JP2584454B2 - ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤 - Google Patents
ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤Info
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- JP2584454B2 JP2584454B2 JP62209728A JP20972887A JP2584454B2 JP 2584454 B2 JP2584454 B2 JP 2584454B2 JP 62209728 A JP62209728 A JP 62209728A JP 20972887 A JP20972887 A JP 20972887A JP 2584454 B2 JP2584454 B2 JP 2584454B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として優れた作用を有するピペリジン
誘導体並びにその薬理学的に許容できる塩、その製造方
法及びそれを含有する医薬に関する。
誘導体並びにその薬理学的に許容できる塩、その製造方
法及びそれを含有する医薬に関する。
従来技術 不整脈は、心筋梗塞、心不全などの心疾患に伴って起
こり、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因
となる。
こり、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因
となる。
現在、種々の抗不整脈剤が市場にあるが、有効性、安
全性の両面で満足のいくものはない。例えばボーン−ウ
ィリアムス（Vaughan−Williams）の分類におけるクラ
スＩの抗不整脈剤は心室細動の予防には効果が十分でな
く、更に安全性の点でも心筋抑制がかかり易い上に、伝
導抑制による不整脈の誘発が問題となっている。その他
β−ブロッカーやカルシウム拮抗剤も使用されている
が、これらは安全性はクラスＩの抗不整脈剤より高いが
効果の発現が不確実である。
全性の両面で満足のいくものはない。例えばボーン−ウ
ィリアムス（Vaughan−Williams）の分類におけるクラ
スＩの抗不整脈剤は心室細動の予防には効果が十分でな
く、更に安全性の点でも心筋抑制がかかり易い上に、伝
導抑制による不整脈の誘発が問題となっている。その他
β−ブロッカーやカルシウム拮抗剤も使用されている
が、これらは安全性はクラスＩの抗不整脈剤より高いが
効果の発現が不確実である。
一方、クラスIIIの抗不整脈剤（活動電位持続時間を
延長）は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、ま
た心臓内伝導抑制作用が少ないことから、これらによっ
て誘発される不整脈の発生も少ないものと考えられ、こ
のクラスIIIに分類される抗不整脈剤の開発が期待され
ている。
延長）は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、ま
た心臓内伝導抑制作用が少ないことから、これらによっ
て誘発される不整脈の発生も少ないものと考えられ、こ
のクラスIIIに分類される抗不整脈剤の開発が期待され
ている。
発明の目的 本発明の目的は、新規なピペリジン誘導体及びその薬
理学的に許容できる塩を提供することであり、更にそれ
らの誘導体又はその塩の製造方法を提供することであ
り、更にそれらの誘導体又はその塩を有効成分とする医
薬を抵抗することである。
理学的に許容できる塩を提供することであり、更にそれ
らの誘導体又はその塩の製造方法を提供することであ
り、更にそれらの誘導体又はその塩を有効成分とする医
薬を抵抗することである。
発明の構成及び効果 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で示される
ピペリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。
ピペリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。
〔式中、R1は低級アルキル基を意味し、R2は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基を意味する〕 一般式（Ｉ）の定義において、R1,R2にみられる低級
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロ
ピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などを意味し、更にR2
にみられる低級アルコキシ基とは上記の低級アルキル基
から誘導されるすべての低級アルコキシ基を意味する
が、最も好ましい基は、それぞれメチル基、エチル基、
メトキシ基、エトキシ基である。
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基を意味する〕 一般式（Ｉ）の定義において、R1,R2にみられる低級
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロ
ピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などを意味し、更にR2
にみられる低級アルコキシ基とは上記の低級アルキル基
から誘導されるすべての低級アルコキシ基を意味する
が、最も好ましい基は、それぞれメチル基、エチル基、
メトキシ基、エトキシ基である。
また、R2にみられるハロゲン原子とは、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などを意味する。
素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などを意味する。
薬理学的に許容できる塩とは、具体的には塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素塩酸など
の無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の
付加塩を挙げることができる。
酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素塩酸など
の無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の
付加塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容で
きる塩は、優れた抗不整脈活性を有し、かつ安全性が高
いので、抗不整脈剤として有用であり、特に、他剤無効
の不整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待でき
る。
きる塩は、優れた抗不整脈活性を有し、かつ安全性が高
いので、抗不整脈剤として有用であり、特に、他剤無効
の不整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待でき
る。
製造方法 本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えら
れるが、代表的な方法について述べれば以下の通りであ
る。
れるが、代表的な方法について述べれば以下の通りであ
る。
第１工程 本工程は公知のケトン誘導体（II）を還元し、対応す
るアルコール誘導体（III）を得る工程である。
るアルコール誘導体（III）を得る工程である。
常法によるが、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどの溶媒中、−20
℃〜室温で反応させることにより、化合物（III）を得
ることができる。
化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどの溶媒中、−20
℃〜室温で反応させることにより、化合物（III）を得
ることができる。
第２工程 本工程は第１工程で得られたブロム体などのハロゲン
体（III）を、公知又は公知の方法によって得られるピ
ペリジン誘導体（IV）と反応させてアミノアルキル化
し、本発明の目的化合物である（Ｉ）を得る工程であ
る。
体（III）を、公知又は公知の方法によって得られるピ
ペリジン誘導体（IV）と反応させてアミノアルキル化
し、本発明の目的化合物である（Ｉ）を得る工程であ
る。
常法によるが、例えば化合物（IV）を、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、メタノール、エタ
ノール、プロパノールの如き低級アルキルアルコール、
アセトンなどの溶媒中、塩基の存在下に（III）で表さ
れるハロゲン体と反応温度約50〜120℃で反応せしめて
目的物質である化合物（Ｉ）を得る。この場合、塩基と
しては、例えば炭酸カリ、炭酸ソーダ、重曹、ナトリウ
ムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、水素化ナト
リウムなどを挙げることができる。
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、メタノール、エタ
ノール、プロパノールの如き低級アルキルアルコール、
アセトンなどの溶媒中、塩基の存在下に（III）で表さ
れるハロゲン体と反応温度約50〜120℃で反応せしめて
目的物質である化合物（Ｉ）を得る。この場合、塩基と
しては、例えば炭酸カリ、炭酸ソーダ、重曹、ナトリウ
ムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、水素化ナト
リウムなどを挙げることができる。
本発明によって得られるピペリジン誘導体は、心筋の
伝導速度に対して影響を与えず、活動電位を特異的に延
長させることにより不応期を延長させ、不整脈を抑制す
る性質を有し、前述のボーン−ウィリアムスの分類にお
けるクラスIIIの抗不整脈剤に位置するものである。
伝導速度に対して影響を与えず、活動電位を特異的に延
長させることにより不応期を延長させ、不整脈を抑制す
る性質を有し、前述のボーン−ウィリアムスの分類にお
けるクラスIIIの抗不整脈剤に位置するものである。
以下に、本発明の化合物の効果を説明するために、具
体的な実験例を示す。
体的な実験例を示す。
薬理実験例 実験例 １ モルモット摘出心筋における活動電位延長作用 ハートレイ系モルモット（雄300〜400g）の右室乳頭
筋を摘出し、アクリル製恒温槽の底部にピンで固定し、
37℃のタイロード溶液で潅流した。タイロード液には95
％酸素と５％炭酸ガスの混合ガスを飽和させた。乳頭筋
を1Hz,1msec.最大刺激の刺激条件で電気刺激し、駆動さ
せた。3MKclを満たしたガラス微小電極を用いて活動電
位を記録し活動電位持続（APD90）を測定すると共に、
微分器を用いてその最大立上り速度（Vmax）を測定し
た。各試験化合物はタイロード液に10-6M及び10-5Mの濃
度で溶解し潅流させた。
筋を摘出し、アクリル製恒温槽の底部にピンで固定し、
37℃のタイロード溶液で潅流した。タイロード液には95
％酸素と５％炭酸ガスの混合ガスを飽和させた。乳頭筋
を1Hz,1msec.最大刺激の刺激条件で電気刺激し、駆動さ
せた。3MKclを満たしたガラス微小電極を用いて活動電
位を記録し活動電位持続（APD90）を測定すると共に、
微分器を用いてその最大立上り速度（Vmax）を測定し
た。各試験化合物はタイロード液に10-6M及び10-5Mの濃
度で溶解し潅流させた。
試験化合物の10-6Mの濃度における作用を10分間観察
した後、10-5Mの濃度に切り換え、更に10分間観察し
た。
した後、10-5Mの濃度に切り換え、更に10分間観察し
た。
結果を表１に示す。
表１における試験化合物は、以下の通りである。
なお、対照化合物として、現在β遮断剤として使用さ
れ、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有すると
されているソタロールを選択した。
れ、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有すると
されているソタロールを選択した。
化合物A:実施例１の化合物 Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジル｝エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩 化合物B:実施例４の化合物 Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−｛４−（４−クロロ
ベンゾイル）ピペリジル｝エチル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド 上記実施例により、本発明化合物が優れた抗不整脈作
用を有していることが明らかとなった。
ロベンゾイル）ピペリジル｝エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩 化合物B:実施例４の化合物 Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−｛４−（４−クロロ
ベンゾイル）ピペリジル｝エチル〕フェニル〕メタンス
ルホンアミド 上記実施例により、本発明化合物が優れた抗不整脈作
用を有していることが明らかとなった。
また、別に本発明化合物の代表化合物（上記化合物
（A,B）について急性毒性試験を、雄性ddyマウス（体重
20〜30g）を用い、静脈内投与によって行ったところ、
いずれもLD50値は180〜400mg/kgであった。
（A,B）について急性毒性試験を、雄性ddyマウス（体重
20〜30g）を用い、静脈内投与によって行ったところ、
いずれもLD50値は180〜400mg/kgであった。
従って本発明化合物は、クラスIIIの抗不整脈剤とし
て、例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など
あらゆるタイプの不整脈の治療・予防に有効であると予
測される。ヒトにおける再発不整脈のコントロール、及
び心室細動による突然死の予防に有利に使用することが
可能である。
て、例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など
あらゆるタイプの不整脈の治療・予防に有効であると予
測される。ヒトにおける再発不整脈のコントロール、及
び心室細動による突然死の予防に有利に使用することが
可能である。
本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈内）に
より投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、
患者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質などによって異な
り特に限定はされないが、成人１日あたり経口では約1m
g〜100mg、好ましくは約5mg〜50mg、更に好ましくは約5
mg〜15mg程度を１日１回若しくはそれ以上の回数で投与
される。また注射剤の場合は、約0.01mg/kg〜1mg/kg、
好ましくは約0.03mg/kg〜0.1mg/kgである。
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈内）に
より投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、
患者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質などによって異な
り特に限定はされないが、成人１日あたり経口では約1m
g〜100mg、好ましくは約5mg〜50mg、更に好ましくは約5
mg〜15mg程度を１日１回若しくはそれ以上の回数で投与
される。また注射剤の場合は、約0.01mg/kg〜1mg/kg、
好ましくは約0.03mg/kg〜0.1mg/kgである。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じ結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
剤、更に必要に応じ結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲載げるが、本発明がこれらの
みに限定されることがないことは言うまでもない。
みに限定されることがないことは言うまでもない。
実施例 １ Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジル〕エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩の合成 （１） Ｎ−〔４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニル〕メタンスルホンアミド Ｎ−〔４−（２−ブロモアセチル）フェニル〕メタン
スルホンアミド20.0g（61.0ミリモル）をメタノール240
mlに懸濁して−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
2.84gを５分間隔で３回に分けて加える。混合物を−20
℃で２時間撹拌した後、濃塩酸を滴下して酸性とし、水
300ml、クロロホルム500mlを加えてクロロホルム抽出す
る。有機層を濃縮して得られる残渣固体をエーテルから
再結晶すると、標題化合物16.4g（収率82％）が白色結
晶として得られる。
ロベンゾイル）ピペリジル〕エチル〕フェニル〕メタン
スルホンアミド・塩酸塩の合成 （１） Ｎ−〔４−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニル〕メタンスルホンアミド Ｎ−〔４−（２−ブロモアセチル）フェニル〕メタン
スルホンアミド20.0g（61.0ミリモル）をメタノール240
mlに懸濁して−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム
2.84gを５分間隔で３回に分けて加える。混合物を−20
℃で２時間撹拌した後、濃塩酸を滴下して酸性とし、水
300ml、クロロホルム500mlを加えてクロロホルム抽出す
る。有機層を濃縮して得られる残渣固体をエーテルから
再結晶すると、標題化合物16.4g（収率82％）が白色結
晶として得られる。
融点（℃）;91〜931 H−NMR（90MHz,DMSO−d6）δ； 2.96（3H,s）,3.61（2H,m）,4.75（1H,q like,J＝7H
z）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,7.15（2H,d,J＝8Hz）,7.35
（2H,d,J＝8Hz）,9.70（1H,brs） （２） Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジル〕エチル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミド・塩酸塩 ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン・塩酸塩
4.00g（16.4ミリモル）及び炭酸カリウム11.3g（81.9ミ
リモル）のジメチルホルムアミド100ml溶液を30分間室
温で撹拌した後、（１）で得られたＮ−〔４−（２−ブ
ロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル〕メタンスルホ
ンアミド4.82g（16.4ミリモル）及びヨウ化カリウム2.7
2g（16.4ミリモル）を加え、90℃で３時間撹拌する。混
合物を濾過し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝97:3）により精製する。目的のフラクションを濃縮
し、残渣に過剰の塩酸−エタノール溶液を加え、エタノ
ール２−プロパノールから再結晶すると、標題化合物2.
41gが白色結晶として得られる。
z）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,7.15（2H,d,J＝8Hz）,7.35
（2H,d,J＝8Hz）,9.70（1H,brs） （２） Ｎ−〔４−〔２−ヒドロキシ−１−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジル〕エチル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミド・塩酸塩 ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン・塩酸塩
4.00g（16.4ミリモル）及び炭酸カリウム11.3g（81.9ミ
リモル）のジメチルホルムアミド100ml溶液を30分間室
温で撹拌した後、（１）で得られたＮ−〔４−（２−ブ
ロモ−１−ヒドロキシエチル）フェニル〕メタンスルホ
ンアミド4.82g（16.4ミリモル）及びヨウ化カリウム2.7
2g（16.4ミリモル）を加え、90℃で３時間撹拌する。混
合物を濾過し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝97:3）により精製する。目的のフラクションを濃縮
し、残渣に過剰の塩酸−エタノール溶液を加え、エタノ
ール２−プロパノールから再結晶すると、標題化合物2.
41gが白色結晶として得られる。
融点（℃）;199〜202 MASS;m/e 389（M+−H2O） 元素分析値;C21H25FN2O4S・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 55.20 5.73 6.13 実測値（％） 55.22 5.97 5.941 H−NMR（90MHz,DMSO−d6）δ； 1.70〜2.40（4H,m）,2.60〜3.50（8H,m）,3.04（3H,
s）,7.10〜7.70（6H,m）,8.00（2H,m） 実施例 ２〜５ 実施例１の方法と同様の操作により適当な化合物（I
V）を用いて表Ｉに示す化合物を得た。
s）,7.10〜7.70（6H,m）,8.00（2H,m） 実施例 ２〜５ 実施例１の方法と同様の操作により適当な化合物（I
V）を用いて表Ｉに示す化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 庄司 忠夫 茨城県稲敷郡茎崎町宝陽台57−７ (72)発明者 大工 嘉治 茨城県新治郡桜村梅園２−15−３ (72)発明者 澤田 光平 茨城県取手市西２丁目１番 取手中央タ ウンＥ−601号 (72)発明者 野本 研一 茨城県土浦市大字荒川沖110−８
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式 〔式中、R1は低級アルキル基を意味し、R2は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基を意味する〕 で表されるピペリジン誘導体及びその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項２】次の一般式 〔式中、R1は低級アルキル基を意味し、R2は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基を意味する〕 で表されるピペリジン誘導体及びその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする不整脈治療・予防剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62209728A JP2584454B2 (ja) | 1987-08-24 | 1987-08-24 | ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤 |
| PH37372A PH25458A (en) | 1987-08-24 | 1988-08-09 | Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents |
| US07/234,468 US4977165A (en) | 1987-08-24 | 1988-08-19 | Piperidine derivative and therapeutic and preventive agents for arrhythmia containing same |
| NO88883750A NO883750L (no) | 1987-08-24 | 1988-08-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater. |
| DK470488A DK470488A (da) | 1987-08-24 | 1988-08-23 | Piperidinderivater, og farmaceutiske praeparater m od arrhytmi med indhold af saadanne |
| KR1019880010711A KR910002581B1 (ko) | 1987-08-24 | 1988-08-23 | 피페리딘 유도체 및 그를 함유하는 부정맥을 위한 치료예방제 |
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