат даже възможността да редуцират разпространението на torsades de pointes.

Удължаването на рефрактерния период може да се измери по електрофизиологичен път, като се измерва увеличаването на продължителността на акционния потенциал, който може да се изследва in vitro или in vivo и се разпознава на електрокардиограма по разширяване на QTc-интервала, който представлява интервалът между пристигане на сигнал във вентрикулите и края на сигнала, фармакологичният пример по-долу показва способността на съединенията с формула (I) да разширят значително продължителността на акционния потенциал.

• · · · ···· · · ····· ····· · · · · · · · ···· ·· · · ·· ·· ······· ·· ···

Настоящите съединения нямат влияние върху калиевите канали. Освен това те индуцират значително увеличаване на продължителността на акционния потенциал във вентрикуларните клетки и нямат фактически никакъв ефект върху продължителността на акционния потенциал на Purkinijе-клетките.

Настоящите съединения са ефикасни при инхибиране на липидната пероксидация и отстраняване на реактивни кислородни радикали. Липидната пероксидация е включена в иехемичното увреждане.

Съединенията с формула (I) показват добра биологична пригодност и метаболизират съвсем слабо и по този начин осигуряват дълга акционна продължителност. Освен това настоящите съединения на практика нямат централно действие. Съществува също така доказателство, че настоящите съединения са приложими като средства срещу атриумни и вентрикуларни аритмии или фибрилации.

От гледна точка на фармакологичните им свойства, съединенията с формула (I) могат да се използват като лекарство за лечение на хора, страдащи от аритмии, по-специално от reentryаритмии. Споменатото приложение като лекарство или метод на лечение се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) на пациенти, страдащи от аритмии и по-специално от reentry-аритмии.

Съединенията, предмет на изобретението могат да се приготвят за прилагане в различни фармацевтични форми. Споменатите фармацевтични форми или състави се считат за нови и следователно представляват друг аспект на настоящото изобретение. Приготвянето на споменатите състави представлява също така друг аспект на настоящото изобретение. Като подходящи състави могат да се споменат всички такива, използвани ···· · · ····· ····· · ····· · обикновено за лекарства с общо или местно предназначение. За приготвяне на фармацевтичен състав съгласно това изобретение се смесва ефективно количество от определеното съединение, евентуално nocj формата на киселиноприсъединителна сол като активна съставка, в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да приема разнообразни форми, в зависимост от формата, необходима за прилагане. Тези фармацевтични състави са необходими в единични дозирани форми, особено за орално, ректално, перкутанно прилагане или за парентерално инжектиране. При приготвянето на състави напр. като орална дозирана форма, може да се използва коя да е от обичайните фармацевтични среди като напр. вода, гликоли, масла, алкохоли и др. подобни за течни орални препарати като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, лубриканти, свързващи вещества, дезинтегратори и др. - за прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им приложение, таблетките и капсулите представляват найблагоприятната орална дозирана единична форма, където явно се използват твърди фармацевтични носители. За парснтсралните състави носителят включва винаги стерилна вода поне в голямата си част, макар че могат да се включат и др. съставки, напр. за подобряване на разтворимостта. Инжекционни разтвори могат да се приготвят напр. като разтворителят съдържа физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от глюкозен разтвор и физиологичен разтвор. Инжекционни суспензии могат да се приготвят също така като се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и др. Също така са включени препарати с твърда форма, които се превръщат непосредствено преди приложение в течни препарати.

• · • · • · · · · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ··· ···· ·· ···

В съставите, подходящи за перкутанно приложение, носителите включват евентуално средство, ускоряващо проникването и/или подходящо умокрящо средство, евентуално комбинирано с подходящи адитиви от какъвто и да са произход в малки количества, които адитиви не водят до разреждащ ефект върху кожата. Като подходящи състави за местно приложение могат да се споменат всички състави, използвани обикновено като лекарства за местно приложение, напр. кремове, гелове, превръзки, пасти, мазила, мехлеми, прахове и др.

Особено благоприятно е горе споменатите фармацевтични състави да се приготвят в единични дозирани форми за по-лесно приложение и равномерно дозиране. Единичната дозирана форма, използвана тук, се отнася до физични дискретни единици, подходящи като единични дозировки, всяка единица съдържаща определено количество активна съставка, изчислено да окаже желания терапевтичен ефект в комбинация с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива дозирани единични форми са таблетките (вкл. таблетки с резки или покрити таблетки), капсули, хапчета, пакетчета прах, нишестени капсули, инжекционни разтвори или суспензии и др. и обособени групи от тях.

Специалистът в областта на лечение на аритмиите би могъл лесно да определи ефективното дневно количество от резултатите от теста, представени тук. Общо се приема, че едно ефективно дневно количество е от 0.01 mg/kg до 20 mg/kg телесно тегло, особено от 0.1 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло. Може да е целесъобразно необходимата доза да се приложи като две, три или повече субдози в подходящи интервали през деня. Споменатите субдози могат да се приготвят като единични дозирани форми, напр. съд ържащи 1 до 1000 mg и особено 5 до 200 mg активна съставка на единична дозирана форма.

Точната дозировка и честотата на прилагане зависи от съответното използвано съединение с формула (I), от състоянието за лечение, степента на заболяването, възрастта, теглото и общото физическо състояние на съответния пациент, както и от друго лекарство, което приема индивида, което е добре известно на специалиста в тази област. Освен това е ясно, че споменатото ефективно дневно количество може да се намали или увеличи в зависимост от реакцията на лекувания индивид и/или в зависимост от оценката на лекаря, предписващ съединенията от настоящото изобретение. По-горе споменатите граници за ефективно дневно количество са следователно само насочващи и не ограничават обхвата или приложението на изобретението в никаква степен.

Следващите примери илюстрират и не ограничават обхвата на настоящото изобретение.

Експериментална част

А. Получаване на крайните съединения

Пример 1

Смес от 4.04 g 1-(4-хлоробутокси)-4-флуоробензен, 5.58 g 2[мстил-(4-пиперидинил)амино]-5-бензотиазолол, 2.12 g натриев карбонат и 40 ml Ν,Ν-диметилацетамид се бърка 17 часа при 60°С. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда със 120 ml вода. Сместа се екстрахира двукратно е метилбензен. Обединените екстракти се изсушават, филтруват и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/СЩОН 96:4). Елуентът от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в (Z)-2-6ymeHguoamHa сол в 236 ml 2-пропанол. След охлаждане до стайна температура, солта се филтрува (филтратът се оставя настрани), измива се е 2-пропанол и се суши през нощта под вакуум при 40С и 2.5 часа под вакуум при 60^QC, при което се получава една първа фракция от 7.8 части (71.4%) ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ··· ···· ·· ··· 11 от веществото. При изпаряване на филтрата се получава допълнителна фракция от 2.2 части (20.1%) от веществото. Общ добив: 10 части (91.5%) от 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бутилф4пиперидинил]-метиламино]-5-бен.зотиазолол (Z)-2-6ymeHguoam (1:1); т. т. 187.8°С (съединение 1).

Пример 2

Смес от 3.05 g 1-(4-хлоробутокси)-4-флуоробензен, 4.19 g 2[метил-(4-пиперидинил)амино]-6-бензотиазол, 1.6 g натриев карбонат и 30 ml Ν,Ν-диметилацетамид се бърка 20 часа в маслена баня при 60°С. След охлаждане се добавят 120 ml вода и сместа се екстрахира двукратно с метилбензен. Обединените екстракти се измиват е вода и разтвор на NaCl, изсушават се, филтруват се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНСЦ/СН^ОН 96:4). Елуентът от същинските фракции се изпарява и остатъкът се превръща в (2)-2-бутендиоатна сол в 2пропанол. Солта се филтрува (филтратът се оставя настрани) и се изсушава, при което се получава една първа фракция от 4.6 части (45.1%) от веществото; т. т. 107.7'4'. Елуентът от по-малко чистите фракции се изпарява и остатъкът се превръща в (Z)-2бутендиоатна сол в 2-пропанол. Солта се филтрува (филтратът се оставя настрани) и се изсушава, при което се получава втора фракция от 2.3 части (22.5%) от веществото; т. т. 108.4°C. Обединените филтрати се изпаряват и остатъкът се разбърква в трихлорометан. Сместа се обработва с разтвор на NaHCO^ до pH

7.5-8. След разбъркване органичната фаза се отделя, изсушава се, филтрува се и се изпарява. Остатъкът се превръща в (Z)-2бутендиоатна сол в 2-пропанол. Солта се филтрува и се изсушава, при което се получава трета фракция от 1.26 части (12.3%) от веществото; т. т. 114.9°С. Общ добив: 8.16 части (79.9%) от 2-[[1- • ·· · · · · ·· · * • · · · · ······ • · · · · · ····· · • · · · ···· ·· ·· ··· »··· ·· ··· [4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]-метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-6ymenguoam (1:2) монохидрат (съединение 2).

По подобен начин се получава и 2-((1-(4-(4флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-6ymeHguoam (1:2); т. т. 107.8°С (съединение 3).

Пример 3

Смес от 2- (метил-4-пиперидиниламино)-6- бензотиазолол дихидробромид (0.056 mol) и натриев карбонат (0.142 mol) в Ν,Νдимспшлацетамид (500 ml) се бърка 1 час при 60°С. Добавя се разтвор на 1-(4-хлоробутокси)-4-флуоробензен (0.061 mol) в N.Nдиметилацетамид (15 ml) и реакционната смес се бърка през нощта при 60°С. Охладената реакционна смес се изсипва в ледена вода. Тази смес се екстрахира с толуен. Разделената органична фаза се изсушава (MgSO₄), филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът (30 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH^CU/CH^OI! 97/3). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се превръща в сол на (Z)-2-6ymenguo8a киселина (1:1) в 2-пропанол. Утайката се филтрува и изсушава, при което се получават 18 g (58.9%) от 2-((1[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-6ymeHguoam (1:1); т. т. 107.8 °C (съединение 4).

Б. фармакологични примери

Пример 4

Условията от теста на този пример са описани в Archives of Pharmacology, 1985, 329, 316-325.

-Морски свинчета от двата пола с тегло 250-500 g се зашеметяват и се обезкървяват. Техните сърца се отстраняват оперативно бързо и папиларните мускули се дисектират. Препаратите се поставят в 2.5 ml тъканна камера и се съхраняват в тироден (физиологичен) разтвор при 35°С. Вътрешната • · · · • ·· · ··· · • · · · · · • · · · · · · циркулация се поддържа чрез непрекъснато обгазяване с 95% О₂ и 5% СО_о. Препаратите се възбуждат електрически посредством два платинови електрода, разположени близо до мускулната основа с честота 1 Hz (продължителност на импулса 1 ms). Трансмембранните потенциали се измерват посредством конвенционални стъклени микроелектроди, напълнени с 3 mol/1 КС1. Като сравнителен електрод в органната баня служи електрод сребърен/сребърен хлорид. Разликата в потенциалите се записва чрез предусилвател с компенсиран капацитет, е висок входен импеданс върху екрана на запаметяващ осцилоскоп.

След период от 90 минути за постигане на равновесие, от перфузионния разтвор на банята се превключва към разтвора, съдържащ изследваното съединение. Биологичните образци се инкубират с разтвора, съдържащ изследваното съединение в продължение на 45 минути (концентрациите са посочени в таблицата). Акцйонният потенциал се измерва при 20%, 50% и 90% реполяризация (VAPD_?q. \ АРЕж_(|, \ АРГ)₁₎₍₍). Реполяризацията е процес, при които след като клетката достигне максималната си стойност, се връща до потенциала на мембраната в покой.

Таблица

Изследваното съединение е съединение 2

концентрация
0. 3 цто1/1	1 1.0 μτηοΐ/l
4.3 ± 12.1 ms	-- -τ ...... i 6.0 ±13.6 ms 1
16.4 ± 6.7 ms	1 19.1 ±7.8 ms ι
19.8 ±6.2 ms	j 23.9 ±7.1 ms

Пример 5

V ЛРГ.)

VAPD_S() ''API).,,.

• · • · · · ···· · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · • · ·· ······· ·· ···

Условията от теста на този пример са описани в Journal of Cardio vaskul ar Pharmacology, 1992, cmp. 682.

В серия от анестезирани кучета, при които преди същинските експерименти с изследваното съединение се индуцира чрез оклузия на главната коронарна артерия инфаркт на миокарда, съединение 4 редуцира в 5 от 7 животни разпространението на устойчива вентрикуларна тахикардия, което се предизвиква чрез програмно електрическо стимулиране на сърцето с дози от 0.32 mg/kg и 0.48 mg/kg при интравенозно въвеждане. При споменатите дози, съединение 4 предизвиква съществено удължаване на ефективния рефрактерен период (16'7 след 0.32 mg/kg въведени интравенозно) и сравнително слабо удължаване на QTc-интервала (+4% след 0.32 mg/kg).

Пример 6

В девет анестезирани кучета се създава хроничен блок на атриовентрикуларния възел и епикардни електроди се разполагат на левия вентрикуларен връх и дясната вентрикуларна основа. След 14 до 80 дни, под анестезия кучетата се подлагат отново на изследване, при условия, включващи комбинация от брадикардия (предизвикана от блока на атриовентрикуларния възел), програмирано електрическо стимулиране (8 равномерни удара, последвани от къс-дълъг-къс интервал) и наличие на съединение, което ще се изследва. В лявата и дясната вентрикула се записва, заедно с кКГ. монофазовият акционен потенциал. Аритмия torsade de pointes се определя като вентрикуларна тахикардия за >5 удара, която завършва спонтанно или налага кардиоверзия и може да се индуцира > 3 пъти със същата стъпка. При тези условия аритмиите torsade de pointes не могат да се предизвикат в присъствие на съединение 4 при дози от 0.32 и 0.48 mg/kg i.v. Само при повишаване • · на дозата (>0.63 mg/kg i.v.) аритмиите могат да се индуцират при едва 33% от кучетата. Тези резултати показват, че съединение 4 е много по-слабо проаритмогенно отколкото съществуващите лекарства от клас III.

В. Примери за състави

Понятието активна съставна част (А. С) използвано в примерите се отнася до съединение с формула (I), фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол или тяхна стереоизомерна

Пример 7: Капки за орално приложение

500 g от А. С. се разтварят в 0.5 1 2-хидроксипропанова киселина и 1.5 1 полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 3040°С се добавят 35 1 полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се добавя разтвор от 1750 g натриев захарин в 2.5 1 пречистена вода и при разбъркване се добавят 2.5 1 какаов ароматизатор и полиетиленгликол до обем 50 1, при което се получава разтвор за капки, съдържащ 10 mg/ml А. С. Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.

Пример 8: Разтвор за орално приложение g метил-4-хидроксибензоат и 1 g пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в 4 1 кипяща пречистена вода. В 3 1 от този разтвор се разтваря най-напред 1 g 2,3-дихидроксибутандиова киселина и след това 20 g от А. С. Последният разтвор се обединява с останалата част от първия разтвор и към тях се добавят 12 1 1,2,3-пропантриол и 3 1 70%-ен разтвор на сорбитол. 40 g натриев захарин се разтварят в 0.5 1 вода и се добавят 2 ml малинова есенция и 2 ml есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се обединява с предишния и се добавя вода q.s. до обем 20 1, при което се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 5 mg активна съставна • · • ·· · ··· · · ·· ···· · · ····· • · · · · · ····· · • · · · ·· · · ·· ·· ······· ·· ··· част на чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.

Пример 9: Капсули g от А. С., 6 g натриев лаурилсулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0.8 g колоиден силициев двуокис и 1.2 g магнезиев стеарат се разбъркват хомогенно заедно. Получената смес се напълва след това в 1000 подходящо втвърдени желатинови капсули, всяка една съдържаща по 20 mg активна съставна част.

Пример 10: филм-таблетки Приготвяне на сърцевината на таблетката

Смес от 100 g А. С., 570 g лактоза и 200 g нишесте се смесват добре и след това се навлажняват с разтвор от 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон в около 200 mJ вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново. След това се добавят 100 g микрокристална целулоза и 15 g хидрирано растително масло. Всичко се смесва добре и се пресова в таблетки, при което се получават 10,000 таблетки, всяка съдържаща 10 mg активна съставна част.

Покритие

Към разтвор от 10 g метилцелулоза в 75 mJ денатуриран етанол се добавя разтвор от 5 g етилцелулоза в 150 ml дихлорометан. След това се добавят 75 ml дихлорометан и 2.5 ml 1,2,3-пропантриол. 10 g полиетиленгликол се стопяват и разтварят в 75 mJ дихлорометан. Последният разтвор се добавя към предишния и след това се добавят 2.5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентриран разтвор на оцветител и всичко се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриват с така получената смес в апарат за нанасяне на покритието. Пример 11: Инжекционен разтвор ·· ·· ··· ···· ·· '··

1.8 g метил-4-хидроксибензоат u 0.2 g пропил-4хидроксибензоат се разтварят в около 0.5 1 кипяща вода за инжекции. След охлаждане до около 50°С, при разбъркване се добавят 4 g млечна киселина. 0.05 g пропиленгликол и 4 g от А. С. Разтворът се охлажда до стайна температура и се долива с вода за инжекции q.s. до 1 1, при което се получава разтвор, съдържащ 4 mg/ml от А. С. Разтворът се стерилизира чрез филтруване (U.S.P. XVII, стр. 811) и се пълни в стерилни опаковки.

Пример 12: Свещички g А. С. се разтварят в разтвор на 3 g 2,3дихидроксибутандиова киселина в 25 ml полиетиленгликол 400. 12 g повърхностноактивно вещество (SPAN®) и триглицериди (Witepsol 555(B)) q.s. до 300 g се стопяват заедно. Последната смес се смесва добре с предишния разтвор. Така получената смес се поставя във форми при температура 37-38°С, при което се получават 100 свещички, всяка съдържаща 30 mg/ml А. С.

Пример 13: Инжекционен разтвор g от А. С. и 12 g бензилалкохол се смесват добре и се добавя сусамово масло q.s. до 1 1, при което се получава разтвор, съдържащ 60 mg/ml от А. С. Разтворът се стерилизира и се пълни в стерилни опаковки.

Claims

1. Съединение с формула в която един от заместителите Rj и R₂ представлява хидрокси, докато другият заместител е водород, и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

2. Съединение съгласно претенция 1, в която съединението е 2-[[1[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-5-бензотиазолол и неговите фармацевтично приемливи киселино присъединителни соли.

3. Съединение съгласно претенция 1, в която съединението е 2-[[ 1[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол и неговите фармацевтично приемливи киселино присъединителни соли.

4. Съединение съгласно претенция 1, в която съединението е 2-[[1[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-6ymeHguoam (1:).

5. Състав от клас III с антиаритмично действие включващ фармацевтично приемлив носител и като активна съставна част терапевтично ефективно количество от съединение, определено съгласно една от претенциите 1 до 4.

6. Метод за получаване на състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1 до 4 се смесва хомогенно с фармацевтично приемлив носител.

• · · · » • · · · · · • · · · · · • · · • · · · · · · ···

7. Съединение съгласно една от претенциите 1 до 4 за приложение като лекарствено средство.

8. Съединение съгласно една от претенциите 1 до 4 за приложение като антиаритмично средство от клас III.

9. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението се получава чрез Nалкилиранс на междинно съединение с формула (II), в която един от заместителите R_x и R₂ представлява хидрокси, докато другият е водород, със съединение с формула (III), в която W е реактивна отцепваща се група

F (III)

Ф-или, ако е желателно, чрез превръщане на съединение с формула (I) в терапевтично активна нетоксична киселиноприсъединителна сол, или обратно, чрез превръщане на киселиноприсъединителна сол с алкална основа в свободна основа.