JPH02124885A - イミダゾール抗不整脈剤 - Google Patents
イミダゾール抗不整脈剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はピペリジニルイミダゾール抗不整脈剤の類に関
する。本発明の別の面は心臓不整脈を処置する方法に関
する。更に別の面は心臓不整脈を処置するのに有用な製
剤組成物に間する。最後の別の面はそれらの製造に使用
される中間体に関する。
する。本発明の別の面は心臓不整脈を処置する方法に関
する。更に別の面は心臓不整脈を処置するのに有用な製
剤組成物に間する。最後の別の面はそれらの製造に使用
される中間体に関する。
本発明に従って新しいクラスのピペリジニルイミダゾー
ル抗不整脈剤が発見され、これは次の一般式によって記
載できる (CH2)□−Y 式中XはCO又はCHOHを表わし、mは1〜5の整数
であり、R1は水素又はC1−4アルキルであり、Yは
式 のアリール置換基の一つにより表わされ、ここでRは一
価の置換基であり、c、−4アルキル、C1−4アルコ
キシ、ハロゲン及び水素により表わされ、又はRは二価
の置換基であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−
エチレンジオキシ基により表わされる。
ル抗不整脈剤が発見され、これは次の一般式によって記
載できる (CH2)□−Y 式中XはCO又はCHOHを表わし、mは1〜5の整数
であり、R1は水素又はC1−4アルキルであり、Yは
式 のアリール置換基の一つにより表わされ、ここでRは一
価の置換基であり、c、−4アルキル、C1−4アルコ
キシ、ハロゲン及び水素により表わされ、又はRは二価
の置換基であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−
エチレンジオキシ基により表わされる。
又本発明は製薬上受は入れられるその酸付加塩にも関す
るものである。
るものである。
本明細書で使用する
a)rハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、又は臭
素原子を表わす。
素原子を表わす。
b)「アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル及びイ
ソブチルを表わす。
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル及びイ
ソブチルを表わす。
c)「アルコキシ」という用語は、1〜4個の炭素原子
を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n
−ブトキシ及びイソブトキシを指す。
を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n
−ブトキシ及びイソブトキシを指す。
d〉 「カルボニル」という用語は、次の構造式−C−
を有する置換基を指す。
を有する置換基を指す。
e)「ヒドロキシメチル基」という用語は次の置換基、
−CH011−を表わす。
−CH011−を表わす。
f)r3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エチレン
ジオキシ」という用語は、次に置換基 −0−(CH2)。−〇− を表わす、ここでnはl又は2に等しい。
ジオキシ」という用語は、次に置換基 −0−(CH2)。−〇− を表わす、ここでnはl又は2に等しい。
g)「ピペリジニル」という用語は次に置換基を表わす
。
。
h)「ピリジニル」という用語及び
「ピリジル」
という用語は次の置換基を表わし
1)「イミダゾリル」という用語は次の置換基を表わす
。
。
八
「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は式■に
より表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図がある。
より表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図がある。
適当な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸
、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素
ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩
を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸1、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、
サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンス
ルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び
2−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ又は
ジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和形又
は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物
の酸付加塩は水に可溶であり、種々の親水性有機溶媒に
可溶であり、それらの遊離塩基形と比較して一般により
高い融点を示す。
、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素
ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩
を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸1、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、
サリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンス
ルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び
2−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ又は
ジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和形又
は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物
の酸付加塩は水に可溶であり、種々の親水性有機溶媒に
可溶であり、それらの遊離塩基形と比較して一般により
高い融点を示す。
式Iの化合物の幾つかは光学異性体として存在する。本
明細書で式Iによって表わされる化合物の一つについて
述べるときは特定の光学異性体又は光学異性体の混合物
のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異性
体はこの技術で知られた技術、例えば不斉せいち組上の
クロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割及び選択
的な結晶化によるその後の分離などにより分離分割でき
る。
明細書で式Iによって表わされる化合物の一つについて
述べるときは特定の光学異性体又は光学異性体の混合物
のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異性
体はこの技術で知られた技術、例えば不斉せいち組上の
クロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割及び選択
的な結晶化によるその後の分離などにより分離分割でき
る。
式Iの化合物に於いてイミダゾール置換基は示されたフ
ェニル環の4位に結合される。R1がC1−4アルキル
で表わされるときは、その置換基はイミダゾール環の2
.4、又は5位の何れかに結合できる。イミダゾール環
は単一のアルキル部分で置換されることに限定されてい
る。
ェニル環の4位に結合される。R1がC1−4アルキル
で表わされるときは、その置換基はイミダゾール環の2
.4、又は5位の何れかに結合できる。イミダゾール環
は単一のアルキル部分で置換されることに限定されてい
る。
アリール置換基Yがピリジン基によって表わされる式■
の化合物に於いて、ピリジン環はピリジン環の2.3、
又は4の何れかの位置に於いて示されるアルキレン橋か
け基に結合出来る。ピリジン環は未置換のままであるべ
きである。
の化合物に於いて、ピリジン環はピリジン環の2.3、
又は4の何れかの位置に於いて示されるアルキレン橋か
け基に結合出来る。ピリジン環は未置換のままであるべ
きである。
アリール置換基Yがフェニル環により表わされ、モして
Rが一価の置換基を表わす式Iの化合物に於いて、3個
までのそのような置換が示されるフェニル環に於いて起
こり得る。これらの置換基は示されたフェニル環の2〜
6の任意の位置に位置できる。これらの置換基は同じも
のであるか又は互いに異なるものであり得る。Rが二価
の置換基(即ち3.4−メチレン又はエチレンジオキシ
)を表わすときは示されるフェニル環はどの他の置換基
によっても置換されず、二価の置換基はフェニル環の3
及び4位置に結合する。
Rが一価の置換基を表わす式Iの化合物に於いて、3個
までのそのような置換が示されるフェニル環に於いて起
こり得る。これらの置換基は示されたフェニル環の2〜
6の任意の位置に位置できる。これらの置換基は同じも
のであるか又は互いに異なるものであり得る。Rが二価
の置換基(即ち3.4−メチレン又はエチレンジオキシ
)を表わすときは示されるフェニル環はどの他の置換基
によっても置換されず、二価の置換基はフェニル環の3
及び4位置に結合する。
式■によって表わされる化合物の代表例には以下のもの
が含まれる。
が含まれる。
1 ) [4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル][1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニ
ル]メタノン、2)α−[4−(IH−イミダゾール−
1−イル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル−4
−ピペリジンメタノール、3 ) [4−(I)I−イ
ミダゾール−1−イル)フェニル][1−[2−(3,
4−ジメトキシフェニル)エチルツー4−ピペリジニル
]メタノン、 4)α−[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル]−1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エ
チル]−4−ピペリジンメタノール、 5 )[4−(III−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル][1−(4−ピリジルメチル)−4−ピペリジニ
ル]メタノン、6)α−[4−(01−イミダゾール−
1−イル)フェニル]−1−(4−ピリジルメチル)−
4−ピペリジンメタノール。
ニル][1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニ
ル]メタノン、2)α−[4−(IH−イミダゾール−
1−イル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル−4
−ピペリジンメタノール、3 ) [4−(I)I−イ
ミダゾール−1−イル)フェニル][1−[2−(3,
4−ジメトキシフェニル)エチルツー4−ピペリジニル
]メタノン、 4)α−[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル]−1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エ
チル]−4−ピペリジンメタノール、 5 )[4−(III−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル][1−(4−ピリジルメチル)−4−ピペリジニ
ル]メタノン、6)α−[4−(01−イミダゾール−
1−イル)フェニル]−1−(4−ピリジルメチル)−
4−ピペリジンメタノール。
弐■の、化合物はこの技術で知られた類似の方法を用い
て合成できる。Xがカルボニル(CO)を表わす化合物
を合成する一つの方法は次の反応式である。
て合成できる。Xがカルボニル(CO)を表わす化合物
を合成する一つの方法は次の反応式である。
最初にN−アルキル化を式■のアラルキルハライドと弐
■のピペリドイル誘導体の間で下記の様に実施すべきで
ある。
■のピペリドイル誘導体の間で下記の様に実施すべきで
ある。
式
式
■
式■に於いてY及びmは式■に定義した通りであり、B
はハロゲン原子、好ましくは臭素である。
はハロゲン原子、好ましくは臭素である。
弐■に於いてAはハロゲン原子、好ましくはフッ素であ
る。式■及び■の化合物並びにそれらの製造方法はこの
技術に知られている。
る。式■及び■の化合物並びにそれらの製造方法はこの
技術に知られている。
この反応は式■によって記載されるアリールピペリドイ
ル中間体を生成する。
ル中間体を生成する。
(CH2)、ll
式■
式中Y、m、及びAは上に定義の通りである。
使用される式■のアラルキルハライドは、全てのその置
換基が最終生成物で保持されるので式■のピペリジニル
イミダソール中のその対応物と構造的に類似したもので
あるべきである(但し、Bによって表わされるハロゲン
原子は例外である)。
換基が最終生成物で保持されるので式■のピペリジニル
イミダソール中のその対応物と構造的に類似したもので
あるべきである(但し、Bによって表わされるハロゲン
原子は例外である)。
弐■のピペリドイル誘導体は、とんな官能基によっても
置換されるべきではないが、但し例外として示されたフ
ェニル環上に表われるパラハロゲ゛ンは別である。
置換されるべきではないが、但し例外として示されたフ
ェニル環上に表われるパラハロゲ゛ンは別である。
例えば、式!の所望のピペリジニルイミダゾール誘導体
が[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェニル]
[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニルメタ
ノンであるときは、4−フルオロフェニル−4−ピペリ
ジニルメタノンが1−ハロー2−フェニルエタンと反応
され、それによって弐■の中間体、即ち4−フルオロフ
ェニル[1−(2−フェニルエチル)−4−とペリジニ
ル]−メタノンを生成する。
が[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェニル]
[1−(2−フェニルエチル)−4−ピペリジニルメタ
ノンであるときは、4−フルオロフェニル−4−ピペリ
ジニルメタノンが1−ハロー2−フェニルエタンと反応
され、それによって弐■の中間体、即ち4−フルオロフ
ェニル[1−(2−フェニルエチル)−4−とペリジニ
ル]−メタノンを生成する。
N−アルキル化反応はこの技術で知られた技術を用いて
実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアラルキルハ
ライド及びピペリドイル誘導体を重炭酸カリウムなどの
弱塩基と接触させる。いずれかの出発物質の中程度の過
剰は反応に悪影響を及゛ぼざない。塩基は典型的には反
応媒体中に使用されるピペリドイル反応体の各モルにつ
いて約1モル〜約4モルの置で存在する。反応はまた典
型的には触媒量のヨウ化カリウムの存在下で実施される
。反応体は典型的には約20〜約110℃の温度範囲に
於いて約2時間〜約72時間の範囲の期間攪拌される。
実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアラルキルハ
ライド及びピペリドイル誘導体を重炭酸カリウムなどの
弱塩基と接触させる。いずれかの出発物質の中程度の過
剰は反応に悪影響を及゛ぼざない。塩基は典型的には反
応媒体中に使用されるピペリドイル反応体の各モルにつ
いて約1モル〜約4モルの置で存在する。反応はまた典
型的には触媒量のヨウ化カリウムの存在下で実施される
。反応体は典型的には約20〜約110℃の温度範囲に
於いて約2時間〜約72時間の範囲の期間攪拌される。
反応はまた例えばトルエン、アセトニトリル、又はジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
アリールピペリドイル中間体はこの技術で知られた種々
の技術を用いて回収され分離できる。例えばアリールピ
ペリドイル中間体はその塩酸塩の形成後溶液から沈殿し
、従って濾過によって回収が出来ることとなる。この沈
殿はこの技術で知られた方法を用いて生成出来、例えば
反応帯域に塩1ヒ水素を添加することによる。別の方法
として水を最初の混合物の反応帯域に加え、そして中間
体を慣用の抽出技術で回収できる。
の技術を用いて回収され分離できる。例えばアリールピ
ペリドイル中間体はその塩酸塩の形成後溶液から沈殿し
、従って濾過によって回収が出来ることとなる。この沈
殿はこの技術で知られた方法を用いて生成出来、例えば
反応帯域に塩1ヒ水素を添加することによる。別の方法
として水を最初の混合物の反応帯域に加え、そして中間
体を慣用の抽出技術で回収できる。
中間体はまた幾つかのこの技術で知られた方法で精製で
きる。中間体が塩酸塩酸付加塩の沈殿により回収される
ときは、最初の反応媒体は典型的には適当なりロマトグ
ラフ分離物質、例えばシリカゲルを通して塩酸塩沈殿生
成前に濾過するのが典型的である。生じる沈殿を典型的
にはメタノール/ブタノン又は2−プロパツールなどの
溶媒系中で再結晶にかける。中間体が抽出によって回収
されたとき、生じる抽出物を典型的にシリカゲルを通し
て濾過するか又は他のクロマトグラフ精製技術にかける
。溶離物の濃縮後、生じる濃縮残留物は典型的には例え
ば酢酸エチル、酢酸エチル/ヘキサン、シクロヘキサン
などの溶媒系から再結晶する。
きる。中間体が塩酸塩酸付加塩の沈殿により回収される
ときは、最初の反応媒体は典型的には適当なりロマトグ
ラフ分離物質、例えばシリカゲルを通して塩酸塩沈殿生
成前に濾過するのが典型的である。生じる沈殿を典型的
にはメタノール/ブタノン又は2−プロパツールなどの
溶媒系中で再結晶にかける。中間体が抽出によって回収
されたとき、生じる抽出物を典型的にシリカゲルを通し
て濾過するか又は他のクロマトグラフ精製技術にかける
。溶離物の濃縮後、生じる濃縮残留物は典型的には例え
ば酢酸エチル、酢酸エチル/ヘキサン、シクロヘキサン
などの溶媒系から再結晶する。
式lのピペリジニルイミダゾール誘導体は次に式■によ
って記載されるイミダゾール誘導体であって、R1が水
素又はC1−4アルキルで表わされるもの、及び式■の
アリールピペリドイル中間体の間のN−7リ一ル化反応
を実施することによって造ることが出来る。
って記載されるイミダゾール誘導体であって、R1が水
素又はC1−4アルキルで表わされるもの、及び式■の
アリールピペリドイル中間体の間のN−7リ一ル化反応
を実施することによって造ることが出来る。
使用される特定のイミダゾール誘導体は、全てのその非
反応性置喚基が最終生成物に保持されるので式■のピペ
リジニルイミダゾール中の対応物と構造的に類似のもの
であるべきである。例えば、もし式Iの所望のピペリジ
ニルイミダソールが[4−(l)I−イミダゾール−1
−イル)フェニル][+−(2−フェニルエチル)−4
−ピペリジニルコメタノンであるときは、4−フルオロ
フェニル[1−(2−フェニルエチル)4−ピペリジニ
ル]メタノンがイミダゾールと反応させられるべきであ
る。
反応性置喚基が最終生成物に保持されるので式■のピペ
リジニルイミダゾール中の対応物と構造的に類似のもの
であるべきである。例えば、もし式Iの所望のピペリジ
ニルイミダソールが[4−(l)I−イミダゾール−1
−イル)フェニル][+−(2−フェニルエチル)−4
−ピペリジニルコメタノンであるときは、4−フルオロ
フェニル[1−(2−フェニルエチル)4−ピペリジニ
ル]メタノンがイミダゾールと反応させられるべきであ
る。
N−アリール化はこの技術で知られている類似技術を用
いて実施できる。一般におよそ等モル量の式■のアリー
ルピペリドイル中間体と式■のイミダゾール誘導体が弱
塩基、例えば炭酸化カリウムの存在下で接触される。塩
基は典型的には存在するイミダゾール誘導体の各モルに
対し約1モル〜約2モルの量で存在する。
いて実施できる。一般におよそ等モル量の式■のアリー
ルピペリドイル中間体と式■のイミダゾール誘導体が弱
塩基、例えば炭酸化カリウムの存在下で接触される。塩
基は典型的には存在するイミダゾール誘導体の各モルに
対し約1モル〜約2モルの量で存在する。
反応体は典型的には約り0℃〜約150℃、好ましくは
120〜150℃の範囲の温度で約2〜約72時間、好
ましくは48〜72時間の範囲の期間不活性雰囲気下、
例えばアルゴン下で一緒に攪拌される。N−アリール化
は典型的には溶媒、例えばジメチルスルホキシド、又は
N、N−ジメチルホルムアミドの存在下で実施される。
120〜150℃の範囲の温度で約2〜約72時間、好
ましくは48〜72時間の範囲の期間不活性雰囲気下、
例えばアルゴン下で一緒に攪拌される。N−アリール化
は典型的には溶媒、例えばジメチルスルホキシド、又は
N、N−ジメチルホルムアミドの存在下で実施される。
式■のピペリジニルイミダゾールはこの技術で知られた
方法により回収及び精製できる。例えば水を反応媒体に
加えることが出来、これは式■のピペリジニルイミダソ
ールの沈殿を生□、しる。粗製沈殿を次に任意付加的に
回収し、有機溶媒、例えばジクロロメタン中に溶解し、
水で洗浄し、生じる有機層を次に乾燥し濃縮する。ピペ
リジニルイミダゾールを次に生じる濃縮物をシリカゲル
上のアセトンなとの有機溶媒を溶離剤として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製
することが出来る。生じる溶出物を次に濃縮し、残留物
を溶媒系、例えば2−ブタノン/ヘキサン又は酢酸エチ
ルから再結晶する。他の適当な溶媒系は当業者に明らか
である。
方法により回収及び精製できる。例えば水を反応媒体に
加えることが出来、これは式■のピペリジニルイミダソ
ールの沈殿を生□、しる。粗製沈殿を次に任意付加的に
回収し、有機溶媒、例えばジクロロメタン中に溶解し、
水で洗浄し、生じる有機層を次に乾燥し濃縮する。ピペ
リジニルイミダゾールを次に生じる濃縮物をシリカゲル
上のアセトンなとの有機溶媒を溶離剤として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製
することが出来る。生じる溶出物を次に濃縮し、残留物
を溶媒系、例えば2−ブタノン/ヘキサン又は酢酸エチ
ルから再結晶する。他の適当な溶媒系は当業者に明らか
である。
式■の化合物であってXがカルボニル基であるものの別
の製法は、まずアミノ保護基を上に記載した式■のピペ
リドイル誘導体上に取り付けろ。
の製法は、まずアミノ保護基を上に記載した式■のピペ
リドイル誘導体上に取り付けろ。
これはこの技術で知られて方法で実施できる。適当なア
ミノ保護基にはt−BOC置換基が含まれる。
ミノ保護基にはt−BOC置換基が含まれる。
他の適当なアミノ保護基はカルボベンゾキシ基である。
各々の7ミノ保護基はこの技術で良く知られた方法を用
いて取り付けることが出来る。
いて取り付けることが出来る。
反応経路の次の段階はN−保護ピペリドイル誘導体(式
■)と前に記載した式■のイミダゾール誘導体の間のN
−アリール化反応を実施することである。これによって
式■のピペリジニルイミダゾール誘導体が生成する。
■)と前に記載した式■のイミダゾール誘導体の間のN
−アリール化反応を実施することである。これによって
式■のピペリジニルイミダゾール誘導体が生成する。
式中R1は式lて定義した通りであり、Zはアミノ(呆
護基である。
護基である。
この中間体は弐■のアリールピペリドイル中間体と式■
のイミダゾール誘導体の間のN−アリール化反応につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて製造される
。式■の中間体はまたシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーなとのこの技術で知られた方法によって回
収及び精製でき、続いてシクロヘキサンなとの溶媒など
から再結晶する。
のイミダゾール誘導体の間のN−アリール化反応につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて製造される
。式■の中間体はまたシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーなとのこの技術で知られた方法によって回
収及び精製でき、続いてシクロヘキサンなとの溶媒など
から再結晶する。
アミノ保護基を次に知られた技術、例えば中間体を鉱酸
又はトリフルオロ酢酸と接触することなどを用いてピペ
リジニルイミダゾール中間体から除去する。塩基化の後
、生じる遊離塩基をこの技術で知られた方法を用いて合
成に於ける次の利用の前に回収及び精製することが出来
る。
又はトリフルオロ酢酸と接触することなどを用いてピペ
リジニルイミダゾール中間体から除去する。塩基化の後
、生じる遊離塩基をこの技術で知られた方法を用いて合
成に於ける次の利用の前に回収及び精製することが出来
る。
この別の反応経路に於ける最終段階は、生じる脱保護さ
れたZが水素で表わされるピペリジニルイミダゾール中
間体(式■〉と、前に記載した式■のアラルキルハライ
ドとの間のN−アルキル化反応である。このN−アルキ
ル化は式■及び里の化合物の間のN−アルキル化につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて達成できる
。式■の化合物は次に式Iの化合物について上に議論し
た同じ方法を用いて回収及び精製される。
れたZが水素で表わされるピペリジニルイミダゾール中
間体(式■〉と、前に記載した式■のアラルキルハライ
ドとの間のN−アルキル化反応である。このN−アルキ
ル化は式■及び里の化合物の間のN−アルキル化につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて達成できる
。式■の化合物は次に式Iの化合物について上に議論し
た同じ方法を用いて回収及び精製される。
XがCHOHを表わす式Iの化合物(即ちヒドロキシメ
チレン基)は次の方法で製造できる。最初に式Iのピペ
リジニルイミダゾールをXがCOで表わされることを除
いて所望の化合物と構造的に同一なように製造する。こ
れは上に記載した技術を用いて行うことが出来る。この
化合物を次に還元し、それによってXがCHOHを表わ
す式Iの所望化合物を製造する。
チレン基)は次の方法で製造できる。最初に式Iのピペ
リジニルイミダゾールをXがCOで表わされることを除
いて所望の化合物と構造的に同一なように製造する。こ
れは上に記載した技術を用いて行うことが出来る。この
化合物を次に還元し、それによってXがCHOHを表わ
す式Iの所望化合物を製造する。
例えば、α−[4−(+o−イミダゾールー1−イル)
フェニル]−1−(2−フェニルエチル−4−ピペリジ
ンメタノールは、[4−(IN−イミダゾール−1−イ
ル)フェニル][+−(2−フェニルエチル)−4−ピ
ペリジニル]メタノンを還元することによって製造する
ことが出来る。
フェニル]−1−(2−フェニルエチル−4−ピペリジ
ンメタノールは、[4−(IN−イミダゾール−1−イ
ル)フェニル][+−(2−フェニルエチル)−4−ピ
ペリジニル]メタノンを還元することによって製造する
ことが出来る。
典型的には還元はXがCOを表わす式■のピペリジニル
イミダゾールを水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化ホウ素ナトリウム又はカリウムと接触させることによ
って達成される。水素化ホウ禁物還元剤は、存在するピ
ペリジニルイミダゾールの各モル当たり約0.5モル〜
約4モルの量で存在する。還元は典型的には約θ℃〜約
50℃、好ましくは約0℃から室温の範囲の温度で約l
〜約72時間の範囲の期間実施される。反応はまた典型
的にはアルコール溶媒、例えばメタノール中で実施され
る。
イミダゾールを水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化ホウ素ナトリウム又はカリウムと接触させることによ
って達成される。水素化ホウ禁物還元剤は、存在するピ
ペリジニルイミダゾールの各モル当たり約0.5モル〜
約4モルの量で存在する。還元は典型的には約θ℃〜約
50℃、好ましくは約0℃から室温の範囲の温度で約l
〜約72時間の範囲の期間実施される。反応はまた典型
的にはアルコール溶媒、例えばメタノール中で実施され
る。
XがC)IOHである生しるピペリジニルイミダゾール
は、この技術で知られた種々の方法を用いて回収及び精
製できる。典型的にはピペリジニルイミダゾールは反応
媒体をシリカゲルを通して濾過することによって精製さ
れる。生じる濾渣を次にピペリジニルイミダゾールを回
収するために濃縮する。更に精製する前に残留物を有機
溶媒中に溶解し水で洗浄し、乾燥し再濃縮する。ヒドロ
キシメチル含有ピペリジニルイミダゾールは更に生じる
濃縮物を2−ブタノン又はテトラヒドロフラン中での再
結晶にかけることによって精製できる。所望により再結
晶は純度を確かなものにするために繰り返すことが出来
る。
は、この技術で知られた種々の方法を用いて回収及び精
製できる。典型的にはピペリジニルイミダゾールは反応
媒体をシリカゲルを通して濾過することによって精製さ
れる。生じる濾渣を次にピペリジニルイミダゾールを回
収するために濃縮する。更に精製する前に残留物を有機
溶媒中に溶解し水で洗浄し、乾燥し再濃縮する。ヒドロ
キシメチル含有ピペリジニルイミダゾールは更に生じる
濃縮物を2−ブタノン又はテトラヒドロフラン中での再
結晶にかけることによって精製できる。所望により再結
晶は純度を確かなものにするために繰り返すことが出来
る。
別の方法として水を反応媒体に加え、生じる溶液を次に
懸濁液が得られるまで濃縮する。生じる懸濁液を有機溶
媒、例えばジクロロメタンで抽出し乾燥する。生じる有
機層を適当なりロマトグラフ分離物質、例えばシリカゲ
ルを通してアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として用い
て濾過する。
懸濁液が得られるまで濃縮する。生じる懸濁液を有機溶
媒、例えばジクロロメタンで抽出し乾燥する。生じる有
機層を適当なりロマトグラフ分離物質、例えばシリカゲ
ルを通してアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として用い
て濾過する。
生じる溶出物を濃縮し、濃縮した残留物を適当な溶媒、
例えば2−ブタノン又はテトラヒド口フラン中で再結晶
にかける。
例えば2−ブタノン又はテトラヒド口フラン中で再結晶
にかける。
式Iの化合物は、種々の経路で投与できる。これらは経
口的又は非経口的(1!IIち、静脈内、筋肉内、又は
皮下)のいずれで投与されたときも有効である。
口的又は非経口的(1!IIち、静脈内、筋肉内、又は
皮下)のいずれで投与されたときも有効である。
本発明の化合物は心臓抗不整脈剤として有用である。こ
れらは不整脈エピソードを終らせ、そして心筋を正常な
脈のリズムに戻すために不整脈エピソードにかかってい
る患者に投与出来、又は化合物は不整脈エピソードの再
発を防止するために予防のために投与することが出来る
。
れらは不整脈エピソードを終らせ、そして心筋を正常な
脈のリズムに戻すために不整脈エピソードにかかってい
る患者に投与出来、又は化合物は不整脈エピソードの再
発を防止するために予防のために投与することが出来る
。
式■の化合物は心筋組織の活動電位の朋間を増加して心
筋組織の不応間を増加する。従ってヴアグハン ウィリ
アムスの分類系の下でこれらの化合物はクラス■抗不整
脈活性を示す。
筋組織の不応間を増加する。従ってヴアグハン ウィリ
アムスの分類系の下でこれらの化合物はクラス■抗不整
脈活性を示す。
これらの化合物の抗不整脈活性を実証する一つの方法は
次の試験プロトコルである。このプロトコルは単離され
た心筋!1Itsの活動電位、例えば犬の心臓のベルキ
ニエ111%又はモルモットの心臓からの乳頭筋肉の活
動電位に対しどのような効果を化合物が有するかを実証
するものである。
次の試験プロトコルである。このプロトコルは単離され
た心筋!1Itsの活動電位、例えば犬の心臓のベルキ
ニエ111%又はモルモットの心臓からの乳頭筋肉の活
動電位に対しどのような効果を化合物が有するかを実証
するものである。
麻酔をかけたモングレル大の心臓を外科的に除去し、ペ
ルキニエ繊維をいずれかの心室から切り取った。別にモ
ルモットの右心室から乳頭筋肉を除去した。ペルキニエ
繊維叉は乳頭筋肉を次に修正タイロート溶液1で連続的
に潅流した組織浴中に置いた。
ルキニエ繊維をいずれかの心室から切り取った。別にモ
ルモットの右心室から乳頭筋肉を除去した。ペルキニエ
繊維叉は乳頭筋肉を次に修正タイロート溶液1で連続的
に潅流した組織浴中に置いた。
脚注1
修正タイロート溶液は次の組成をを有する (ミリモル
) 。
) 。
NaC1127,0、K(シ15.4、 NaH2PO
40,5、M3CI。!、0、Na11CO323,8
、CaCl21.8及びグルコース11.1095%)
02及び5%+7) CO2からなるガス混合物を溶液
に吹込む一方、pH範囲7.3〜7.4以内に保った。
40,5、M3CI。!、0、Na11CO323,8
、CaCl21.8及びグルコース11.1095%)
02及び5%+7) CO2からなるガス混合物を溶液
に吹込む一方、pH範囲7.3〜7.4以内に保った。
心筋組織の電気生理学を慣用のガラスミクロ電極によっ
てモニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細胞
に挿入し、接地電極を組織浴中に置いた。、心lll細
胞の活動電位波形を見ることが出来るようにするために
慣用のオシロスコープを用いた。
てモニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細胞
に挿入し、接地電極を組織浴中に置いた。、心lll細
胞の活動電位波形を見ることが出来るようにするために
慣用のオシロスコープを用いた。
心筋繊維は組織浴中に置いた一対のプラチナプレートを
通じてlHzの周波数に於いて電気的に刺激された。こ
の刺激をおよそ1時間繊維の電気生理的特性を安定化す
るために続けた。
通じてlHzの周波数に於いて電気的に刺激された。こ
の刺激をおよそ1時間繊維の電気生理的特性を安定化す
るために続けた。
およそ1時間後、繊維はオシロスコープにデイスプレィ
された波形により実証されるように安定な活動電位を示
す筈である。この時点に於いて代表的な対照活動電位が
記録され、コンピューターで分析される。
された波形により実証されるように安定な活動電位を示
す筈である。この時点に於いて代表的な対照活動電位が
記録され、コンピューターで分析される。
対照活動電位を確立した後、試験化合物を修正タイロー
ド溶液中に試験化合物がto−e〜10−5モル/1の
範囲で組織浴中に存在する量で導入する。
ド溶液中に試験化合物がto−e〜10−5モル/1の
範囲で組織浴中に存在する量で導入する。
試験化合物の効果が安定な状態に達した後、活動電位を
再度記録し、上に述べた方法で分析する。
再度記録し、上に述べた方法で分析する。
クラス■抗不整脈性質を有する本発明の化合物は心臓の
種々の不整脈症状を処置するのに有用である。本発明の
化合物で処置するのに適した不整脈症状の代表例には心
房頻搏、心房粗動、心房細動、及び生命を脅かす心室の
不整脈、例えば心室の頻搏、又は心室の細動が含まれる
。これらの化合物は上に述べた心室の不整脈の再発エピ
ソードを防止するであろう。
種々の不整脈症状を処置するのに有用である。本発明の
化合物で処置するのに適した不整脈症状の代表例には心
房頻搏、心房粗動、心房細動、及び生命を脅かす心室の
不整脈、例えば心室の頻搏、又は心室の細動が含まれる
。これらの化合物は上に述べた心室の不整脈の再発エピ
ソードを防止するであろう。
不整脈エピソードを処置するか又は不整脈エピソードの
再発を予防するのに必要とされる化合物の量(、I!l
lち、抗不整脈量)は、投与経路、患者、患者の症状の
ひどさ、他の根底になる病状の存在、及び使用される特
定化合物に依存して変化する。
再発を予防するのに必要とされる化合物の量(、I!l
lち、抗不整脈量)は、投与経路、患者、患者の症状の
ひどさ、他の根底になる病状の存在、及び使用される特
定化合物に依存して変化する。
しかし−船釣なカイトラインとして、もし化合物が経口
的に投与されるなら1日体重キログラム当たり約1.0
mg〜約400.0mgの投与範囲内で投与されるのが
好ましい。同様にもし化合物が非経口的に投与されるな
らば1日体重キログラム当たり約0.1m8〜約120
.0mgの投与範囲内で投与されるのが好ましい。
的に投与されるなら1日体重キログラム当たり約1.0
mg〜約400.0mgの投与範囲内で投与されるのが
好ましい。同様にもし化合物が非経口的に投与されるな
らば1日体重キログラム当たり約0.1m8〜約120
.0mgの投与範囲内で投与されるのが好ましい。
化合物の繰り返しの毎日の投与は望ましく、使用される
化合物の量について上に概略を示した条件で変わり得る
。
化合物の量について上に概略を示した条件で変わり得る
。
化合物に対する患者の応答は、この技術で慣用的に用い
られているEKG又は任意の池の技術を経てモニター出
来る。
られているEKG又は任意の池の技術を経てモニター出
来る。
本明細書で使用する
a)r患者」という用語は、温血動物、例えばラット、
マウス、犬、猫、モルモット、及び人なとの霊長類を指
す。
マウス、犬、猫、モルモット、及び人なとの霊長類を指
す。
b)「不整脈」という用語は、心臓の鼓動の正常のリズ
ムからのいかなる変更も指すものである。
ムからのいかなる変更も指すものである。
()r抗不整脈量」という用語は、不整脈を予防又は軽
減するいずれかに用いられる化合物の量を指す。
減するいずれかに用いられる化合物の量を指す。
d)r不整脈を処置する、又は不整脈の処置」という用
語は、化合物が不整脈エピソードを伴出させるか又はそ
のひどさを軽減するかのいずれかの能力があること並ひ
に化合物が予防的に投与されたときに不整脈エピソード
の再発を予防する能力があることを指す。
語は、化合物が不整脈エピソードを伴出させるか又はそ
のひどさを軽減するかのいずれかの能力があること並ひ
に化合物が予防的に投与されたときに不整脈エピソード
の再発を予防する能力があることを指す。
経口投与のためには化合物は固体又は液体製剤、例えは
カプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁
液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、通常
のゼラチン型のカプセルであり得、例えば表面活性剤、
潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチを含有するか又はこれらは持続放出製剤で
あり得る。
カプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁
液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、通常
のゼラチン型のカプセルであり得、例えば表面活性剤、
潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチを含有するか又はこれらは持続放出製剤で
あり得る。
別の具体例に於いて式■の化合物は慣用の錠剤基剤、例
えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えば
アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン、崩壊剤
、例えば馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸、及び潤滑剤、例
えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合
わせたものと共に錠剤化出来る。液体製剤は活性成分を
水性又は非水性の製薬学的に受は入れられる溶媒中に溶
解することによって作られ、溶媒もまた懸濁剤、甘味剤
、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知られるように含有
することが出来る。
えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えば
アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン、崩壊剤
、例えば馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸、及び潤滑剤、例
えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合
わせたものと共に錠剤化出来る。液体製剤は活性成分を
水性又は非水性の製薬学的に受は入れられる溶媒中に溶
解することによって作られ、溶媒もまた懸濁剤、甘味剤
、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知られるように含有
することが出来る。
非経口投与のためには化合物は生理学的に受は入れられ
る製薬担体中に溶解出来、そして溶液又は懸濁液として
投与される。適当な製薬担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動物
、植物、又は合成起源の油である。製薬担体はまた防腐
剤、緩衝液などをこの技術で知られるように含有できる
。
る製薬担体中に溶解出来、そして溶液又は懸濁液として
投与される。適当な製薬担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動物
、植物、又は合成起源の油である。製薬担体はまた防腐
剤、緩衝液などをこの技術で知られるように含有できる
。
次の実施例は本発明を史に説明するために与えられるが
どのようなことがあっても本発明を限定するものとは解
釈されるべきてはない。
どのようなことがあっても本発明を限定するものとは解
釈されるべきてはない。
実施例 l
この実施例の目的は弐■に記載されたアリールピペリド
イル中間体の製造方法の一つを説明するものである。
イル中間体の製造方法の一つを説明するものである。
トルエン(loOml)中の4−フルオロフェニル−4
−ビペリジニルメタノン(20,7g、 99.’Hリ
モル)及びl−ブロモ−2−フェニルエタン(20,3
g、 110ミリモル)の溶1夜を作り、重炭酸カリウ
ム(40g、400ミリtル)及びヨウ化カリウム(触
媒りで処理する。生しる混合物を次に72時間遣流した
。トルエン(100m1)を加え、生しるスラリーを濾
過し、濾液を塩化水素でエーテル中で処理して白色固体
を得る。固体をメタノール/ブタノンから再結晶して4
−フルオロフェニル[1−(2−フェニルエチル)−4
−ピペリジニル]メタノンー塩酸塩(18,9g、55
%)を白色結晶として生成する。融点256〜258℃
。
−ビペリジニルメタノン(20,7g、 99.’Hリ
モル)及びl−ブロモ−2−フェニルエタン(20,3
g、 110ミリモル)の溶1夜を作り、重炭酸カリウ
ム(40g、400ミリtル)及びヨウ化カリウム(触
媒りで処理する。生しる混合物を次に72時間遣流した
。トルエン(100m1)を加え、生しるスラリーを濾
過し、濾液を塩化水素でエーテル中で処理して白色固体
を得る。固体をメタノール/ブタノンから再結晶して4
−フルオロフェニル[1−(2−フェニルエチル)−4
−ピペリジニル]メタノンー塩酸塩(18,9g、55
%)を白色結晶として生成する。融点256〜258℃
。
実施例 ■
この実施例の目的は式Iによって定義されるピペリジニ
ルイミダゾールの製造のための一方法を実証することで
ある。
ルイミダゾールの製造のための一方法を実証することで
ある。
実施例1で製造された4−フルオロフェニル[1−く2
−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]メタノン(1
7,5g、56.2ミリモル)及びイミダゾール(3,
83g、56.3ミリtル)の溶液をジメチルスルホキ
シド(90m1)中で調製し、炭酸カリウム(8,7g
、63ミリモル)で処理し、そしてアルゴン下で120
℃で48時間攪拌した。冷却した?a液を冷水中に注ぎ
(1立)、そして生じるスラリーを濾過し白色固体を得
た。固体をジクロロメタン中に溶解し、水で2回洗浄し
、乾燥しくMg5O4) 、そして蒸発して褐色の固体
を得た( 18.8g)。この固体をシリカゲル上でア
セトンで溶離してクロマトグラフィーにかけ、白色固体
として生成物を得た( 9.9g、27ミリモル、49
%)。
−フェニルエチル)−4−ピペリジニル]メタノン(1
7,5g、56.2ミリモル)及びイミダゾール(3,
83g、56.3ミリtル)の溶液をジメチルスルホキ
シド(90m1)中で調製し、炭酸カリウム(8,7g
、63ミリモル)で処理し、そしてアルゴン下で120
℃で48時間攪拌した。冷却した?a液を冷水中に注ぎ
(1立)、そして生じるスラリーを濾過し白色固体を得
た。固体をジクロロメタン中に溶解し、水で2回洗浄し
、乾燥しくMg5O4) 、そして蒸発して褐色の固体
を得た( 18.8g)。この固体をシリカゲル上でア
セトンで溶離してクロマトグラフィーにかけ、白色固体
として生成物を得た( 9.9g、27ミリモル、49
%)。
これを2〜ブタノン/ヘキサンから再結晶して[4−(
IH−ゴミ。ダシールー1−イル)フェニルコ[1−(
2−フェニルエチル)−4−ピペリジニルメタノンを白
色結晶性物質として生成したく23%)。融点143〜
144゜5℃。
IH−ゴミ。ダシールー1−イル)フェニルコ[1−(
2−フェニルエチル)−4−ピペリジニルメタノンを白
色結晶性物質として生成したく23%)。融点143〜
144゜5℃。
実施例 ■
この実施例の目的はXがヒドロキシメチレン基を表わす
式■て記載されるピペリジニルイミダゾールを製造する
一方法を例示することである。
式■て記載されるピペリジニルイミダゾールを製造する
一方法を例示することである。
メタノール(350ml)中の[4−(+u−イミダゾ
ールー1−イル)フェニル][+−(2−フェニルエチ
ル)−4−ピペリジニルメタノン(5,00g、13.
9ミリモル)の攪拌溶液に0°Cて一度に水素化ホウ素
ナトリウム(600mg、15.9ミリモル)を加えた
。2時間撹拌後、溶製をシリカゲルの詰めものを通して
濾過し、次に濃縮して琥珀色の油を得た。油を酢酸エチ
ル中に溶解し、2回水てi′lc浄し、塩水で一度洗浄
し、乾燥しくMis04)、そして褐色の固体に蒸発し
た( 4.5g)。固体を2−ブタノンから3回再結晶
してα−[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル1l−(2−フェニルエチル−4−ピペリジンメタ
ノールをバニラ色の粉末として得た( 1.6g、32
%)。融点162〜163℃。
ールー1−イル)フェニル][+−(2−フェニルエチ
ル)−4−ピペリジニルメタノン(5,00g、13.
9ミリモル)の攪拌溶液に0°Cて一度に水素化ホウ素
ナトリウム(600mg、15.9ミリモル)を加えた
。2時間撹拌後、溶製をシリカゲルの詰めものを通して
濾過し、次に濃縮して琥珀色の油を得た。油を酢酸エチ
ル中に溶解し、2回水てi′lc浄し、塩水で一度洗浄
し、乾燥しくMis04)、そして褐色の固体に蒸発し
た( 4.5g)。固体を2−ブタノンから3回再結晶
してα−[4−(IH−イミダゾール−1−イル)フェ
ニル1l−(2−フェニルエチル−4−ピペリジンメタ
ノールをバニラ色の粉末として得た( 1.6g、32
%)。融点162〜163℃。
実施例 ■
この実施例の目的は弐■の中間体を製造する方法を例示
することである。
することである。
4−フルオロフェニル−4−ピペリジニルメタノン−塩
酸塩(27,5g、 113ミリ【ル)及び1−ブロモ
−2−(3’。
酸塩(27,5g、 113ミリ【ル)及び1−ブロモ
−2−(3’。
4′−ジメトキシフェニル)−エタン(27,3g、1
11ミ1ル11)の溶液をN、N−ジメチルホルムアミ
ド(400ml)中で製造し、炭酸カリウム(30,0
g、2 + 7 ミII Eル)及びヨウ化カリウム(
触媒りで処理し、そしてアルゴン下で95℃で20時間
攪拌した。冷却溶液を濃縮し水中に注いた。この水性懸
濁液を酢酸エチルで2回抽出した。−緒にした有N層を
乾燥しくMg504)、シリカゲルの詰めものを通して
濾過し、そして酢酸エチル中の塩化水素で処理し、白色
固体を得た。この固体を2−プロパツールから再結晶し
、白色結晶として(4−フルオロフェニル)[1−[2
−(34−ジメトキシフェニル)エチルコー4−ピペリ
ジニルコメタノン塩酸塩を得た( 24.0g、53%
)。融点200〜201℃。
11ミ1ル11)の溶液をN、N−ジメチルホルムアミ
ド(400ml)中で製造し、炭酸カリウム(30,0
g、2 + 7 ミII Eル)及びヨウ化カリウム(
触媒りで処理し、そしてアルゴン下で95℃で20時間
攪拌した。冷却溶液を濃縮し水中に注いた。この水性懸
濁液を酢酸エチルで2回抽出した。−緒にした有N層を
乾燥しくMg504)、シリカゲルの詰めものを通して
濾過し、そして酢酸エチル中の塩化水素で処理し、白色
固体を得た。この固体を2−プロパツールから再結晶し
、白色結晶として(4−フルオロフェニル)[1−[2
−(34−ジメトキシフェニル)エチルコー4−ピペリ
ジニルコメタノン塩酸塩を得た( 24.0g、53%
)。融点200〜201℃。
実施例 V
この実施例の目的はYがピリジニルアルキル基を表わす
式■の中間体を製造する方法を例示することである。
式■の中間体を製造する方法を例示することである。
水(20ml)中の4−フルオロフェニル−4−ピペリ
ジニルメタノン−塩酸塩(5゜OOg、20.5ミlI
モル)及び4−ピコリルクロライド塩酸塩(3,36g
、 20.5ミリモル)の攪拌溶液に炭酸カリウム(7
,IOg、51.4ミlitル)を加えた。アセトニト
リル(200ml)を加え、溶液を20時間還流した。
ジニルメタノン−塩酸塩(5゜OOg、20.5ミlI
モル)及び4−ピコリルクロライド塩酸塩(3,36g
、 20.5ミリモル)の攪拌溶液に炭酸カリウム(7
,IOg、51.4ミlitル)を加えた。アセトニト
リル(200ml)を加え、溶液を20時間還流した。
冷却溶液を濾過し、濃縮し、生しる油を水とジクロロメ
タンの間で分配した。
タンの間で分配した。
層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。
緒にした有機層を乾燥(Mg5O4) シ、そしてシリ
カゲルの詰めものを通して濾過した(酢酸エチルで溶離
)。溶出物を濃縮し、生しる固体を2−プロパツールか
ら再結晶しく4−フルオロフェニル)[l−[2−(4
−ピリジニル)メチル]−4−ピペリジニル]メタノン
を白色粉末(3,0g、49%)として生成した。
カゲルの詰めものを通して濾過した(酢酸エチルで溶離
)。溶出物を濃縮し、生しる固体を2−プロパツールか
ら再結晶しく4−フルオロフェニル)[l−[2−(4
−ピリジニル)メチル]−4−ピペリジニル]メタノン
を白色粉末(3,0g、49%)として生成した。
融点139〜140℃。
実施例 ■
この実施例の目的は式Iのピペリジニルイミダゾールの
製造方法を例示することである。
製造方法を例示することである。
(4−フルオロフェニル)[1−[2−(3,4−ジメ
トキシフェニル)エチル]−4−ピペリジニル]メタノ
ン(15゜7g、42 、3 i II fが)及びイ
ミダゾール(2,9g、42.6ミリtル)の溶液をメ
チルスルホキシド(60ml)中で作り、炭酸カリウム
(6,78g、 49.1ミリモル)で処理し、アルゴ
ン下で120 ”Cで70時間撹拌した。冷却溶液を水
に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。−緒にした有機層
を水で2回洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥しく Mg
5O4)、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過し
たくアセトンで溶離)。溶質物を濃縮し、生じる固体を
酢酸エチルから再結晶して[4−(+11−イミダゾー
ル−1−イル)フェニル][1−[2−(3゜4−ジメ
トキシフェニル)エチルツー4−ビペリジニルコメタノ
ンを白色結晶として生成した(4.1g、23%)。
トキシフェニル)エチル]−4−ピペリジニル]メタノ
ン(15゜7g、42 、3 i II fが)及びイ
ミダゾール(2,9g、42.6ミリtル)の溶液をメ
チルスルホキシド(60ml)中で作り、炭酸カリウム
(6,78g、 49.1ミリモル)で処理し、アルゴ
ン下で120 ”Cで70時間撹拌した。冷却溶液を水
に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。−緒にした有機層
を水で2回洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥しく Mg
5O4)、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過し
たくアセトンで溶離)。溶質物を濃縮し、生じる固体を
酢酸エチルから再結晶して[4−(+11−イミダゾー
ル−1−イル)フェニル][1−[2−(3゜4−ジメ
トキシフェニル)エチルツー4−ビペリジニルコメタノ
ンを白色結晶として生成した(4.1g、23%)。
融点135〜136°C6
実施例 ■
この実施例の目的はXがCOを表わす式Iのビペノジニ
ルイミダソールを製造する方法を例示することてあ、る
。
ルイミダソールを製造する方法を例示することてあ、る
。
(4−フルオロフェニル冗1−[2−(4−ピリジニル
)メチル]−4−ビペリジニルコメタノン(24,9g
、 83.5ミリモル)及びイミダゾール(5,70g
、 83.7ミリモル)の溶液をメチルスルホキシド(
150ml)中で作り、炭酸カリウム(13,6g、9
8.6ミリ【ル)で処理し、アルゴン下で120℃で7
0時間撹拌した。冷却溶液を水に注ぎ3回ジクロロメタ
ンで抽出した。−緒にした有機層を乾燥しくMg504
)、そして濃縮した。
)メチル]−4−ビペリジニルコメタノン(24,9g
、 83.5ミリモル)及びイミダゾール(5,70g
、 83.7ミリモル)の溶液をメチルスルホキシド(
150ml)中で作り、炭酸カリウム(13,6g、9
8.6ミリ【ル)で処理し、アルゴン下で120℃で7
0時間撹拌した。冷却溶液を水に注ぎ3回ジクロロメタ
ンで抽出した。−緒にした有機層を乾燥しくMg504
)、そして濃縮した。
生じる固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
(100X 150mm)アセトンで溶離した。適当な
フラクションを一緒にし、そして濃縮して固体を生成し
、これを酢酸エチルから再結晶して[4−(IH−イミ
ダゾール−1−イル)フェニル][1−(4−ピリジル
メチル)−4−ピペリジニル]メタノン(19,5g、
67%)を得た。融点+21−122℃。
(100X 150mm)アセトンで溶離した。適当な
フラクションを一緒にし、そして濃縮して固体を生成し
、これを酢酸エチルから再結晶して[4−(IH−イミ
ダゾール−1−イル)フェニル][1−(4−ピリジル
メチル)−4−ピペリジニル]メタノン(19,5g、
67%)を得た。融点+21−122℃。
実施例 ■
この実施例の目的はXがC)108を表わす式■のピペ
リジニルイミダソールを製造する方法を例示することで
ある。
リジニルイミダソールを製造する方法を例示することで
ある。
メタノール(looml)
中の[4−(IH−イミダゾール−
1−イル)フェニル][I−[2−(3,4−ジメトキ
シフェニル)エチル]−4−ピペリジニル]メタノン(
5,90g。
シフェニル)エチル]−4−ピペリジニル]メタノン(
5,90g。
+4.1ミ11モル)の0℃に於ける攪拌溶液に等しく
3回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(1,,80g、
47 、6 ミIIEル)を24時間かけて加えた。水
を加え、溶液を白色懸濁液に濃縮した。この水性懸濁液
をジクロロメタンで2回抽出した。−緒にした有機層を
乾燥しく Mg5O4) 、シリカゲルの詰めものを通
して濾過した(アセトンで溶離)。溶出物を濃縮し、生
しる固体をテトラヒドロフランから再結晶しα−[4−
(IH−イミダゾール−1−イル)フェニルコー1−[
2−(3゜4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ピ
ペリジンメタノール(2,9g、 49%)を得た。融
点59〜60℃。
3回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(1,,80g、
47 、6 ミIIEル)を24時間かけて加えた。水
を加え、溶液を白色懸濁液に濃縮した。この水性懸濁液
をジクロロメタンで2回抽出した。−緒にした有機層を
乾燥しく Mg5O4) 、シリカゲルの詰めものを通
して濾過した(アセトンで溶離)。溶出物を濃縮し、生
しる固体をテトラヒドロフランから再結晶しα−[4−
(IH−イミダゾール−1−イル)フェニルコー1−[
2−(3゜4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ピ
ペリジンメタノール(2,9g、 49%)を得た。融
点59〜60℃。
実施例 ■
この実施例の目的はXがCHOHで表わされる式■のピ
ペリジニルイミダゾールの製造の方法を例示することで
ある。
ペリジニルイミダゾールの製造の方法を例示することで
ある。
メタノール(100ml)中の[4−(IH−イミダゾ
ール−1−イル)フェニル][1−(4−ピリジルメチ
ル〉−4−ピペリジニル、コメタノン(5,70g、1
6.5ミリtル)の0℃に於ける撹拌溶液に24時間を
かけて水素化ホウ素ナトリウム(2,1g、 56ミリ
t 11 )を3回ずつ等しい量で加えた。水を加え溶
液を白色懸濁液に濃縮した。
ール−1−イル)フェニル][1−(4−ピリジルメチ
ル〉−4−ピペリジニル、コメタノン(5,70g、1
6.5ミリtル)の0℃に於ける撹拌溶液に24時間を
かけて水素化ホウ素ナトリウム(2,1g、 56ミリ
t 11 )を3回ずつ等しい量で加えた。水を加え溶
液を白色懸濁液に濃縮した。
この水性懸濁液を3回ジクロロメタンで抽出した。
−緒にした有機層を乾燥しくJSOa)、シリカゲルの
詰めものを通して濾過した(アセトンで溶H)。
詰めものを通して濾過した(アセトンで溶H)。
溶質物を濃縮し、生しる固体をテトラヒドロフランから
再結晶し、所望の生成物α−[4−(Ill−イミダソ
ール−1−イル)フェニルト1−(4−ピリジルメチル
)−4−ピペリジンメタノール(2,5g、43%)を
得た。
再結晶し、所望の生成物α−[4−(Ill−イミダソ
ール−1−イル)フェニルト1−(4−ピリジルメチル
)−4−ピペリジンメタノール(2,5g、43%)を
得た。
融点174〜175’(、:。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中XはCO又はCHOHを表わし、mは1〜5の整
数であり、R_1は水素又はC_1_−_4アルキルで
あり、Yは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基であり、ここでRは一価の置換基であ
り、C_1_−_4アルキル、C_1_−_4アルコキ
シ、ハロゲン又は水素により表わされるか、又はRは二
価の置換基であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4
−エチレンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は
製薬上受け入れられるその酸付加塩。 2、XがCOで表わされる特許請求の範囲第1項に記載
の化合物。 3、XがCHOHにより表わされる特許請求の範囲第1
項に記載の化合物。 4、Yが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第2項に記載の化合
物。 5、Yが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲1項に記載の化合物
。 6、Yが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 7、Yが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第3項に記載の化合
物。 8、特許請求の範囲第1項に記載の化合物の抗不整脈量
を含む必要とする患者に投与すべき心臓不整脈の処置剤
。 9、製薬上受け入れられる担体と混合して抗不整脈量で
存在する特許請求の範囲第1項に記載の化合物を含んで
いる薬剤組成物。 10、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1が水素又はC_1_−_4アルキルであり
、Xはカルボニルであり、Zはアミノ保護基である〕の
化合物。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中XはCO又はCHOHを表わし、mは1〜5の整
数であり、R_1は水素又はC_1_−_4アルキルで
あり、Yは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでRは
C_1_−_4アルキル、C_1_−_4アルコキシ、
ハロゲン及び水素により表わされ、又はRは二価の置換
基であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エチレ
ンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は製薬上受
け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Aはハロゲン原子である〕のピペリドイル誘導体
を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Y及びmは上に定義の通りであり、Bはハロゲン
原子である〕のアラルキルハライドとのN−アルキル化
反応にかけ、それによって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Y、m、及びAは上に定義の通りである〕のピペ
リドイル中間体を生成し、 b)このピペリドイル中間体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1は上に定義の通りである〕のイミダゾール
とのN−アリール化にかけてそれによってXがCOによ
り表わされる式 I の化合物を製造し、そして c)任意付加的に段階(b)で生じた生成物を、XがC
HOHで表わされるべきときに、還元反応にかけてもよ
いことからなる方法。 12、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中XはCO又はCHOHを表わし、mは1〜5の整
数であり、R_1は水素又はC_1_−_4アルキルで
あり、Yは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでRは
C_1_−_4アルキル、C_1_−_4アルコキシ、
ハロゲン及び水素により表わされるか、又はRは二価の
置換基であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エ
チレンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は製薬
上受け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Zは適当な保護基を表わし、Aはハロゲン原子を
表わす〕保護されたピペリドイル誘導体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1は上の通りである〕のイミダゾールとのN
−アリール化反応にかけて、それによって式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中R_1及びZは上に定義の通りである〕の中間体
を生成し、 b)この中間体をZによって表わされる保護基を除去し
、その位置に水素原子を残す役目をする脱保護反応にか
け、次に c)この脱保護中間体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Y及びmは上に定義の通りであり、Bはハロゲン
原子である〕のアラルキルハライドとのN−アルキル化
反応にかけ、それによってXがCOによって表わされる
式 I による化合物を生成し、そして d)任意付加的に段階(c)の最終生成物中でXがCH
OHにより表わされるべきときは還元反応にかけてもよ
いことからなる方法。
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US248,768 | 1988-09-23 | ||
US07/248,768 US4868194A (en) | 1988-09-23 | 1988-09-23 | Imidazole antiarrhythmics |
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-
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