PL176775B1 - Nowe związki, N-[ [1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazolole, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololi - Google Patents
Nowe związki, N-[ [1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazolole, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololiInfo
- Publication number
- PL176775B1 PL176775B1 PL94311965A PL31196594A PL176775B1 PL 176775 B1 PL176775 B1 PL 176775B1 PL 94311965 A PL94311965 A PL 94311965A PL 31196594 A PL31196594 A PL 31196594A PL 176775 B1 PL176775 B1 PL 176775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- butyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, N -[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylol-N-metyloami- no]-2-benzotiazolole o wzorze 1 Wzór 1 w którym jeden z podstawników R 1 i R2 oznacza grupe hydroksylowa, podczas gdy dru- gi oznacza atom wodoru oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi do stosowania w farmacji. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazolole, to znaczy 2-[[l-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-[piperydynylo]metyloamino]-6-benzotiazolol i -5-benzotiazolol, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololi.
Nagłe zatrzymanie akcji serca jest głównym powodem śmierci w uprzemysłowionym świecie zachodnim. W większości przypadków gwałtowna śmierć jest spowodowana arytmią, zwłaszcza arytmiąkomorową. Głównym powodem takich arytmii jest choroba stwardnienia tętnic wieńcowych, która powoduje zwężenie lub zamykanie tętnic, co z kolei wywołuje niedokrwienie i zawał serca. Zapobieganie lub leczenie arytmii może ratować życie wielkiej liczbie osób, które codziennie zapadają na arytmię.
Arytmia to nieregularność w odniesieniu do szybkości, regularności lub miejsca występowania skurczów serca lub zakłócenie występujące podczas przenoszenia skurczu poprzez tkankę serca, które wywołane są zakłóceniem normalnej kolejności aktywacji przedsionków i komór. Występujątrzy typy arytmii, w zależności od jej intensywności. Łagodna forma arytmii występuje przy przedwczesnych uderzeniach, które zostały tylko nieznacznie zakłócone w porównaniu z normalnym biciem serca. Bardziej intensywną postać arytmii stanowi niepodtrzymywany względnie podtrzymywany częstoskurcz, charakteryzujący się nadmiernym zwiększeniem częstotliwości skurczów serca. Podczas wymienionego częstoskurczu serce kurczy się jeszcze w sposób skoordynowany, jednak nadmierne występowanie ostrych skoków częstotliwości wyklucza dostateczne wypełnianie przedsionków i/lub komór. Tym samym ilość krwi przeprowadzana przez organizm zostaje znacznie zmniejszona, co stanowi stan zagrażający życiu. Najbardziej intensywną i wyraźnie najgroźniejszą formą arytmii jest migotanie lub trzepotanie, zwłaszcza migotanie komór, które charakteryzują migoczące skurcze mięśnia sercowego wywołane szybko powtarzającymi się impulsami włókien mięśnia sercowego. Migotanie i trzepotanie uniemożliwia skoordynowane skurcze serca i prawie zawsze, jeśli nie nastąpi natychmiastowa interwencja medyczna, pociąga za sobą śmiertelne skutki.
Arytmia może rozwijać się w wyniku występowania nieprawidłowości przy powstaniu tętna lub przeprowadzaniu go przez tkankę serca. Większość spośród dostępnych obecnie czynników przeciwko arytmii wykazuje korzystny wpływ na zakłócenia w czasie powstawania tętna. Jednak w przypadku arytmii wywołanych zakłóceniami w rozprowadzaniu tętna, często określanych jako arytmie z falą nawrotną koniecznym jest opracowanie odpowiedniego sposobu leczenia (The New England Journal of Medicine, 1991, 324(12), 781-788).
Jakkolwiek leczenie arytmii serca opiera się na całej grupie warunków, to zwykle przyjmuje się, że lekiem przeciwko arytmii, który wydłuża okres niewrażliwości, jest czynnik wybrany spośród grupy zdolnej do zapobiegania lub leczenia takich arytmii, w których występuje zjawi4
176 775 sko fali nawrotowej. Wymieniony czynnik przeciwko arytmii, zdolny do wydłużenia okresu niewrażliwości, definiuje się zgodnie z klasyfikacją Vaughan-Williams'a jako środek III klasy przeciwko arytmii (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129-147).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 861 785 przedstawiono związki działające przeciwko niedotlenieniu krwi oraz przeciwko niedotlenieniu tkanek, wskazane do stosowania w przypadkach szoku, zatrzymania serca oraz znacznej utraty krwi. Wśród tych związków wyróżniono N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazolaminę. Kolejni badacze tych związków stosowali je w celu ochrony tkanki mięśnia sercowego przed jego niedokrwieniem, przy zranieniu, przy glikozydowym zatruciu mięśnia sercowego, arytmii wywołanej przeciążeniem wapniowym, które to stany związane sąz arytmiami wywołanymi nienormalnym powstawaniem tętna (Cardiovascular Research, 1993, 27 349-357).
Niespodziewanie okazało się, że związki o podobnej budowie będące związkami według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki III klasy przeciwko arytmii.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze 1,
w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Związki o wzorze 1 wykazują właściwości zasadowe, w wyniku czego można je przekształcać w terapeutycznie aktywne, nietoksyczne ich sole addycyjne z kwasami, za pomocą działania odpowiednimi kwasami, takimi jak, na przykład, kwasy nieorganiczne, np. chlorowodorowy, bromowodorowy i tym podobne, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, acetylooctowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, (Z)-eteno-dikarboksylowy, (E)-etenodikarboksylowy, hydroksybursztynowy, 1,2-dihydroksyetanodikarboksylowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamilowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie sól można przekształcić w wolną zasadę za pomocą czynników alkalicznych.
Określenie sól addycyjna z kwasem, stosowane w niniejszym opisie obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1, według niniejszego wynalazku i wymienione solwaty znajdują się również w zakresie niniejszego wynalazku. Przykładami takich solwatów są, na przykład wodziany, alkoholany i tym podobne.
Związkami o wzorze 1 są: 2-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]metyloamino]-6-benzotiazolol i 2-[[1-[4-(4-fluorófenoksy)butylo]-4-piperydynylo]metyloamino]-5-benzotiazolol oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Interesującymi związkami są: 2-[[1-[4-[(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-metyloamino]-6-benzotiazolol i jego addycyjne sole z kwasami dopuszczone do stosowania w farmacji.
Korzystnym związkiem jest sól 2-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]metyloamino]-6-benzotiazolu z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym (1:1).
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna III klasy o działaniu przeciwko arytmii zawierająca aktywny składnik i nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji, która według wynalazku jako aktywny składnik zawiera terapeutycznie skutecznąilość N-[[-1 -[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololu o wzorze 1
176 775
'/ \
-(CH2)„
w którym jeden z podstawników Ri i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru lub jego sole addycyjne z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze 1, według niniejszego wynalazku przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 861 785.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, polega według wynalazku na tym, że związek pośredni o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się reakcji N-alkilowania za pomocą odczynnika o wzorze 3, w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, atom chlorowca, na przykład, atom chloru.
* Wzór 1
Normalna częstotliwość skurczów serca jest regulowana poprzez impulsy pochodzące z węzła zatokowego. Taki impuls z węzła zatokowego przechodzi przez tkankę serca i wywołuje kurczenie przedsionków i komór w sposób skoordynowany.
Arytmia związana ze zjawiskiem fali nawrotnej występuje wówczas gdy normalny impuls węzła zatokowego aktywuje serce w obszarze zmniejszonej wrażliwości; w czasie gdy ten nienormalny obszar jest aktywowany, pozostałe części serca odzyskują swe zdolności i impuls fali nawrotnej przechodzi z obszaru nienormalnego do strefy normalnej, wywołując niedojrzałe działanie. Wymienione obszary o zmniejszonej wrażliwości mogąpojawiać się wówczas, gdy na przykład pewne obszary tkanki serca zostają uszkodzone w wyniku niedokrwienia lub zawału serca.
Jak wspomniano powyżej, arytmię związaną ze zjawiskiem fali nawrotnej można leczyć lub jej zapobiegać za pomocą wydłużenia okresu niewrażliwości komórek mięśnia sercowego. Wymieniony okres niewrażliwości określa się jako okres, w którym komórka mięśnia sercowego nie jest zdolna do odpowiedzi na wchodzący impuls. Jeśli impuls powstający w nienormalnym obszarze w postaci fali nawrotnej wchodzi do normalnego obszaru tkanki serca w momencie, gdy komórki tkanki serca znajdują się jeszcze w stanie, w którym wchodzący impuls nie jest rozprzestrzeniany, to błędny sygnał zostaje przerwany, co zapobiega wystąpieniu arytmii związanej ze zjawiskiem fali nawrotnej.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki według niniejszego wynalazku wykazują zdolność wydłużania okresu niewrażliwości komórek mięśnia sercowego, w wyniku czego są użyteczne jako środki III klasy przeciwko arytmii. Ponadto w przeciwieństwie do obecnie dostępnych środków III klasy przeciwko arytmii, związki według niniejszego wynalazku wykazują mniejszą skłonność do indukowania tzw. “torsades de pointes”. Wymienione zjawisko “torsades de pointes” jest to migotanie, które występuje wówczas, gdy okres niewrażliwości zostaje zbytnio rozciągnięty. Związki o wzorze 1, wykazują również zdolność do zmniejszania zjawiska “torsades de pointes”.
Wydłużanie okresu niewrażliwości można mierzyć metodą elektrofizjologiczną za pomocą pomiaru okresu potencjału czynnościowego, który można obserwować in vitro i in vivo i który rozpoznaje się na elektrokardiogramie poprzez pomiar szerokości interwału QTc, który stanowi okres pomiędzy początkiem sygnału w komórkach i jego końcem. Farmakologiczne przykłady, które zamieszcza się poniżej, wykazują zdolność związków o wzorze 1 do pożądanego wydłużania okresu potencjału czynnościowego.
176 775
Związki według niniejszego wynalazku nie wykazują działania na kanały potasowe.
Ponadto związki według niniejszego wynalazku indukują wymienione wydłużanie okresu potencjału czynnościowego w komórkach komór serca ale faktycznie nie wykazują oddziaływania na okres potencjału czynnościowego komórek Purkinje.
Związki według niniejszego wynalazku są silnymi środkami hamującymi utlenianie lipidów do nadtlenków i usuwają aktywne związki tlenu. Utlenianie lipidów do nadtlenków pociąga za sobą niedokrwistość.
Związki o wzorze 1 wykazują dobrąbiodostępność, ulegająjedynie powolnemu metabolizmowi, co zapewnia im długi okres działania w organizmie. Ponadto związki według niniejszego wynalazku są praktycznie pozbawione zdolności działania ogólnoustrojowego. Oczywistym jest, że związki według niniejszego wynalazku są użytecznymi środkami przeciwko przedsionkowej, jak również przeciwko komorowej arytmii lub migotaniu.
Ze względu na ich właściwości farmakologiczne, związki o wzorze 1 według niniejszego wynalazku można stosować w lecznictwie w celu leczenia ludzi cierpiących na arytmie, zwłaszcza arytmię, zwłaszcza arytmię związaną ze zjawiskiem fali nawrotnej. Wymienione stosowanie jako leku lub stosowanie jako metody leczenia obejmuje podawanie pacjentom cierpiącym na arytmię, zwłaszcza arytmię z faląnawrotną, terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1.
Związki według niniejszego wynalazku można formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od sposobów podawania. Wymienione farmaceutyczne postacie i kompozycje są nowymi postaciami i kompozycjami i konsekwentnie stanowią inny przedmiot niniejszego wynalazku. Jako odpowiednie kompozycje można uważać wszystkie kompozycje farmaceutyczne, zwykle stosowane w celu ogólnoustrojowego lub miejscowego podawania leku. W celu wytwarzania farmaceutycznej kompozycji według niniejszego wynalazku, składnik aktywny w postaci skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, łączy się w postaci odpowiedniej mieszaniny z odpowiednim nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to nośnik można stosować w wielu różnych postaciach, w zależności od rodzaju postaci farmaceutycznej koniecznej do zastosowania. Takie farmaceutyczne kompozycje, sposobem pożądanym przygotowuje się w postaci odpowiednich jednostek dawkowania, przystosowanych do podawania doustnie, doodbytniczo, podskórnie lub w postaci iniekcji pozajelitowych. Na przykład, w celu przygotowania kompozycji do podawania doustnie, można zastosować różne zwykle stosowane środowiska farmaceutyczne, takie jak, na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne i uzyskiwać doustne, ciekłe preparaty, takie jak. zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stosować stałe nośniki, takie jak, skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki ułatwiające rozpadanie i tym podobne dla przygotowania proszków, pastylek, kapsułek i tabletek. Ponieważ ze względu na łatwość podawania, kapsułki i tabletki reprezentują najwygodniejszą doustną postać podawania, to zwykle stosuje się stałe nośniki. Kompozycje do podawania pozajelitowo, zwykle jako nośnik wymagają stosowania wody jałowej i często innych dodatków, na przykład, środków ułatwiających rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można wytwarzać, na przykład, przy użyciu jako nośnika roztworu soli, roztworu glukozy, lub mieszaniny roztworu soli i roztworu glukozy. Zawiesiny do stosowania w postaci iniekcji można wytwarzać przy użyciu odpowiedniego nośnika ciekłego oraz przy użyciu środka dyspergującego i tym podobnych. Można również przygotowywać stałe postacie preparatów, przeznaczone do przygotowania form ciekłych bezpośrednio przed podaniem.
W kompozycjach do podawania podskórnie, jako nośnikmożna ewentualnie stosować środek zwiększający przenikanie do tkanki i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi dodatkami o wielu działaniach, dodawanych w niewielkich ilościach, które to dodatki nie powodują niekorzystnego działania na skórę. Jako odpowiednie kompozycje do stosowania miejscowego, można stosować wszystkie kompozycje zwykle stosowane do takiego podawania leków, na przykład, kremy żele, maseczki, pasty, maści, balsamy, pudry i tym podobne.
Szczególnie korzystnymi postaciami wymienionych powyżej kompozycji farmaceutycznych, sątakie postacie, które przygotowuje się jako jednostki dawkowania. Zapewnia to łatwość
176 775 podawania i jednorodność dawek. Postacie podawane w jednostkach dawkowania, oznaczająpostacie w podzielonych jednostkach odpowiednich do podawania w dawkach jednostkowych, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie ustaloną ilość aktywnego składnika zapewniającą pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostek dawkowania są tabletki (w tym również podzielone lub powlekane), kapsułki, pastylki, torebki z proszkiem, wafelki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji i tym podobne oraz ich podzielone wielokrotności.
Specjaliści w dziedzinie leczenia arytmii mogą łatwo określić skuteczną dzienną ilość związku według niniejszego wynalazku, na podstawie prezentowanych testów. Zwykle przyjmuje się, że skuteczna dzienna dawka wynosi od 0,01 mg/kg do 20 mg/kg wagi ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg wagi ciała. Korzystnie dawkę można podzielić na dwie, trzy, cztery lub więcej dawek częściowych podawanych w odpowiednich odcinkach czasu w ciągu dnia. Wymienione częściowe dawki można formować w jednostkowe postacie dawkowania, na przykład, zawierające od 1 do 1000 mg, korzystnie 5 do 200 mg składnika aktywnego w jednostce dawkowania.
Ścisły sposób dawkowania i częstotliwość podawania zależy od rodzaju stosowanego związku o wzorze 1, nasilenia stanu chorobowego, stanu pacjenta, jego wieku, wagi, ogólnych warunków fizycznych, jak również innych stosowanych przez niego leków, zgodnie z zasadami ogólnie stosowanymi w tej dziedzinie wiedzy. Jednak można zauważyć, że wymieniona skuteczna dawka dzienna może być zwiększona lub zmniejszona w zależności od reakcji organizmu pacjenta i/lub obserwacji lekarza zalecającego związki według niniejszego wynalazku. Skuteczną dawkę dzienną określoną powyżej podaje się jedynie w celu ogólnego zorientowania zainteresowanych i nie ma ona na celu ograniczania zakresu lub stosowania niniejszego wynalazku.
Poniższe przykłady zamieszcza się w celu zilustrowania niniejszego wynalazku i nie ograniczają one jego zakresu.
Część doświadczalna.
A. Wytwarzanie związków końcowych..
Przykład 1. Mieszaninę 4,04 g 1-(4-chlorobutoksy)-4-fluorobenzenu, 5,58 g2-[metylo-(4-piperydynylo)amino]-5-benzotiazololu, 2,12 g węglanu sodowego i 40 ml N,N-dimetyloacetamidu miesza się w czasie 17 godzin w temperaturze 60°C. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 120 ml wody, po czym dwukrotnie ekstrahuje toluenem. Połączone ekstrakty suszy się, sączy i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform - metanol w stosunku 96:4. Zbiera się właściwe frakcje i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, po czym pozostałość przekształca w sól z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym w 236 ml izopropanolu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej sól odsącza się (przesącz pozostawia się), przemywa izopropanolem i suszy w czasie nocy pod zmniejszonym ciśnieniem z temperaturze 40°C i w czasie 2,5 godzin w temperaturze 60°C, uzyskując · 7,8 części (71,4%) I rzutu produktu. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje 2,2 części (20,1%) II rzutu produktu. Łącznie otrzymuje się 10 części (91,5%) soli 2-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]metyloamino]-5-benzotiazololu z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym (1:1), o temperaturze topnienia 187,8°C (związek 1).
Przykład 2. Mieszaninę 3,05 g 1-(4-chlorobutyloksy)-4-fluorobenzenu, 19g2-[metylo-(4-piperydynylo)amino]-6-benzenotiazolu, 1,6 g węglanu sodowego, 30 ml N,N-dimetyloacetamidu miesza się w czasie 20 godzin w łaźni olejowej w temperaturze 60°C. Po oziębieniu dodaje się 120 ml wody i mieszaninę dwukrotnie ekstrahuje toluenem. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy, sączy i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform - metanol w stosunku 96:4. Frakcje zawierające czysty produkt przekształca się w izopropanolu w sól z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym. Sól odsącza się (przesącz pozostawia) i po wysuszeniu uzyskuje się 4,6 części (45,1%) I rzutu produktu o temperaturze topnienia 107,7°C. Z frakcji zawierających produkt zanieczysz8
176 775 czony oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość w izopropanbiu przekształca w sól z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym. Sól odsącza się (przesącz również pozostawia się) i po wysuszeniu uzyskuje 2,3 części (22,5%) II rzutu produktu o temperaturze topnienia 108,4°C. Z połączonych przesączy oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość miesza się w chloroformie. Mieszaninę poddaje się działaniu roztworu kwaśnego węglanu sodowego do uzyskania wartości pH 7,5-8. Po wymieszaniu rozdziela się warstwę organiczną, suszy, sączy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość w izopropanolu przekształca się w sól z kwasem (Z)-etenodikarbbktylowym. Sól odsącza się, suszy i otrzymuje 1,26 części (12,3%) III rzutu produktu, o temperaturze topnienia 114,9°C. Łącznie uzyskuje się 8,16 części (79,9%) mbnbwbdzianu soli 2---1--4-(4-ffubrb0enbksy)-butylo]-4-piperydynylb]metylbamino]-6-benzotiazolblu z kwasem (Z)-etenodikarbbktylbwym (1:2) (związek 2).
Sposobem podobnym uzyskuje się: sól 2---1--4-(4-flubrofenoksy)butyib]-4rpiperydynylo]metylbaminb]-6-benzbtiazblblu z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym (1:2), o temperaturze topnienia 107,8°C (związek 3).
Przykład 3. Mieszaninę dibromowodorku 2-(metylo-4-piperydynyloamino)-6-benzbtiazblblu (0,056 mola) i węglanu sodowego (0,142 mola) w NN-dimetyloacetamidzie (500 ml) miesza się w czasie 1 godziny w temperaturze 60°C. Dodaje się roztwór 1 -(e-chlbrbbutoksy)-4-0iubrobenzenu (0,061 mola) w N^N-dimetylo-acetamidzie (15 ml) i całość miesza w czasie nocy w temperaturze 60°C. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się toluenem. Oddzieloną warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magenzowym, sączy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość (30 g) oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 97:3. Zbiera się frakcje zawierające czysty produkt i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostałość przekształca się w izopropanolu w sól z kwasem (ZTetenodikarboksylowym (1:1). Osad odsącza się i suszy uzyskując 18 g (58,9%) soli 2-----4-(erffubrofenokty)butylo]-4-piperydynylb]metyloammb]-6-benzotiazblbl·u z kwasem (Z)-etenodikarboksylowym (1:1), o temperaturze topnienia 180,7°C (związek 4).
B. Przykłady farmakologiczne
Przykład 4. Protokół badania według tego przykładu przedstawiono w Archives of Pharmacolbgy, 1985, 329, 316-325.
Świnki morskie obu płci, o wadze 250-500 g odurza się i wykrwawia. Ich serca szybko wycina się i preparuje z nich mięśnie brodawkowe. Preparaty te umieszcza się w komorze tkankowej o pojemności 2,5 ml i utrzymuje w roztworze Tyrode'a w temperaturze 35°C. Wewnętrzne mieszanie utrzymuje się za pomocą ciągłego przepuszczania gazowej mieszaniny o zawartości 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Preparaty poddaje się elektrycznej stymulacji, za pomocą dwóch platynowych elektrod zamocowanych do mięśni, przy częstotliwości 1 Hz (wstrząs trwający 1 ms). Poprzez membranowe potencjały mierzy się przy użyciu konwencjonalnych elektrod szklanych, wypełnionych roztworem chlorku potasu o stężeniu 3 mole/1. Jako elektrodę różnicującąstosuje się elektrodę srebro/chlorek srebra umieszczonąw łaźni z preparatem. Różnicę potencjałów rejestruje się poprzez wstępny wzmacniacz o równoważonej pojemności, wysokiej oporności pozornej wejścia na ekran gromadzącego oscyloskopu.
Po okresie równowagowym trwającym 90 minut, roztwór przenikający tkanki w łaźni wymienia się na roztwór zawierający badany związek. Badany materiał biologiczny inkubuje się w roztworze zawierającym badane związki w czasie 45 minut (badane wartości stężeń zamieszcza się w tabeli).
Potencjał działania mierzy się przy 20%, 50% i 90% repolaryzacji (Δ APD20, Δ APD50, ΔAPD90). Repolaryzacja jest procesem, w którym komórka po osiągnięciu wartości maksymalnej, powraca do pierwotnego potencjału błony.
176 775
Tabela
Badania prowadzono na związku 2
Stężenie | ||
0,3 pmol/1 | 1,0 jjmol/1 | |
AAPD20 | 4,3 ± 12,1 ms | 6,0 ± 13,6 ms |
AAPD50 | 16,4 ± 6,7 ms | 19,1 ± 7,8 ms |
AAPDgo | 19,8 ± 6,7 ms | 23,9 ± 7,1 ms |
Przykład 5. Protokół badania prowadzi się zgodnie z przedstawionym w Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1992, strr. 682.
Badania prowadzi się na serii psów poddanych narkozie. Przed doświadczeniem z badanymi związkami, u zwierząt, za pomocą zamknięcia głównej tętnicy wieńcowej, wywołano zawał mięśnia sercowego. Związek 4 zmniejsza u 5 na 7 zwierząt niebezpieczeństwo wystąpienia utrzymującego się częstoskurczu wywołanego zaprogramowaną elektryczną stymulacją serca, po podaniu dożylnie w dawce 0,32 mg/kg i 0,48 mg/kg. Po podaniu w wymienionych dawkach związek 4 wywołuje znaczne wydłużenie okresu skutecznej niewrażliwości (16% po podaniu dożylnie 0,32 mg/kg) oraz odpowiednio niewielkie wydłużenie interwału Qtc (+4% po podaniu 0,32 mg/kg).
Przykład 6. U dziewięciu poddanych narkozie psów wywołuje się przewlekły węzłowy blok przedsionkowo-komorowy. Epikardialne elektrody umieszcza się na ich lewych komorowych szczytach oraz prawych komorowych podstawach. Po 14 do 80 dniach, psy poddaje się narkozie i ponownie poddaje się badaniu obejmującym kombinację - rzadkoskurczu (wywołanego poprzez węzłowy blok przedsionkowo-komorowy), zaprogramowanej stymulacji elektrycznej (8 regularnych wstrząsów powtarzalnych na zasadzie interwałów: krótki-długi-krótki) oraz obecności badanego związku. Monofazowy potencjał czynnościowy rejestruje się w lewej i prawej komorze, łącznie z zapisem ECG. Arytmię typu “torsade de pointes”, definiuje się jako komorowy rzadkoskurcz dla >5 uderzeń, które kończąsię spontanicznie lub wymagają odwrócenia serca (cardioversion) i które można wywołać poprzez >3 razy w tym samym badaniu prowadzonym w ruchu. W tych warunkach arytmii typu “torsade de pointes” nie można wywołać gdy związek 4 podaje się dożylnie w dawkach 0,32 mg/kg i 0,48 mg/kg. Tylko w przypadku gdy dawkę zwiększa się (do >0,63 mg/kg lub powyżej, podanych dożylnie) arytmię można wywołać u 33% psów. Wyniki te wykazują, że związek 4 jest znacznie mniej proarytmogenny niż obecnie dostępne leki III klasy.
C. Przykłady kompozycji farmaceutycznych.
Określenie “aktywny składnik” (AS), które stosuje się w niniejszym opisie w poniższych przykładach, oznacza związek o wzorze 1, jego sól addycyjnąz kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub ich stereochemiczną postać izomeryczną.
Przykład 7. Krople doustne.
500 g aktywnego składnika rozpuszcza się w mieszaninie 0,5 l kwasu 1-hydroksypropionowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po oziębieniu do temperatury 30-40°C dodaje się 35 l glikolu polietylenowego i całość dobrze miesza. Następnie dodaje się roztwór 1750 g sacharynianu sodowego w 2,5 l oczyszczonej wody i w czasie mieszania dodaje się 2,5 l zapachu kakaowego oraz glikol etylenowy w ilości uzupełniającej do 50 l. Uzyskuje się roztwór do podawania w postaci kropli doustnych zawierający 10 mg As/kg. Otrzymany roztwór rozlewa się do odpowiednich pojemników.
Przykład 8. Roztwór doustny g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w 4 l wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l takiego roztworu rozpuszcza się 10 g kwasu 1,2-dihydro10
176 775 ksyetanodikarboksylowego i następnie 20 g AS. Otrzymany roztwór miesza się z pozostałą częściąpoprzednio przygotowanego roztworu, po czym do całości dodaje się 12 - gliceryny i 3 l 70% roztworu sorbitolu. 40 g sacharynianu sodowego rozpuszcza się w 0,5 l wody i dodaje 2 ml esencji malinowej oraz 2 ml esencji agrestowej. Ostatnio otrzymany roztwór dodaje się do uprzednio przygotowanego i całość dopełnia wodą do objętości 20 -. Otrzymuje się roztwór doustny zawierający 5 mg aktywnego składnika w jednej łyżeczce (5 ml). Otrzymany roztwór rozlewa się do odpowiednich pojemników.
Przykład 9. Kapsułki g aktywnego składnika, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu silnie miesza się. Otrzymaną mieszaninę rozsypuje się 1000 odpowiednich kapsułek z twardej żelatyny, z których każda zawiera 20 mg aktywnego składnika.
Przykład 10. Powlekane tabletki
Przygotowanie rdzeni tabletek
Mieszaninę 100 g aktywnego składnika, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze miesza się i następnie nawilża roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotnąmieszaninę proszkowąprzesiewa się, suszy i ponownie przesiewa. Następnie dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość miesza się dobrze i z otrzymanej masy wytłacza tabletki. Otrzymuje się 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie:
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Osobno stapia się 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszcza w 75 ml chlorku metylenu. Ten ostatni roztwór dodaje się do poprzedniego, po czym dodaje się 2,5 g heptadekanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej, po czym całość homogenizuje się. Tabletki powleka się otrzymaną mieszaniną w urządzeniu do powlekania.
Przykład 11. Roztwór do iniekcji
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w około 0,5 l wrzącej wody do iniekcji. Po oziębieniu do temperatury około 50°C, w czasie mieszania dodaje się 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g aktywnego składnika. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury pokojowej i uzupełnia wodą do iniekcji do objętości 1 litra, uzyskując roztwór o stężeniu aktywnego składnika wynoszącym 4 mg/ml. Roztwór wyjaławia się za pomocą sączenia (U.S.P XVII, strona 811), po czym rozlewa do wyjałowionych pojemników.
Przykład 12. Czopki g aktywnego składnika rozpuszcza się w roztworze 3 g kwasu 1,2-dIhydroksyetanodikarboksylowego w 25 ml glikolu etylenowego 400. Osobno stapia się 12 g środka powierzchniowo czynnego (SPAN®) i trójgliceryd (Witepsol 555®) dodany w ilości uzupełniającej do 300 ml. Tę ostatnią mieszaninę miesza się z uprzednio przygotowanym roztworem. Uzyskaną tym sposobem mieszaninę w temperaturze 37-38°C wylewa się do urządzenia do wytwarzania czopków i formuje 100 czopków, z których każdy zawiera składnik aktywny w stężeniu 30 mg/ml.
Przykład 13. Roztwór do iniekcji.
g aktywnego składnika i 12 g alkoholu benzylowego dobrze miesza się i dodaje olej sezamowy w ilości koniecznej do uzupełnienia do objętości 1 litra. Otrzymuje się roztwór o stężeniu aktywnego składnika wynoszącym 60 mg/ml. Roztwór ten wyjaławia się i rozlewa do wyjałowionych pojemników.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe zwi ązki, N-[[l-[4-(4-fluorofeooksy)bkty)b]-4-piperpdynylo]-N-metyloemino]-2-benzotiazolole o wzorze 1 w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi do stosowania w farmacji.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest sól addycyjna 2---1--4-(4-OfuoroOenoksy)butylb]-4-piperydynylb]-metyloaminb]-5-benzbtiazololu z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
- 3. Związek według zastrz 1, którym jest sól addycyjna 2---1--4-(4-fluoro0enoksy)butyr lb]-4-piperydynyfo]-metylbamino]-6-benzotiazololu z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym jest sól 2---1--4-(e-0iuorbfenbkty)butylo]-4-piperydynylb]metyfoamino]-6-benzotiazolblu z kwasem (Zketenodikarboksylowym (1:1).
- 5. Kompozycja farmaceutyczna III klasy o działaniu przeciwko arytmii zawierająca aktywny składnik i nośnik dopuszczony do stbtbwania w farmacji, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera terapeutycznie skuteczną ilość N----1--4-(e-fluorbfenbkty)butylb]-e-piperydynylo]rN-metyloamino]-2-benzbtiazolblu o wzorze 1 w którym jeden z podstawników R1 R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru lub jego sole addycyjne z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.
- 6. SposóbPbSwazzaniaN-—-l -e4--r-f-eoro0eubk-y)-butylo]-4-pipreyPynylol-N-metyloomino]-2-benzotiazofbli o wzorze 1Wzór 1176 775 w którym jeden z podstawników Ri i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru lub ich soli addycyjnych z kwasami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku o wzorze 3, w którym W oznacza rea-Wzór 1 lub jeśli jest to pożądane, przekształca się związek o wzorze 1 w jego terapeutycznie aktywną, nietoksyczną, addycyjną sól z kwasem lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady za pomocą środków alkalicznych.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP93201685 | 1993-06-11 | ||
PCT/EP1994/001849 WO1994029305A1 (en) | 1993-06-11 | 1994-06-06 | N-[[1-[4-(4-fluorophenoxy)butyl]-4-piperidinyl]-n-methylamino]-2-benzothiazolols as class iii antiarrhythmic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL311965A1 PL311965A1 (en) | 1996-03-18 |
PL176775B1 true PL176775B1 (pl) | 1999-07-30 |
Family
ID=8213890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94311965A PL176775B1 (pl) | 1993-06-11 | 1994-06-06 | Nowe związki, N-[ [1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazolole, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololi |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5691354A (pl) |
EP (1) | EP0701556B1 (pl) |
JP (1) | JP3498145B2 (pl) |
KR (1) | KR100337984B1 (pl) |
CN (1) | CN1039120C (pl) |
AT (1) | ATE159254T1 (pl) |
AU (1) | AU678841B2 (pl) |
BG (1) | BG62968B1 (pl) |
BR (1) | BR9406765A (pl) |
CA (1) | CA2163018A1 (pl) |
CZ (1) | CZ285766B6 (pl) |
DE (1) | DE69406284T2 (pl) |
DK (1) | DK0701556T3 (pl) |
ES (1) | ES2108471T3 (pl) |
FI (1) | FI955916A (pl) |
GR (1) | GR3025805T3 (pl) |
HU (1) | HU221620B1 (pl) |
IL (1) | IL109975A (pl) |
LV (1) | LV11544B (pl) |
MY (1) | MY111222A (pl) |
NO (1) | NO305123B1 (pl) |
NZ (1) | NZ268575A (pl) |
OA (1) | OA10201A (pl) |
PH (1) | PH31126A (pl) |
PL (1) | PL176775B1 (pl) |
RO (1) | RO115523B1 (pl) |
RU (1) | RU2122546C1 (pl) |
SG (1) | SG48821A1 (pl) |
SI (1) | SI9420036A (pl) |
SK (1) | SK281175B6 (pl) |
TW (1) | TW282469B (pl) |
UA (1) | UA41936C2 (pl) |
WO (1) | WO1994029305A1 (pl) |
ZA (1) | ZA944106B (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL150650A0 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-12 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861785A (en) * | 1984-12-03 | 1989-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents |
CA1260474A (en) * | 1984-12-03 | 1989-09-26 | Raymond A. Stokbroekx | Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives |
US5010198A (en) * | 1984-12-03 | 1991-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents |
KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
US4749702A (en) * | 1985-04-15 | 1988-06-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines |
ZW1992A1 (en) * | 1991-02-25 | 1993-09-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol |
-
1994
- 1994-05-30 TW TW083104888A patent/TW282469B/zh active
- 1994-06-06 SG SG1996002091A patent/SG48821A1/en unknown
- 1994-06-06 RU RU96100754A patent/RU2122546C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 EP EP94920909A patent/EP0701556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-06 PL PL94311965A patent/PL176775B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 ES ES94920909T patent/ES2108471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-06 US US08/549,830 patent/US5691354A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 AT AT94920909T patent/ATE159254T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 CA CA002163018A patent/CA2163018A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-06 UA UA95125445A patent/UA41936C2/uk unknown
- 1994-06-06 DE DE69406284T patent/DE69406284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 CN CN94192409A patent/CN1039120C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 AU AU71838/94A patent/AU678841B2/en not_active Ceased
- 1994-06-06 WO PCT/EP1994/001849 patent/WO1994029305A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-06 RO RO95-02140A patent/RO115523B1/ro unknown
- 1994-06-06 BR BR9406765A patent/BR9406765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-06 KR KR1019950705179A patent/KR100337984B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 CZ CZ953192A patent/CZ285766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 NZ NZ268575A patent/NZ268575A/en unknown
- 1994-06-06 DK DK94920909.2T patent/DK0701556T3/da active
- 1994-06-06 JP JP50131495A patent/JP3498145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-06 SI SI9420036A patent/SI9420036A/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 HU HU9501971A patent/HU221620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-06 SK SK1544-95A patent/SK281175B6/sk unknown
- 1994-06-10 PH PH48422A patent/PH31126A/en unknown
- 1994-06-10 IL IL10997594A patent/IL109975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 MY MYPI94001484A patent/MY111222A/en unknown
- 1994-06-10 ZA ZA944106A patent/ZA944106B/xx unknown
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954801A patent/NO305123B1/no unknown
- 1995-12-08 FI FI955916A patent/FI955916A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 BG BG100210A patent/BG62968B1/bg unknown
- 1995-12-11 OA OA60754A patent/OA10201A/en unknown
-
1996
- 1996-01-11 LV LVP-96-06A patent/LV11544B/en unknown
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403451T patent/GR3025805T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Di Diego et al. | High [Ca2+] o-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in isolated canine ventricular epicardium. Phase 2 reentry. | |
EP0261539B1 (de) | Substituierte Phenylsulfonamide | |
US5158964A (en) | Benzoxazole sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
US4891372A (en) | Antiarrhythmic agents, compositions and method of use thereas | |
PL176775B1 (pl) | Nowe związki, N-[ [1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazolole, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania N-[[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metyloamino]-2-benzotiazololi | |
US4829071A (en) | Quinolyl substituted indane sulfonamides and their use as anti-arrhythmic agents | |
US4822793A (en) | Benzazepine antiarrhythmic agents | |
AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
US5240943A (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
US5132311A (en) | Cyanoquanidine type III antiarrhythmic agents and use | |
US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
US20030109541A1 (en) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and use thereof to inhibit cardiac arrhythmia | |
Balati et al. | Analysis of the electrophysiological effects of ambasilide, a new antiarrhythmic agent, in canine isolated ventricular muscle and Purkinje fibers | |
DD281599A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer sulfonamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070606 |