JPS6187679A - 化合物および医薬組成物 - Google Patents
化合物および医薬組成物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式I
H
(式中、Rはメチル、エチルまたはイソプロピルを示す
) の1,4−ジヒドロビリジン誘導体に関する。本発明の
化合物は、カルシウム拮抗作用を有する既知の医薬品で
あるニフェジピンおよびニカルジピンのものと同様のC
a+“拮抗生体内活性を賦与されている(米国特許第3
,485,847号および第3,644,627号明細
書および日本特開昭59−109384号明細書を夫々
参照されたい)。
) の1,4−ジヒドロビリジン誘導体に関する。本発明の
化合物は、カルシウム拮抗作用を有する既知の医薬品で
あるニフェジピンおよびニカルジピンのものと同様のC
a+“拮抗生体内活性を賦与されている(米国特許第3
,485,847号および第3,644,627号明細
書および日本特開昭59−109384号明細書を夫々
参照されたい)。
主題の化合物は、さらにニフェジピンのものよりも一層
長期の、しかもニカルジピンのものと同様の著しい長期
持続性生体内血圧降下作用をボし、しかもこれらのニカ
ルジピンおよびニフエゾぎンと比較して、これらの主題
化合物は実質的に一層低い毒性を示す。本発明の化合物
は前記2種の化合物と比較して一層好ましい治療指数を
有し、しかもヒトの治療において冠状動脈および末梢血
管拡張作用、血圧降下作用および抗アンギナ作用を賦与
された医薬品として使用できる。
長期の、しかもニカルジピンのものと同様の著しい長期
持続性生体内血圧降下作用をボし、しかもこれらのニカ
ルジピンおよびニフエゾぎンと比較して、これらの主題
化合物は実質的に一層低い毒性を示す。本発明の化合物
は前記2種の化合物と比較して一層好ましい治療指数を
有し、しかもヒトの治療において冠状動脈および末梢血
管拡張作用、血圧降下作用および抗アンギナ作用を賦与
された医薬品として使用できる。
従って、本発明のもう1つの目的は、血管拡張活性、血
圧降下活性および抗アンギナ活性を有し有効成分として
、本発明による1種またはそれ以上の化合物を含有する
医薬組成物によって構成される。
圧降下活性および抗アンギナ活性を有し有効成分として
、本発明による1種またはそれ以上の化合物を含有する
医薬組成物によって構成される。
この主題化合物は、既知の操作により、沸騰アルコール
溶液における下記の反応機構 により、3−アミノクロトン酸アルキル[CH3−C=
CH−C0OR(式中、Rはメチル、エチルまNHま たはイソゾロビル基を示す)〕、6−ニドロペンズアル
デヒドおよびアセl¥[2−[2−(1゜2.3.4−
テトラヒドロ−イソキノリニル)エチル〕の等モル量の
反応によって製造できる。
溶液における下記の反応機構 により、3−アミノクロトン酸アルキル[CH3−C=
CH−C0OR(式中、Rはメチル、エチルまNHま たはイソゾロビル基を示す)〕、6−ニドロペンズアル
デヒドおよびアセl¥[2−[2−(1゜2.3.4−
テトラヒドロ−イソキノリニル)エチル〕の等モル量の
反応によって製造できる。
下記の例は、本発明を何ら限定することなく具体的に説
明する。
明する。
±。
1.4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ルボン醒、
3−メチルエステル、5−[2−[2−(1,2,3,
4−テトラヒドロ−インキノリニル〕エチル〕エステル
、−Ja酸tM (−に式1ニおいてR=Cf13) アセト酢酸2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリニル)エチル] 13.05 g(0,0
5モル)、3−アミノクロトン酸メチル5.75 &
(0,115モル)および6−ニドロベンズアルデヒド
7.55 、!i’ (0,L] 5モ、ル)の温合物
をインゾロパノール4(JrrLt中で7時間還流する
。溶媒を減圧下に蒸発し、次いでlA留物を酢酸エチル
20威に俗解してアルミナカラムクロマトグラフィー(
溶離剤:酢酸エチル)によって精製する。
3−メチルエステル、5−[2−[2−(1,2,3,
4−テトラヒドロ−インキノリニル〕エチル〕エステル
、−Ja酸tM (−に式1ニおいてR=Cf13) アセト酢酸2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリニル)エチル] 13.05 g(0,0
5モル)、3−アミノクロトン酸メチル5.75 &
(0,115モル)および6−ニドロベンズアルデヒド
7.55 、!i’ (0,L] 5モ、ル)の温合物
をインゾロパノール4(JrrLt中で7時間還流する
。溶媒を減圧下に蒸発し、次いでlA留物を酢酸エチル
20威に俗解してアルミナカラムクロマトグラフィー(
溶離剤:酢酸エチル)によって精製する。
望まれる生成物を含有する両分を混合し、減圧下に蒸発
乾固して、油状残留物をクロロホルム7Umdyc溶解
する。得られた溶液を2NH(J の水浴液3Qs+J
をもって振とうし、次いで有機相を分離し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に減圧下に蒸発乾固する。残留物を、
エタノールから晶出して、融点210°C〜212℃を
有する帯黄色結晶性生成物を得る。
乾固して、油状残留物をクロロホルム7Umdyc溶解
する。得られた溶液を2NH(J の水浴液3Qs+J
をもって振とうし、次いで有機相を分離し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に減圧下に蒸発乾固する。残留物を、
エタノールから晶出して、融点210°C〜212℃を
有する帯黄色結晶性生成物を得る。
12.4gが得られる(収率47%)。
C27H29N306.HCJとしての元素分析CHN
計算値% 6).41 5.53 7.95実測値チ
6).29 5.64 7.86同様の操作によって、
式1(式中、R=C2H5)の化合物、融点192℃〜
194°C(EtOH)、C281331N306.H
C)、とじての元素分析CHN 計72 イi % 62.C145,767,75
実測値% 6),88 5.71 7.56式I[式中
、R=CH(CH,)2 ) cD化合物、融点169
8C〜171℃(EtOH−Et20 )を製造シタ。
6).29 5.64 7.86同様の操作によって、
式1(式中、R=C2H5)の化合物、融点192℃〜
194°C(EtOH)、C281331N306.H
C)、とじての元素分析CHN 計72 イi % 62.C145,767,75
実測値% 6),88 5.71 7.56式I[式中
、R=CH(CH,)2 ) cD化合物、融点169
8C〜171℃(EtOH−Et20 )を製造シタ。
029H!53N306 、H(Jとしての元素分析C
HN 計算値% 62.64 5.98 7.55実測値%
62.7Ll 5.92 7.43主題化合物の薬剤
−毒物学特性をここで記載する。
HN 計算値% 62.64 5.98 7.55実測値%
62.7Ll 5.92 7.43主題化合物の薬剤
−毒物学特性をここで記載する。
T、ゴツト7レインド(Godfraind )により
、ジャーナル・オプ・ファーマコロジイー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラざニーティクス(J、Phar
m、Expt、1.Ther、 ) 224.446(
1983)に記載された方法によりラットの胸部大動脈
のらせん節について測定したCa + +拮抗生体内活
性をIC50(CaCl2によって誘発された収縮を5
0係減少させる濃度)として表す。
、ジャーナル・オプ・ファーマコロジイー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラざニーティクス(J、Phar
m、Expt、1.Ther、 ) 224.446(
1983)に記載された方法によりラットの胸部大動脈
のらせん節について測定したCa + +拮抗生体内活
性をIC50(CaCl2によって誘発された収縮を5
0係減少させる濃度)として表す。
結果を下記第1表に示す。
第1表−CaCl2によって刺激されたラットの単離大
動脈のCa”+拮抗活性 抗高血圧活性は、主題化合物を経口で、食塩水中0.5
%においてカルがキシメチルセルロース中の懸濁液の形
で特発的に高血圧にかかったラットに投与し、評価中の
化合物の投与15分、1時間、3時間および5時間後、
尾側動脈の収縮期血圧を測定することによって測定した
。
動脈のCa”+拮抗活性 抗高血圧活性は、主題化合物を経口で、食塩水中0.5
%においてカルがキシメチルセルロース中の懸濁液の形
で特発的に高血圧にかかったラットに投与し、評価中の
化合物の投与15分、1時間、3時間および5時間後、
尾側動脈の収縮期血圧を測定することによって測定した
。
結果を、処理後収縮期血圧の減少の百分率として第2表
に報告する。
に報告する。
急性毒性
両性のマウスについて、食塩水中0.5%懸濁液におい
てカルボキシルメチルセルロース中の評価中の化合物の
経口投与後に急性毒性を求め、試験14日目にLD5o
として表した。結果を第6表に゛報告する。
てカルボキシルメチルセルロース中の評価中の化合物の
経口投与後に急性毒性を求め、試験14日目にLD5o
として表した。結果を第6表に゛報告する。
第6表−マウスの急性毒性
本発明は、また主題化合物の、抗高血圧剤、抗アンイナ
剤、冠状動脈および末梢血管拡張剤としての使用に関し
て工業的に開発できるすべての面にも関する。従って、
本発明の本質的な面は、主題化合物の少なくとも1種ま
たは医薬賦形剤と混合して、錠剤、糖衣錠、カプセル剤
、散剤、経口溶液または懸濁液、シロップ剤用顆粒剤の
形で官有する医薬組成物によって構成される。有効成分
は、カプセル剤において単独であり得る。あるいは、有
効成分は、ラクトースあるいはタルクのような賦形剤、
ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸のような
造粒剤、メチルセルロースのような沈殿防止剤および(
fたは)ポリオキシエチレン−ステアレートのような張
力作用剤のような普通の医薬賦形剤を用いて配合でき、
p−オキシ安息香酸エチルのような防腐剤および芳香剤
も使用できる。
剤、冠状動脈および末梢血管拡張剤としての使用に関し
て工業的に開発できるすべての面にも関する。従って、
本発明の本質的な面は、主題化合物の少なくとも1種ま
たは医薬賦形剤と混合して、錠剤、糖衣錠、カプセル剤
、散剤、経口溶液または懸濁液、シロップ剤用顆粒剤の
形で官有する医薬組成物によって構成される。有効成分
は、カプセル剤において単独であり得る。あるいは、有
効成分は、ラクトースあるいはタルクのような賦形剤、
ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸のような
造粒剤、メチルセルロースのような沈殿防止剤および(
fたは)ポリオキシエチレン−ステアレートのような張
力作用剤のような普通の医薬賦形剤を用いて配合でき、
p−オキシ安息香酸エチルのような防腐剤および芳香剤
も使用できる。
本発明の医薬化合物は、式Iの化合物10m9〜500
〜を医薬賦形剤と混合して含有する単位用量の形で配合
するのが好ましい。このような単位用量は1日に1回〜
6回投与できる。
〜を医薬賦形剤と混合して含有する単位用量の形で配合
するのが好ましい。このような単位用量は1日に1回〜
6回投与できる。
Claims (6)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Rはメチル、エチルまたはイソプロピル基を示
す) の化合物およびその医薬的に許容できる塩。 - (2)特許請求の範囲第1項に記載の化合物としての、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(6−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−メチ
ルエステル、5−〔2−〔2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリニル)〕エチルエステル、一塩酸塩
。 - (3)特許請求の範囲第1項に記載の化合物としての、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−エチ
ルエステル、5−〔2−〔2−(1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリニル)〕エチルエステル、一塩酸塩
。 - (4)特許請求の範囲第1項に記載の化合物としての、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−イソ
プロピルエステル、5−〔2−〔2−(1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリニル)〕エチル〕エステル、
一塩酸塩。 - (5)特許請求の範囲第1項ないし第4項に記載の1種
またはそれ以上の化合物を有効成分として含有する、抗
高血圧、抗アンギナ、冠状動脈および末梢血管拡張活性
を有する囲薬組成物。 - (6)経口投与される、特許請求の範囲第5項に記載の
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
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IT22898A/84 | 1984-09-28 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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ID=11201669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60214418A Pending JPS6187679A (ja) | 1984-09-28 | 1985-09-27 | 化合物および医薬組成物 |
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---|---|
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EP (1) | EP0176053B1 (ja) |
JP (1) | JPS6187679A (ja) |
KR (1) | KR860002498A (ja) |
AT (1) | ATE40132T1 (ja) |
DE (2) | DE176053T1 (ja) |
ES (1) | ES8606868A1 (ja) |
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IL (1) | IL76400A (ja) |
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---|---|---|---|---|
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JPS57171968A (en) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative |
WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
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US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
-
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- 1984-09-28 IT IT22898/84A patent/IT1196272B/it active
-
1985
- 1985-09-15 IL IL76400A patent/IL76400A/xx unknown
- 1985-09-18 FI FI853584A patent/FI853584L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-09-20 AT AT85111946T patent/ATE40132T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1985-09-20 DE DE8585111946T patent/DE3567656D1/de not_active Expired
- 1985-09-20 EP EP85111946A patent/EP0176053B1/en not_active Expired
- 1985-09-23 US US06/779,243 patent/US4769374A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-26 ES ES547954A patent/ES8606868A1/es not_active Expired
- 1985-09-27 JP JP60214418A patent/JPS6187679A/ja active Pending
- 1985-09-28 KR KR1019850007194A patent/KR860002498A/ko not_active Application Discontinuation
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---|---|
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ES547954A0 (es) | 1986-05-16 |
ATE40132T1 (de) | 1989-02-15 |
EP0176053A1 (en) | 1986-04-02 |
IT1196272B (it) | 1988-11-16 |
IL76400A0 (en) | 1986-01-31 |
US4769374A (en) | 1988-09-06 |
IL76400A (en) | 1988-11-15 |
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DE3567656D1 (en) | 1989-02-23 |
FI853584L (fi) | 1986-03-29 |
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DE176053T1 (de) | 1986-09-04 |
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