TW201311678A - 二苯并氧呯衍生物 - Google Patents

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methyl
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TW101128175A
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Keisuke Yamamoto
Tomohiro Tamura
Rina Nakamura
Kimihisa Ueno
Shintaro Hosoe
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種具有PPARγ激動活性等，而用作2型糖尿病等之治療劑及/或預防劑等之以下述通式(I)[式中，Y表示氫原子等；RA表示氫原子等；X表示式(b3)(式中，RB表示氫原子等)等；A表示式(a18)(式中，R1表示氫原子等；RC及RD相同或不同，表示氫原子等)等]所表示的二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽等。□

Description

二苯并氧呯衍生物
本發明係關於一種具有過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)γ激動活性，從而用作例如2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病、炎症性疾病、炎症性神經精神疾病、神經退化性神經精神疾病等之治療及/或預防劑的二苯并氧呯衍生物等。
過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)係配位子活化轉錄因子之核受體超家族之成員。PPAR之3種亞型即PPARα、PPARγ、及PPARδ係自小鼠及人克隆。PPAR係作為碳水化合物及脂質代謝、以及免疫調節及炎症性反應之重要之核內激素受體而為人所知。有報告指出使PPAR活化之化合物類可有效用以處理及預防代謝性症候群、肥胖、前期糖尿病、2型糖尿病或其他胰島素抗性症候群、高血壓、動脈粥樣硬化症、脂肪血症、牛皮癬等炎症性皮膚疾病、炎症性腸病、多發性硬化症或阿茲海默氏病等炎症性神經退化性病等各種臨床疾病。尤其是可認為PPARγ對脂肪細胞之分化發揮重要之作用。肥大化之脂肪細胞分泌大量作為誘導胰島素抗性之細胞激素的TNF-α(tumor necrosis factor-α，腫瘤壞死因子-α)或游離脂肪酸，但報告指出吡格列酮、羅格列酮等噻唑烷二酮衍生物藉由使PPARγ活 化，而使肥大化之脂肪細胞由於細胞凋亡而減少，進而促進由前驅脂肪細胞向具有正常功能之小型脂肪細胞之分化，藉此改善胰島素抗性(非專利文獻1、2)。臨床上已將吡格列酮與羅格列酮之PPARγ激動劑用作糖尿病治療藥(專利文獻1、2)。
PPARγ激動劑除糖尿病以外，亦用作新陳代謝症候群、肥胖、作為前期糖尿病狀態之葡萄糖耐受性不良及其他胰島素抗性症候群、高血壓、動脈粥樣硬化症、高脂血症、牛皮癬等炎症性疾病、炎症性腸病等疾病之治療及/或預防劑。
報告指出針對PPARγ之選擇性部分激動劑與現有之完全激動劑(噻唑烷二酮衍生物等)相比，不會伴隨體重增加、脂肪細胞堆積等副作用(非專利文獻3)。
以下述式(A)所表示之三環系化合物及其衍生物作為PPAR激動劑/拮抗劑/調節劑而為人所知(專利文獻3)。
已知作為三環系化合物之以下述式(B)所表示之化合物及其衍生物具有基於血管收縮素II受體拮抗作用之優異之降血壓作用(參照專利文獻4)。
作為三環系化合物之以下述式(C)所表示之化合物及其衍生物作為PPARγ激動劑而為人所知(參照專利文獻5)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭61-267580號公報
[專利文獻2]日本專利特開平1-131169號公報
[專利文獻3]國際公開第2005/105736號說明書
[專利文獻4]日本專利特開平6-228065號公報
[專利文獻5]國際公開第2010/016549號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.)，1995年，第270卷，p.12953
[非專利文獻2]Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.)， 1996年，第39卷，p.665
[非專利文獻3]分子內分泌學(Molecular Endocrinology)，2003年，17卷，4號，p.662
本發明之目的在於提供一種具有過氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)γ激動活性之新穎之二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽等。本發明所提供之二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽用作2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日光性皮膚炎等)、炎症性疾病(例如，風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆病、子宮內膜炎等)、炎症性神經精神疾病(例如，多發性硬化症等)、神經退化性神經精神疾病(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病等)、動脈硬化、心臟病、中風、腎病等循環器官疾病等之治療及/或預防劑。
又，另一目的在於提供一種含有二苯并氧呯衍生物作為有效成分之PPARγ激動劑。
本發明係關於以下之(1)~(30)。
(1)一種三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係以通式(I)表示： [式中，Y表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基或鹵素；RA表示氫原子、鹵素、羥基、低級烷氧基、或低級烷基；X表示式(b1)~(b16)， (式中，RB-2表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基；RB表示氫原子、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基；虛線表示不存在或單鍵)；A表示式(a1)~(a29)， (式中，R1、R2及R3相同或不同，表示氫原子、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、鹵素、可具有取代基之低級烷氧基、-NRFRG(式中，RF及RG相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或 可具有取代基之芳烷基，或者RF及RG與分別鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、胺甲醯基、可具有取代基之低級烷基胺甲醯基、可具有取代基之二低級烷基胺甲醯基、可具有取代基之脂肪族雜環羰基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳烷氧基；RC、RD及RE相同或不同，表示氫原子、鹵素、硝基、氰基、甲醯基、側氧基、羥基、可具有取代基之低級烷氧基、-NRFaRGa(式中，RFa及RGa分別與上述RF及RG含義相同)、可具有取代基之低級烷醯氧基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之環烷基或-CONRHRI(式中，RH及RI相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基，或者RH及RI與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)；RJ表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之芳烷基 或可具有取代基之環烷基；RK表示氫原子、鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基或-NRFbRGb(式中，RFb及RGb分別與上述RF及RG含義相同))]。
(2)如(1)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為鹵素、低級烷基或環烷基。
(3)如(1)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為低級烷基。
(4)如(1)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為環烷基。
(5)如(1)、(2)、(3)或(4)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為式(b1-1)、(b3-1)、(b4-1)或(b5-1)，
(6)如(1)、(2)、(3)或(4)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為式(b3-1)，
(7)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a15)、(a16)、(a17)、 (a18)、(a19)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)、(a28)或(a29)， (式中，R1、R2、R3、RC、RD、RK、及RJ分別與上述含義相同)。
(8)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a18)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
(9)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a24)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
(10)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a26)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
(11)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為氰基，鹵素，低級烷氧基，可經取代數1~3之鹵素、低級烷基胺基、二低級烷基胺基、環烷基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經取代數1~3之鹵素、或低級烷基取代之環烷基，芳香族雜環基，脂肪族雜環基，或二低級烷基胺基。
(12)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為可經取代數1~3之鹵素或低級烷氧基取代之低級烷基。
(13)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為環烷基。
(14)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC及RD相同或不同，為氫原子，氰基，可經取代數1~3之鹵素、羥基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經取代數1~3之鹵素取代之低級烷氧基，低級烷基硫基，低級烷基磺醯基，環烷基，低級炔基，-CONRH-1RI-1(式中，RH-1及RI-1相同或不同，表示氫原子、或低級烷基，或者RH-1及RI-1與鄰接之氮原子一併形成含氮雜環基)，-NRFa-1RGa-1(式中，RFa-1及RGa-1分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基)，或鹵素。
(15)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC及RD相同或不同，為可經取代數1~3之鹵素、羥基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經取代數1~3之鹵素取代之低級烷氧基，或鹵素。
(16)如(14)或(15)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC為氫原子。
(17)如(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、 (10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RA為氫原子或鹵素。
(18)一種醫藥，其含有如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(19)一種PPARγ激動劑，其含有如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(20)一種PPARγ參與之疾病之治療及/或預防劑，其含有如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
(21)如(20)之藥劑，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
(22)一種激發PPARγ之方法，其包括投予如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽。
(23)一種PPARγ參與之疾病之治療及/或預防方法，其包括投予如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽。
(24)如(23)之方法，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
(25)一種如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造PPARγ激動劑。
(26)一種如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造PPARγ參與之疾病之治療及/或預防劑。
(27)如(26)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
(28)如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於激發PPARγ中使用。
(29)如(1)至(17)中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於PPARγ參與之疾病之治療及/或預防中使用。
(30)如(29)之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
根據本發明，可提供一種具有PPARγ功能調節活性之用作例如2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日光性皮膚炎等)、 炎症性疾病(例如，風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆病、子宮內膜炎等)、炎症性神經精神疾病(例如，多發性硬化症等)、神經退化性神經精神疾病(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病等)、動脈硬化、心臟病、中風、腎病等循環器官疾病等之治療及/或預防劑的二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽等。
本發明之二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽於人體內之代謝穩定性優異，具有作為上述疾病所使用之醫藥品之有效成分之較佳的性質。
又，根據本發明，可提供一種含有二苯并氧呯衍生物作為有效成分之PPARγ功能調節劑。
以下，將通式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)。對於其他式編號之化合物亦相同。
於通式(I)之各基之定義中，作為低級烷基及低級烷氧基、低級烷基硫基、低級烷基磺醯基、低級烷醯氧基、低級烷醯基、低級烷氧基羰基、低級烷基胺甲醯基、二低級烷基胺甲醯基、低級烷基胺基、及二低級烷基胺基之低級烷基部分，例如可列舉直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。可較佳地列舉例如直鏈或分支狀之碳數1~6之烷基，更具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。二低級烷基胺甲醯基及二低級烷基胺基之2個低級烷基部分可相同亦可不同。
作為低級烯基，例如可列舉直鏈或分支狀之碳數2~10之烯基，更具體而言，可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。可較佳地列舉例如直鏈或分支狀之碳數2~6之烯基，更具體而言，可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作為低級炔基，例如可列舉直鏈或分支狀之碳數2~10之炔基，更具體而言，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。可較佳地列舉例如直鏈或分支狀之碳數2~6之炔基，更具體而言，可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
作為環烷基，例如可列舉碳數3~8之環烷基，更具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。可較佳地列舉例如碳數3~6之環烷基，更具體而言，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
作為芳烷基及芳烷氧基之芳烷基部分，例如可列舉碳數7~16之芳烷基，更具體而言，可列舉：苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘 基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作為芳基及芳氧基之芳基部分，例如可列舉碳數6~14之芳基，更具體而言，可列舉：苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可列舉包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性脂肪族雜環基，3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、高哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-基、二氫-1H-基、二氫-2H-硫代基、二氫-1H-硫代基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二氧雜環己基等。可較佳地列舉例如包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性脂肪族雜 環基等，更具體而言，可列舉：吡咯啶基、哌啶基(piperidino)、哌啶基(piperidinyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、吡唑啉基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基等。
作為芳香族雜環基，例如可列舉包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基，3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、唑并嘧啶基(oxazolopyrimidinyl)、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基等。可較佳地列舉例如包含選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性芳香族雜環基等，更具體而言，可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶 基、吡基、三基等。
作為與鄰接之氮原子一併形成之含氮雜環基，例如可列舉包含至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)，3~8員之環縮合而成之二環或三環性且包含至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、高哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、啉基、硫代啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。可較佳地列舉包含至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可包含其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言，可列舉：吡咯啶基、哌啶基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、啉基、硫代啉基等。
鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。
作為可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低 級炔基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之低級烷醯氧基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之低級烷基胺甲醯基及可具有取代基之二低級烷基胺甲醯基中之取代基，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之鹵素、羥基、硫基(sulfanyl)、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基、C3-8環烷基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷基硫基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C3-8環烷基、C6-14芳基、芳香族雜環基、C7-16芳烷基、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基或C7-16芳烷氧基羰基)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。
作為可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代基之芳烷氧基及可具有取代基之芳香族雜環基中之取代基，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、胺甲醯基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷基硫基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，分別與上述含義相同)、C2-11烷醯基、C7-15芳 醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。
作為可具有取代基之環烷基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環羰基及可具有取代基之與鄰接之氮原子一併形成之含氮雜環基中之取代基，相同或不同，例如可列舉選自由取代數1~3之側氧基、鹵素、羥基、硫基、硝基、氰基、胺甲醯基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8環烷基、C6-14芳基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、C1-10烷氧基、C3-8環烷氧基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、C2-11烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、C1-10烷基硫基、-NRXRY(式中，RX及RY相同或不同，分別與上述含義相同)、C2-11烷醯基、C7-15芳醯基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基、二C1-10烷基胺甲醯基等所組成之群中之取代基。
作為此處所例示之C1-10烷基及C1-10烷氧基、C2-11烷醯氧基、C1-10烷基硫基、C2-11烷醯基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基胺甲醯基及二C1-10烷基胺甲醯基之C1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中所列舉之基。二C1-10烷基胺甲醯基中之2個C1-10烷基可相同亦可不同。
作為C3-8環烷基及C3-8環烷氧基之環烷基部分，例如可例示上述環烷基之例示中所列舉之基。
作為C6-14芳基及C6-14芳氧基、C7-15芳醯基、C7-15芳醯氧基及C6-14芳氧基羰基之芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中所列舉之基。
作為C7-16芳烷基及C7-16芳烷氧基及C7-16芳烷氧基羰基之C7-16芳烷基部分，例如可例示上述芳烷基之例示中所列舉之基。
脂肪族雜環基、芳香族雜環基及鹵素可分別例示例如上述脂肪族雜環基、上述芳香族雜環基及上述鹵素之例示中所列舉之基。
化合物(I)之藥學上所容許之鹽例如包含藥學上所容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)之藥學上所容許之酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等；作為藥學上所容許之金屬鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等；作為藥學上所容許之銨鹽，例如可列舉：銨、四甲基銨等鹽；作為藥學上所容許之有機胺加成鹽，例如可列舉：啉、哌啶等加成鹽；作為藥學上所容許之胺基酸加成鹽，例如可列舉：離胺酸、甘胺酸、苯基丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之加成鹽。
其次，對化合物(I)之製造方法進行說明。
再者，於以下所示之製造方法中，於所定義之基在該製造方法之條件下發生變化或不適於實施該製造方法之情形時，可藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入及除去方法[例如，有機合成中之保護基，第3版(Protective Groups in Organic Synthesis,third edition)，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等中記載之方法]等而製造目標化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等反應步驟之順序。
製造方法1
作為化合物(I)之合成中間物的以下述式(VII)所表示之化合物可依據以下之步驟而製造。
[式中，RA及Y分別與上述含義相同，E表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基等；G表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等脫離基；Raa及Rbb表示甲基、乙基、丙基等低級烷基；A2表示(a1)~(a14)、(a16)~(a23)， (式中，R1、R2、R3、RC、RD及RE分別與上述含義相同)]
步驟1
化合物(III)可藉由使化合物(IIa)與1當量~5當量之化合物(IIb)於1當量~極過量之鹼之存在下，在溶劑中，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~120小時而獲得。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、碳酸 鉀、氫氧化鈉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、三乙基胺、二異丙基乙基胺等。作為溶劑，例如可列舉：二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
此處，化合物(IIa)可藉由Journal of Medicinal Chemistry，1996年，第39卷，p.246或EP2072507等中記載之方法而獲得，化合物(IIb)可藉由市售或公知之方法(例如，Journal of Chemical Society Perkin Transaction 1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)，1992年，p.313；合成(Synthesis)，1987年，p.411)或依據其之方法而獲得。
步驟2
化合物(IV)可藉由使化合物(III)於溶劑中，於一氧化碳與0.1~10當量之鹼及0.001~0.5當量之鈀觸媒之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、DBU等。
作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)肥、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物等。作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等。進而，除上述之溶劑以外，亦可單獨或混合使用氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙 酯、乙腈、THF、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二烷、DMF、DMA、NMP等。
步驟3
可藉由使化合物(IV)於1當量~極過量之還原劑之存在下，在溶劑中，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~120小時而獲得化合物(V)。
作為還原劑，例如可列舉：硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁等。作為溶劑，例如可列舉：THF、二***、二烷、二氯甲烷、己烷、甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟4
化合物(VI)可藉由使化合物(V)於1當量~極過量之鹵化劑或磺醯化劑之存在下，在溶劑中或無溶劑下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為鹵化劑，例如可列舉：亞硫醯氯；三溴化磷；三溴化硼；三苯基膦、2,6-二甲基吡啶及四氯化碳之組合；三苯基膦、2,6-二甲基吡啶及四溴化碳之組合；甲磺醯氯及氯化鋰之組合；甲磺酸酐及氯化鋰之組合；甲磺醯氯及溴化鋰之組合；甲磺酸酐及溴化鋰之組合等。作為磺醯化劑，可列舉：三氟甲磺醯氯、甲磺醯氯、甲磺酸酐、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯等。作為溶劑，例如可列舉：THF、DMF、DMA、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟5-1
化合物(VII)可藉由使化合物(VI)與1當量~5當量之化合物(VIa)視需要於1當量~極過量之鹼之存在下，在溶劑中，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~120小時而獲得。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、LDA、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、二環己基甲基胺等。作為溶劑，例如可列舉：DMF、DMA、NMP、DMSO、THF、乙腈、異丙醇等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(VIa)可藉由市售或公知之方法(例如，美國專利第5332744號、歐洲專利第400835號、日本專利特開平5-783228等)或依據其之方法而獲得。
步驟5-2
化合物(VII)可藉由使化合物(V)與較佳為1~10當量之化合物(VIa)在溶劑中，於較佳為1~10當量之膦化合物及較佳為1~10當量之偶氮化合物之存在下，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為膦化合物，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦等。作為偶氮化合物，例如可列舉：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二第三丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二異丙酯、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1'-(偶氮二羰 基)二哌、N,N,N',N'-四異丙基偶氮二甲醯胺等。作為所使用之膦化合物與偶氮化合物之組合，較佳為例如三苯基膦與DEAD或DBAD之組合。作為溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二***、THF、DME、1,4-二烷、DMF、DMA、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
製造方法2
作為化合物(I)之合成中間物的下述式(X)所表示之化合物可依據以下之步驟而製造。
[式中，RA及Y分別與上述含義相同；Z表示氯原子、溴原子、碘原子；A3表示(a24)~(a29)， (式中，R1、RC、RD及RJ與上述含義相同)]
步驟6
化合物(VIII)可藉由將化合物(V)於溶劑中，在較佳為1~10當量之氧化劑中，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，處理5分鐘~72小時而製造。
作為氧化劑，例如可列舉：二氧化錳、鉻酸、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二氯鉻酸吡啶鎓(PDC)、過錳酸鉀、三氧化硫-吡啶、Oxone(註冊商標)、DMSO/草醯氯、戴斯-馬丁過碘烷(DMPI)等。作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二***、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、鹽酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟7
化合物(IX)可藉由使化合物(VIII)與(VIIa)於較佳為1~10當量之有機金屬試劑之存在下，在溶劑中，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為有機金屬試劑，例如可列舉：甲基鋰、丁基鋰、第二丁基鋰、苯基鋰、甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、苯基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物等。作為溶劑，例如可列舉甲苯、二***、THF、DME、1,4-二烷、己烷等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟8
化合物(X)可藉由使化合物(IX)與1當量~極過量之烷基氯矽烷及1當量~極過量之碘化鈉於溶劑中，在-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時，或使化合物(IX)於1當量~極過量之烷基矽烷及1當量~極過量之三氟乙酸中，在-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為烷基氯矽烷，例如可列舉：三甲基氯矽烷、三乙基氯矽烷、二甲基二氯矽烷等。作為溶劑，可列舉二氯甲烷、己烷、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。作為烷基矽烷，可列舉：三甲基矽烷、三乙基矽烷、三丙基矽烷、三異丙基矽烷。
又，作為上述步驟7及8以外之其他方法，化合物(X)可藉由使化合物(VIII)與較佳為1~10當量之A3-H(式中，A3與上述含義相同)於溶劑中，在較佳為1~10當量之還原劑及較佳為1~10當量之布忍斯特酸之存在下，於-78℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。作為還原劑，例如可列舉：硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基矽烷等。作為布忍斯特酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸等。作為溶劑，例如可列舉甲苯、THF、DME、1,4-二烷、DMF等，該等可單獨使用或混合使用。
此處，化合物(VIIa)可藉由市售或公知之方法(例如，生物有機化學通訊(Bioorganic and Chemistry Letter)，2008年，第18卷，p688)或依據其之方法而獲得。
製造方法3
作為化合物(I)之合成中間物的下述式(XII)所表示之化合物可依據以下之步驟而製造。
[式中，E、RA及Y分別與上述含義相同；J以(d1)~(d5)表示， (式中，RC、RD分別與上述含義相同)；A4表示(a24-1)~(a28-1)， (式中，R4表示氫原子、低級烷基或環烷基；RC及RD分別與上述含義相同)]
步驟9
化合物(XI)可藉由使化合物(III)於例如甲苯、二烷、THF、DMF、DMA等溶劑中，在0.001~0.5當量之碘化銅(I)、1~10當量之三甲基矽烷基乙炔、較佳為0.1~10當量之鹼及較佳為0.001~0.5當量之鈀觸媒之存在下，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時，繼而於例如甲醇、乙醇、異丙醇、THF、DMF、DMA等溶劑中，在例如1~極過量之鹼或四丁基氟化銨之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。上述步驟亦可不將產物單離而繼續於反應液中逐漸添加鹼，藉此連續地進行。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、DBU等。作為鈀觸媒，例如可列舉：乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀-二氯甲烷1：1加成物、雙(三苯基膦)二氯鈀等。
步驟10
化合物(XII)可藉由使化合物(XI)於溶劑中，在化合物(XIa)、R4-CHO(式中，R4與上述含義相同)、較佳為0.001~0.5當量之三氟甲磺酸銅及較佳為0.001~0.5當量之氯化銅之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為R4-CHO(式中，R4與上述含義相同)，可列舉：甲 醛、丙烷甲醛、環丙烷甲醛、異丙基甲醛、環丁烷甲醛、環戊烷甲醛等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、DMF、DMA等，該等可單獨使用或混合使用。
製造方法4
作為化合物(I)之合成中間物的下述式(XIV)、(XVII)所表示之化合物可依據以下之步驟而製造。
(式中，G、R1、R2、RA、RC、RD、RK及Y分別與上述含義相同；Rcc表示甲基、乙基等低級烷基；V表示碳原子或氮原子)
步驟11
化合物(XIII)可藉由使化合物(VI)於溶劑中，在較佳為1~極過量之鹼之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，與化合物(VIb)反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、第三 丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、LDA等。作為溶劑，例如可列舉DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。此處，化合物(VIb)可藉由市售或公知之方法(例如，合成(Synthesis)，2008年，第19卷，p3065等)或依據其之方法而獲得。
步驟12
化合物(XIV)可藉由使化合物(XIII)於溶劑中，在較佳為1~極過量之還原劑之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。作為還原劑，例如可列舉：鐵、四氯化錫、鋅等。作為溶劑，例如可列舉乙酸、乙醇、DME、1,4-二烷、DMF、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟13
化合物(XV)可藉由使化合物(VI)於溶劑中，在較佳為1~極過量之鹼之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下，與化合物(VIc)反應5分鐘~72小時而製造。作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、LDA等。作為溶劑，例如可列舉DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟14
化合物(XVI)可藉由使化合物(XV)於溶劑中，在R2-C(=NH)NH2(式中，R2與上述含義相同)之無機酸鹽、1~極過量之鹼之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間 的溫度下反應5分鐘~72小時而製造。
作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、LDA等。作為溶劑，例如可列舉DMF、乙醇、甲醇、THF、DME、1,4-二烷等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟15
化合物(XVII)可藉由使化合物(XVI)於磷醯氯存在下，若需要則添加乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷等溶劑，於室溫至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時，繼而，於例如甲醇、乙醇、異丙醇、THF、DMF、DMA等溶劑中，在例如1當量~極過量之RkH(式中，Rk與上述含義相同)或其陰離子親核種之存在下，於室溫至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時反應而製造。作為RkH(式中，Rk與上述含義相同)或其陰離子親核種，例如可列舉：甲醇鈉、乙醇鈉、二甲基胺、吖丁啶、啉、哌啶、哌等。
製造方法5
化合物(I)之中，X以下述式(b15)、(b1-1)、(b3-1)、(b4-1)、(b5-1)表示之化合物(Ic)、(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)可依據以下之步驟而製造。
(式中，RB與上述含義相同)
(式中，A、RA、RB及Y分別與上述含義相同)
步驟16
化合物(Ia)可藉由使化合物(XVIII)與1當量~10當量之疊氮化鈉於1當量~極過量之弱酸之存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~120小時而獲得。
作為弱酸，例如可列舉：氯化銨、三乙基胺鹽酸鹽等。作為溶劑，例如可列舉DMF、DMA、NMP、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(XVIII)可藉由公知之方法(例如國際公開第2010/016549號說明書等)或依據其之方法而合成。
又，作為其他方法，化合物(Ia)亦可藉由使化合物(XVIII)與1當量~10當量之疊氮化鈉於0.01~10當量之添加劑之存在下，在溶劑中，於-10℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應1小時~120小時而獲得。
作為添加劑，例如可列舉：氯化三丁基錫、氯化三甲基錫、氧化二丁基錫等。作為溶劑，例如可列舉甲苯、二甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟17
化合物(XIX)可藉由使化合物(XVIII)與1當量~極過量之羥胺於溶劑中，在-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~120小時而獲得。
羥胺亦可使用例如鹽酸羥胺等無機酸鹽，於此情形時，只要使等量程度之甲醇鈉、碳酸氫鈉等鹼共存即可。作為溶劑，例如可列舉甲醇、乙醇、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟18
化合物(Ib)可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之氯碳酸酯於1當量~極過量之鹼存在下，在例如THF、DMF、DMA、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時，繼而，於例如THF、DMF、DMA、甲苯、二甲苯等溶劑中或甲苯-THF等混合溶劑中，視需要在觸媒量~10當量之鹼之存在下，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。上述步驟亦可不將產物單離而繼 續於反應液中逐漸添加氯碳酸酯與鹼，藉此連續地進行。
作為與氯碳酸酯之反應中所使用之鹼，例如可列舉：第三丁醇鉀、碳酸鉀、DBU、三乙基胺等。作為氯碳酸酯，例如可列舉：氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸丙酯、氯碳酸苯酯等。作為對中間物之碳酸酯使用之鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等。
又，化合物(Ib)可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之N,N'-羰基二咪唑(CDI)於1當量~極過量之鹼存在下，在-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。
作為鹼，例如可列舉：第三丁醇鉀、碳酸鉀、DBU、三乙基胺等。作為溶劑，例如可列舉THF、DMF、DMA、1,4-二烷等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟19
化合物(Ic)可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之(RB-4CO)2O(式中，RB-4表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基)，視需要於1當量~極過量之鹼存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為(RB-4CO)2O(式中，RB-4與上述含義相同)，例如可列舉：乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐等。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙 酮、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。又，作為其他方法，可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之RBC(ORL)3(式中，RB與上述含義相同，RL表示低級烷基)於溶劑中或無溶劑下，在-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為上述RBC(ORL)3(式中RB及RL分別與上述含義相同)，例如可列舉：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟20
化合物(Id)可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之N,N'-硫羰基二咪唑於1當量~極過量之路易斯酸存在下，在溶劑中，於-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為路易斯酸，例如可列舉：三氟化硼二***錯合物、氯化亞錫、氯化鋅、矽膠等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟21
化合物(Ie)可藉由使化合物(XIX)與1當量~極過量之N,N'-硫羰基二咪唑於1當量~極過量之鹼存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。
作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基 吡啶、二氮雜雙環十一烯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮等，該等可單獨使用或混合使用。
使用與步驟16~21相同之方法，與化合物(XVIII)之氰基同樣地，化合物(VII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVII)之腈基亦可轉換。
製造方法6
化合物(I)之中，X以下述式(b14)、(b16)或(b6-1)表示之化合物(If)、(Ig)、(Ih)可依據以下之步驟而製造。
(式中，RB、RB-2與上述含義相同)
(式中，A、RA、RB、RB-2及Y分別與上述含義相同)
步驟22
化合物(XX)可藉由使化合物(XVIII)於例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等鹼之存在下，在適當之含水溶劑，例如甲醇、乙醇、乙二醇、二烷、乙二醇等含水溶劑中，於室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應1小時~120小時反應，或使化合物(XVIII)於硫酸、鹽酸、乙酸等之水溶液或包含該等酸之混合物中，在室溫與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應1小時~120小時等使氰基水解而獲得。或者，亦可藉由暫且以中間物之形式獲得所對應之醯胺體後，再進行上述之反應而獲得。
步驟23
化合物(XXI)可藉由使化合物(XX)與1當量~50當量之縮合劑、1當量~極過量之肼，視需要於鹼之存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為縮合劑，例如可列舉：N,N'-羰基二咪唑、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟24
化合物(If)可藉由使化合物(XXI)與1當量~50當量之N,N'-羰基二咪唑視需要於鹼之存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺 基吡啶、二氮雜雙環十一烯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟25
化合物(Ih)可藉由使化合物(XXI)與1當量~極過量之(RB-4CO)2O(式中，RB-4與上述含義相同)，視需要於1當量~極過量之鹼存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為上述(RB-4CO)2O(式中，RB-4與上述含義相同)，例如可列舉：乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐等。作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、DBU等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。又，作為其他方法，可藉由使化合物(XXI)與1當量~極過量之RBC(ORL)3(式中，RB及RL分別與上述含義相同)於溶劑中或無溶劑下，在-20℃與所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。作為上述RBC(ORL)3(式中，RB及RL分別與上述含義相同)，例如可列舉：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等。作為溶劑，例如可列舉THF、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使用或混合使用。
步驟26
化合物(Ig)可藉由使化合物(XX)經1~50當量之縮合劑處 理後，於1~30當量之鹼存在下，與1~50當量之化合物(XXa)在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。
作為縮合劑，例如可列舉：CDI、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(EDCI)或其鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺(DCC)等。作為溶劑，例如可列舉二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、THF、1,4-二烷、DMF、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。作為鹼，例如可列舉：二氮雜雙環十一烯、三乙基胺、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基啉等。又，化合物(XXa)可作為市售品而獲取。
使用與步驟22~26相同之方法，與化合物(XVIII)之氰基同樣地，化合物(VII)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVII)之腈基亦可轉換。
製造方法7
化合物(I)之中，X為下述式(b1)~(b6)
(式中，RB與上述含義相同)之化合物中，RB為氫原子之化合物係利用製造方法5或6合成之化合物(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If)，RB為可具有取代基之低級烷基或可具有取代基 之環烷基之化合物係藉由使利用製造方法5或6合成之化合物(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If)於溶劑中經RB-1U(式中，U表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等脫離基；RB-1表示可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基)及鹼處理而獲得。作為鹼，可列舉：氫化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、二氮雜雙環十一烯(DBU)、三乙基胺、二異丙基乙基胺等。對於溶劑，作為T溶劑，例如可列舉DMF、DMA、THF、DME、1,4-二烷、NMP等，該等可單獨使用或混合使用。
又，作為其他方法，可藉由使(Ia)、(Ib)、(Ie)、(Id)或(If)與1當量~5當量之RB-1OH(式中，RB-1與上述含義相同)於1當量~極過量之縮合劑及視需要之1當量~極過量之膦化合物之存在下，在溶劑中，於-20℃至所使用之溶劑之沸點之間的溫度下反應5分鐘~72小時而獲得。
作為縮合劑，例如可列舉：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二(第三丁酯)、(氰基亞甲基)三甲基磷烷、(氰基亞甲基)三丁基磷烷等。作為膦化合物，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦、聚合物支載三苯基膦等。作為溶劑，例如可列舉THF、DMF、二氯甲烷、乙腈等，該等可單獨使用或混合使用。
化合物(I)中之X、Y、A及RA等中所含之官能基之轉換亦可利用公知之方法[例如，有機官能團轉換第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)，R. C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中記載之方法]或依據該等而進行。
上述各製造方法中之中間物及目標化合物可利用有機合成化學中常用之分離純化法，例如，過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等進行單離純化。又，對於中間物，亦可不特別進行純化而供至下一反應。
化合物(I)之中亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物，互變異構物等者，本發明包含該等，包含全部可能之異構物及該等之混合物。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部亦可經各自所對應之同位素原子取代，本發明亦包含經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部亦可為原子量為2之氫原子(氘原子)。
化合物(I)中之各原子之一部分或全部經各自所對應之同位素原子取代之化合物可使用市售之基本組份(building block)，利用與上述各製造方法相同之方法製造。又，化合物(I)中之氫原子之一部分或全部經氘原子取代之化合物例如亦可使用如下方法而合成：1)使用過氧化氘，於鹼性條件下使羧酸等氘化之方法(參照美國專利第3849458號說明書)；2)使用銥錯合物作為觸媒，使用重水作為氘源，使醇、羧酸等氘化之方法[參照Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),Vol.124,No.10,2092(2002)]；3)使用鈀碳作為觸媒，僅使用氘氣作為氘源，使脂肪酸氘化之方法[參照LIPIDS，Vol.9,No.11,913 (1974)]；4)使用鉑、鈀、銠、釕、銥等金屬作為觸媒，使用重水或重水及氘氣作為氘源，使丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本專利特公平5-19536號公報、日本專利特開昭61-277648號公報及日本專利特開昭61-275241號公報)；5)使用鈀、鎳、銅或亞鉻酸銅等觸媒，使用重水作為氘源，使丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化之方法(參照日本專利特開昭63-198638號公報)等。
欲獲得化合物(I)之鹽時，於以鹽之形式獲得化合物(I)時，只要直接純化即可，又，於以游離之形式獲得時，只要使化合物(I)溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼，藉此形成鹽，並進行單離、純化即可。
又，化合物(I)及其藥學上所容許之鹽有時亦以與水或各種溶劑之加成物之形式存在，該等加成物亦包含於本發明中。
將藉由本發明獲得之化合物(I)之具體例示於第1表~第14表。但是，本發明之化合物並不限定於該等。再者，表中Me表示甲基。
其次，藉由試驗例對代表性的化合物(I)之藥理作用進行更具體說明。
試驗例1：由暫時性基因導入引起的PPARγ之利用轉錄活化分析(Transactivation Assay)獲得之PPARγ活化作用
試驗化合物對PPARγ之促效劑活性係藉由使用作為酵母 之轉錄因子之GAL4之DNA鍵結區域與PPARγ配位子鍵結區域之嵌合體核內受體的轉錄活化分析法而測定。具體而言，利用依據Lehmann等人之方法[Journal of Biological Chemistry(J Biol Chem.)，1995年，第270卷，12953頁]之下述之方法，對試驗化合物之PPARγ之促效劑活性進行評價。
使用利用添加有10容量/容量%胎牛血清(Invitrogen公司)之杜貝可改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Culture Medium)(Invitrogen公司)培養之HEK293EBNA細胞。於10 cm2培養皿(岩城硝子)中播種密度1×105個/mL之上述之細胞30 mL，培養一夜。使用SuperFect Transfection Reagent(Qiagen公司)，將使作為人PPARγ之配位子鍵結區域之174-475胺基酸與作為GAL4之DNA鍵結區域之1-147胺基酸融合而成之表現GAL4-PPARγ嵌合體核內受體之質體及表現GAL4應答性螢光素酶之通報質體以4：1之比例暫時性地導入細胞內。基因導入5小時後，將細胞自培養皿剝離，於96孔白色培養板(SUMITOMO BAKELITE公司)之各孔中播種密度2×104個/mL之剝離所得之細胞100 μL，培養一夜。將培養基撤除，添加經無血清之杜貝可改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Culture Medium)稀釋之各種濃度之試驗化合物100 μL，於5%二氧化碳氣流下(5% CO2)，在37℃下反應24小時。另一方面，作為陽性對照，添加10 μmol/L之吡格列酮100 μL，於5%二氧化碳氣流下(5% CO2)，在37℃下反應24小時。於各孔中添加Steady-Glo(Promega公司)100 μL作為螢光素酶之基質，並充分地 攪拌。直接使用TopCount NTX(Packard公司)測定由螢光素酶產生之化學發光。
將試驗化合物對PPARγ之促效劑活性(活性率(%))以將添加吡格列酮10 μmol/L時之促效劑活性設為100%之情形之相對活性之形式，依據以下之式而算出。
將試驗化合物顯示最大活性之活性率設為效力(efficacy)，將表示效力之50%之活性率之濃度作為EC50值而算出。將結果示於第15表。
根據上述結果可明確，本發明所提供之化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為PPARγ參與之疾病，例如2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日光性皮膚炎等)、炎症性疾病(例如，風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆病、子宮內膜炎等)、炎症性神經精神疾病(例如，多發性硬化症等)、神經退化性神經精神疾病(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病等)、動脈硬化、心臟病、中風、腎病等循環器官疾病等之治療及/或預防劑較為有用。
試驗例2：人肝臟微粒體中之代謝穩定性評價
人肝臟微粒體(50名供者之混合物)係自XenoTech購買。製備包含磷酸緩衝液(100 mmol/L，pH值為7.4)、乙二胺四乙酸(0.1 mmol/L)、氯化鎂(6 mmol/L)、人肝臟微粒體(0.2 mg/mL，蛋白質)及試驗化合物(1 μmol/L)之反應液。將反應液於37℃下預培養5分鐘後，添加β-NADPH(β-Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(1 mmol/L)，於37℃下培養30分鐘。反應後之樣品係利用乙腈除蛋白後，利用LC-MS/MS(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，液相色譜串聯質譜法)測定。反應液中之有機溶劑之比率係設為約0.5%，反應係於2例中實施。
根據反應30分鐘後之試驗化合物之殘存率與時間之對數 曲線之直線回歸算出消失速度常數(ke)，使用以下之式算出肝固有清除率(clearance)(CLint)。
ke：消失速度常數(1/h)
a：反應液中之肝微粒體濃度(mg/mL)
b：肝臟每單位重量之肝微粒體量(32.3 mg/g(肝))
c：每單位體重之肝臟重量(25.7 g(肝)/kg(體重))
對於各試驗化合物，各進行2例之試驗，算出其平均值。將其結果示於表16。
根據上述結果可明確，化合物(I)或其藥學上所容許之鹽於人體中之代謝穩定性較高。即，可明確，化合物(I)或其 藥學上所容許之鹽作為PPARγ參與之疾病，例如2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日光性皮膚炎等)、炎症性疾病(例如，風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆病、子宮內膜炎等)、炎症性神經精神疾病(例如，多發性硬化症等)、神經退化性神經精神疾病(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病等)、動脈硬化、心臟病、中風、腎病等循環器官疾病等之治療及/或預防中所使用之醫藥品具有較佳之性質。
化合物(I)或其藥學上所容許之鹽亦可直接單獨投予，但通常較理想的是以各種醫藥製劑之形式提供。又，該等醫藥製劑係用於動物或人。
本發明之醫藥製劑可單獨含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為活性成分，或以與任意之其他用以治療之有效成分的混合物之形式含有化合物(I)或其藥學上所容許之鹽作為活性成分。又，該等醫藥製劑可將活性成分與藥學上所容許之一種或一種以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一併混合，藉由製劑學之技術領域中廣為人知之任意方法製造。
作為投予路徑，較理想的是使用治療時最有效果者，可列舉：經口或例如靜脈內等非經口。
作為投予形態，例如可列舉：錠劑、注射劑等。
適於經口投予的例如錠劑等可使用乳糖等賦形劑、澱粉 等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等黏合劑等而製造。
適於非經口投予的例如注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等稀釋劑或溶劑等而製造。
化合物(I)或其藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數根據投予形態、患者之年齡、體重、應治療之症狀之性質或嚴重度等而不同，通常於經口之情形時，成人每人於0.01~1000 mg、較佳為0.05~100 mg之範圍內一天投予1次或數次。於靜脈內投予等非經口投予之情形時，成人每人係0.001~1000 mg、較佳為0.01~100 mg一天投予1次或數次。然而，關於該等投予量及投予次數，根據上述之各種條件而變動。
以下，藉由實施例及參考例進一步具體地說明本發明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。
再者，實施例及參考例中所使用之質子核磁共振波譜(1H NMR)係於270 MHz、300 MHz或400 MHz下測定者，根據化合物及測定條件而有無法明確地觀測到交換性質子之情況。再者，作為訊號之多重性之記法，係使用通常所使用者，所謂br，係表示表觀上範圍較廣之訊號。
[實施例1]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1a)
將參考例1A中所獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(640 mg，1.47 mmol)溶解於乙醇(7 mL)中，添加羥胺(50%水溶液，4.83 mL，73.3 mmol)，於回流下加熱16小時，於混合物中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥所合併之有機層，並進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(7 mL)中，於0℃下添加三乙基胺(0.41 mL，2.93 mmol)及氯碳酸乙酯(0.28 mL，2.93 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥所合併之有機層之後，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於甲苯(3 mL)-THF(3 mL)混合溶劑中，添加第三丁醇鉀(328 mg，2.93 mmol)，於室溫下攪拌20分鐘。於混合物中添加5%檸檬酸水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥所合併之有機層之後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(化合物1a)(700 mg，95%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.98(t,J=7.4 Hz,3H),1.74-1.94(m,2H),2.28(s,3H),2.79(t,J=7.4 Hz,2H),4.65(d,J=12.0 Hz,1H),5.34(s,2H),5.45(d,J=12.0 Hz,1H),6.48-6.56(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.95-7.30(m,7H),7.67-7.74(m,1H)。
[實施例2]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基] 甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1b)
使用參考例1B中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(540 mg，1.23 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1b)(267 mg，44%)。
ESIMS m/z：499(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.70(s,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.45-5.59(m,3H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.13-7.20(m,3H),7.20-7.34(m,3H),7.77-7.83(m,1H)。
[實施例3]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1c)
使用參考例1C中所獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(240 mg，0.55 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1c)(156 mg，57%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.34-1.46(m,6H),2.28(s,3H),3.05-3.19(m,1H),4.75(d,J=12.9 Hz,1H),5.36-5.45(m,2H),5.51(d,J=12.9 Hz,1H),6.54(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.61-6.71(m,1H),7.02-7.30(m,7H),7.77-7.83(m,1H)。
[實施例4]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1d)
使用參考例1D中所獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(180 mg，0.413 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1d)(114 mg，56%)。
ESIMS m/z：495(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.00-1.12(m,2H),1.17-1.35(m,2H),1.78-1.93(m,1H),2.29(s,3H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.40-5.60(m,3H),6.46-6.59(m,1H),6.59-6.75(m,1H),6.99-7.34(m,7H),7.57-7.78(m,1H)。
[實施例5]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1e)
使用參考例1E中所獲得之(E)-2-{8-[(2-環丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(170 mg，0.379 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1e)(108 mg，56%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.92-2.17(m,2H),2.23-2.41(m,5H),2.46-2.66(m,2H),3.55-3.73(m,1H),4.69(d,J=12.8 Hz,1H),5.28(s,2H), 5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.48-6.59(m,1H),6.59-6.74(m,1H),6.93-7.32(m,7H),7.72-7.83(m,1H)。
[實施例6]
(E)-3-(1-{8-[(2-環戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1f)
使用參考例1F中所獲得之(E)-2-{8-[(2-環戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(148 mg，0.32 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1f)(53 mg，32%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.58-1.78(m,2H),1.78-2.14(m,6H),2.27(s,3H),3.09-3.27(m,1H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.36-5.46(m,2H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.48-6.59(m,1H),6.59-6.74(m,1H),6.95-7.32(m,7H),7.68-7.85(m,1H)。
[實施例7]
(E)-3-[1-(8-{[2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1g)
使用參考例1G中所獲得之(E)-2-(8-{[2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(172 mg，0.383 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1g)(99 mg，49%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 0.20-0.30(m,2H),0.49-0.50(m,2H),1.11-1.21(m,1H),2.28(s,3H),2.78(d,J=6.8 Hz,2H),4.68(d,J=12.7 Hz,1H),5.39(s,2H),5.47(d,J=12.7 Hz,1H),6.52(dd,J=2.4,10.2 Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),7.00(s,1H),7.02-7.30(m,6H),7.75(d,J=7.8 Hz,1H)。
[實施例8]
(E)-3-(1-{8-[(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1h)
使用參考例1H中所獲得之(E)-2-{8-[(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(168 mg，0.397 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1h)(85 mg，42%)。
ESIMS m/z：483(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.25(t,J=7.4 Hz,3H),2.15(s,3H),2.81(q,J=7.4 Hz,2H),4.93(d,J=12.7 Hz,1H),5.47(s,2H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.65(dd,J=2.9,10.7 Hz,1H),6.79(dt,J=2.6,8.5 Hz,1H),7.70-7.29(m,6H),7.40-7.49(m,1H),7.53-7.61(m,1H)。
[實施例9]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1i)
使用參考例1I中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(三氟甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(138 mg，0.298 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1I)(100 mg，64%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.17(s,3H),4.92(d,J=12.6 Hz,1H),5.48(d,J=12.6 Hz,1H),5.73(s,2H),6.57-6.72(m,1H),6.73-6.87(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.18-7.31(m,2H),7.33-7.51(m,2H),7.59-7.69(m,1H),7.79-7.93(m,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例10]
(E)-3-[1-(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1j)
使用參考例1J中所獲得之(E)-2-(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(125 mg，0.26 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1j)(70 mg，50%)。
ESIMS m/z：545(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：2.16(s,3H),2.79-3.10(m,4H),3.65-3.82(m,1H),4.93(d,J=12.5 Hz,1H),5.44-5.54(m,3H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.75-6.84(m,1H),7.03-7.12(m,2H),7.17-7.28(m,4H),7.44-7.52(m,1H),7.64-7.70(m,1H),12.15(br s,1H)。
[實施例11]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(1-甲基環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1l)
使用參考例1L中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(1-甲基環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(58 mg，0.129 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1l)(37 mg，56%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.74-0.92(m,2H),1.01-1.16(m,2H),1.37(s,3H),2.28(s,3H),4.66(d,J=12.8 Hz,1H),5.36-5.64(m,3H),6.47-6.58(m,1H),6.58-6.69(m,1H),6.94-7.23(m,7H),7.55-7.68(m,1H)。
[實施例12]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1m)
使用參考例1M中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(145 mg，0.31 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1m)(59 mg，36%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.14(s,3H),4.88(d,J=12.8 Hz,1H),5.46(d,J=12.8 Hz,1H),5.78(s,2H),6.69-6.70(m,1H),6.75-6.81(m,1H),7.03-7.11(m,3H),7.20-7.28(m,5H),7.51-7.54(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.90-7.91(m,1H)。
[實施例13]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物1n)
使用參考例1N中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(120 mg，0.28 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物1n)(26 mg，19%)。
ESIMS m/z：532(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.26(s,3H),4.71(d,J=12.8 Hz,1H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.11-6.25(m,2H),6.48-6.67(m,2H),7.02-7.36(m,8H),7.82-7.90(m,2H),8.45-8.48(m,1H),8.60-8.62(m,1H)。
[實施例14]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(甲氧基-d3)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2a)
將參考例2A中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基-d3)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(25 mg，0.053 mmol)溶解於乙醇(1 mL)中，添加羥胺(50%水溶液，0.16 mL，2.65 mmol)，於回流下加熱攪拌16小時。於混合物中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥所合併之有機層，並於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣(24 mg)溶解於1,4-二烷(1 mL)中，添加1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(11 μL，0.071 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(15 mg，0.095 mmol)，加熱回流2小時。於混合物中添加1 mol/L鹽酸，利用氯仿-甲醇(10/1)混合溶劑萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥所合併之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用逆相液相層析法(水/乙腈=70/30-10/90)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(化合物2a)(14 mg，50%)。
ESIMS m/z：532(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.32(s,3H),4.66-4.75(m,3H),5.42-5.58(m,3H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.74(m,2H),6.83(d,J=7.7 Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),7.13-7.24(m,3H)。
[實施例15]
(E)-1-({3-氟-11-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(化合物2b)
使用參考例2B中所獲得之(E)-1-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(97 mg，0.20 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2b)(7.8 mg，7%)。
ESIMS m/z：540(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.93(t,J=7.5 Hz,3H),1.65-1.82(m,2H),2.16(s,3H),2.86(t,J=7.5 Hz,2H),4.94(d,J=12.5 Hz,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),5.57(s,2H),6.65(dd,J=10.8,2.7 Hz,1H),6.79(td,J=8.3,2.7 Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.20-7.32 (m,3H),7.68(d,J=7.3 Hz,1H),7.71(br s,1H),7.83(d,J=7.3 Hz,1H),9.27(br d,J=3.3 Hz,1H)。
[實施例16]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2c)
使用參考例2C中所獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(445 mg，0.95 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2c)(281 mg，56%)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.97(t,J=7.3 Hz,3H),1.77-1.93(m,2H),2.28(s,3H),2.77(t,J=7.3 Hz,2H),4.00(s,3H),4.69(d,J=12.5 Hz,1H),5.35(s,2H),5.49(d,J=12.5 Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.72(m,2H),6.76(d,J=8.1 Hz,1H),6.98(br s,1H),7.03-7.20(m,4H)。
[實施例17]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2d)
使用參考例2D中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(70 mg，0.15 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2d)(45 mg，55%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25(s,3H),3.34(s,3H),4.02(s,3H),4.62-4.71(m,3H),5.43-5.55(m,3H),6.50-6.56(m,1H),6.62-6.66(m,1H),6.70-6.72(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.15-7.24(m,4H)。
[實施例18]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2e)
使用參考例2E中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(67 mg，0.14 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2e)(28 mg，36%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.32(s,3H),3.81(s,3H),4.63(s,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),5.77(s,2H),6.51-6.55(m,1H),6.62-6.74(m,2H),7.04-7.23(m,5H),7.37-7.40(m,1H)。
[實施例19]
(E)-3-[1-(8-{[4-乙氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2f)
使用參考例2F中所獲得之(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(81 mg，0.17 mmol)，以與實施例1相同 之方式獲得標記化合物(化合物2f)(39 mg，43%)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.54(t,J=7.0 Hz,3H),2.27(s,3H),3.32(s,3H),4.28(q,J=7.0 Hz,2H),4.65-4.75(m,3H),5.41-5.56(m,3H),6.52(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.81(d,J=8.1 Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),7.11-7.22(m,3H)。
[實施例20]
(E)-3-[1-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2g)
使用參考例2G中所獲得之(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(35 mg，0.065 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2g)(25 mg，68%)。
ESIMS m/z：565(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.69(s,2H),4.76(d,J=12.5 Hz,1H),5.46-5.58(m,3H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),7.02-7.30(m,7H),7.29(t,J=76.6 Hz,1H)。
[實施例21]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2h)
使用參考例2H中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(105 mg，0.23 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2h)(16 mg，14%)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.00(t,J=7.3 Hz,3H),1.58-2.01(m,3H),2.28(s,3H),2.79(t,J=7.3 Hz,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.13(s,2H),5.37(s,2H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.53(dd,J=10.1,2.4 Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),7.00-7.22(m,7H)。
[實施例22]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2i)
使用參考例2I中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(215 mg，0.46 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2i)(38 mg，16%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.35(s,3H),4.68(s,2H),4.75(d,J=12.7 Hz,1H),5.13(s,2H),5.44-5.58(m,3H),6.53(dd,J=9.8,2.9 Hz,1H),6.62-6.70(m,1H),7.03-7.11(m,1H),7.11-7.29(m,6H)。
[實施例23]
(E)-3-[1-(8-{[4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2j)
使用參考例2J中所獲得之(E)-2-(8-{[4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.21 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2j)(47 mg，42%)。
ESIMS m/z：533(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.16(s,3H),3.25(s,3H),4.70(s,2H),4.92(d,J=12.5 Hz,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),5.55(s,2H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.79(dt,J=8.2,2.7 Hz,1H),7.05(d,J=7.7 Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.20(d,J=8.1 Hz,1H),7.23-7.33(m,3H),7.41(d,J=8.1 Hz,1H)。
[實施例24]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2k)
使用參考例2K中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(170 mg，0.35 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2k)(100 mg，50%)。
ESIMS m/z：557(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.70(s,6H),2.27(s,3H),3.37(s,3H),4.73-4.98(m,3H), 5.59-5.68(m,3H),6.50-6.69(m,2H),7.04-7.18(m,4H),7.35-7.52(m,3H)。
[實施例25]
(E)-3-[1-(8-{[2,4-雙(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2l)
使用參考例2L中所獲得之(E)-2-(8-{[2,4-雙(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(153 mg，0.32 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2l)(122 mg，70%)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),3.35(s,3H),3.51(s,3H),4.70(s,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),4.96(s,2H),5.50(s,2H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.71(m,2H),7.10-7.38(m,7H)。
[實施例26]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2m)
使用參考例2M中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.21 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2m)(14 mg，12%)。
ESIMS m/z：545(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),2.61(s,3H),3.34(s,3H),4.69(s,3H),4.72 (d,J=12.8 Hz,1H),5.47(d,J=4.8 Hz,1H),5.52(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.70(m,3H),6.97-7.15(m,5H),7.24(t,J=7.9 Hz,1H)。
[實施例27]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2n)
使用參考例2N中所獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(79 mg，0.15 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物2n)(9.5 mg，11%)。
ESIMS m/z：577(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.29(s,3H),3.37(s,3H),3.43(s,3H),4.65-4.75(m,3H),5.46-5.59(m,3H),6.49-6.53(m,1H),6.62-6.69(m,1H),7.08-7.16(m,4H),7.33-7.39(m,1H)7.51-7.54(m,1H),7.86-7.89(m,1H)。
[實施例28]
(E)-3-(1-{8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物2o)
使用參考例2P中所獲得之(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(105 mg，0.22 mmol)，以與實施例1相同之方式獲 得標記化合物(化合物2o)(43 mg，36%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.01-1.10(m,2H),1.23-1.32(m,2H),1.80-1.91(m,1H),2.28(s,3H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(s,2H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),7.04-7.12(m,4H),7.13-7.19(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
[實施例29]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3a)
使用參考例3A中所獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(50 mg，0.114 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3a)(15 mg，26%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.4 Hz,3H),1.76-2.03(m,2H),2.30(s,3H),2.81(t,J=7.4 Hz,2H),4.47(d,J=12.6 Hz,1H),5.28-5.48(m,3H),6.48-6.55(m,1H),6.62-6.71(m,1H),6.73-6.76(m,1H),7.00-7.29(m,4H),8.13(d,J=5.8 Hz,1H),8.86(s,1H)。
[實施例30]
(E)-3-(1-{8-[(4-氯-2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二 唑-5(4H)-酮(化合物3b)
使用參考例3B中所獲得之(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(87 mg，0.179 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3b)(54 mg，55%)。
ESIMS m/z：544(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：1.74-2.21(m,7H),2.22-2.44(m,2H),3.67-3.89(m,1H),4.93(d,J=12.8 Hz,1H),5.39-5.55(m,3H),6.58-6.73(m,1H),6.73-6.88(m,1H),7.02-7.12(m,1H),7.11-7.30(m,2H),7.58(d,J=5.6 Hz,1H),8.07(d,J=5.6 Hz,1H),8.31(s,1H)。
[實施例31]
(E)-3-(1-{8-[(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3c)
使用參考例3C中所獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(107 mg，0.228 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3c)(65 mg，54%)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.05-1.17(m,2H),1.24-1.33(m,2H),1.85-1.97(m,1H),2.28(s,3H),4.78(d,J=12.8 Hz,1H),5.45-5.68(m,3H),6.47-6.58(m,1H),6.58-6.71(m,1H),6.98-7.29(m,5H),8.14(d,J=5.4 Hz,1H)。
[實施例32]
(E)-3-(1-{8-[(7-氯-2-環丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3d)
使用參考例3D中獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(100 mg，0.206 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3d)(28 mg，25%)。
ESIMS m/z：544(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.19-1.42(m,2H),1.91-2.19(m,2H),2.30(s,3H),2.47-2.73(m,2H),3.55-3.77(m,1H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.27-5.60(m,3H),6.46-6.59(m,1H),6.59-6.75(m,1H),6.97-7,22(m,4H),7.23-7.30(m,1H),8.11-8.26(m,1H)。
[實施例33]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3e)
使用參考例3E中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(44 mg，0.10 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3e)(26 mg，52%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.98(t,J=7.2 Hz,3H),1.75-1.95(m,2H),2.26(s,3H),2.77(t,J=7.2 Hz,2H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.39-5.55 (m,3H),6.45-6.57(m,1H),6.58-6.70(m,1H),7.00-7.25(m,5H),7.96-8.04(m,1H),8.23-8.32(m,1H)。
[實施例34]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3g)
使用參考例3G中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(46 mg，0.101 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3g)(14 mg，27%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.09(m,3H),1.69-1.91(m,2H),2.30(s,3H),2.69-2.78(m,2H),4.80(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(s,2H),5.54(d,J=12.8 Hz,1H),6.42-6.58(m,1H),6.58-6.72(m,1H),6.75-6.93(m,1H),7.01-7.23(m,4H),7.97-8.10(m,1H)。
[實施例35]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3h)
使用參考例3H中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(56 mg，0.123 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3h)(4 mg，6%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 0.84-1.12(m,3H),1.67-1.95(m,2H),2.37(s,3H),2.79-3.01(m,2H),4.63-4.81(m,1H),5.37(s,2H),5.53-5.72(m,1H),6.43-6.84(m,3H),6.84-6.99(m,1H),6.98-7.12(m,1H),7.12-7.37(m,2H),7.40-7.62(m,1H)。
[實施例36]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丁基-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3i)
使用參考例3I中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丁基-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(100 mg，0.213 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3i)(66 mg，31%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.95-2.12(m,2H),2.21-2.41(m,5H),2.52-2.71(m,2H),3.56-3.69(m,1H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.28(s,2H),5.52(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.71-6.79(m,1H),6.98(s,1H),7.03-7.14(m,2H),7.16-7.30(m,1H),7.39-7.52(m,1H)。
[實施例37]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物3j)
使用參考例3J中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙 腈(219 mg，0.50 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物3j)(93 mg，37%)。
ESIMS m/z：499(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.99(t,J=7.3 Hz,3H),1.80-1.95(m,2H),2.29(s,3H),2.85(t,J=7.5 Hz,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.41-5.54(m,2H),5.56(d,J=12.8 Hz,1H),6.53(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),7.10(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H),7.14-7.21(m,3H),8.26(d,J=2.9 Hz,1H),8.47(d,J=2.9 Hz,1H)。
[實施例38]
(E)-3-{1-[8-({2-[(二甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4a)
使用參考例4A中獲得之(E)-2-[8-({2-[(二甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(57 mg，0.13 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4a)(10 mg，15%)。
ESIMS m/z：512(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.32(s,3H),2.93(s,6H),4.22(d,J=14.7 Hz,1H),4.67(d,J=14.7 Hz,1H),4.81(d,J=12.8 Hz,1H),5.54(s,2H),5.61(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.60(m,2H),6.60-6.68(m,1H),7.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.35-7.41(m,3H),7.80-7.87(m,1H)。
[實施例39]
(E)-3-{1-[3-氟-8-({2-[(甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一鹽酸鹽(化合物4b)
將參考例4B中獲得之(E)-[1-({3-氟-11-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(45 mg，0.075 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(0.17 mL，2.26 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿-甲醇(10/1)混合溶劑萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1 v/v)將殘渣純化。於所獲得之化合物中添加氯化氫(4 mol/L，1,4-二烷溶液，0.38 mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，將混合物於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯(1 mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得標記化合物(化合物4b)(17 mg，43%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：2.17(s,3H),2.73(s,3H),4.58(br s,2H),4.94(d,J=12.5 Hz,1H),5.46-5.58(m,3H),6.65(dd,J=10.8,2.4 Hz,1H),6.75-6.85(m,1H),7.09(d,J=7.7 Hz,1H),7.14-7.38(m,5H),7.47-7.54(m,1H),7.66-7.74(m,1H),9.44(br s,1H),12.32(br s,1H)。
[實施例40]
(E)-3-[1-(8-{[2-(吖丁啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4c)
使用參考例4C中獲得之(E)-2-(8-{[2-(吖丁啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(56 mg，0.12 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4c)(16 mg，25%)。
ESIMS m/z：510(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),2.31-2.44(m,2H),4.28-4.44(m,4H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.09-5.25(m,2H),5.67(d,J=12.8 Hz,1H),6.50(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.85-6.92(m,1H),7.02-7.31(m,6H),7.51(d,J=7.3 Hz,1H)。
[實施例41]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4d)
使用參考例4D中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(140 mg，0.30 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4d)(37 mg，23%)。
ESIMS m/z：524(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.85-1.98(m,4H),2.27(s,3H),3.47-3.58(m,4H),4.71(d,J=12.5 Hz,1H),5.29(s,2H),5.51(d,J=12.5 Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.90-7.21(m, 7H),7.48(d,J=7.7 Hz,1H)。
[實施例42]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4e)
使用參考例4E中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(123 mg，0.26 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4e)(48 mg，35%)。
ESIMS m/z：538(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.54-1.74(m,6H),2.28(s,3H),3.14-3.22(m,4H),4.78(d,J=12.5 Hz,1H),5.22(s,2H),5.53(d,J=12.5 Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),6.95(d,J=8.1 Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),7.14-7.26(m,4H),7.62(d,J=7.3 Hz,1H)。
[實施例43]
(E)-3-[1-(8-{[2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4f)
使用參考例4F中獲得之(E)-2-(8-{[2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.23 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4f)(56 mg，50%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 2.28(s,3H),3.04(s,6H),4.77(d,J=12.6 Hz,1H),5.18-5.36(m,2H),5.66(d,J=12.6 Hz,1H),6.54(dd,J=10.4,2.5 Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),6.88-6.95(m,1H),7.04-7.31(m,6H),7.58(d,J=7.9 Hz,1H)。
[實施例44]
(E)-3-(環丙基{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4g)
使用參考例4G中獲得之(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(132 mg，0.29 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4g)(88 mg，59%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.53-1.00(m,7H),1.59-1.69(m,2H),2.05-2.14(m,1H),2.91-3.02(m,2H),4.64(d,J=12.5 Hz,1H),5.39(s,2H),5.69(d,J=12.5 Hz,1H),6.48-6.52(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.89-6.93(m,1H),7.07-7.08(m,1H),7.23-7.40(m,4H),7.48-7.53(m,1H),7.83-7.86(m,1H)。
[實施例45]
(E)-3-(環丙基{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4h)
使用參考例4H中獲得之(E)-2-環丙基-2-{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)- 亞基)乙腈(133 mg，0.29 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4h)(98 mg，65%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.47-1.04(m,8H),1.74-1.81(m,1H),2.00-2.07(m,1H),4.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.32-5.47(m,3H),6.45-6.49(m,1H),6.60-6.66(m,1H),6.87(br s,1H),7.08-7.21(m,5H),7.38-7.43(m,1H),7.59-7.62(m,1H)。
[實施例46]
(E)-3-[環丙基(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4i)
使用參考例4I中獲得之(E)-2-環丙基-2-(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(152 mg，0.297 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4i)(66 mg，39%)。
ESIMS m/z：571(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.42-1.02(m,4H),1.96-2.05(m,1H),2.75-2.83(m,2H),2.97-3.11(m,2H),3.35-3.40(m,1H),4.67(d,J=12.8 Hz,1H),5.27(s,2H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.52-6.56(m,1H),6.63-6.70(m,1H),6.91-6.97(m,2H),7.12-7.14(m,1H),7.20-7.32(m,3H),7.40-7.45(m,1H),7.76-7.79(m,1H)。
[實施例47]
(E)-3-[環丙基(3-氟8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)甲基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4j)
使用參考例4J中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(139 mg，0.265 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4j)(62 mg，40%)。
ESIMS m/z：583(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.41-0.97(m,4H),1.69(s,6H),2.00-2.06(m,1H),3.34(s,3H),4.62-4.70(m,2H),4.84(d,J=13.8 Hz,1H),5.48-5.65(m,3H),6.49-6.54(m,1H),6.62-6.64(m,1H),7.03-7.08(m,2H),7.16-7.19(m,1H),7.32-7.50(m,4H)。
[實施例48]
(E)-3-({8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4k)
使用參考例4K中獲得之(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(115 mg，0.232 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4k)(52 mg，40%)。
ESIMS m/z：555(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.40-1.05(m,8H),1.76-1.87(m,1H),1.94-2.04(m,1H),4.65(d,J=12.2 Hz,1H),5.42-5.48(m,3H),6.51-6.56(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.91-6.92(m,1H),7.07-7.21(m, 5H),7.40-7.46(m,1H)。
[實施例49]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氯基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物4l)
使用參考例4L中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氯基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丁腈(171 mg，0.377 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物4l)(100 mg，51%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.07-1.21(m,3H),2.57-2.86(m,2H),3.34(s,3H),4.55-4.74(m,3H),5.35-5.58(m,3H),6.47-6.56(m,1H),6.58-6.75(m,1H),6.95-7.15(m,4H),7.17-7.32(m,3H),7.67-7.85(m,1H)。
[實施例50]
(E)-3-(1-{1,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物5a)
使用參考例5A中獲得之(E)-2-{1,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(183 mg，0.40 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物5a)(93 mg，45%)。
ESIMS m/z：515(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.00(t,J=7.5 Hz,3H),1.79-1.94(m,2H),2.17(d,J=3.3 Hz,3H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.37(s,2H),5.55(d,J=12.8 Hz,1H),6.33-6.39(m,1H),6.41-6.50(m,1H),7.01(br s,1H),7.09-7.29(m,5H),7.72-7.77(m,1H)。
[實施例51]
(E)-3-(1-{2,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物6a)
使用參考例6A中獲得之(E)-2-{2,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(132 mg，0.29 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物6a)(36 mg，24%)。
ESIMS m/z：515(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CD3OD,δ)：0.89(t,J=7.2 Hz,3H),1.59-1.76(m,2H),2.13(s,3H),2.90-3.01(m,2H),4.64-4.79(m,1H),5.45(d,J=12.8 Hz,1H),5.52-5.62(m,2H),6.57-6.67(m,1H),7.01-7.11(m,3H),7.12-7.18(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.43-7.51(m,1H),7.58-7.67(m,1H)。
[實施例52]
(E)-3-(1-{3,4-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物7a)
使用參考例7A中獲得之(E)-2-{3,4-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙 腈(40 mg，0.088 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物7a)(24 mg，53%)。
ESIMS m/z：515(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.90(t,J=7.3 Hz,3H),1.68-1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.94(t,J=7.3 Hz,2H),4.86(d,J=12.8 Hz,1H),5.43(s,2H),5.63(d,J=12.8 Hz,1H),6.69-6.80(m,1H),6.84-6.93(m,1H),6.94-7.02(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.26-7.42(m,3H),7.80(d,J=8.1 Hz,1H)。
[實施例53]
(E)-3-(1-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8a)
使用參考例8A中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(170 mg，0.362 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8a)(70 mg，37%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.16(m,4H),1.92-2.10(m,1H),2.27(s,3H),4.27-4.42(m,2H),4.68(d,J=12.6 Hz,1H),5.48(d,J=12.6 Hz,1H),6.43-6.57(m,1H),6.57-6.68(m,2H),7.02-7.20(m,5H),7.50-7.58(m,1H)。
[實施例54]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)- 酮(化合物8b)
使用參考例8B中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(201 mg，0.462 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8b)(62 mg，27%)。
ESIMS m/z：495(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.07(m,2H),1.07-1.21(m,2H),1.95-2.09(m,1H),2.29(s,3H),4.29-4.47(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.50(d,J=12.8 Hz,1H),6.47-6.58(m,1H),6.59-6.75(m,2H),7.01-7.25(m,5H),7.44-7.54(m,1H),7.54-7.63(m,1H)。
[實施例55]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8c)
使用參考例8C中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(52 mg，0.119 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8c)(25 mg，42%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.31-1.45(m,6H),2.27(s,3H),3.10-3.30(m,1H),4.19-4.33(m,2H),4.66(d,J=12.8 Hz,1H),5.50(d,J=12.8 Hz,1H),6.46-6.58(m,1H),6.58-6.66(m,1H),6.66-6.77(m,1H),7.01-7.16(m,5H),7.47-7.55(m,1H),7.56-7.64(m, 1H)。
[實施例56]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8d)
使用參考例8D中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(125 mg，0.278 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8d)(30 mg，21%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.89-2.15(m,2H),2.19-2.42(m,5H),2.43-2.70(m,2H),3.65-3.83(m,1H),4.15-4.32(m,2H),4.63(d,J=12.8 Hz,1H),5.46(d,J=12.8 Hz,1H),6.45-6.57(m,1H),6.56-6.75(m,2H),6.93-7.21(m,5H),7.46-7.57(m,1H),7.57-7.66(m,1H)。
[實施例57]
(E)-3-(1-{8-[(2-環戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8e)
使用參考例8E中獲得之(E)-2-{8-[(2-環戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(92 mg，0.198 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8e)(30 mg，29%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.18-2.12(m,8H),2.29(s,3H),3.13-3.39(m,1H),4.26-4.40(m,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.58(m,1H),6.60-6.78(m,2H),6.98-7.29(m,5H),7.53-7.68(m,2H)。
[實施例58]
(E)-3-[1-(3-氟8-{[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8f)
使用參考例8F中獲得之(E)-2-(3-氟8-{[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(84 mg，0.19 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8f)(40 mg，42%)。
ESIMS m/z：499(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.29(s,3H),3.48(s,3H),4.41(s,2H),4.76-4.80(m,3H),5.63(d,J=12.1 Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.04-7.22(m,5H),7.61-7.66(m,1H),7.85-7.87(m,1H),8.11-8.14(m,1H)。
[實施例59]
(E)-3-{1-[3-氟-8-({2-[(甲氧基-d3)-甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8g)
使用參考例8G中獲得之(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲氧基-d3)-甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(110 mg，0.25 mmol)，以與實施例1相同 之方式獲得標記化合物(化合物8g)(38 mg，30%)。
ESIMS m/z：502(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.15(s,3H),4.32-4.44(m,2H),4.58(s,2H),4.87(d,J=12.7 Hz,1H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.65(d,J=10.7 Hz,1H),6.70-6.90(m,2H),7.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.14-7.30(m,3H),7.30(s,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,1H),8.10(d,J=6.8 Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例60]
(E)-3-(1-{8-[(8-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8h)
使用參考例8H中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(263 mg，0.56 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8h)(159 mg，54%)。
ESIMS m/z：531(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：1.19-1.29(m,6H),2.15(s,3H),3.12-3.26(m,1H),4.35(s,2H),4.90(d,J=12.5 Hz,1H),5.47(d,J=12.5 Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.72-6.83(m,2H),7.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.05-7.12(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.34(dd,J=7.3,0.7 Hz,1H),8.08(d,J=5.9 Hz,1H),12.09(br s,1H)。
[實施例61]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二 苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8i)
使用參考例8I中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(148 mg，0.338 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8i)(29 mg，17%)。
ESIMS m/z：497(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,CD3OD,δ)：0.98(t,J=7.2 Hz,3H),1.77-1.89(m,2H),2.25(s,3H),2.78(t,J=7.2 Hz,2H),4.24(d,J=17.6 Hz,1H),4.31(d,J=17.6 Hz,1H),4.72(d,J=12.7 Hz,1H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.53(d,J=9.8 Hz,1H),6.60-6.79(m,2H),7.00-7.19(m,5H),7.75-7.64(m,2H)。
[實施例62]
(E)-3-(1-{8-[(8-氯-2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8j)
使用參考例8J中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(84 mg，0.174 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8j)(18 mg，19%)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.84-2.14(m,2H),2.21-2.42(m,5H),2.56-2.74(m,2H),3.70-3.92(m,1H),4.23-4.42(m,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.50(d,J=12.8 Hz,1H),6.44-6.57(m,1H),6.58-6.77 (m,2H),7.01-7.18(m,4H),7.18-7.31(m,1H),7.52-7.60(m,1H)。
[實施例63]
(E)-3-[1-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8k)
使用參考例8K中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.211 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物8k)(48 mg，42%)。
ESIMS m/z：531(M-H)-；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.15(s,3H),3.29(s,3H),4.38(d,J=17.0 Hz,1H),4.44(d,J=17.0 Hz,1H),4.61(s,2H),4.48(d,J=12.8 Hz,1H),4.88(d,J=12.8 Hz,1H),6.65(dd,J=2.9,10.7 Hz,1H),6.71-6.89(m,2H),7.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.12-7.32(m,2H),7.29(s,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),8.13(d,J=6.8 Hz,1H),12.10(s,1H)。
[實施例64]
(E)-3-({8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8l)
使用參考例8L中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(225 mg，0.494 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得 標記化合物(化合物8l)(52 mg，32%)。
ESIMS m/z：515(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.02-1.08(m,2H),1.19-1.24(m,2H),2.02-2.10(m,1H),4.44(s,2H),4.82(br s,1H),5.44(br s,1H),6.52-6.57(m,2H),6.63-6.75(m,2H),7.18-7.38(m,5H),7.57(d,J=5.9 Hz,1H)。
[實施例65]
(E)-3-({8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8m)
使用參考例8M中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(93 mg，0.206 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8m)(17 mg，16%)。
ESIMS m/z：511(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.04(m,2H),1.20-1.27(m,2H),1.98-2.08(m,1H),3.99(s,3H),4.41(s,2H),4.79(br s,1H),5.42(br s,1H),6.44(d,J=7.3 Hz,1H),6.51-6.57(m,2H),6.61-6.74(m,2H),7.16-7.37(m,5H)。
[實施例66]
(Z)-3-({8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}氟甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物8n)
使用參考例8N中獲得之(Z)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-氟乙腈(46 mg，0.097 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物8n)(11 mg，21%)。
ESIMS m/z：533(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.01-1.16(m,2H),1.18-1.29(m,2H),2.00-2.12(m,1H),4.39(s,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.56(d,J=12.8 Hz,1H),6.44-6.57(m,1H),6.58-6.71(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.01-7.14(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.36-7.49(m,2H),7.62-7.77(m,1H)。
[實施例67]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9a)
使用參考例9A中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(100 mg，0.215 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9a)(65 mg，55%)。
ESIMS m/z：525(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.09-1.03(m,2H),1.09-1.25(m,2H),1.93-2.07(m,1H),2.27(s,3H),3.95(s,3H),4.32(d,J=17.4 Hz,1H),4.40(d,J=17.4 Hz,1H),4.73(d,J=12.6 Hz,1H),5.49(d,J=12.6 Hz,1H),6.40(d,J=7.2 Hz,1H),6.45-6.73(m,3H),7.01-7.30(m,5H)。
[實施例68]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9b)
使用參考例9B中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(160 mg，0.334 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9b)(60 mg，33%)。
ESIMS m/z：539(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.00(m,2H),1.09-1.19(m,2H),1.48(t,J=6.8 Hz,3H),1.94-2.06(m,1H),2.26(s,3H),4.19(q,J=6.8 Hz,2H),4.32(d,J=17.0 Hz,1H),4.38(d,J=17.0 Hz,1H),4.69(d,J=12.7 Hz,1H),5.47(d,J=12.7 Hz,1H),6.39(d,J=7.8 Hz,1H),6.51(d,J=7.8 Hz,1H),6.57-6.70(m,2H),7.01-7.28(m,5H)。
[實施例69]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9c)
使用參考例9C中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(205 mg，0.409 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9c)(52 mg，23%)。
ESIMS m/z：561(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.08(m,2H),1.08-1.19(m,2H),1.94-2.08(m,1H), 2.31(s,3H),4.27-4.49(m,2H),4.79(d,J=12.8 Hz,1H),5.52(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.59(m,1H),6.63-6.74(m,2H),6.84-6.99(m,1H),7.05-7.23(m,4H),7.35-7.61(m,2H)。
[實施例70]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9d)
使用參考例9D中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(148 mg，0.32 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9d)(68 mg，41%)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.50(m,6H),2.27(s,3H),3.12-3.28(m,1H),3.97(s,3H),4.23-4.37(m,2H),4.72(d,J=12.7 Hz,1H),5.50(d,J=12.7 Hz,1H),6.41(d,J=7.8 Hz,1H),6.48-6.57(m,1H),6.59-6.71(m,2H),7.02-7.19(m,4H),7.22(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例71]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9e)
使用參考例9E中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯- 11(6H)-亞基)丙腈(75 mg，0.16 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物9e)(35 mg，42%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),3.39(s,3H),3.96(s,3H),4.37(s,2H),4.66(d,J=12.7 Hz,1H),4.67(s,2H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.45-6.68(m,2H),6.64(t,J=7.3 Hz,1H),6.77(t,J=6.8 Hz,1H),7.04-7.21(m,4H),7.35(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例72]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9f)
使用參考例9F中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(123 mg，0.26 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9f)(57 mg，41%)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.48(m,6H),2.28(s,3H),3.15-3.29(m,1H),4.21-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.5 Hz,1H),5.53(d,J=12.5 Hz,1H),6.43-6.57(m,2H),6.60-6.75(m,2H),7.03-7.18(m,4H),7.21-7.27(m,1H)。
[實施例73]
(E)-3-[1-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9g)
使用參考例9G中獲得之(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(149 mg，0.30 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9g)(65 mg，39%)。
ESIMS m/z：563(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.34-1.44(m,6H),2.28(s,3H),3.14-3.27(m,1H),4.25-4.39(m,2H),4.77(d,J=12.5 Hz,1H),5.52(d,J=12.5 Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,2H),6.85-6.93(m,1H),7.07(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H),7.10-7.18(m,3H),7.44(dd,J=7.0,0.7 Hz,1H),7.51(t,J=74.4 Hz,1H)。
[實施例74]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9h)
使用參考例9H中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(甲氧基-d3-)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(147 mg，0.31 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9h)(51 mg，31%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.91-1.01(m,2H),1.12-1.22(m,2H),1.93-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.28-4.44(m,2H),4.73(d,J=12.5 Hz,1H),5.49(d,J=12.5 Hz,1H),6.39(d,J=7.7 Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.57-6.69(m,2H),7.06(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.19-7.26(m,2H)。
[實施例75]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9i)
使用參考例9I中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(155 mg，0.342 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9i)(32 mg，17%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.09(m,2H),1.09-1.22(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.28(s,3H),4.35(d,J=17.6 Hz,1H),4.42(d,J=17.6 Hz,1H),4.75(d,J=12.7 Hz,1H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.53(dd,J=2.9,9.8 Hz,1H),6.54-6.70(m,2H),6.77-6.84(m,1H),7.05-7.27(m,4H),7.41(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例76]
(E)-3-[1-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9j)
使用參考例9J中獲得之(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(48 mg，0.089 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物9j)(19 mg，36%)。
ESIMS m/z：565(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 2.28(s,3H),3.44(s,3H),4.36(d,J=12.9 Hz,1H),4.45(d,J=12.9 Hz,1H),4.71(s,2H),4.75(d,J=12.6 Hz,1H),5.52(d,J=12.6 Hz,1H),6.53(dd,J=2.6,10.2 Hz,1H),6.66(d t,J=2.6,8.3 Hz,1H),6.78(t,J=7.1 Hz,1H),6.95-7.28(m,5H),7.21(t,J=72.4 Hz,1H),7.56(d,J=5.9 Hz,1H)。
[實施例77]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(8-甲氧基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9k)
使用參考例9K中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲氧基-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(74 mg，0.158 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9k)(2.5 mg，3%)。
ESIMS m/z：527(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90(t,J=7.3 Hz,3H),1.70-1.90(m,2H),2.23(s,3H),2.77-2.95(m,2H),3.96(s,3H),4.26(s,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.65(d,J=12.8 Hz,1H),6.48(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.73(m,1H),6.78-6.93(m,2H),6.94-7.21(m,4H),7.41(d,J=6.6 Hz,1H)。
[實施例78]
(E)-3-[1-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物9l)
使用參考例9L中獲得之(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(135 mg，0.28 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物9l)(78 mg，51%)。
ESIMS m/z：536(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.29(s,3H),4.42(s,2H),4.65(d,J=12.7 Hz,1H),4.70(s,2H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.55(m,1H),6.64-6.76(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),7.60(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例79]
(E)-3-(1-{8-[(7-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10a)
使用參考例10A中獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(83 mg，0.177 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10a)(42 mg，44%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.82-0.99(m,4H),2.09-2.20(m,1H),2.15(s,3H),4.38(d,J=17.1 Hz,1H),4.44(d,J=17.1 Hz,1H),4.90(d,J=12.7 Hz,1H),5.49(d,J=12.7 Hz,1H),6.65(dd,J=10.8,2.0 Hz,1H),6.74-6.84(m,1H),6.84(dd,J=7.8,2.0 Hz,1H),7.02(d,J=7.8,1H),7.16(d,J=7.8,1H),7.19-7.20(m,1H),7.26(s,1H),7.57(d,J=2.0,1H),8.09(d,J=7.8,1H)。
[實施例80]
(E)-3-(1-{8-[(6-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10b)
使用參考例10B中獲得之(E)-2-{8-[(6-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(88 mg，0.187 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10b)(37 mg，36%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.20(m,4H),1.94-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.34(s,2H),4.80(d,J=12.7 Hz,1H),5.54(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.73(m,2H),7.00-7.30(m,5H),7.45(d,J=9.8 Hz,1H),7.67(s,1H)。
[實施例81]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10c)
使用參考例10C中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(21 mg，0.046 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10c)(1.6 mg，7%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.91-1.18(m,4H),1.89-2.08(m,1H),2.29(s,3H),4.26-4.50(m,2H),4.78(d,J=12.8 Hz,1H),5.53(d,J=12.8 Hz,1H),6.39-6.77(m,3H),7.00-7.30(m,5H),7.44-7.59(m,1H)。
[實施例82]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10d)
使用參考例10D中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(110 mg，0.24 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物10d)(48 mg，39%)。
ESIMS m/z：513(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.16(m,4H),1.94-2.07(m,1H),2.28(s,3H),4.35(s,2H),4.80(d,J=12.5 Hz,1H),5.54(d,J=12.5 Hz,1H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.97-7.11(m,2H),7.11-7.26(m,3H),7.48(dd,J=10.1,4.9 Hz,1H),7.52-7.58(m,1H)。
[實施例83]
(E)-3-{1-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基}-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10e)
使用參考例10E中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(72 mg，0.15 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物10e)(16 mg，19%)。
ESIMS m/z：533(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.15(s,3H),3.27(s,3H),4.39(s,2H),4.56(s,2H),4.87 (d,J=12.5 Hz,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),6.65(dd,J=2.6,10.8 Hz,1H),6.79(d t,J=2.7,8.3 Hz,1H),6.81-6.96(m,1H),7.18(d,J=7.9 Hz,1H),7.22(d,J=6.9 Hz,1H),7.25(d,J=6.9 Hz,1H),7.27(s,1H),7.70(s,1H),8.16(d,J=7.6 Hz,1H),12.08(br s,1H)。
[實施例84]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10g)
使用參考例10G中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(127 mg，0.27 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10g)(7.2 mg，5%)。
ESIMS m/z：525(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.92-1.02(m,2H),1.04-1.12(m,2H),1.89-2.01(m,1H),2.28(s,3H),3.78(s,3H),4.23-4.39(m,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.52(d,J=12.5 Hz,1H),6.43(dd,J=7.3,2.6 Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,2H),6.85(d,J=2.2 Hz,1H),7.02-7.22(m,4H),7.40(d,J=7.3 Hz,1H)。
[實施例85]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10h)
使用參考例10H中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(74 mg，0.16 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物10h)(9.5 mg，11%)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.21(s,3H),2.34(s,3H),4.19-4.40(m,3H),5.42(d,J=12.5 Hz,1H),6.48(dd,J=2.6,10.3 Hz,1H),6.63-6.74(m,2H),6.85(t,J=7.0 Hz,1H),7.11-7.21(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.56(d,J=7.3 Hz,1H),7.55(d,J=7.0 Hz,1H)。
[實施例86]
(E)-3-(1-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10i)
使用參考例10I中獲得之(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(72 mg，0.14 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10i)(30 mg，38%)。
ESIMS m/z：573(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.29(m,4H),1.89-2.08(m,1H),2.22(s,3H),4.21-4.36(m,2H),4.68(d,J=12.7 Hz,1H),5.54(d,J=12.7 Hz,1H),6.45(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.49-6.60(m,1H),6.66-6.75(m,1H),6.95-7.20(m,4H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.60(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例87]
(E)-3-[1-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑并-5(4H)-酮(化合物10j)
使用參考例10J中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(360 mg，0.811 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物10j)(84 mg，20%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.15(s,3H),2.37(s,3H),4.28(d,J=17.1 Hz,1H),4.34(d,J=17.1 Hz,1H),4.92(d,J=11.7 Hz,1H),5.47(d,J=11.7 Hz,1H),6.65(d,J=10.7 Hz,1H),6.81-6.90(m,2H),7.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.01-7.29(m,3H),7.59(s,1H),8.11(d,J=6.8 Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[實施例88]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10k)
使用參考例10K中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(180 mg，0.40 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10k)(85 mg，42%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.24(m,4H),1.95-2.10(m,1H),2.27(s,3H),2.53(s, 3H),4.29-4.44(m,2H),4.72(d,J=12.7 Hz,1H),5.47(d,J=12.7 Hz,1H),6.53(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.55-6.69(m,2H),6.88(d,J=6.8 Hz,1H),7.00-7.18(m,3H),7.21(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例89]
(E)-3-(1-{8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物10l)
使用參考例10L中獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(200 mg，0.437 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物10l)(112 mg，50%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：1.21(t,J=7.5 Hz,3H),2.15(s,3H),2.72(q,J=7.5 Hz,2H),4.32(s,2H),4.91(d,J=12.5 Hz,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),6.65(dd,J=2.7,10.7 Hz,1H),6.79(dt,J=2.6,8.4 Hz,1H),6.85(dd,J=2.2,7.3 Hz,1H),7.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.12(d,J=7.7 Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),7.63(d,J=1.8 Hz,1H),8.11(d,J=7.3 Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例90]
(E)-3-(1-{8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11a)
使用參考例11A中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(329 mg，0.741 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11a)(18 mg，5%)。
ESIMS m/z：503(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.16(s,3H),2.34(s,3H),3.96-4.43(m,3H),5.37(d,J=12.8 Hz,1H),6.39-6.56(m,2H),6.58-6.82(m,2H),7.12-7.40(m,4H),7.47-7.60(m,1H)。
[實施例91]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11b)
使用參考例11B中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(450 mg，0.943 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物11b)(350 mg，70%)。
ESIMS m/z：537(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),2.62(s,3H),4.27-4.40(m,2H),4.74-4.78(m,1H),5.48-5.55(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.03-7.16(m,5H),7.27-7.35(m,2H),7.73-7.74(m,1H)。
[實施例92]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(2-羥基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11c)
使用參考例11C中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(2-羥基 丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(240 mg，0.49 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11c)(68 mg，25%)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.92-1.03(m,2H),1.06-1.15(m,2H),1.67(s,3H),1.67(s,3H),1.93-2.04(m,1H),2.28(s,3H),4.29-4.45(m,2H),4.79(d,J=12.8 Hz,1H),5.52(d,J=12.8 Hz,1H),6.54(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.61-6.71(m,2H),6.92-6.98(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.12-7.26(m,3H),7.48(d,J=6.6 Hz,1H)。
[實施例93]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11d)
使用參考例11D中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(290 mg，0.58 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11d)(149 mg，46%)。
ESIMS m/z：563(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.90-0.95(m,4H),2.15(s,3H),2.11-2.24(m,1H),4.35-4.54(m,2H),4.92(d,J=12.7 Hz,1H),5.49(d,J=12.7 Hz,1H),6.65(dd,J=10.7,2.0 Hz,1H),6.74-6.82(m,1H),6.91(t,J=6.8 Hz,1H),7.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.14-7.30(m,2H),7.30(s,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,1H),8.53(d,J=6.8 Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[實施例94]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11e)
使用參考例11E中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(40 mg，0.092 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物11e)(2.2 mg，4.4%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.01-1.17(m,4H),2.05-2.11(m,1H),2.27(s,3H),4.48(s,2H),4.79(d,J=12.5 Hz,1H),5.53(d,J=12.5 Hz,1H),6.52(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.91-7.14(m,3H),7.30-7.35(m,2H),7.80(dd,J=9.0,1.6 Hz,1H),8.21-8.24(m,1H)。
[實施例95]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11f)
使用參考例11F中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(110 mg，0.235 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11f)(6.8 mg，5%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.30-1.46(m,6H),2.17(s,3H),3.02-3.20(m,1H),4.01(s,3H),4.09-4.27(m,2H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.54(d,J=12.8 Hz,1H),6.14-6.29(m,1H),6.46-6.57(m,1H),6.57-6.67(m,1H),6.94-7.20(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.58-7.70(m,1H)。
[實施例96]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11g)
使用參考例11G中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(28 mg，0.177 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物11g)(8.9 mg，28%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.82-1.09(m,4H),2.00-2.30(m,1H),2.16(s,3H),4.47(s,2H),4.91(d,J=12.5 Hz,1H),5.49(d,J=12.5 Hz,1H),6.65(dd,J=10.4,2.4 Hz,1H),6.73-6.85(m,1H),6.77(d,J=8.2 Hz,1H),7.14-7.36(m,3H),7.77(d,J=4.6 Hz,1H),8.22(d,J=4.6 Hz,1H),8.86(s,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例97]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11h)
使用參考例11H中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-7-(三氟甲 基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(91 mg，0.180 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11h)(1.0 mg，1%)。
ESIMS m/z：564(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.80-0.95(m,2H),1.02-1.19(m,2H),1.90-2.10(m,1H),2.29(s,3H),4.28-4.60(m,2H),4.71-4.85(m,1H),5.46-5.62(m,1H),6.47-6.59(m,1H),6.59-6.73(m,1H),6.99-7.35(m,5H),7.97-8.07(m,1H)。
[實施例98]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11i)
使用參考例11I中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(31 mg，0.67 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11i)(9.0 mg，26%)。
ESIMS m/z：526(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.10-1.48(m,4H),1.95-2.12(m,1H),2.32(s,3H),4.12(s,3H),4.25-4.48(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.46-6.77(m,2H),6.98-7.41(m,6H)。
[實施例99]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物11j)
使用參考例11J中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(118 mg，0.362 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物11j)(2.2 mg，1.5%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.74-0.93(m,2H),1.00-1.19(m,2H),1.99-2.15(m,1H),2.29(s,3H),4.39(s,2H),4.73(d,J=12.7 Hz,1H),5.55(d,J=12.7 Hz,1H),6.51(d,J=10.7 Hz,1H),6.59-6.72(m,1H),6.89-7.30(m,1H),7.06-7.28(m,4H),7.96(dd,J=6.8,Hz,1H),8.37-8.48(m,1H)。
[實施例100]
(E)-3-({8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12a)
使用參考例12A中獲得之(E)-2-({8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(260 mg，0.524 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12a)(34 mg，12%)。
ESIMS m/z：555(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CD3OH,δ)：0.27-0.95(m,8H),1.92-2.07(m,2H),4.32-4.43(m,2H),4.69-4.72(m,1H),5.44-5.47(m,1H),6.42-6.46(m,1H),6.58-6.63(m,1H),6.99-7.01(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.80-7.86(m,1H)。
[實施例101]
(E)-3-(環丙基{3-氟-8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12b)
使用參考例12B中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-{8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(260 mg，0.524 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物12b)(20 mg，10%)。
ESIMS m/z：523(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.46-0.99(m,4H),1.24-1.30(m,6H),1.98-2.09(m,1H),3.20-3.32(m,1H),4.18-4.31(m,2H),4.57-4.61(m,1H),5.57-5.61(m,1H),6.61-6.67(m,1H),6.79-6.91(m,1H),7.03-7.08(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.39-7.50(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.80-7.83(m,1H)。
[實施例102]
(E)-3-(環丙基{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12c)
使用參考例12C中獲得之(E)-2-環丙基-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(152 mg，0.329 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物12c)(25 mg，15%)。
ESIMS m/z：521(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.45-1.14(m,8H),1.94-2.08(m,1H),3.61-3.67(m,1H),4.20-4.30(m,2H),4.52-4.56(m,1H),5.48-5.52(m,1H), 6.39-6.43(m,1H),6.61-6.66(m,3H),6.92-7.03(m,3H),7.17-7.19(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.61-7.66(m,1H)。
[實施例103]
(E)-3-(環丙基{3-氟-8-[(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12d)
使用參考例12D中獲得之(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(150 mg，0.322 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12d)(61 mg，36%)。
ESIMS m/z：525(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.52-1.18(m,4H),2.03-2.15(m,1H),3.34(s,3H),4.28(d,J=12.7 Hz,1H),4.31(s,2H),4.58(s,2H),5.23(d,J=12.7 Hz,1H),6.44(d,J=10.7 Hz,1H),6.62(t,J=8.3 Hz,1H),6.76(t,J=6.8 Hz,1H),6.86(s,1H),7.06-7.20(m,3H),7.42(t,J=7.8 Hz,1H),7.49(d,J=9.8 Hz,1H),7.65(d,J=6.8 Hz,1H)。
[實施例104]
(E)-3-({8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12e)
使用參考例12E中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(82 mg，0.17 mmol)，以與實 施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12e)(17 mg，19%)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.45-1.02(m,4H),1.96-2.05(m,1H),3.43(s,3H),4.37(s,2H),4.46-4.51(m,1H),4.67(s,2H),5.49-5.53(m,1H),6.30-6.35(m,1H),6.58-6.67(m,1H),7.01-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H),7.42-7.52(m,2H),7.75-7.77(m,1H)。
[實施例105]
(E)-3-({8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12f)
使用參考例12F中獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(120 mg，0.26 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12f)(19 mg，14%)。
ESIMS m/z：529(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.46-1.05(m,4H),2.00-2.10(m,1H),2.40(s,3H),4.20(s,2H),4.44(d,J=12.2 Hz,1H),5.45(d,J=12.2 Hz,1H),6.39(dd,J=2.4,7.8 Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.93(s,1H),6.59-6.68(m,1H),6.95-7.08(m,2H),7.19(d,J=7.8 Hz,1H),7.40-7.50(m,1H),7.63-7.78(m,1H)。
[實施例106]
(E)-3-({8-[(7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)- 1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12g)
使用參考例12G中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(80 mg，0.16 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12g)(19 mg，21%)。
ESIMS m/z：559(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.34-0.87(m,4H),1.96-2.03(m,1H),3.36(s,3H),4.37-4.43(m,2H),4.55(s,2H),4.85-4.88(m,1H),5.48-5.51(m,1H),6.65-6.67(m,1H),6.79-6.90(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.18-7.25(m,3H),7.43-7.47(m,1H),7.60-7.68(m,1H),8.10-8.26(m,1H)。
[實施例107]
(E)-3-({3-氟-8-[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}(環丙基)甲基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物12h)
使用參考例12H中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(92 mg，0.20 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物12h)(17 mg，16%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.44-1.00(m,4H),1.99-2.07(m,1H),4.36(s,2H),4.65-4.86(m,3H),5.69(d,J=12.5 Hz,1H),6.26-6.31(m,1H),6.57-6.64(m,1H),7.00-7.02(m,1H),7.18-7.21(m,3H), 7.42-7.47(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.84-8.00(m,2H)。
[實施例108]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13a)
使用參考例13A中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(100 mg，0.245 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物13a)(65 mg，57%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),2.39(s,3H),4.10(s,2H),4.77(d,J=12.7 Hz,1H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.52(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.64(td,J=8.1,2.4 Hz,1H),7.00-7.14(m,4H),7.26-7.36(m,4H),7.86(br s,1H)。
[實施例109]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13b)
使用參考例13B中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(120 mg，0.275 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物13b)(48 mg，35%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.93(t,J=7.5 Hz,3H),1.61-1.70(m,2H),2.26(s,3H), 2.69-2.73(m,2H),4.10(s,2H),4.77(d,J=12.7 Hz,1H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.53(m,1H),6.61-6.65(m,1H),7.02-7.07(m,3H),7.10-7.13(m,1H),7.23-7.32(m,4H),7.89(br s,1H)。
[實施例110]
(E)-3-(1-{8-[(4,5-二氯-2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13c)
使用參考例13C中獲得之(E)-2-{8-[(4,5-二氯-2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(150 mg，0.329 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13c)(100 mg，59%)。
ESIMS m/z：515(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.03-1.35(m,6H),2.30(s,3H),2.73-2.98(m,1H),4.77-4.94(m,1H),5.05-5.26(m,2H),5.50-5.67(m,1H),6.48-6.77(m,2H),7.02-7.38(m,4H)。
[實施例111]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13d)
使用參考例13D中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(165 mg，0.37 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13d)(47 mg，25%)。
ESIMS m/z：505(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.17(s,3H),3.27(s,3H),4.57(s,2H),4.96(d,J=12.8 Hz,1H),5.17(s,2H),5.52(d,J=12.8 Hz,1H),6.60(s,1H),6.61-6.72(m,1H),6.72-6.90(m,1H),7.08(d,J=7.9 Hz,1H),7.15-7.35(m,3H),7.42(s,1H),12.14(br s,1H)。
[實施例112]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13e)
使用參考例13E中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(160 mg，0.36 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13e)(65 mg，36%)。
ESIMS m/z：501(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.90-1.19(m,4H),2.04-2.20(m,1H),2.17(s,3H),4.96(d,J=12.5 Hz,1H),5.34(s,2H),5.52(d,J=12.5 Hz,1H),6.58-6.72(m,2H),6.74-6.86(m,1H),6.95(d,J=2.6 Hz,1H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),7.19-7.29(m,2H),7.39-7.44(m,1H),12.16(br s,1H)。
[實施例113]
(E)-3-(1-{8-[(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13f)
使用參考例13F中獲得之(E)-2-{8-[(2-乙基-4-苯基-1H-咪 唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(114 mg，0.254 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13f)(54 mg，42%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.28(t,J=7.4 Hz,3H),2.24(s,3H),2.66(q,J=7.4 Hz,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.11(s,2H),5.49(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.93-7.28(m,6H),7.29-7.41(m,2H),7.67-7.83(m,2H)。
[實施例114]
(E)-3-[1-(8-{[4-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13g)
使用參考例13G中獲得之(E)-2-(8-{[4-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(143 mg，0.305 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13g)(36 mg，12%)。
ESIMS m/z：528(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85(t,J=7.6 Hz,3H),1.56(q,J=7.6 Hz,2H),2.19-2.55(m,4H),2.28(s,3H),2.50(s,3H),3.92(s,2H),4.04-4.20(m,4H),4.77(d,J=12.7 Hz,1H),5.57(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.58(m,1H),6.60-6.70(m,1H),7.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.04(s,1H),7.10-7.21(m,2H)。
[實施例115]
(E)-3-[1-(8-{[4-(二甲基胺基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶- 5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物13h)
使用參考例13H中獲得之(E)-2-(8-{[4-(二甲基胺基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(93 mg，0.202 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物13h)(23 mg，22%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),2.57(s,3H),2.93(s,6H),3.30(s,3H),4.14(s,2H),4.21(d,J=11.7 Hz,1H),4.25(d,J=11.7 Hz,1H),4.78(d,J=12.7 Hz,1H),5.55(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.70(m,2H),7.05-7.15(m,4H)。
[實施例116]
(E)-3-(1-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14a)
使用參考例14A中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(90 mg，0.20 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14a)(23 mg，22%)。
ESIMS m/z：510(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.99-1.08(m,2H),1.09-1.18(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.28(s,3H),2.82(s,3H),4.30-4.46(m,2H),4.76(d,J=12.5 Hz,1H),5.51(d,J=12.5 Hz,1H),6.53(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.6 Hz, 1H),7.12-7.23(m,3H),7.44(d,J=4.4 Hz,1H),7.62(d,J=4.4 Hz,1H)。
[實施例117]
(E)-2-環丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(化合物14b)
[步驟1]使用參考例14B中獲得之(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺(1.6 g，3.3 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得(E)-2-環丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺(0.21 g，12%)。
ESIMS m/z：538(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：0.89-0.98(m,4H),2.12-2.20(m,1H),2.15(s,3H),4.37-4.50(m,2H),4.89(d,J=12.7 Hz,1H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.65(dd,J=10.7,2.0 Hz,1H),6.75-6.82(m,1H),7.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.14-7.30(m,4H),7.46(br s,1H),7.93-8.04(m,2H),8.15(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟2]使步驟1中獲得之(E)-2-環丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺(83 mg，0.15 mmol)懸浮於THF(0.77 mL)中，添加三乙基胺(0.11 mL，0.77 mmol)。在冰浴冷卻下，添加三氟乙酸酐(0.11 mL，0.77 mmol)，於室溫下攪拌4小時。於混合物中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿-甲醇混合溶劑萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-90/10 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(化合物14b)(41 mg，51%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.91-1.02(m,4H),2.15(s,3H),2.16-2.26(m,1H),4.40-4.56(m,2H),4.90(d,J=12.8 Hz,1H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.02(d,J=7.7 Hz,1H),7.09(dd,J=7.1,1.6 Hz,1H),7.14-7.26(m,2H),7.26-7.30(m,1H),8.13-8.16(m,1H),8.29(d,J=6.6 Hz,1H)。
[實施例118]
(E)-2-環丙基-3-({3-氟-11(6H)-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(化合物14c)
使用參考例14C中獲得之(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(0.62 g，1.3 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物14c)(0.25 g，36%)。
ESIMS m/z：538(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：0.92-1.03(m,4H),2.15(s,3H),2.16-2.26(m,1H),4.40-4.52(m,2H),4.90(d,J=12.7 Hz,1H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.64(dd,J=10.7,2.9 Hz,1H),6.74-6.81(m,1H), 6.93-6.99(m,1H),7.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.29(br s,1H),7.85-7.93(m,2H),8.30(d,J=7.8 Hz,1H),9.45(d,J=2.9 Hz,1H)。
[實施例119]
(E)-3-(1-{3-氟-8-[(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14d)
使用參考例14D中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.32 g，0.71 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14d)(0.14 g，39%)。
ESIMS m/z：512(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.87(d,J=7.3 Hz,3H),1.57-1.71(m,2H),2.15(s,3H),2.69(s,3H),2.72(t,J=7.3 Hz,2H),4.28-4.41(m,2H),4.90(d,J=12.5 Hz,1H),5.47(d,J=12.5 Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.63(d,J=4.8 Hz,1H),8.06(d,J=4.8 Hz,1H),12.10(br s,1H)。
[實施例120]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14e)
使用參考例14E中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯- 11(6H)-亞基)丙腈(177 mg，0.369 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物14e)(25 mg，13%)。
ESIMS m/z：539(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.83-0.94(m,4H),2.06-2.15(m,1H),2.15(s,3H),3.40(s,6H),4.30-4.35(m,2H),4.90(d,J=12.8 Hz,1H),5.49(d,J=12.8 Hz,1H),6.65(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),7.02(d,J=7.7 Hz,1H),7.11-7.29(m,4H),7.42(d,J=4.4 Hz,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例121]
(E)-3-[1-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14f)
使用參考例14F中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(94 mg，0.20 mmol)，以與實施例14相同之方式獲得標記化合物(化合物14f)(29 mg，28%)。
ESIMS m/z：538(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.00(m,2H),1.10-1.19(m,2H),1.94-2.05(m,1H),2.27(s,3H),3.15(s,6H),4.27-4.43(m,2H),4.76(d,J=12.6 Hz,1H),5.51(d,J=12.6 Hz,1H),6.25(d,J=7.5 Hz,1H),6.49-6.69(m,3H),7.06(dd,J=8.6,6.6 Hz,1H),7.11-7.25(m,4H)。
[實施例122]
(E)-3-(1-{8-[(7-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲 基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14g)
使用參考例14G中獲得之(E)-2-{8-[(7-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(280 mg，0.62 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14g)(80 mg，25%)。
ESIMS m/z：509(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.67-0.78(m,2H),0.86-1.04(m,2H),1.87-2.00(m,1H),2.16(s,3H),2.34(s,3H),4.15-4.34(m,2H),4.89(d,J=12.4 Hz,1H),5.47(d,J=12.4 Hz,1H),6.39-6.53(m,1H),6.58-6.70(m,1H),6.71-6.85(m,1H),6.89-7.06(m,1H),7.06-7.28(m,4H),7.80-7.95(m,1H)。
[實施例123]
(E)-3-(1-{8-[(7-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14h)
使用參考例14H中獲得之(E)-2-{8-[(7-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(152 mg，0.35 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14h)(8 mg，5%)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.15(s,3H),2.40(s,3H),4.29-4.42(m,2H),4.49(s,1H),4.92(d,J=12.4 Hz,1H),5.47(d,J=12.4 Hz,1H),6.61-6.72(m,1H),6.74-6.84(m,1H),6.90-7.06(m,1H),7.07-7.30 (m,2H),7.66-7.80(m,1H),8.14-8.26(m,1H),8.54-8.65(m,1H)。
[實施例124]
(E)-3-(1-{8-[(2-氰基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14i)
[步驟1]使用參考例14I中獲得之(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(330 mg，0.73 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得(E)-7-氟-3-({3-氟-11-[1-(5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(98 mg，26%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.16(s,3H),4.67-4.84(m,2H),4.89(d,J=12.4 Hz,1H),5.46(d,J=12.4 Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.75-6.83(m,1H),6.94-7.03(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.39-7.54(m,2H),7.71-7.79(m,1H),8.28-8.36(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-7-氟-3-({3-氟-11-[1-(5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺(113 mg，0.22 mmol)溶解於THF(2 mL)中，添加三乙基胺(67 mg，0.66 mmol)及三氟乙酸酐(138 mg，0.66 mmol)，於室溫下攪拌2小時。進而，添加三乙基胺(89 mg，0.88 mmol)及三氟乙酸酐(184 mg，0.88 mmol)，於室溫下攪拌8小時。於反應液中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，而獲得標記化合物(化合物14i)(15 mg，14%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.16(s,3H),4.40-4.60(m,2H),4.93(d,J=12.4 Hz,1H),5.49(d,J=12.4 Hz,1H),6.58-6.71(m,1H),6.71-6.89(m,1H),6.99-7.37(m,5H),7.49-7.66(m,1H),8.30-8.47(m,1H),12.11(br s,1H)。
[實施例125]
(E)-3-(1-{8-[(7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14j)
使用參考例14J中獲得之(E)-2-(8-{[7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(104 mg，0.215 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14j)(25 mg，21%)。
ESIMS m/z：543(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24-2.49(m,5H),3.52-3.71(m,1H),3.87-4.05(m,2H),4.05-4.23(m,2H),4.23-4.42(m,2H),4.76(d,J=12.4 Hz,1H),5.55(d,J=12.4 Hz,1H),6.50-6.72(m,3H),7.04-7.20(m,4H),7.20-7.35(m,1H),7.50-7.64(m,1H)。
[實施例126]
(E)-3-(1-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14k)
使用參考例14K中獲得之(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(106 mg，0.247 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14k)(5.5 mg，4.3%)。
ESIMS m/z：489(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.99(s,3H),4.35(s,2H),4.92(d,J=12.7 Hz,1H),5.47(d,J=12.7 Hz,1H),6.63-6.82(m,2H),6.92-7.03(m,3H),7.17-7.25(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.54-7.56(m,1H)。
[實施例127]
(E)-3-[1-(3-氟-8-{[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(化合物14l)
使用參考例14L中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(220 mg，0.446 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(化合物14l)(26 mg，11%)。
ESIMS m/z：553(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),4.14(s,3H),4.19-4.34(m,2H),4.81(d,J=12.7 Hz,1H),5.53(d,J=12.7 Hz,1H),6.52-6.56(m,1H),6.62-6.72(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.13-7.16(m,1H),7.21-7.23(m,2H),7.70-7.73(m,1H), 7.80-7.81(m,1H)。
[實施例128]
錠劑(化合物1a)
藉由常用方法，製備包含如下組成之錠劑。將化合物1a(40 g)、乳糖286.8 g及馬鈴薯澱粉60 g加以混合，於其中添加羥基丙基纖維素之10%水溶液120 g。藉由常用方法對所獲得之混合物進行混練、造粒並乾燥後，進行整粒而製成打錠用顆粒。於其中添加硬脂酸鎂1.2 g加以混合，利用具備徑8 mm之杵之打錠機(菊水公司製造之RT-15型)進行打錠，而獲得錠劑(每1錠含有活性成分20 mg)。
[實施例129]
注射劑(化合物1a)
藉由常用方法，製備包含如下組成之注射劑。將化合物1a(1 g)添加於注射用蒸餾水中加以混合，進而添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為7後，利用注射用蒸餾水使總量成為1000 mL。將所獲得之混合液逐次2 mL地無菌填充於玻璃小瓶中，而獲得注射劑(每1小瓶含有活性成分2 mg)。
[參考例1A]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
將2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication，2002年，32卷，p3703；246 mg，1.54 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(550 mg，1.54 mmol)溶解於DMF(7 mL)中，添加碳酸鉀(1.06 g，7.68 mmol)，攪拌一整夜。於混合物中添加水(20 mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得標記化合物(640 mg，94%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.02(t,J=7.4 Hz,3H),1.77-1.97(m,2H),2.23(s,3H),2.80(t,J=7.4 Hz,2H),4.73(d,J=12.6 Hz,1H),5.32-5.48(m,3H),6.51-6.58(m,1H),6.59-6.69(m,1H),6.94-7.07(m,3H),7.11-7.29(m,3H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.78(d,J=7.5 Hz,1H)。
[參考例1B]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用2-甲氧基甲基-1H-苯并[d]咪唑(Journal of Organometallic Chemistry，2008年，26卷，p3889；244 mg，1.51 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(550 mg，1.54 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(576 mg，87%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.36(s,3H),4.66-4.77(m,3H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),5.44-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.15-7.22(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H),7.77-7.84(m,1H)。
[參考例1C]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-異丙基-1H-苯并[d]咪唑(Angewandte Chemie,International Edition，2010年，9卷，p1656；89 mg，0.56 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(200 mg，0.56 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(240 mg，98%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.33-1.46(m,6H),2.23(s,3H),3.04-3.20(m,1H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.31-5.46(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.3 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.02(dd, J=8.7,6.4 Hz,1H),7.09-7.16(m,1H),7.16-7.21(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H),7.77-7.84(m,1H)。
[參考例1D]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑(Europeane Journal of Organic Chemistry，2000年，p1229；69 mg，0.434 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(160 mg，0.447 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(182 mg，95%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.15(m,2H),1.15-1.32(m,2H),1.81-1.99(m,1H),2.23(s,3H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.32-5.57(m,3H),6.52-6.60(m,1H),6.59-6.69(m,1H),6.98-7.07(m,2H),7.16-7.29(m,4H),7.41-7.48(m,1H),7.66-7.75(m,1H)。
[參考例1E]
(E)-2-{8-[(2-環丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-環丁基-1H-苯并[d]咪唑(72 mg，0.419 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(150 mg，0.419 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(170 mg，90%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.88-2.12(m,2H),2.23(s,3H),2.25-2.41(m,2H),2.48-2.72(m,2H),3.54-3.73(m,1H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.28(s,2H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.73(m,2H),6.89-7.31(m,6H),7.36-7.49(m,1H),7.77-7.88(m,1H)。
[參考例1F]
(E)-2-{8-[(2-環戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-環戊基-1H-苯并[d]咪唑(62 mg，0.335 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(148 mg，95%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.53-1.76(m,2H),1.78-2.16(m,6H),2.23(s,3H),3.03-3.27(m,1H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.27-5.47(m,3H),6.46-6.74(m,2H),6.92-7.10(m,2H),7.10-7.32(m,4H),7.38-7.50(m,1H),7.75-7.86(m,1H)。
[參考例1G]
(E)-2-(8-{[2-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用2-環丙基甲基-1H-苯并[d]咪唑(72 mg，0.419 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(150 mg，0.419 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(175 mg，93%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 0.18-0.34(m,2H),0.42-0.67(m,2H),1.05-1.24(m,1H),2.24(s,3H),2.79(d,J=6.7 Hz,2H),4.72(d,J=12.6 Hz,1H),5.32-5.50(m,3H),6.51-6.59(m,1H),6.60-6.69(m,1H),6.95-7.06(m,2H),7.08-7.34(m,4H),7.40-7.45(m,1H),7.77-7.83(m,1H)。
[參考例1H]
(E)-2-{8-[(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-乙基-1H-苯并[d]咪唑(61 mg，0.419 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(150 mg，0.419 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(170 mg，96%)。
ESIMS m/z：424(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.43(t,J=7.6 Hz,3H),2.24(s,3H),2.84(q,J=7.6 Hz,2H),4.72(d,J=12.6 Hz,1H),5.29-5.44(m,3H),6.50-6.59(m,1H),6.59-6.68(m,1H),6.90-7.07(m,2H),7.11-7.30(m,4H),7.37-7.46(m,1H),7.73-7.85(m,1H)。
[參考例1I]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(62 mg，0.335 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(138 mg，88%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.75(d,J=12.6 Hz,1H),5.40(d,J=12.6 Hz,1H),5.55(s,2H),6.51-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),7.00-7.07(m,2H),7.16-7.31(m,2H),7.33-7.49(m,3H),7.86-7.98(m,1H)。
[參考例1J]
(E)-2-(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將3,3-二氟環丁烷甲酸(500 mg，3.67 mmol)溶解於DMF(18 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(1.19 g，7.35 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中添加2-硝基苯胺(1.02 g，7.35 mmol)及三乙基胺(1.02 mL，7.35 mmol)，於80℃下攪拌13小時。於混合物中添加5%檸檬酸水溶液及乙醇(5 mL)，攪拌1小時，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得3,3-二氟-N-(2-硝基苯基)環丁烷甲醯胺(527 mg，56%)。
ESIMS m/z：257(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.78-3.16(m,5H),7.17-7.26(m,1H),7.62-7.74(m,1H),8.20-8.30(m,1H),8.75-8.84(m,1H),10.46(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之3,3-二氟-N-(2-硝基苯基)環丁烷甲醯胺(400 mg，1.56 mmol)溶解於乙醇(10 mL)、甲醇(40 mL)、乙酸乙酯(40 mL)中，添加10% Pd-C(120 mg)，利用氫氣對反應體系內進行置換，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，通過矽藻土進行過濾，並將溶液減壓濃縮。於所 獲得之殘渣中添加乙酸(2.2 mL，38.4 mmol)，於80℃下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-30/70 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑(135 mg，42%)。
ESIMS m/z：209(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：2.91-3.16(m,4H),3.52-3.68(m,1H),7.08-7.21(m,2H)，7.38-7.48(m,1H),7.52-7.62(m,1H),12.37(br s,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑(57 mg，0.27 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(100 mg，0.28 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(127 mg，96%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),2.75-2.98(m,2H),3.00-3.28(m,2H),3.34-3.49(m,1H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.33(s,2H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.56(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.92-6.97(m,1H),7.03(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H),7.06-7.12(m,1H),7.19-7.36(m,3H),7.44(d,J=7.7 Hz,1H),7.78-7.85(m,1H)。
[參考例1L]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(1-甲基環丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲 基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用2-(1-甲基環丙基)-1H-苯并[d]咪唑(58 mg，0.335 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(60 mg，40%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.78-0.89(m,2H),1.10-1.19(m,2H),1.39(s,3H),2.23(s,3H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.55-5.61(m,2H),6.50-6.62(m,1H),6.62-6.71(m,1H),6.96-7.11(m,3H),7.12-7.30(m,3H),7.39-7.51(m,1H),7.70-7.82(m,1H)。
[參考例1M]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用市售之2-(呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(62 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(146 mg，94%)。
ESIMS m/z：462(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.67-5.79(m,2H),6.52-6.67(m,3H),6.99-7.07(m,2H),7.11-7.13(m,1H),7.25-7.34(m,4H),7.43-7.45(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.82-7.85(m,1H)。
[參考例1N]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用市售之2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(50 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(123 mg，86%)。
ESIMS m/z：473(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.21(s,3H),4.70(d,J=11.6 Hz,1H),5.37(d,J=12.8 Hz,1H),6.19-6.24(m,2H),6.50-6.55(m,1H),6.58-6.65(m,1H),6.97-7.02(m,1H),7.14-7.15(m,1H),7.29-7.39(m,6H),7.79-7.89(m,2H),8.45-8.48(m,1H),8.60-8.62(m,1H)。
[參考例2A]
(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基-d3)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將2-甲氧基-6-硝基苯胺(4.0 g，23.8 mmol)溶解於DMA(24 mL)中，於0℃下添加吡啶(5.8 mL，71.4 mmol)及2-甲氧基乙醯氯(6.5 mL，71.4 mmol)，於室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，於混合物中添加甲醇及氨水溶液，於室溫下攪拌30分鐘後，添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用水及飽和食鹽水清洗，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-30/70 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)乙醯胺(5.4 g，95%)。
ESIMS m/z：241(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：3.54(s,3H),3.94(s,3H),4.06(s,2H),7.14-7.19(m,1H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.52(d,J=7.8 Hz,1H),8.54(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-甲氧基-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)乙醯胺(5.4 g，22.5 mmol)溶解於乙醇(45 mL)中，添加氯化錫(II)二水合物(24.4 g，108 mmol)，於回流下攪拌1小時。放置冷卻至室溫後，於混合物中添加4 mol/L氫氧化鈉水溶液，通過矽藻土進行過濾，利用乙酸乙酯將溶液萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。使所獲得之棕色之油狀物質(3.7 g)懸浮於二異丙醚(30 mL)及異丙醇(3 mL)，於室溫下攪拌1小時。對懸浮液進行抽吸過濾，將所獲得之固體減壓乾燥，而獲得4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.38 g，32%)。
ESIMS m/z：193(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.49(d,J=5.9 Hz,3H),3.98(d,J=14.7 Hz,3H),4.76(s,2H),6.70(t,J=8.6 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,0.5H),7.17(t,J=8.1 Hz,1H),7.36(d,J=8.1 Hz,0.5H),9.60(br s,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.3 g，6.8 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(2.5 g，7.0 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二 苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.7 g，53%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.33(s,3H),4.04(s,3H),4.65-4.78(m,3H),5.39(d,J=12.5 Hz,1H),5.41-5.56(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.3 Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.71(d,J=7.9 Hz,1H),6.86(d,J=8.2 Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.41(d,J=7.9 Hz,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.0 g，2.1 mmol)溶解於二氯甲烷(11 mL)中，於0℃下添加三溴化硼(21.0 mL，21.0 mmol，1.0 mol/L二氯甲烷溶液)，於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-90/10 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-(3-氟-8-{[4-羥基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(0.7 g，75%)。
ESIMS m/z：442(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.97(m,1H),2.22(s,3H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),4.85(s,2H),5.32-5.45(m,3H),6.54(dd,J=10.1,2.4 Hz,1H),6.59-6.69(m,1H),6.76-6.88(m,2H),7.01(dd,J=8.6,6.6 Hz,1H),7.05-7.10(m,1H),7.12-7.23(m,2H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-羥基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(52 mg，0.12 mmol)溶解於THF(1 mL)中，添加氘化甲醇(0.10 mL，2.36 mmol)、三苯基膦(118 mg，0.35 mmol，聚合物載體)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(54 mg，0.24 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中進而添加三苯基膦(118 mg，0.35 mmol，聚合物載體)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(54 mg，0.24 mmol)，於室溫下攪拌16小時。通過矽藻土對混合物進行過濾，並將溶液減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=70/30 v/v-0/100 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-(3-氟-8-{[2-(羥基甲基)-4-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(29 mg，54%)。
ESIMS m/z：459(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.71(d,J=12.7 Hz,1H),4.85(s,2H),5.38(d,J=12.7 Hz,1H),5.38-5.50(m,2H),6.54(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.59-6.67(m,1H),6.70(d,J=7.8 Hz,1H),6.84(d,J=7.8 Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.12-7.21(m,2H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H)。
[步驟6]將步驟5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(羥基甲基)-4-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(29 mg，0.063 mmol)溶解於THF(1 mL)中，添加氫化鈉(3.3 mg，0.082 mmol)及碘甲烷(5.1 μL，0.082 mmol)，於室溫下攪拌5小時。於混合物中添加水， 利用氯仿與甲醇之混合溶劑萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=99/1 v/v-90/10 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(25 mg，84%)。
ESIMS m/z：473(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.32(s,3H),4.67-4.76(m,3H),5.39(d,J=12.5 Hz,1H),5.41-5.57(m,2H),6.55(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.68-6.73(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.13-7.22(m,2H),7.41(d,J=7.7 Hz,1H)。
[參考例2B]
(E)-1-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺
[步驟1]於2-胺基苯甲酸甲酯(3.0 g，19.8 mmol)中添加丁酸酐(9.7 mL，59.4 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於混合物中，在冰浴冷卻下，滴加發煙硝酸(3.2 mL)，於0℃下攪拌15分鐘。於混合物中添加水後，滴加4 mol/L氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-60/40 v/v)進行純化，藉此獲得2-丁基醯胺-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0 g，57%)。
ESIMS m/z：267(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.3 Hz,3H),1.67-1.86(m,2H),2.43(t,J=7.3 Hz,2H),3.97(s,3H),7.24-7.36(m,1H),8.09(dd,J=8.1, 1.5 Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),10.39(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-丁基醯胺-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0 g，11.3 mmol)溶解於甲醇(42 mL)中，添加10% Pd-C(750 mg)，利用氫氣對反應體系內進行置換，於室溫下攪拌5小時。反應結束後，通過矽藻土進行過濾，並將溶液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙酸(16 mL)，於80℃下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10 v/v-40/60 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1.8 g，73%)。
ESIMS m/z：219(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.06(t,J=7.3 Hz,3H),1.85-2.00(m,2H),2.93(t,J=7.3 Hz,2H),3.99(s,3H),7.23-7.31(m,1H),7.85(dd,J=7.9,0.9 Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),10.17(br s,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(64 mg，0.29 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(110 mg，0.31 mmol))，以與參考例1A相同之方式獲得(E)-1-{[11-(氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(120 mg，83%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(300 MHZ,CDCl3,δ)： 1.03(t,J=7.3 Hz,3H),1.81-1.97(m,2H),2.23(s,3H),2.80-2.95(m,2H),4.05(s,3H),4.69(d,J=12.5 Hz,1H),5.31-5.48(m,3H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.83-6.91(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.2 Hz,1H),7.09-7.16(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.34(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),7.43(d,J=8.1 Hz,1H),7.94(dd,J=7.5,1.5 Hz,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-1-{[11-(氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(115 mg，0.23 mmol)溶解於THF(0.3 mL)及乙醇(1.7 mL)中，添加4 mol/L氫氧化鈉水溶液(1.2 mL)，於50℃下攪拌30分鐘。將混合物放置冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於所獲得之殘渣中添加1 mol/L鹽酸及水，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得(E)-1-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(99 mg，88%)。
ESIMS m/z：482(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.94(t,J=7.3 Hz,3H),1.60-1.78(m,2H),2.16(s,3H),3.00-3.17(m,2H),4.96(d,J=12.8 Hz,1H),5.46(d,J=12.8 Hz,1H),5.71-5.85(m,2H),6.70(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.78-6.87(m,1H),7.22-7.35(m,2H),7.35-7.56(m,3H),7.84-8.03(m,2H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-1-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-丙基-1H-苯并 [d]咪唑-4-甲酸(97 mg，0.20 mmol)溶解於THF(1.0 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(130 mg，0.80 mmol)，於50℃下攪拌4小時。將混合物放置冷卻至室溫後，添加25%氨水溶液(55 μL，0.80 mmol)，於室溫下攪拌17小時。於混合物中添加1 mol/L鹽酸及水，利用氯仿萃取3次。將混合之有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-93/7 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(97 mg，100%)。
ESIMS m/z：481(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：0.95(t,J=7.4 Hz,3H),1.71-1.87(m,2H),2.15(s,3H),2.91(t,J=7.4 Hz,2H),4.97(d,J=12.5 Hz,1H),5.45(d,J=12.5 Hz,1H),5.59-5.68(m,2H),6.69(dd,J=10.5,2.6 Hz,1H),6.76-6.87(m,1H),7.14-7.36(m,4H),7.42(d,J=7.6 Hz,1H),7.65-7.76(m,2H),7.84(d,J=7.2 Hz,1H),9.23-9.33(m,1H)。
[參考例2C]
(E)-2-{3-氟-8-[(4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用4-甲氧基-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Journal of Pharmacy and Pharmacology，1956年，8卷，p661；338 mg，1.78 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(700 mg，1.95 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(448 mg， 54%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.98(t,J=7.4 Hz,3H),1.79-1.94(m,2H),2.23(s,3H),2.74-2.83(m,2H),4.03(s,3H),4.70(d,J=12.6 Hz,1H),5.29-5.44(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.60-6.71(m,2H),6.76-6.81(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.4 Hz,1H),7.07-7.16(m,2H),7.42(d,J=7.6 Hz,1H)。
[參考例2D]
(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用參考例2A步驟2中獲得之4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(64 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(70 mg，45%)與(E)-2-(3-氟-8-{[4-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.32(s,3H),4.04(s,3H),4.70-4.74(m,3H),5.36-5.49(m,3H),6.52-6.72(m,2H),6.84-6.87(m,1H),6.99-7.02(m,2H),7.15-7.21(m,3H),7.39-7.42(m,1H)。
[參考例2E]
(E)-2-(3-氟-8-{[7-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用參考例2A步驟2中獲得之4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(64 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例2D相同之方式獲得標記化合物(67 mg，43%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.32(s,3H),3.80(s,3H),4.61(s,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.78(s,2H),6.52-6.57(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.70-6.73(m,1H),6.99-7.05(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.38-7.41(m,2H)。
[參考例2F]
(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用參考例2A步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-羥基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(201 mg，0.46 mmol)，並使用乙醇(0.27 mL，4.55 mmol)代替氘化甲醇，以與參考例2A步驟5相同之方式獲得(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(107 mg，50%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.50-1.60(m,3H),2.23(s,3H),4.29(q,J=7.0 Hz,2H), 4.71(d,J=12.8 Hz,1H),4.86(s,2H),5.38(d,J=12.8 Hz,1H),5.41-5.49(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),6.80-6.86(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.41(d,J=7.6 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-(8-{[4-乙氧基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(105 mg，0.22 mmol)，以與參考例2A步驟6相同之方式獲得標記化合物(86 mg，80%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.52-1.59(m,3H),2.23(s,3H),3.33(s,3H),4.30(q,J=6.8 Hz,2H),4.66-4.75(m,3H),5.38(d,J=12.7 Hz,1H),5.43-5.56(m,2H),6.55(dd,J=10.7,2.9 Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.70(d,J=8.8 Hz,1H),6.83(d,J=8.8 Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.41(d,J=8.8 Hz,1H)。
[參考例2G]
(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將參考例2A步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-羥基-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(245 mg，0.56 mmol)溶解於二氯甲烷(2.8 mL)中，在冰浴冷卻下，添加2,6-二甲基吡啶(0.22 mL，1.89 mmol)及第三丁基二甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(0.38 mL，1.67 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。將混合之有機層利用1 mol/L鹽酸及飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於甲醇(2.8 mL)中，添加碳酸鉀(384 mg，2.77 mmol)，於室溫下攪拌13小時。於混合物中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-85/15 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-[8-({2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基]-4-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(203 mg，66%)。
ESIMS m/z：556(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.01(br s,6H),0.76-0.81(m,9H),2.23(s,3H),4.72(d,J=12.5 Hz,1H),4.97(s,2H),5.38(d,J=12.5 Hz,1H),5.45-5.61(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.71-6.78(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.14(t,J=7.9 Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-2-[8-({2-[(第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基]-4-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(200 mg，0.36 mmol)溶解於DMF(5.5 mL)中，添加碳酸銫(352 mg，1.08 mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(165 mg，1.08 mmol)，於60℃下攪拌1小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用水清洗後，利用無水硫 酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-20/80 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(55 mg，31%)。
ESIMS m/z：492(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.74(d,J=12.7 Hz,1H),4.88(s,2H),5.39(d,J=12.7 Hz,1H),5.43-5.54(m,2H),6.55(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.67(m,1H),6.97-7.09(m,4H),7.15-7.21(m,2H),7.29-7.62(m,2H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-(8-{[4-(二氟甲氧基)-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(55 mg，0.11 mmol)，以與參考例2A步驟6相同之方式獲得標記化合物(35 mg，62%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.37(s,3H),4.70(s,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),5.43-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.12(m,4H),7.16-7.22(m,2H),7.33-7.61(m,2H)。
[參考例2H]
(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將參考例2B步驟2中獲得之2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(350 mg，1.6 mmol)溶解於THF(16 mL)中， 添加氫化鋁鋰(303 mg，8.0 mmol)，於80℃下攪拌3小時。反應結束後，在冰浴冷卻下，於混合物中添加飽和硫酸鈉水溶液(10 mL)，於室溫下攪拌1小時，通過矽藻土進行過濾，將溶液於減壓下進行濃縮，藉此定量地獲得(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(304 mg)。
ESIMS m/z：191(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.03(t,J=7.3 Hz,3H),1.81-1.95(m,2H),2.87(t,J=7.3 Hz,2H),5.07(s,2H),6.99-7.09(m,1H),7.16(t,J=7.7 Hz,1H),7.49(d,J=7.7 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(47 mg，0.25 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(92 mg，0.26 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(106 mg，92%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.4 Hz,3H),1.77-1.93(m,2H),2.23(s,3H),2.74-2.84(m,2H),4.18-4.35(m,1H),4.73(d,J=12.5 Hz,1H),5.15(s,2H),5.32-5.46(m,3H),6.55(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.94-6.98(m,1H),7.02(dd,J=8.7,6.4 Hz,1H),7.07-7.18(m,4H),7.43(d,J=7.9 Hz,1H)。
[參考例2I](E)-2-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使2-(2-甲氧基乙醯胺)苯甲酸甲酯(US5091403；3.0 g，13.4 mmol)懸浮於丁酸酐(12.7 mL，134.0 mmol)中，在冰浴冷卻下，滴加發煙硝酸(2.3 mL，51.1 mmol)，於0℃下攪拌40分鐘。於混合物中添加水後，滴加4 mol/L氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-60/40 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(2-甲氧基乙醯胺)-3-硝基苯甲酸甲址(1.9 g，51%)。
ESIMS m/z：269(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.58(s,3H),3.97(s,3H),4.06(s,2H),7.35(t,J=8.1 Hz,1H),8.12(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),8.22(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),10.98(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-(2-甲氧基乙醯胺)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.9 g，6.9 mmol)溶解於乙醇(14 mL)及乙酸(14 mL)之混合溶劑中，添加還原鐵(2.3 g，41.4 mmol)，於120℃下攪拌3小時。反應結束後，通過矽藻土進行過濾，於溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-20/80 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1.1 g，71%)。
ESIMS m/z：221(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.52(s,3H),4.01(s,3H),4.79(s,2H),7.31(t,J=8.9 Hz, 1H),7.88-7.97(m,2H),10.48(br s,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(370 mg，1.7 mmol)，以與參考例2H步驟1相同之方式獲得[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲醇(203 mg，63%)。
ESIMS m/z：193(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.45(s,3H),4.66(s,2H),5.06(s,2H),7.07-7.14(m,1H),7.20(t,J=7.7 Hz,1H),7.43-7.58(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]甲醇(203 mg，1.06 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(386 mg，1.08 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(451 mg，91%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.37(s,3H),3.70-3.77(m,1H),4.69(s,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.15(d,J=6.2 Hz,2H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),5.44-5.58(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.98-7.09(m,2H),7.14-7.25(m,4H),7.43(d,J=7.7 Hz,1H)。
[參考例2J]
(E)-2-(8-{[4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將3-氯-2-硝基苯胺(2.0 g，11.6 mmol)溶解於二氯甲烷中，添加三乙基胺(2.6 mL，18.5 mmol)及2-甲氧基乙 醯氯(1.4 mL，15.1 mmol)，於70℃下攪拌18小時。於混合物中添加1 mol/L鹽酸，利用氯仿萃取3次。將混合之有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=90/10 v/v-50/50 v/v)將殘渣純化，藉此獲得N-(3-氯-2-硝基苯基)-2-甲氧基乙醯胺(1.7 g，62%)。
ESIMS m/z：245(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.51(s,3H),4.03(s,2H),7.29(dd,J=8.2,1.5 Hz,1H),7.45(t,J=8.2 Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,1.5 Hz,1H),9.19(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之N-(3-氯-2-硝基苯基)-2-甲氧基乙醯胺(900 mg，3.68 mmol)，以與參考例2A步驟2相同之方式獲得4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(710 mg，98%)。
ESIMS m/z：197(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.53(s,3H),4.81(s,2H),7.21(d,J=7.9 Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.50(dd,J=7.9,0.9 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之4-氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(50 mg，0.25 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(96 mg，0.27 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(107 mg，89%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.37(s,3H),4.68-4.79(m,3H),5.40(d, J=12.8 Hz,1H),5.45-5.59(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.11-7.22(m,3H),7.31(dd,J=7.1,1.6 Hz,1H),7.43(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例2K]
(E)-2-(3-氟-8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將參考例2I步驟2中獲得之2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(200 mg，0.91 mmol)溶解於THF(0.14 mL)中，於0℃下添加3 mol/L甲基氯化鎂THF溶液(3.0 mL，9.1 mmol)，於室溫下攪拌1小時。利用飽和氯化鈉水溶液使反應終止，使用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。使用異丙醚使殘渣結晶，而獲得2-[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]丙烷-2-醇(195 mg，97%)。
ESIMS m/z：221(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.72(s,6H),3.51(s,3H),4.75(s,2H),7.06-7.09(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.26-7.27(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]丙烷-2-醇(74 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(166 mg，99%)。
ESIMS m/z：498(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.70(s,6H),2.22(s,3H),3.38(s,3H),4.69(s,2H),4.74-4.77(m,1H),5.35-5.45(m,3H),6.54-6.67(m,2H),7.01-7.22(m,6H),7.42-7.44(m,1H)。
[參考例2L]
(E)-2-(8-{[2,4-雙(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用參考例2I中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(羥基甲基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(150 mg，0.32 mmol)，以與參考例2A步驟6相同之方式獲得標記化合物(153 mg，99%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.36(s,3H),3.53(s,3H),4.68-4.77(m,3H),4.99(s,2H),5.39(d,J=12.7 Hz,1H),5.45-5.57(m,2H),6.55(dd,J=9.8,2.9 Hz,1H),6.62-6.67(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.34(d,J=6.8 Hz,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H)。
[參考例2M]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將市售之3-氯-2-硝基苯胺(3.0 g，17 mmol)溶解於DMF(87 mL)中，添加甲硫醇鈉(1.54 g，21 mmol)，於室溫下攪拌3小時。利用水使反應終止，使用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。使用異丙醚使殘渣結晶，而獲得3-(甲硫基)-2-硝基苯 胺(2.5 g，78%)。
ESIMS m/z：185(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.42(s,3H),5.92(br s,2H),6.55(d,J=8.2 Hz,2H),7.21(t,J=8.2 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之3-(甲硫基)-2-硝基苯胺(1.0 g，5.4 mmol)溶解於DMA(5.4 mL)中，添加吡啶(0.44 mL，5.4 mmol)與2-甲氧基乙醯氯(1.49 mL，16 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於反應溶液中添加甲醇與氨水，於室溫下攪拌30分鐘。添加水，濾取結晶，進行乾燥，而獲得2-甲氧基-N-[3-(甲硫基)-2-硝基苯基]乙醯胺(1.26 g，91%)。
ESIMS m/z：257(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.42(s,3H),3.37(s,3H),4.31(s,2H),7.01-7.06(m,1H),7.22-7.38(m,1H),8.17-8.36(m,1H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之2-甲氧基-N-[3-(甲硫基)-2-硝基苯基]乙醯胺(215 mg，0.84 mmol)溶解於THF(4.2 mL)中，於0℃下添加氫化鈉(60 mg，2.5 mmol)與參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(300 mg，0.84 mmol)，攪拌5小時。利用水使反應結束，使用乙酸乙酯進行萃取後，利用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙醇(4.5 mL)與還原鐵(0.12 g，2.1 mmol)、乙酸(4.5 mL)，於130℃下攪拌1個半小時。進而添加還原鐵(0.12 g，2.1 mmol)，於130℃下攪拌1小時，利用矽藻土進行過濾。於所獲得之濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯萃取後，利 用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=95/5 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(320 mg，78%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),2.63(s,3H),3.35(s,3H),4.73-4.75(m,2H),5.32-5.44(m,2H),5.50-5.51(m,2H),6.54-6.57(m,1H),6.60-6.72(m,2H),6.97-7.11(m,5H),7.40-7.43(m,1H)。
[參考例2N]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
將參考例2M中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(120 mg，0.25 mmol)溶解於二氯甲烷(1.2 mL)中，於0℃下添加間氯過苯甲酸(227 mg，0.989 mmol)，於室溫下攪拌4小時。使用硫代硫酸鈉水溶液使反應終止，使用氯仿進行萃取後，利用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(79 mg，62%)。
ESIMS m/z：518(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),3.38(s,3H),3.45(s,3H),4.62-4.73(m, 3H),5.47-5.58(m,3H),6.43-6.50(m,1H),6.62-6.67(m,1H),7.08-7.18(m,4H),7.30-7.39(m,1H)7.51-7.54(m,1H),7.88-7.89(m,1H)。
[參考例2P]
(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑(EP1988091；64 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.34 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(105 mg，67%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.01-1.11(m,2H),1.23-1.35(m,2H),1.81-1.94(m,1H),2.24(s,3H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),5.42-5.55(m,2H),6.56(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.97-7.06(m,2H),7.06-7.13(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.45(d,J=7.7 Hz,1H)。
[參考例3A]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(135 mg，0.838 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(300 mg，0.838 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(50 mg，14%)。
ESIMS m/z：439(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.03(t,J=7.4 Hz,3H),1.82-2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.84(t,J=7.4 Hz,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.34-5.48(m,3H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.71(m,1H),6.96-7.09(m,2H),7.12-7.21(m,1H),7.40-7.52(m,1H),7.64-7.72(m,1H),8.38-8.52(m,1H),8.59-8.69(m,1H)。
[參考例3B]
(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將3,4-二胺基吡啶(2.0 g，18.4 mmol)與多磷酸(20 g)加以混合，添加環丁烷甲酸(2.63 mL，27.5 mmol)，於110℃下加熱攪拌3小時。將混合物在冰浴冷卻下滴加於5%氨水溶液中，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯(7 mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.3 g，73%)。
ESIMS m/z：174(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.87-2.28(m,2H),2.34-2.75(m,4H),3.76-3.99(m,1H),7.51(d,J=5.5 Hz,1H),8.38(d,J=5.5 Hz,1H),8.96(s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(500 mg，2.89 mmol)溶解於氯仿(10 mL)中，添加間氯過苯甲酸(860 mg，3.76 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加二氯甲烷，利用水清洗2次。利用乙酸乙酯將 混合之水層清洗3次，進行減壓濃縮而獲得殘渣。
將所獲得之殘渣溶解於磷醯氯(2.5 mL)中，添加二異丙基乙基胺(0.42 mL)，於50℃下加熱攪拌3小時。利用乙酸乙酯對混合物進行稀釋，在冰浴冷卻下，滴加於飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得4-氯-2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(120 mg，20%)。
ESIMS m/z：208(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.84-2.19(m,2H),2.31-2.74(m,4H),3.83-4.06(m,1H),7.45(d,J=5.5 Hz,1H),8.15(d,J=5.5 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之4-氯-2-環丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(41 mg，0.196 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(70 mg，0.196 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(87 mg，91%)。
ESIMS m/z：485(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.92-2.16(m,2H),2.18-2.44(m,5H),2.50-2.77(m,2H),3.53-3.76(m,1H),4.73(d,J=12.6 Hz,1H),5.28(s,2H),5.40(d,J=12.6 Hz,1H),6.53-6.70(m,2H),6.88(s,1H),6.97-7.16(m,3H),7.43-7.48(m,1H),8.10-8.15(m,1H)。
[參考例3C]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用7-氯-2-環丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(EP1988091；81 mg，0.419 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(150 mg，0.419 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(107 mg，54%)。
ESIMS m/z：471(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.02-1.16(m,2H),1.25-1.38(m,2H),1.83-1.97(m,1H),2.26(s,3H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),5.59-5.63(m,2H),6.51-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.97-7.08(m,1H),7.13-7.35(m,3H),7.38-7.48(m,1H),8.11-8.24(m,1H)。
[參考例3D]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用7-氯-2-環丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(WO2009/29592；69 mg，0.335 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.335 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(102 mg，62%)。
ESIMS m/z：485(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.92-2.12(m,2H),2.17-2.35(m,5H),2.51-2.73(m,2H),3.54-3.70(m,1H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.35-5.47(m,3H),6.50-6.60(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.93-7.07(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.40-7.49(m, 1H),8.12-8.24(m,1H)。
[參考例3E]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
將參考例1步驟5中獲得之(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(58 mg，0.198 mmol)及2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(Journal of Medicinal Chemistry，1991，34卷，p2919；35 mg，0.217 mmol)溶解於THF中，添加三苯基膦聚合物載體(3.02 mmol/g，131 mg，0.395 mmol)、二偶氮二甲酸二第三丁酯(91 mg，0.395 mmol)，於室溫下攪拌4小時。利用矽藻土對混合物進行過濾，並將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(44 mg，51%)。
ESIMS m/z：439(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.00(t,J=7.4 Hz,3H),1.74-1.96(m,2H),2.23(s,3H),2.78(t,J=7.4 Hz,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),5.52(s,2H),6.48-6.57(m,1H),6.57-6.69(m,1H),6.95-7.06(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.19-7.29(m,2H),7.37-7.47(m,1H),7.96-8.09(m,1H),8.27-8.38(m,1H)。
[參考例3G]
(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使6-氟吡啶-3-胺(800 mg，7.14 mmol)懸浮於丁酸酐(3.5 mL，21.4 mmol)中，在冰浴冷卻下，滴加發煙硝酸(1.15 mL，25.6 mmol)，於0℃下攪拌4小時。進而升溫至室溫，攪拌4小時。於混合物中添加水後，滴加4 mol/L氫氧化鈉水溶液進行中和，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1 v/v)進行純化，藉此獲得N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁基醯胺(800 mg，49%)。
ESIMS m/z：228(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.05(t,J=7.3 Hz,3H),1.71-1.90(m,2H),2.51(t,J=7.3 Hz,2H),7.35(dd,J=8.8,3.8 Hz,1H),9.46(dd,J=8.8,6.0 Hz,1H),10.13(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁基醯胺(170 mg，0.748 mmol)溶解於乙醇(1 mL)-乙酸乙酯(1 mL)之混合溶劑中，添加還原鐵(125 mg，2.245 mmol)，於100℃下攪拌一整夜。利用矽藻土對混合物進行過濾，對濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得殘渣(106 mg)。
將所獲得之殘渣(106 mg)溶解於乙酸(2 mL)中，加熱回流一整夜。將混合物減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(47 mg，36%)。
ESIMS m/z：180(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.03(t,J=7.4 Hz,3H),1.68-1.90(m,2H),2.38(t,J=7.4 Hz,2H),6.27(dd,J=7.7,2.6 Hz,1H),6.94(s,1H),7.44(t,J=7.7 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之5-氟-2-丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(47 mg，0.262 mmol)及參考例1步驟5中獲得之(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(70 mg，0.238 mmol)，以與參考例3E相同之方式獲得標記化合物(46 mg，42%)。
ESIMS m/z：457(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.99(t,J=7.6 Hz,3H),1.80-1.91(m,2H),2.23(s,3H),2.76(t,J=7.6 Hz,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.35-5.51(m,3H),6.50-6.59(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.80-6.91(m,1H),6.96-7.08(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.17-7.27(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.98-8.12(m,1H)。
[參考例3H]
(E)-2-{3-氟-8-[(5-氟-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用參考例3G步驟1中獲得之N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁基醯胺(274 mg，1.21 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(360 mg，1.01 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得(E)-N-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁基醯胺(390 mg，78%)。
ESIMS m/z：505(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.78-0.95(m,3H),1.59-1.73(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.24(s,3H),3.84-4.02(m,1H),4.71-4.91(m,1H),5.29-5.51(m,1H),5.69-5.85(m,1H),6.54-6.63(m,1H),6.63-6.72(m,1H),7.00-7.16(m,4H),7.24-7.35(m,1H),7.38-7.51(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-N-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)丁基醯胺(70 mg，0.139 mmol)溶解於乙醇(2.5 mL)中，添加還原鐵(23 mg，0.417 mmol)及乙酸(0.5 mL)，加熱回流一整夜。利用矽藻土對混合物進行過濾，並將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(12 mg，19%)。
ESIMS m/z：457(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.6 Hz,3H),1.79-2.00(m,2H),2.25(s,3H),2.85(t,J=7.6 Hz,2H),4.71-4.79(m,1H),5.35-5.48(m,3H),6.53-6.62(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.71-6.83(m,1H),6.92-6.98(m,1H),6.98-7.09(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.38-7.56(m,2H)。
[參考例31]
(E)-2-{8-[(2-環丁基-5-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將6-氟吡啶-3-胺(600 mg，5.35 mmol)溶解於二氯 甲烷(20 mL)中，添加三乙基胺(1.49 mL，10.7 mmol)、環丁基甲醯氯(0.67 mL，5.89 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加二異丙醚，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得N-(6-氟吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(899 mg，86%)。
ESIMS m/z：195(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.85-2.10(m,2H),2.10-2.49(m,4H),3.08-3.30(m,1H),6.77-7.01(m,1H),7.56(br s,1H),8.17-8.35(m,2H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之N-(6-氟吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(800 mg，4.12 mmol)溶解於乙酸酐(4 mL)中，在冰浴冷卻下，添加發煙硝酸(0.7 mL，15.7 mmol)，於室溫下攪拌3小時。在冰浴冷卻下，於混合物滴加5 mol/L氫氧化鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(348 mg，35%)。
ESIMS m/z：240(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.80-2.17(m,2H),2.17-2.54(m,4H),3.22-3.44(m,1H),7.30-7.43(m,1H),9.34-9.58(m,1H),9.92-10.21(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(200 mg，0.836 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(250 mg，0.697 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得(E)-N-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(180 mg，50%)。
ESIMS m/z：517(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.64-1.90(m,4H),2.18-2.52(m,5H),2.67-2.84(m,1H),3.89-4.05(m,1H),4.70-4.97(m,1H),5.34-5.51(m,1H),5.69-5.89(m,1H),6.52-6.75(m,2H),6.93-7.16(m,3H),7.17-7.52(m,3H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-N-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-N-(6-氟-2-硝基吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(180 mg，0.349 mmol)，以與參考例3H步驟2相同之方式獲得標記化合物(100 mg，61%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.97-2.16(m,2H),2.24(s,3H),2.29-2.46(m,2H),2.54-2.78(m,2H),3.55-3.76(m,1H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.27-5.30(m,2H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.71(m,1H),6.71-6.81(m,1H),6.87-6.94(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.08-7.16(m,1H),7.39-7.55(m,2H)。
[參考例3J]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用吡-2,3-二胺(1.0 g，9.1 mmol)代替3,4-二胺 基吡啶，使用丁酸(1.2 mL，13.6 mmol)代替環丁烷甲酸，以與參考例3B步驟1相同之方式獲得2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡(0.9 g，60%)。
ESIMS m/z：163(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.96(t,J=7.3 Hz,3H),1.75-1.91(m,2H),2.88(t,J=7.3 Hz,2H),8.31(s,2H),13.21(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡(68 mg，0.42 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(153 mg，0.43 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(136 mg，74%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.3 Hz,3H),1.84-1.98(m,2H),2.23(s,3H),2.79-2.89(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),5.43-5.56(m,2H),6.56(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,1H),8.27(d,J=2.6 Hz,1H),8.51(d,J=2.6 Hz,1H)。
[參考例4A]
(E)-2-[8-({2-[(二甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]將2-硝基苯胺(0.7 g，5.1 mmol)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，添加2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸(2.9 g，15.2 mmol)、N,N'-二環己基碳二醯亞胺(3.1 g，15.2 mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.6 g，5.1 mmol)，於室溫下攪拌24小時。對混合物進行過濾，藉此將白色固體除去，於所獲得之溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-60/40 v/v)將殘渣純化，藉此獲得甲基[2-(2-硝基苯基胺基)-2-側氧乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，69%)。
ESIMS m/z：310(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.65(m,9H),3.05(s,3H),4.01-4.17(m,2H),7.21(t,J=7.3 Hz,1H),7.67(t,J=7.3 Hz,1H),8.24(d,J=8.4,1.5 Hz,1H),8.78-8.90(m,1H),10.94(br s,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之甲基[2-(2-硝基苯基胺基)-2-側氧乙基]胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.29 mmol)溶解於THF(7.6 mL)中，在冰浴冷卻下，添加氫化鈉(62 mg，1.55 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(468 mg，1.31 mmol)，於室溫下攪拌36小時。於混合物中添加水(20 mL)，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-50/50 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-({[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}(2-硝基苯基)胺基)-2-側氧乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(570 mg，75%)。
ESIMS m/z：487(M+H)+(-Boc)；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.34-1.50(m,9H),2.24(br s,3H),2.86-2.97(m,3H),3.26-3.84(m,2H),3.97-4.44(m,2H),4.70-4.91(m,1H),5.20-5.62(m,2H),6.49-6.72(m,2H),6.76-7.08(m,2H),7.10-7.40(m,2H),7.42-7.62(m,2H),7.86-8.06(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-({[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}(2-硝基苯基)胺基)-2-側氧乙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(570 mg，0.97 mmol)，以與參考例2I步驟2相同之方式獲得(E)-(1-{[11-(氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(520 mg，99%)。
ESIMS m/z：539(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.15-1.27(m,9H),2.22(s,3H),2.84(s,3H),4.61-4.93(m,3H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.46-5.71(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.90-6.96(m,1H),6.97-7.11(m,2H),7.14-7.33(m,3H),7.34-7.44(m,1H),7.76-7.83(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-(1-{[11-(氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.74 mmol)溶解於二氯甲烷(3.7 mL)中，添加三氟乙酸(1.72 mL，22.3 mol)，於室溫下攪拌3小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合 之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-90/10 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(311 mg，96%)。
ESIMS m/z：439(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),2.47(s,3H),3.97(s,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.47-5.62(m,2H),6.54(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.66(m,1H),6.99-7.06(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.21-7.32(m,3H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.76-7.82(m,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲基胺基)甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(215 mg，0.49 mmol)溶解於乙腈(9.8 mL)中，添加甲醛(0.26 mL，3.43 mmol)及氰基硼氫化鈉(62 mg，0.98 mmol)，於室溫下攪拌6小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-0/100 v/v)將殘渣純化，藉此定量地獲得標記化合物(222 mg)。
ESIMS m/z：453(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),2.26(s,6H),3.60-3.73(m,2H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),5.54-5.70(m,2H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.15-7.31(m,4H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H),7.76- 7.81(m,1H)。
[參考例4B]
(E)-[1-({3-氟-11-[1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)亞乙基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
使用參考例4A步驟3中獲得之(E)-(1-{[11-(氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.15 mmol)，以與實施例1相同之方式獲得標記化合物(48 mg，54%)。
ESIMS m/z：598(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.21-1.41(m,9H),2.27(s,3H),2.80-2.96(m,3H),4.63-4.80(m,3H),5.42-5.71(m,3H),6.52(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.70(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.02-7.16(m,3H),7.22-7.38(m,3H),7.78-7.87(m,1H)。
[參考例4C]
(E)-2-(8-{[2-(吖丁啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將市售之2-氯-1H-苯并[d]咪唑(200 mg，1.31 mmol)溶解於THF(1.9 mL)中，添加吖丁啶(0.27 mL，3.93 mmol)及水(0.27 mL，0.015 mmol)，使用Emrys Optimizer微波合成裝置，於180℃下加熱攪拌3小時。於混合物中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/ 甲醇=100/0 v/v-90/10 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(吖丁啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(40 mg，18%)。
ESIMS m/z：174(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：2.28-2.43(m,2H),3.98-4.07(m,4H),6.81-6.99(m,2H),7.08-7.24(m,2H),11.28(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(吖丁啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(40 mg，0.23 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(84 mg，0.24 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(61 mg，59%)。
ESIMS m/z：451(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),2.30-2.42(m,2H),4.14(t,J=7.5 Hz,4H),4.75(d,J=12.5 Hz,1H),5.09-5.23(m,2H),5.41(d,J=12.5 Hz,1H),6.56(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.93-6.99(m,1H),6.99-7.10(m,3H),7.13-7.20(m,1H),7.19-7.25(m,1H),7.43(d,J=7.7 Hz,1H),7.56(d,J=7.7 Hz,1H)。
[參考例4D]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用市售之2-(吡咯啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(63 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.34 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(141 mg，91%)。
ESIMS m/z：465(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.86-1.97(m,4H),2.24(s,3H),3.46-3.60(m,4H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.24-5.32(m,2H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.91-7.08(m,3H),7.09-7.19(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.45(d,J=7.6 Hz,1H),7.54(d,J=7.6 Hz,1H)。
[參考例4E]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用市售之2-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(67 mg，0.34 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.34 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(125 mg，78%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.49-1.73(m,6H),2.24(s,3H),3.12-3.24(m,4H),4.76(d,J=12.5 Hz,1H),5.12-5.29(m,2H),5.42(d,J=12.5 Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.94-7.11(m,3H),7.12-7.22(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.45(d,J=7.9 Hz,1H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H)。
[參考例4F]
(E)-2-(8-{[2-(二甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將市售之2-氯-1H-苯并[d]咪唑(250 mg，1.64 mmol)溶解於DMF(4.7 mL)中，添加二甲基胺(50%水溶 液，0.50 mL，4.92 mmol)，使用Emrys Optimizer微波合成裝置，於200℃下加熱攪拌30分鐘。於混合物中添加水，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(234 mg，89%)。
ESIMS m/z：162(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：3.03(s,6H),6.79-6.97(m,2H),7.07-7.20(m,2H),11.17(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(57 mg，0.35 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(129 mg，0.36 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(103 mg，66%)。
ESIMS m/z：439(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),2.92(s,6H),4.77(d,J=12.9 Hz,1H),5.20-5.30(m,2H),5.43(d,J=12.9 Hz,1H),6.57(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),6.94-7.11(m,3H),7.14-7.23(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.46(d,J=7.9 Hz,1H),7.60-7.65(m,1H)。
[參考例4G]
(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication，2002年，32卷，p3703；55 mg，0.33 mmol)及參考例6中獲得之(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞 基)-2-環丙基乙腈(120 mg，0.31 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(132 mg，92%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.84-1.09(m,7H),1.84-2.00(m,3H),2.80(t,J=7.7 Hz,2H),4.72(d,J=12.2 Hz,1H),5.36(s,2H),5.45(d,J=12.2 Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.61-6.68(m,1H),6.94-6.95(m,1H),7.12-7.21(m,4H),7.32-7.43(m,2H),7.77-7.79(m,1H)。
[參考例4H]
(E)-2-環丙基-2-{8-[(2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
使用2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑(Europeane Journal of Organic Chemistry，2000年，p1229；58 mg，0.33 mmol)及參考例6中獲得之(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(120 mg，0.31 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(133 mg，93%)。
ESIMS m/z：462(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.26(m,8H),1.84-2.02(m,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.44-5.48(m,3H),6.53-6.57(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.03-7.04(m,1H),7.19-7.22(m,4H),7.32-7.44(m,2H),7.70-7.73(m,1H)。
[參考例4I]
(E)-2-環丙基-2-(8-{[2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
使用參考例1J步驟2中獲得之2-(3,3-二氟環丁基)-1H-苯并[d]咪唑(65 mg，0.31 mmol)及參考例6中獲得之(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(120 mg，0.31 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(152 mg，95%)。
ESIMS m/z：512(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.31(m,4H),1.92-2.06(m,1H),2.78-2.96(m,2H),3.05-3.24(m,2H),3.37-3.47(m,1H),4.72(d,J=13.2 Hz,1H),5.32(s,2H),5.45(d,J=13.2 Hz,1H),6.53-6.58(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.93-6.94(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.23-7.43(m,5H),7.80-7.84(m,1H)。
[參考例4J]
(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-{[4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
使用參考例2K步驟1中獲得之2-[(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基]丙烷-2-醇(65 mg，0.31 mmol)及參考例6中獲得之(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(120 mg，0.31 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(164 mg，85%)。
ESIMS m/z：524(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.09(m,4H),1.74(s,6H),1.92-2.00(m,1H),3.36(s,3H),4.68-4.78(m,3H),5.43-5.49(m,3H),6.33(s,1H),6.53-6.68(m,2H),7.08-7.24(m,4H),7.32-7.42(m,2H)。
[參考例4K]
(E)-2-{8-[(4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈
使用4-氯-2-環丙基-1H-苯并[d]咪唑(EP1988091；60 mg，0.31 mmol)及參考例6中獲得之(E)-2-(8-溴甲基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(120 mg，0.31 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(115 mg，74%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.33(m,8H),1.77-1.87(m,1H),1.96-2.04(m,1H),4.70(d,J=13.2 Hz,1H),5.42-5.48(m,3H),6.52-6.56(m,1H),6.62-6.68(m,1H),6.90-6.92(m,1H),7.07-7.18(m,5H),7.40-7.45(m,1H)。
[參考例4L]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丁腈
使用2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(61 mg，0.376 mmol)及參考例8中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丁腈(140 mg，0.376 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(171 mg，100%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.23-1.37(m,3H),2.48-2.74(m,2H),3.38(s,3H),4.61-4.81(m,3H),5.33-5.58(m,3H),6.49-6.71(m,2H),6.95-7.12(m,2H),7.15-7.37(m,4H),7.37-7.52(m,1H),7.75- 7.92(m,1H)。
[參考例5A]
(E)-2-{1,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication，2002年，32卷，p3703；67 mg，0.42 mmol)及參考例2中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(160 mg，0.43 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(184 mg，97%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.02(t,J=7.3 Hz,3H),1.81-1.96(m,2H),2.09(d,J=4.0 Hz,3H),2.75-2.84(m,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.32-5.40(m,2H),5.46(d,J=12.8 Hz,1H),6.35-6.50(m,2H),6.91-6.95(m,1H),7.15-7.22(m,3H),7.22-7.29(m,1H),7.44(d,J=7.7 Hz,1H),7.75-7.81(m,1H)。
[參考例6A]
(E)-2-{2,3-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication，2002年，32卷，p3703；51 mg，0.32 mmol)及參考例3中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(120 mg，0.32 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(132 mg，91%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+
[參考例7A]
(E)-2-{3,4-二氟-8-[(2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Synthetic Communication，2002年，32卷，p3703；17 mg，0.10 mmol)及參考例4中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(40 mg，0.12 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(41 mg，87%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.02(t,J=7.3 Hz,3H),1.82-1.96(m,2H),2.23(s,3H),2.76-2.85(m,2H),4.90(d,J=12.8 Hz,1H),5.29-5.44(m,2H),5.46(d,J=12.8 Hz,1H),6.69-6.82(m,2H),7.01-7.04(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.17-7.22(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.75-7.80(m,1H)。
[參考例8A]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將3-氯吡啶-2-胺(15 g，117 mmol)溶解於乙醇(117 mL)中，添加2-溴-1-環丙基乙酮(22.8 g，140 mmol)，加熱回流3小時。將混合物減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加乙酸乙酯(60 mL)，對所析出之沈澱物進行抽吸過濾，藉此獲得白色結晶(27.2 g)。將所獲得之結晶溶解於水(300 mL)中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得8-氯-2-環丙基咪 唑并[1,2-a]吡啶(16 g，71.4%)。
ESIMS m/z：193(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.84-0.93(m,2H),0.93-1.06(m,2H),2.01-2.17(m,1H),6.64(t,J=7.2 Hz,1H),7.17(dd,J=7.2,1.4 Hz,1H),7.33(s,1H),7.94(dd,J=7.2,1.4 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.23 g，11.6 mmol)溶解於DMF(23 mL)中，添加N-碘代丁二醯亞胺(2.36 g，12.7 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加水(100 mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得8-氯-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.46 g，94%)。
ESIMS m/z：319(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.12(m,2H),1.12-1.26(m,2H),1.97-2.14(m,1H),6.72-6.88(m,1H),7.20-7.32(m,1H),7.99-8.04(m,1H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之8-氯-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.0 g，9.42 mmol)溶解於THF(18 mL)中，利用乾冰-丙酮浴冷卻至-70℃後，添加2 mol/L異丙基氯化鎂THF溶液(4.93 mL，9.89 mmol)，緩慢地升溫至-50℃。再次利用乾冰-丙酮浴冷卻至-70℃後，添加參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.38 g，4.71 mmol)之THF溶液(5 mL)，緩慢地升溫，於-20℃下攪拌1小時。於混合物中添加氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加己烷(10 mL)-乙酸乙 酯(10 mL)之混合溶液，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.84 g，80%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.77-1.07(m,4H),2.06-2.24(m,4H),4.92-5.09(m,1H),5.42-5.61(m,1H),6.37-6.54(m,2H),6.61-6.89(m,3H),7.20-7.72(m,4H),8.16-8.26(m,1H)。
[步驟4]使碘化鈉(4.63 g，30.9 mmol)懸浮於二氯甲烷(15 mL)-丙酮(15 mL)混合溶液中，在冰浴冷卻下，添加二氯二甲基矽烷(1.84 mL，15.4 mmol)，攪拌15分鐘。在冰浴冷卻下，添加步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.5 g，3.09 mmol)之二氯甲烷溶液(15 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於混合物中添加10%硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加異丙醇(15 mL)-二異丙醚(15mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得標記化合物(1.4 g，97%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.92-1.09(m,2H),1.09-1.28(m,2H),1.93-2.10(m,1H),2.23(s,3H),4.24-4.52(m,2H),4.75(d,J=12.6 Hz,1H),5.40(d,J=12.6 Hz,1H),6.45-6.73(m,3H),6.95-7.31(m, 4H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),7.55(d,J=7.8 Hz,1H)。
[參考例8B]
(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
將2-胺基吡啶(136 mg，1.44 mmol)溶解於甲苯(7 mL)中，添加參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(500 mg，1.73 mmol)、三氟甲磺酸銅(36 mg，0.101 mmol)、氯化亞銅(10 mg，0.101 mol)及環丙烷甲醛(0.16 mL，2.16 mmol)，加熱回流6小時。利用矽藻土對混合物進行過濾，於濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(205 mg，32%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.92-1.08(m,2H),1.08-1.18(m,2H),1.91-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.24-4.51(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H)，5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.70(m,3H),6.94-7.15(m,3H),7.21-7.30(m,1H),7.35-7.46(m,1H),7.49-7.58(m,1H),7.58-7.66(m,1H)。
[參考例8C]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用2-胺基吡啶(517 mg，5.51 mmol)及2-溴-1-異 丙基乙酮(1.0 g，6.06 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(868 mg，98%)。
ESIMS m/z：161(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.32-1.45(m,6H),3.02-3.17(m,1H),6.65-6.78(m,1H),7.03-7.21(m,1H),7.33(s,1H),7.51-7.63(m,1H),7.97-8.15(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(814 mg，5.09 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-異丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.05 g，72%)。
ESIMS m/z：287(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.38(d,J=7.0 Hz,6H),3.10-3.25(m,1H),6.80-6.92(m,1H),7.14-7.22(m,1H),7.52-7.64(m,1H),8.03-8.16(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-異丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(366 mg，1.28 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(250 mg，0.853 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(175 mg，45%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.18-1.52(m,6H),2.28(s,3H),3.06-3.31(m,1H),4.73-4.91(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.40-6.48(m,1H),6.48-6.78(m,3H),6.98-7.15(m,2H),7.36-7.57(m,4H),7.87-8.11(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(173 mg，0.382 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(108 mg，31%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.48(m,6H),2.21(s,3H),3.12-3.30(m,1H),4.20-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.48-6.69(m,3H),6.94-7.22(m,4H),7.35-7.46(m,1H),7.56-7.66(m,2H)。
[參考例8D]
(E)-2-{8-[(2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
環丁烷甲醛(0.127 mg，1.51 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(320 mg，1.11 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(130 mg，29%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.92-2.14(m,2H),2.23(s,3H),2.27-2.42(m,2H),2.52-2.71(m,2H),3.64-3.85(m,1H),4.17-4.34(m,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.72(m,3H),6.97-7.05(m,2H),7.08-7.22(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.57-7.68(m,2H)。
[參考例8E]
(E)-2-{8-[(2-環戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二 苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環戊烷甲醛(106 mg，1.08 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(250 mg，0.864 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(94 mg，28%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.58-2.13(m,8H),2.22(s,3H),3.11-3.35(m,1H),4.20-4.40(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.44-6.71(m,3H),6.95-7.22(m,4H),7.32-7.44(m,1H),7.56-7.67(m,2H)。
[參考例8F]
(E)-2-(3-氟8-{[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]於市售之2-胺基吡啶(5.0 g，53 mmol)中添加二甲氧基乙烷(14 mL)與1,3-二氯丙酮(7.4 g，58 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。濾取所獲得之白色結晶，添加乙醇(140 mL)，於加熱回流下，攪拌1小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應終止，使用氯仿進行萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，而獲得2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.5 g，62%)。
ESIMS m/z：167(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.78(s,2H),6.78-6.82(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.57-7.62(m,2H),8.07-8.09(m,1H)。
[步驟2]於步驟1中獲得之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶 (4.04 g，24 mmol)中添加甲醇(121 mL)與甲醇鈉(3.93 g，73 mmol)，於50℃下攪拌6小時。利用水使反應終止，使用氯仿進行萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，而獲得2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.45 g，88%)。
ESIMS m/z：163(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.49(s,3H),4.65(s,2H),6.74-6.84(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.55-7.62(m,2H),8.08-8.10(m,1H)。
[步驟3]於步驟2中獲得之2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，11 mmol)中添加DMF(22 mL)與N-碘代丁二醯亞胺(2.75 g，12 mmol)，於室溫下攪拌3小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應終止，使用乙酸乙酯進行萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1 v/v)進行純化，而獲得3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.1 g，99%)。
ESIMS m/z：289(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.47(s,3H),4.65(s,2H),6.92-6.95(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.58-7.60(m,1H),8.12-8.14(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.74 mmol)溶解於THF(1 mL)中，冷卻至-78℃，添加異丙基氯化鎂(0.87 mL，1.7 mmol)，於-50℃下攪拌30分鐘。再次冷卻至-78℃，將參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(255 mg，0.868 mmol)溶解於THF(2.4 mL)中，進行滴液， 升溫至-20℃，攪拌1小時。利用飽和氯化銨水使反應終止，使用氯仿進行萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1 v/v)進行純化，而獲得(E)-2-(3-氟8-{羥基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(395 mg，92%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.43(s,3H),4.54-4.73(m,2H),4.81(d,J=13.7 Hz,1H),5.42-5.46(m,1H),6.39-6.42(m,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.72(m,2H),7.00-7.05(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.40-7.46(m,3H),7.57-7.59(m,1H),7.91-7.98(m,1H)。
[步驟5]於碘化鈉(197 mg，1.32 mmol)中添加三甲基氯矽烷(165 mL，1.32 mmol)與乙腈(69 mL，1.3 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中添加己烷(0.22 mL)，進而添加步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟8-{羥基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.22 mmol)，攪拌1小時。利用水使反應終止，使用氯仿進行萃取，利用飽和硫代硫酸鈉水溶液清洗後，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，使用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=10/1 v/v)將所獲得之反應殘渣純化，而獲得標記化合物(60 mg，62%)。
ESIMS m/z：440(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.32-4.44(m,2H),4.71-4.75(m, 3H),5.40(d,J=12.7 Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.61-6.65(m,1H),6.70-6.74(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.12-7.31(m,3H),7.38-7.40(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.68-7.70(m,1H)。
[參考例8G]
(E)-2-[3-氟-8-({2-[(甲氧基-d3)-甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]在冰浴冷卻下，使氫化鈉(1.46 g，36.6 mmol)懸浮於氘化甲醇(24 mL)中，於室溫下攪拌30分鐘。於混合物中添加參考例8F步驟1中獲得之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.22 g，7.32 mmol)，於室溫下攪拌24小時。於混合物中添加水，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-0/100 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.10 g，91%)。
ESIMS m/z：166(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：4.65(s,2H),6.76(d,J=6.8 Hz,1H),7.10-7.20(m,1H),7.51-7.60(m,2H),8.08(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 g，6.66 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，77%)。
ESIMS m/z：292(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：4.65(s,2H),6.88-6.97(m,1H),7.20-7.29(m,1H),7.54- 7.62(m,1H),8.09-8.10(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.72 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(252 mg，0.86 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(354 mg，79%)。
ESIMS m/z：459(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.41-4.67(m,3H),4.80(d,J=12.5 Hz,1H),5.38-5.48(m,1H),6.33-6.43(m,1H),6.50-6.80(m,3H),6.98-7.07(m,1H),7.10-7.21(m,1H),7.37-7.61(m,4H),7.91-8.11(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.44 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(110 mg，65%)。
ESIMS m/z：443(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.29-4.46(m,2H),4.70(s,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.68-6.75(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.09-7.26(m,3H),7.39(d,J=7.7 Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.66-7.71(m,1H)。
[參考例8H]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用8-氯-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(WO2009086123；1.02 g，5.24 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得8-氯-3-碘-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58 g，94%)。
ESIMS m/z：321(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.40(d,J=7.0 Hz,6H),3.14-3.30(m,1H),6.77-6.86(m,1H),7.24-7.31(m,1H),8.02-8.09(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-氯-3-碘-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(393 mg，1.23 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(300 mg，1.02 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(8-氯2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(254 mg，51%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.51(m,6H),2.24(s,3H),3.19-3.34(m,1H),4.75-4.86(m,1H),5.39-5.49(m,1H),6.36-6.43(m,1H),6.47-6.69(m,3H),7.00-7.08(m,1H),7.15-7.23(m,1H),7.29-7.47(m,4H),7.87-8.95(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(150 mg，0.31 mmol)，以與參考例8A步 驟4相同之方式獲得標記化合物(131 mg，90%)。
ESIMS m/z：472(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.18-3.30(m,1H),4.23-4.39(m,2H),4.73(d,J=12.5 Hz,1H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),6.51-6.69(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.12-7.22(m,2H),7.39(d,J=7.7 Hz,1H),7.51-7.57(m,1H)。
[參考例8I]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用吡啶-2-胺(0.985 g，10.2 mmol)與1-溴戊烷-2-酮(2.00 g，7.27 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.650 g，56%)。
ESIMS m/z：161(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.74-1.85(m,2H),2.76(t,J=7.3 Hz,2H),6.71(t,J=6.8 Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.34(s,1H),7.52(d,J=8.8,1H),8.04(d,J=6.8,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.650 g，4.06 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得3-碘-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.07 g，92%)。
ESIMS m/z：287(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.00(t,J=7.3 Hz,3H),1.75-1.88(m,2H),2.78(t,J=7.8 Hz,2H),6.81(t,J=6.8 Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.52(d,J=8.8,1H),8.08(d,J=6.8,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-碘-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡 啶(585 mg，mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(250 mg，54%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.89(t,J=7.3 Hz,3H),1.61-1.75(m,2H),2.16(s,3H),2.64(td,J=7.3,4.2 Hz,2H),5.00(dd,J=12.6,6.0 Hz,1H),5.48(dd,J=12.6,2.2 Hz,1H),6.25-6.36(m,2H),6.64-6.86(m,3H),7.11-7.18(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.33-7.64(m,4H),8.15-8.22(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(75 mg，0.165 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(60 mg，83%)。
ESIMS m/z：438(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.04(t,J=7.3 Hz,3H),1.89-2.02(m,2H),2.24(s,3H),2.93(t,J=7.8 Hz,2H),4.31(d,J=17.6 Hz,1H),4.38(d,J=17.6 Hz,1H),4.77(d,J=12.6 Hz,1H),5.42(d,J=12.6 Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.00-7.10(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.82(d,J=5.9 Hz,1H),8.22(d,J=8.8 Hz,1H)。
[參考例8J]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丁基甲醛(153 mg，1.12 mmol)、3-氯吡啶-2-胺 (171 mg，1.33 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(350 mg，1.21 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(84 mg，14%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.87-2.13(m,2H),2.13-2.45(m,5H),2.48-2.77(m,2H),3.65-3.89(m,1H),4.14-4.39(m,2H),4.63-4.81(m,1H),5.31-5.48(m,1H),6.49-6.70(m,3H),6.93-7.09(m,2H),7.11-7.23(m,1H),7.35-7.58(m,2H),7.93-8.06(m,1H)。
[參考例8K]
(E)-2-(8-{8-氯-[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之3-氯-2-胺基吡啶(2.5 g，19 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.25 g，83%)。
ESIMS m/z：201(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.78(s,2H),6.78-6.82(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.57-7.62(m,1H),8.07-8.09(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.79 g，8.9 mmol)，以與參考例8F步驟2相同之方式獲得8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.6 g，91%)。
ESIMS m/z：197(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.50(s,3H),4.71(s,2H),6.71-6.78(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.64-7.72(m,1H),8.03-8.05(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.6 g，8.2 mmol)，以於參考例8F步驟3相同之方式獲得8-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，69%)。
ESIMS m/z：322(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.47(s,3H),4.68(s,2H),6.87-6.91(m,1H),7.34-7.36(m,1H),8.08-8.14(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之8-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.55 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(227 mg，0.775 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(205 mg，54%)。
ESIMS m/z：490(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),3.34(s,3H),4.64-4.74(m,2H),4.82(d,J=12.7 Hz,1H),5.42-5.47(m,1H),6.41(s,1H),6.53-6.59(m,1H),6.63-6.67(m,2H),7.03-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.41-7.52(m,3H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.408 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(100 mg，52%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.33-4.46(m,2H),4.76(s,3H),5.39(d,J=12.7 Hz,1H),6.53-6.57(m,1H),6.62-6.68(m,2H),7.00-7.04(m,1H),7.10-7.11(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.62-7.64(m,1H)。
[參考例8L]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈
使用參考例11中獲得之(E)-2-(8-乙炔基-3-氟-二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(270 mg，0.981 mmol)與3-氯吡啶-2-胺(126 mg，0.981 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(225 mg，50%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.99-1.06(m,2H),1.17-1.24(m,2H),1.99-2.09(m,1H),4.39(s,2H),5.05(s,2H),5.79(s,1H),6.54-6.74(m,3H),7.09-7.11(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.49-7.59(m,2H)。
[參考例8M]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈
使用參考例11中獲得之(E)-2-(8-乙炔基-3-氟-二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(270 mg，0.981 mmol)與3-甲氧基吡啶-2-胺(122 mg，0.981 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(132 mg，30%)。
ESIMS m/z：452(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)： 1.14-1.22(m,2H),1.32-1.44(m,2H),1.98-2.07(m,1H),4.09(s,3H),4.43(br s,2H),5.08(s,2H),5.81(s,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.74(m,2H),6.78-6.84(m,1H),7.11(br s,1H),7.21-7.32(m,3H),7.53(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例8N]
(Z)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-氟乙腈
使用環丙烷甲醛(93 mg，1.33 mmol)、3-氯吡啶-2-胺(125 mg，0.975 mmol)及參考例12中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙腈(260 mg，0.887 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(44 mg，11%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.08(m,2H),1.09-1.23(m,2H),1.87-2.08(m,1H),4.25-4.47(m,2H),4.75-5.46(m,2H),6.45-6.78(m,3H),7.04-7.59(m,6H)。
[參考例9A]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丙烷甲醛(330 mg，4.71 mmol)、3-甲氧基吡啶-2-胺(390 mg，3.14 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.0 g，3.46 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(240 mg，16%)。
ESIMS m/z：466(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.06(m,2H),1.13-1.24(m,2H),1.90-2.06(m,1H),2.25(s,3H),3.98(s,3H),4.25-4.46(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.35-6.43(m,1H),6.50-6.68(m,3H),6.98-7.15(m,2H),7.16-7.27(m,2H),7.32-7.41(m,1H)。
[參考例9B]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丙烷甲醛(0.2 mL，2.66 mmol)、3-乙氧基吡啶-2-胺(220 mg，1.77 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(564 mg，1.95 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(120 mg，9%)。
ESIMS m/z：480(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.00(m,2H),1.08-1.25(m,2H),1.50-1.61(m,3H),1.83-2.13(m,1H),2.24(s,3H),4.14-4.48(m,4H),4.63-4.82(m,1H),5.29-5.46(m,1H),6.33-6.42(m,1H),6.49-6.69(m,3H),6.98-7.07(m,2H),7.19-7.30(m,2H),7.34-7.43(m,1H)。
[參考例9C]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將2-硝基吡啶-3-醇(600 mg，4.28 mmol)溶解於 DMF(50 mL)中，添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.96 g，12.9 mmol)、碳酸銫(4.2 g，12.9 mmol)，於60℃下加熱攪拌4小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3)將所獲得之殘渣純化，而獲得3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(452 mg，56%)。
ESIMS m/z：191(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：6.65(t,J=71.5 Hz,1H),7.61-7.70(m,1H),7.87-7.98(m,1H),8.38-8.53(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(450 mg，2.37 mmol)溶解於乙醇(2 mL)-乙酸(2 mL)中，添加還原鐵(397 mg，7.10 mmol)，於100℃下攪拌一整夜。由於原料並未消失，故而添加還原鐵(397 mg，7.10 mmol)，進而於100℃下攪拌一整夜。利用矽藻土對混合物進行過濾，並將濾液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=9/1 v/v)進行純化，藉此獲得3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(250 mg，66%)。
ESIMS m/z：161(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.79(br s,2H),6.14-6.80(m,2H),7.19-7.35(m,1H),7.85-7.98(m,1H)。
[步驟3]使用環丙烷甲醛(0.216 mL，2.12 mmol)、步驟2 中獲得之3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(250 mg，1.56 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(410 mg，1.42 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(440 mg，29%)。
ESIMS m/z：502(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.08(m,2H),1.09-1.21(m,2H),1.95-2.12(m,1H),2.22(s,3H),4.24-4.49(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.48-6.72(m,3H),6.81-6.90(m,1H),6.97-7.08(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.19-7.88(m,4H)。
[參考例9D]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將市售之3-甲氧基吡啶-2-胺(1.0 g，8.06 mmol)溶解於乙醇(8.1 mL)中，1-溴-3-甲基丁烷-2-酮(Organic Syntheses，1976年，55卷，p24；1.46 g，8.86 mmol)，於110℃下攪拌13小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-30/70 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(746 mg，49%)。
ESIMS m/z：191(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37(d,J=7.0 Hz,6H),3.05-3.20(m,1H),3.99(s,3H),6.35-6.41(m,1H),6.56-6.65(m,1H),7.26-7.31(m,1H), 7.64-7.72(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(745 mg，3.92 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得3-碘-2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.19 g，96%)。
ESIMS m/z：317(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.39(d,J=7.0 Hz,6H),3.10-3.27(m,1H),4.01(s,3H),6.47-6.53(m,1H),6.75-6.82(m,1H),7.73-7.78(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-碘-2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(600 mg，1.90 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(278 mg，0.95 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(159 mg，35%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.11-3.30(m,1H),3.92-3.99(m,3H),4.74-4.84(m,1H),5.37-5.49(m,1H),6.35-6.69(m,5H),6.99-7.07(m,1H),7.28-7.46(m,3H),7.51-7.57(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[羥基(2-異丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(152 mg，0.31 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(112 mg，76%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.36-1.47(m,6H),2.23(s,3H),3.10-3.26(m,1H),4.00(s,3H),4.20-4.36(m,2H),4.71(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),6.36-6.43(m,1H),6.51-6.68(m,3H),6.96-7.06(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.38(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例9E]
(E)-2-(3-氟-8-{[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之3-甲氧基-2-胺基吡啶(1.0 g，8.1 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得2-(氯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，99%)。
ESIMS m/z：197(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.01(s,3H),4.76(s,2H),6.46(d,J=7.8 Hz,1H),6.69-6.72(m,1H),7.60(s,1H),7.71-7.72(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(氯甲基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58 g，8.1 mmol)，以與參考例8F步驟2相同之方式獲得8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.79 g，51%)。
ESIMS m/z：193(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.47(s,3H),4.00(s,3H),4.67(s,2H),6.43(d,J=6.8 Hz,1H),6.65-6.69(m,1H),7.54(s,1H),7.71-7.73(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.786 g，4.1 mmol)，以與參考例8F步驟3相 同之方式獲得8-甲氧基-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.24 g，95%)。
ESIMS m/z：318(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.43(s,3H),4.02(s,3H),4.65(s,2H),6.57(d,J=7.7 Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),7.77-7.80(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之8-甲氧基-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.57 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(230 mg，0.786 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(250 mg，66%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.40(s,3H),3.99(s,3H),4.53-4.82(m,4H),5.41-5.45(m,1H),6.33-6.47(m,2H),6.54-6.67(m,2H),6.71(s,1H),7.00-7.06(m,1H),7.37-7.60(m,3H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[8-甲氧基-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(180 mg，0.37 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(77 mg，44%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),3.43(s,3H),4.00(s,3H),4.30-4.43(m,2H),4.71-4.75(m,3H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),6.42-6.44(m,1H),6.53-6.66(m,2H),6.99-7.04(m,1H),7.09-7.10(m, 1H),7.09-7.10(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.31-7.39(m,2H)。
[參考例9F]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之2-硝基吡啶-3-醇(2.7 g，19.3 mmol)，以與參考例2A步驟5相同之方式獲得3-(甲氧基-d3)-2-硝基吡啶(2.7 g，88%)。
ESIMS m/z：158(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：7.47-7.59(m,2H),8.05-8.14(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之3-(甲氧基-d3)-2-硝基吡啶(2.7 g，16.9 mmol)溶解於乙醇(46 mL)中，添加10% Pd-C(359 mg)，利用氫氣對反應體系內進行置換，於室溫下攪拌3小時。反應結束後，通過矽藻土進行過濾，並將溶液減壓濃縮，藉此定量地獲得3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(2.14 g)。
ESIMS m/z：128(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：4.29-4.84(m,2H),6.62(dd,J=7.7,5.1 Hz,1H),6.90(dd,J=7.7,1.5 Hz,1H),7.66(dd,J=5.1,1.5 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(700 mg，5.5 mmol)，以與參考例9D步驟1相同之方式獲得2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(776 mg，73%)。
ESIMS m/z：194(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37(d,J=7.0 Hz,6H),3.05-3.21(m,1H),6.35-6.41(m,1H),6.57-6.65(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.65-7.70(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(745 mg，3.85 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得3-碘-2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.13 g，92%)。
ESIMS m/z：320(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.39(d,J=7.0 Hz,6H),3.11-3.24(m,1H),6.48-6.53(m,1H),6.75-6.82(m,1H),7.73-7.78(m,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之3-碘-2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶(653 mg，2.05 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(300 mg，1.02 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(228 mg，46%)。
ESIMS m/z：487(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.38-1.49(m,6H),2.23(s,3H),3.11-3.30(m,1H),4.72-4.83(m,1H),5.38-5.49(m,1H),6.35-6.70(m,5H),6.98-7.07(m,1H),7.29-7.47(m,3H),7.50-7.57(m,1H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-異丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(220 mg，0.45 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(129 mg，61%)。
ESIMS m/z：471(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37-1.46(m,6H),2.23(s,3H),3.13-3.25(m,1H),4.20- 4.35(m,2H),4.71(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),6.37-6.42(m,1H),6.51-6.67(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.38(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例9G]
(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用參考例9C步驟2中獲得之3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(700 mg，4.37 mmol)，以與參考例9D步驟1相同之方式獲得8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(766 mg，77%)。
ESIMS m/z：227(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.36(d,J=7.0 Hz,6H),3.04-3.20(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.86-6.91(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.39(t,J=74.6 Hz,1H),7.88-7.93(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(745 mg，3.29 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 g，95%)。
ESIMS m/z：353(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.37(d,J=7.0 Hz,6H),3.10-3.26(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.97-7.04(m,1H),7.47(t,J=74.6 Hz,1H),7.95-8.01(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-異丙 基咪唑并[1,2-a]吡啶(600 mg，1.71 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(250 mg，0.85 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(426 mg，96%)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.33-1.45(m,6H),2.19-2.27(m,3H),3.13-3.29(m,1H),4.71-4.90(m,1H),5.40-5.51(m,1H),6.40-6.71(m,4H),6.84-6.93(m,1H),6.99-7.07(m,1H),7.19-7.72(m,4H),7.74-7.82(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.39 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(151 mg，78%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.32-1.45(m,6H),2.23(s,3H),3.14-3.26(m,1H),4.22-4.37(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.69(m,3H),6.86-6.91(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.13-7.19(m,1H),7.39(d,J=7.7 Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.56(d,J=74.6 Hz,1H)。
[參考例9H]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(甲氧基-d3)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol，E/Z=1/1)、參考例9F步驟2中獲得之3-(甲氧基-d3)-吡啶-2-胺(193 mg，1.52 mmol)及環丙烷甲醛(0.16 mL，2.07 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(220 mg，34%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.01(m,2H),1.15-1.22(m,2H),1.93-2.05(m,1H),2.23(s,3H),4.25-4.43(m,2H),4.73(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.35-6.41(m,1H),6.51-6.59(m,2H),6.59-6.67(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.05-7.09(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.39(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例9I]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丙烷甲醛(0.156 mL，2.07 mmol)、3-氟吡啶-2-胺(171 mg，1.52 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(179 mg，29%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.09(m,2H),1.13-1.32(m,2H),1.95-2.10(m,1H),2.24(s,3H),4.26-4.50(m,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.47-6.70(m,3H),6.74-6.88(m,1H),6.99-7.18(m,2H),7.22-7.33(m,1H),7.37-7.56(m,2H)。
[參考例9J]
(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用參考例9C步驟2中獲得之3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(1.0 g，6.3 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得2-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，99%)。
ESIMS m/z：233(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.78(s,2H),6.24-7.05(m,4H),7.92-7.97(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.45 g，6.25 mmol)，以與參考例8F步驟2相同之方式獲得8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.33 g，93%)。
ESIMS m/z：229(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.49(s,3H),4.66(s,2H),6.24-7.06(m,4H),7.92-7.97(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.33 g，5.8 mmol)，以與參考例8F步驟3相同之方式獲得8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.66 g，80%)。
ESIMS m/z：355(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.46(s,3H),4.65(s,2H),6.24-7.06(m,3H),7.92-7.97(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之8-(二氟甲氧基)-3-碘-2-(甲氧 基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，1.98 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(290 mg，0.988 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，78%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.43(s,3H),4.61-4.83(m,3H),5.43-5.46(m,1H),6.41-6.43(m,1H),6.56-6.65(m,3H),6.95-7.03(m,3H),7.42-7.45(m,3H),7.76-7.83(m,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-(8-{[8-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(193 mg，0.37 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(60 mg，32%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.33-4.44(m,2H),4.72-4.77(m,1H),5.39-5.42(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.93-7.04(m,3H),7.12-7.14(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.30-7.33(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.51-7.57(m,1H)。
[參考例9K]
(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲氧基-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.691 mmol，E/Z=1/1)、2-胺基-3-甲氧基吡啶(112 mg，0.899 mmol)、及丁醛(100 mg，1.38 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(75 mg，15%)。
ESIMS m/z：468(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.98(t,J=7.3 Hz,3H),1.79-2.02(m,2H),2.23(s,3H),2.79(t,J=7.8 Hz,2H),4.01(s,3H),4.23(d,J=17.6 Hz,1H),4.29(d,J=17.6 Hz,1H),4.72(d,J=12.7 Hz,1H),5.40(d,J=12.7 Hz,1H),6.42-6.46(m,1H),6.53-6.67(m,3H),7.00-7.05(m,2H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.39(d,J=7.8 Hz,1H)。
[參考例9L]
(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用參考例8K步驟1中獲得之8-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，依據參考例8G步驟1、步驟2合成之8-氯-3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(496 mg，1.52 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(223 mg，0.76 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(334 mg，89%)。
ESIMS m/z：493(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)： 2.16(s,3H),4.59-4.64(m,2H),4.93-5.04(m,1H),5.43-5.52(m,1H),6.40-6.54(m,2H),6.76-6.91(m,3H),7.23-7.31(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.50-7.58(m,1H),8.23-8.28(m,1H),8.49-8.55(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-(8-{[8-氯-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(323 mg，0.66 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(137 mg，44%)。
ESIMS m/z：477(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.31-4.48(m,2H),4.69-4.78(m,3H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.70(m,2H),6.98-7.06(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H),7.60-7.66(m,1H)。
[參考例10A]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(350 mg，1.21 mmol，E/Z=1/1)與2-胺基-4-氯吡啶(156 mg，1.21 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(73 mg，13%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.98-1.05(m,2H),1.08-1.15(m,2H),1.94-2.03(m,1H),2.23(s,3H),4.30(d,J=17.2 Hz,1H),4.38(d,J=17.2 Hz,1H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H), 6.53-6.59(m,1H),6.61-6.68(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.41(d,J=7.7 Hz,1H),7.50-7.54(m,2H)。
[參考例10B]
(E)-2-{8-[(6-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol)與2-胺基-5-氯吡啶(178 mg，1.38 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(88 mg，14%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.99-1.04(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.95-2.02(m,1H),2.24(s,3H),4.30-4.35(m,2H),4.78(d,J=12.7 Hz,1H),5.43(d,J=12.7 Hz,1H),6.54-6.58(m,1H),6.62-6.67(m,1H),7.01-7.07(m,2H),7.11(br s,1H),7.23(d,J=7.8 Hz,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=9.8 Hz,1H),7.67(d,J=2.0 Hz,1H)。
[參考例10C]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丙烷甲醛(0.129 mL，1.77 mmol)、4-氟吡啶-2-胺(141 mg，1.26 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(330 mg，1.14 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(25 mg，5%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.18(m,4H),1.92-2.07(m,1H),2.23(s,3H),4.21-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.43-6.74(m,3H),6.99-7.31(m,4H),7.33-7.62(m,2H)。
[參考例10D]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol，E/Z=1/1)、市售之5-氟吡啶-2-胺(155 mg，1.38 mmol)及環丙烷甲醛(0.16 mL，2.07 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(151 mg，24%)。
ESIMS m/z：454(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.14(m,4H),1.96-2.07(m,1H),2.24(s,3H),4.27-4.39(m,2H),4.78(d,J=12.7 Hz,1H),5.42(d,J=12.7 Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.96-7.06(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.52-7.57(m,1H)。
[參考例10E]
(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之4-氯-2-胺基吡啶(2.5 g，19 mmol)， 以與參考例8F步驟1相同之方式獲得7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.9 g，99%)。
ESIMS m/z：201(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.74(s,2H),6.78-6.81(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.99-8.02(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.9 g，19 mmol)，以與參考例8F步驟2相同之方式獲得7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8 g，99%)。
ESIMS m/z：197(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.49(s,3H),4.63(s,2H),6.76-6.78(m,1H),7.54-7.56(m,2H),8.00-8.02(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.8 g，19 mmol)，以與參考例8F步驟3相同之方式獲得7-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(5.1 g，81%)。
ESIMS m/z：323(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.46(s,3H),4.61(s,2H),6.90-6.92(m,1H),7.55-7.58(m,1H),8.04-8.06(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之7-氯-3-碘-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.17 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(318 mg，1.09 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈 (400 mg，75%)。
ESIMS m/z：490(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.44(s,3H),4.55-4.70(m,2H),4.78-4.82(m,1H),5.42-5.46(m,1H),6.39-6.42(m,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62-6.68(m,2H),7.01-7.05(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.53-7.55(m,1H),7.85-7.89(m,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.41 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(72 mg，37%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),3.47(s,3H),4.35-4.37(m,1H),4.63-4.76(m,4H),5.38-5.42(m,1H),6.53-6.71(m,3H),7.00-7.10(m,2H),7.20-7.24(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.58-7.60(m,1H)。
[參考例10G]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol，E/Z=1/1)、市售之4-甲氧基吡啶-2-胺(172 mg，1.38 mmol)及環丙烷甲醛(0.16 mL，2.07 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(172 mg，27%)。
ESIMS m/z：466(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)： 0.93-1.17(m,4H),1.89-2.03(m,1H),2.23(s,3H),3.81(s,3H),4.22-4.41(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.38(d,J=7.3 Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.59-6.68(m,1H),6.81-6.91(m,1H),7.02(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.02-7.12(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.35-7.53(m,2H)。
[參考例10H]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之3-三氟甲基-2-胺基吡啶(2.0 g，12 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得2-(氯甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.78 g，96%)。
ESIMS m/z：235(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.78(s,2H),6.72-6.75(m,1H),7.52-7.67(m,1H),7.70-8.76(m,2H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(氯甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.78 g，12 mmol)，以與參考例8F步驟2相同之方式獲得2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.25 g，82%)。
ESIMS m/z：231(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.57(s,3H),4.73(s,2H),6.71-6.87(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.68-7.72(m,1H),8.25-8.26(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.25 g，9.8 mmol)，以與參考例8F步驟 3相同之方式獲得3-碘-2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.32 g，38%)。
ESIMS m/z：357(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.47(s,3H),4.69(s,2H),7.00(t,J=6.9 Hz,1H),7.62(d,J=6.9 Hz,1H),8.32(d,J=6.9 Hz,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之3-碘-2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，1.97 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(288 mg，0.98 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(420 mg，82%)。
ESIMS m/z：524(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.45(s,3H),4.62-4.83(m,3H),5.41-5.47(m,1H),6.43-6.87(m,4H),7.01-7.06(m,1H),7.41-7.53(m,4H),8.07-8.26(m,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-(甲氧基甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，0.76 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(74 mg，20%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.26(s,3H),2.58(s,3H),4.29-4.31(m,2H),4.73-4.77(m,1H),5.38-5.42(m,1H),6.53-6.77(m,3H),7.00-7.06(m, 2H),7.18-7.22(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.77-7.79(m,1H)。
[參考例10I]
(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.5 g，5.18 mmol，E/Z=1/1)、市售之3-溴吡啶-2-胺(0.9 g，5.18 mmol)及環丙烷甲醛(0.6 mL，7.78 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(332 mg，12%)。
ESIMS m/z：514(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.05(m,2H),1.13-1.22(m,2H),1.98-2.08(m,1H),2.23(s,3H),4.28-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.7 Hz,1H),5.40(d,J=12.7 Hz,1H),6.52-6.58(m,2H),6.60-6.67(m,1H),6.99-7.09(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.57-7.62(m,1H)。
[參考例10J]
(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之4-氯-2-胺基吡啶(2.0 g，16 mmol)與1-氯-2-丙酮(1.37 mL，17 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.59 g，41%)。
ESIMS m/z：167(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.51(s,3H),6.92(d,J=6.8 Hz,1H),7.35(s,1H),7.82(s, 1H),8.04(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.06 g，6.4 mmol)，以與參考例8F步驟3相同之方式獲得7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.71 g，92%)。
ESIMS m/z：293(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.53(s,3H),7.02(d,J=6.8 Hz,1H),7.77(s,1H),8.04(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.39 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(351 mg，1.20 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(471 mg，86%)。
ESIMS m/z：460(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),2.53(s,3H),4.77-4.85(m,2H),5.38-5.46(m,1H),6.52-6.66(m,2H),6.83-6.86(m,1H),6.98-7.04(m,1H),7.29-7.63(m,4H),8.09-8.14(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(470 mg，0.76 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(368mg，71%)。
ESIMS m/z：444(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),2.70(s,3H),4.22-4.36(m,2H),4.74-4.77(m,1H),5.38-5.41(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.63-6.66(m, 1H),6.97-7.04(m,2H),7.12-7.18(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.74-7.75(m,1H),8.31-8.32(m,1H)。
[參考例10K]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(400 mg，1.38 mmol，E/Z=1/1)、市售之3-甲基吡啶-2-胺(150 mg，1.38 mmol)及環丙烷甲醛(0.16 mL，2.07 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(189 mg，30%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.03(m,2H),1.05-1.13(m,2H),1.96-2.08(m,1H),2.23(s,3H),2.57(s,3H),4.24-4.44(m,2H),4.74(d,J=12.5 Hz,1H),5.40(d,J=12.5 Hz,1H),6.51-6.67(m,3H),6.84-6.90(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.38(d,J=7.6 Hz,1H),7.45-7.51(m,1H)。
[參考例10L]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用4-氯吡啶-2-胺(2.0 g，15.6 mmol)及1-溴丁烷-2-酮(1.75 mL，17.1 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.08 g，38%)。
ESIMS m/z：182(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.34(t,J=7.6 Hz,3H),2.81(q,J=7.6 Hz,2H),6.66-6.77 (m,1H),7.32(s,1H),7.46-7.60(m,1H),7.90-8.01(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.08 g，5.94 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得7-氯-2-乙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.58 g，87%)。
ESIMS m/z：308(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.31(t,J=7.6 Hz,3H),2.78(q,J=7.6 Hz,2H),6.86(d,J=7.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.99(d,J=7.0 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-氯-2-乙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.28 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(335 mg，1.14 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(480 mg，89%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：1.13-1.30(m,3H),2.10-2.26(m,3H),2.65-2.82(m,2H),4.95-5.09(m,1H),5.38-5.54(m,1H),6.28-6.39(m,2H),6.60-6.78(m,1H),6.78-6.93(m,2H),7.22-7.67(m,4H),8.12-8.26(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(7-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(478 mg，1.01 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(462 mg，100%)。
ESIMS m/z：458(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.36(t,J=7.6 Hz,3H),2.24(s,3H),2.82(q,J=7.6 Hz,2H),4.16-4.36(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.99-7.07(m,2H),7.14-7.20(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.55-7.61(m,1H)。
[參考例11A]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用3-氯吡啶-2-胺(1.0 g，7.78 mmol)及1-氯丙烷-2-酮(2.0 g，21.6 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，54%)。
ESIMS m/z：167(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.50(s,3H),7.40(t,J=7.4 Hz,1H),8.03(d,J=7.4 Hz,1H),8.18-8.22(m,1H),8.85(d,J=7.4 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(600 mg，3.60 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得8-氯-2-甲基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(1.01 g，97%)。
ESIMS m/z：293(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.54(s,3H),6.83(t,J=6.9 Hz,1H),7.30(dd,J=6.9,1.2 Hz,1H),8.01(dd,J=6.9,1.2 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-氯-2-甲基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(598 mg，2.05 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(300 mg，1.02 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2- {3-氟-8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(430 mg，91%)。
ESIMS m/z：474(M+H)+；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：2.16(s,3H),2.39(s,3H),4.89-5.10(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.26-6.43(m,2H),6.58-6.92(m,3H),7.20-7.65(m,4H),8.10-8.28(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(430 mg，0.935 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(329 mg，79%)。
ESIMS m/z：444(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.26(s,3H),2.55(s,3H),4.13-4.41(m,2H),4.72(d,J=12.8 Hz,1H),5.39(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.68(m,3H),6.93-7.07(m,2H),7.14-7.34(m,2H),7.35-7.44(m,1H),7.49-7.64(m,1H)。
[參考例11B]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用市售之4-(三氟甲基)-2-胺基吡啶(1.0 g，6.2 mmol)與1-氯-2-丙酮(0.54 mL，6.8 mmol)，以與參考例8F步驟1相同之方式獲得2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0 g，81%)。
ESIMS m/z：201(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.48(s,3H),6.90-6.92(m,1H),7.46(s,1H),7.85(s,1H), 8.09-8.16(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0 g，5.0 mmol)，以與參考例8F步驟3相同之方式獲得3-碘-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.75 g，46%)。
ESIMS m/z：327(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.54(s,3H),7.06(dd,J=6.8,2.0 Hz,1H),7.80(s,1H),8.16(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-碘-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(730 mg，2.24 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(328 mg，1.12 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(550 mg，99%)。
ESIMS m/z：494(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),2.43(s,3H),4.80-4.84(m,1H),5.43-5.47(m,1H),6.39(br s,1H),6.54-6.67(m,2H),6.79-6.81(m,1H),7.00-7.05(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.79-7.80(m,1H),8.10-8.16(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(550 mg，1.12 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(464mg，84%)。
ESIMS m/z：478(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.25-4.36(m,2H),4.73-4.76(m,1H),5.39-5.42(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.62-6.67(m,1H),6.85-6.87(m,1H),7.00-7.04(m,2H),7.16-7.18(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.73-7.74(m,1H),7.84-7.85(m,1H)。
[參考例11C]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(2-羥基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將參考例10I中獲得之(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.0 g，1.94 mmol)溶解於DMF(5.3 mL)與正丙醇(5.3 mL)之混合溶劑中，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(318 mg，0.39 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(431 mg，0.78 mmol)及三乙基胺(2.7 mL，19.44 mmol)，使用真空線進行氮氣置換後，進行CO(一氧化碳)氣體置換，在CO氣體存在下，於80℃下攪拌5小時。反應結束後，通過矽藻土進行過濾，於溶液中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用水清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-60/40 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-3-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸丙酯(847 mg，84%)。
ESIMS m/z：522(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.04(m,2H),1.13(t,J=7.3 Hz,3H),1.18-1.29(m,2H),1.79-1.93(m,2H),1.99-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.29-4.48(m,4H),4.72(d,J=12.5 Hz,1H),5.39(d,J=12.5 Hz,1H),6.55(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.68-6.75(m,1H),6.98-7.07(m,2H),7.20-7.27(m,1H),7.40(d,J=7.7 Hz,1H),7.75(dd,J=7.1,1.3 Hz,1H),7.85(dd,J=7.1,1.3 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-3-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸丙酯(350 mg，0.55 mmol)溶解於THF(4.1 mL)中，於-30℃下添加甲基氯化鎂(3 mol/L之THF溶液，0.73 mL，2.20 mmol)，於-20℃下攪拌2小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-70/30 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(244 mg，90%)。
ESIMS m/z：494(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.93-1.02(m,2H),1.05-1.15(m,2H),1.67(s,6H),1.92-2.06(m,1H),2.23(s,3H),4.25-4.43(m,2H),4.78(d,J=12.5 Hz,1H),5.41(d,J=12.5 Hz,1H),6.51-6.68(m,3H),6.89-6.98(m,2H),6.98-7.06(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.48-7.53(m,1H)。
[參考例11D]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700 mg，4.32 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(710 mg，73%)。
ESIMS m/z：227(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.83-0.95(m,2H),0.95-1.07(m,2H),2.05-2.19(m,1H),6.76(t,J=6.8 Hz,1H),7.35(s,1H),7.40-7.47(m,1H),8.15(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(710 mg，3.14 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-環丙基-3-碘-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.06 g，96%)。
ESIMS m/z：353(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.88-1.27(m,4H),1.95-2.15(m,1H),6.88(t,J=6.9 Hz,1H),7.49(d,J=6.9 Hz,1H),8.20(d,J=6.9 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-環丙基-3-碘-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(480 mg，1.36 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(200 mg，0.68 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式定量地獲得(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(356 mg)。
ESIMS m/z：520(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 0.79-1.09(m,4H),1.65-1.82(m,1H),2.23(s,3H),4.77-4.88(m,1H),5.38-5.50(m,1H),6.41-6.49(m,1H),6.50-6.70(m,3H),6.98-7.07(m,1H),7.36-7.50(m,4H),8.08-8.15(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(345 mg，0.66 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(305 mg，91%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+；1HNMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.06(m,2H),1.11-1.21(m,2H),1.98-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.29-4.48(m,2H),4.76(d,J=12.5 Hz,1H),5.41(d,J=12.5 Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.60-6.73(m,2H),6.99-7.06(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.70-7.76(m,1H)。
[參考例11E]
(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用嗒-3-胺(300 mg，3.15 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒(157 mg，31%)。
ESIMS m/z：160(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.05(m,4H),2.05-2.12(m,1H),6.95(dd,J=9.0,4.0 Hz,1H),7.77(s,1H),7.81(d,J=9.0 Hz,1H),8.21(d,J=4.0 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒(120 mg，0.754 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(164 mg，76%)。
ESIMS m/z：286(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.03-1.17(m,4H),2.09-2.19(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.76(d,J=9.2,2.0 Hz,1H),8.35-8.39(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-b]嗒(164 mg，0.575 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(65 mg，42%)。
ESIMS m/z：453(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.13(m,4H),1.87-2.02(m,1H),2.24(s,3H),4.25(dd,J=18.5,8.8 Hz,1H),4.84(d,J=12.7,1H),5.46(dd,J=12.7,2.9 Hz,1H),6.47-6.67(m,3H),6.94-7.05(m,2H),7.40-7.53(m,3H),8.17-8.21(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(65 mg，0.144 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(40 mg，64%)。
ESIMS m/z：437(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.99-1.08(m,2H),1.09-1.16(m,2H),1.99-2.10(m,1H),2.22(s,3H),4.46(s,2H),4.78(d,J=12.5 Hz,1H),5.42(d,J=12.5 Hz,1H),6.51-6.66(m,2H),6.90-7.05(m,2H), 7.26-7.28(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.22(dd,J=4.6,1.6 Hz,1H)。
[參考例11F]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將4-氯嘧啶-2-胺(200 mg，1.54 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，在微波合成裝置中於110℃下加熱攪拌1小時。 於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮，藉此獲得4-甲氧基嘧啶-2-胺(140 mg，73%)。
ESIMS m/z：126(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.88(s,3H),4.96(br s,2H),6.04-6.17(m,1H),7.93-8.10(m,1H)。
[步驟2]使用4-甲氧基嘧啶-2-胺(100 mg，0.799 mmol)及1-溴-3-甲基丁烷-2-酮(158 mg，0.959 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(67 mg，44%)。
ESIMS m/z：192(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.30-1.37(m,6H),2.94-3.10(m,1H),4.01-4.03(m,3H),6.26-6.39(m,1H),7.03(s,1H),8.03-8.09(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(67 mg，0.35 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得3-碘-2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(66 mg，59%)。
ESIMS m/z：318(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.35(d,J=7.2 Hz,6H),2.85-3.18(m,1H),4.06(s,3H),6.44(d,J=7.4 Hz,1H),7.99(d,J=7.4 Hz,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之3-碘-2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶(649 mg，2.05 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(300 mg，1.02 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[(羥基)(2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(310 mg，63%)。
ESIMS m/z：485(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.31-1.47(m,6H),2.24(s,3H),3.05-3.25(m,1H),3.91-4.09(m,3H),4.75-4.88(m,1H),5.35-5.51(m,1H),6.13-6.22(m,1H),6.32-6.41(m,1H),6.49-6.72(m,2H),6.94-7.09(m,1H),7.22-7.55(m,3H),7,83-8.02(m,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(羥基)(2-異丙基-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(310 mg，0.64 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(300 mg，100%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.34-1.53(m,6H),2.23(s,3H),3.00-3.29(m,1H),4.03(s,3H),4.17-4.35(m,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.26-6.42(m,1H),6.48-6.72(m,2H),6.90-7.12(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.39-7.50(m,1H), 7.67-7.80(m,1H)。
[參考例11G]
(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.00 g，3.46 mmol，E/Z=1/1)與2-胺基-吡(493 mg，5.18 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(28 mg，1.9%)。
ESIMS m/z：437(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.01-1.20(m,4H),2.00-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.34(d,J=17.6 Hz,1H),4.42(d,J=17.6 Hz,1H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.52-6.68(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.22(d,J=8.1 Hz,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),7.74(d,J=4.8 Hz,1H),8.95(d,J=1.1,1H)。
[參考例11H]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
使用環丙烷甲醛(0.586 mL，7.74 mmol)、4-三氟甲基嘧啶-2-胺(930 mg，5.7 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.5 g，5.18 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(150 mg，6%)。
ESIMS m/z：505(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 1.02-1.39(m,4H),1.97-2.12(m,1H),2.17-2.29(m,3H),4.30-4.56(m,2H),4.69-5.00(m,1H),5.31-5.55(m,1H),6.46-6.81(m,3H),6.98-7.18(m,1H),7.26-7.62(m,3H),7.97-8.11(m,1H)。
[參考例11I]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用環丙烷甲醛(0.586 mL，7.74 mmol)、3-氯吡-2-胺(739 mg，5.7 mmol)及參考例9中獲得之2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.5 g，5.18 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈。繼而，將所獲得之2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈溶解於甲醇(1 mL)中，添加28%甲醇鈉(0.3 mL，0.425 mmol)，於60℃下加熱攪拌。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(25 mg，1%)。
ESIMS m/z：467(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.89-1.05(m,2H),1.11-1.30(m,2H),1.89-2.09(m,1H),2.23(s,3H),4.11(s,3H),4.25-4.40(m,2H),4.76(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.96-7.11(m,2H),7.16-7.29(m,3H), 7.37-7.47(m,1H)。
[參考例11J]
(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用嘧啶-2-胺(500 mg，5.26 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(294 mg，35%)。
ESIMS m/z：160(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.11(m,4H),1.99-2.08(m,1H),6.78(dd,J=6.8,4.2 Hz,1H),7.32(s,1H),8.30(dd,J=6.8,2.0 Hz,1H),8.44(dd,J=4.2,2.0 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(280 mg，1.76 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(366 mg，73%)。
ESIMS m/z：286(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.02-1.09(m,2H),1.21-1.27(m,2H),2.00-2.09(m,1H),6.91(dd,J=6.8,4.0 Hz,1H),8.32(dd,J=6.8,2.0 Hz,1H),8.42(dd,J=4.0,2.0 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]嘧啶(350 mg，1.23 mmol)，以與參考例8A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(168 mg，61%)。
ESIMS m/z：453(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)： 0.55-1.01(m,4H),1.72-1.83(m,1H),2.23(s,3H),4.83(dd,J=12.7,3.9 Hz,1H),5.44(d,J=12.7,4.9,1H),5.78(br s,1H),6.51-6.68(m,4H),7.03(d,J=8.8,6.8,1H),7.40-7.55(m,3H),8.26-8.37(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)(羥基)甲基]3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(147 mg，0.325 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得標記化合物(118 mg，83%)。
ESIMS m/z：437(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.00-1.07(m,2H),1.24-1.30(m,2H),1.98-2.06(m,1H),2.24(s,3H),4.32(d,J=17.6 Hz,1H),4.42(d,J=17.6 Hz,1H),4.76(d,J=12.5 Hz,1H),5.41(d,J=12.5 Hz,1H),6.53-6.73(m,3H),7.00-7.06(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.42(d,J=7.4 Hz,1H),7.88(dd,J=7.4,2.0 Hz,1H),7.74(d,J=4.8 Hz,1H),8.41(dd,J=4.2,2.0 Hz,1H)。
[參考例12A]
(E)-2-({8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈
使用參考例10中獲得之2-環丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(300 mg，0.95 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(66 mg，17%)。
ESIMS m/z：496(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.26(m,8H),1.96-2.05(m,2H),4.30-4.42(m,2H),4.73-4.76(m,1H),5.44-5.48(m,1H),6.54-6.67(m,4H), 7.06-7.23(m,2H),7.33-7.40(m,1H),7.48-7.55(m,2H)。
[參考例12B]
(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[(2-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈
使用參考例10中獲得之2-環丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(250 mg，0.793 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(75 mg，25%)。
ESIMS m/z：464(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.84-1.06(m,4H),1.39-1.43(m,6H),1.92-2.05(m,1H),3.14-3.22(m,1H),4.29-4.31(m,2H),4.71-4.75(m,1H),5.43-5.49(m,1H),6.53-6.69(m,4H),7.03-7.19(m,3H),7.34-7.39(m,1H),7.60-7.64(m,2H)。
[參考例12C]
(E)-2-環丙基-2-{8-[(2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈
使用參考例10中獲得之2-環丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(300 mg，0.951 mmol)，以與參考例8B相同之方式獲得標記化合物(51 mg，14%)。
ESIMS m/z：462(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.69-1.28(m,8H),1.97-2.05(m,2H),4.35-4.37(m,2H),4.74-4.80(m,1H),5.44-5.50(m,1H),6.49-6.69(m,3H),7.06-7.25(m,3H),7.31-7.45(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.61-7.65(m,1H)。
[參考例12D]
(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈
[步驟1]使用參考例8F步驟3中獲得之3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.43 mmol)及參考例7中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(388 mg，1.22 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-環丙基-2-{3-氟-8-[羥基(2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(360 mg，62%)。
ESIMS m/z：482(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.89-1.14(m,4H),1.97-2.01(m,1H),3.42(s,3H),4.53-4.72(m,2H),4.79-4.82(m,1H),5.48-5.51(m,1H),6.39-6.71(m,4H),7.15-7.25(m,1H),7.34-7.44(m,4H),7.57-7.59(m,1H),7.92-7.98(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-{羥基[2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(114 mg，0.24 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(75 mg，68%)。
ESIMS m/z：466(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.30(m,4H),1.91-2.00(m,1H),3.47(s,3H),4.31-4.37(m,2H),4.66-4.74(m,3H),5.38-5.46(m,1H),6.529-6.77(m,3H),7.10-7.36(m,5H),7.55-7.69(m,2H)。
[參考例12E]
(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲 基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈
[步驟1]使用參考例8K步驟3中獲得之8-氯-3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.17 mmol)及參考例7中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(347 mg，1.09 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(470 mg，84%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.71-1.10(m,4H),1.89-2.05(m,1H),3.39(s,3H),4.55-4.72(m,2H),4.79-4.82(m,1H),5.47-5.54(m,1H),6.41-6.43(m,1H),6.54-6.74(m,3H),7.23-7.25(m,2H),7.34-7.63(m,3H),7.89-8.14(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(269 mg，0.52 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(39 mg，15%)。
ESIMS m/z：500(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.09(m,4H),1.91-2.05(m,1H),3.45(s,3H),4.31-4.47(m,2H),4.71-4.75(m,3H),5.45(d,J=12.8 Hz,1H),6.53-6.68(m,3H),7.09-7.10(m,1H),7.20-7.27(m,2H),7.32-7.39(m,2H),7.61-7.64(m,1H)。
[參考例12F]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈
[步驟1]使用參考例10J步驟2中獲得之7-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.39 mmol)及參考例7中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(382 mg，1.20 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(550 mg，95%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.85-1.04(m,4H),1.92-2.02(m,1H),2.52(s,1.5H),2.57(s,1.5H),4.78-4.84(m,1H),5.45-5.53(m,1H),6.38(br s,1H),6.53-6.66(m,2H),6.84-6.85(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.50-7.53(m,1H),8.10-8.14(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-{8-[(7-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(550 mg，1.13 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(424 mg，80%)。
ESIMS m/z：470(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.81-1.08(m,4H),1.94-2.02(m,1H),2.50(s,3H),4.19-4.30(m,2H),4.76(d,J=12.7 Hz,1H),5.46(d,J=12.7 Hz,1H),7.00-7.10(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.52-7.58(m,3H),7.86-8.18(m,2H)。
[參考例12G]
(E)-2-{8-[(7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈
[步驟1]使用參考例10E步驟3中獲得之7-氯-3-碘-2-甲氧基甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.17 mmol)及參考例7中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(347 mg，1.09 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}-2-環丙基乙腈(203 mg，36%)。
ESIMS m/z：516(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.84-1.09(m,4H),1.93-2.03(m,1H),3.44-3.51(m,3H),4.69-5.01(m,3H),5.43-5.52(m,1H),6.52-6.66(m,3H),6.99-7.02(m,1H),7.30-7.64(m,4H),7.83-7.93(m,1H),8.27-8.30(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-(8-{[7-氯-2-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](羥基)甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(200 mg，0.39 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(81 mg，42%)。
ESIMS m/z：500(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.08(m,4H),1.93-2.02(m,1H),3.52(s,3H),4.07-4.13(m,2H),4.28-4.50(m,2H),4.70-4.77(m,1H),5.41-5.47(m,1H),6.52-6.67(m,2H),6.98-7.16(m,2H),7.28- 7.44(m,3H),7.80-7.88(m,1H),8.31-8.32(m,1H)。
[參考例12H]
(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
[步驟1]使用參考例8G步驟2中獲得之3-碘-2-(甲氧基-d3-甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(700 mg，2.41 mmol)及參考例7中獲得之(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(384 mg，1.20 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-環丙基-2-(8-羥基{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(580 mg，99%)。
ESIMS m/z：485(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.08(m,4H),1.95-2.04(m,1H),4.45-4.67(m,2H),4.72-4.82(m,1H),5.47-5.51(m,1H),6.38-6.41(m,1H),6.53-6.70(m,2H),6.75-6.79(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.34-7.47(m,2H),7.53-7.59(m,2H),7.95-8.00(m,2H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-環丙基-2-(8-羥基{[2-(甲氧基-d3甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(200 mg，0.39 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(81 mg，42%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.83-1.26(m,4H),1.93-2.05(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.65-4.79(m,3H),5.44-5.47(m,1H),6.53-6.57(m,3H),7.10-7.17(m,3H),7.33-7.38(m,2H),7.59-7.69(m,2H)。
[參考例13A]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
將市售之2-甲基-1H-吲哚(100 mg，0.76 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(246 mg，0.84 mmol)溶解於二氯甲烷(3.8 mL)中，於0℃下添加TFA(88 mL，1.1 mmol)、三乙基矽烷(365 mL，2.29 mmol)，於室溫下攪拌一整夜。利用2 mol/L氫氧化鈉溶液將反應混合溶液調整為pH值=8，利用氯仿進行萃取後，利用硫酸鈉乾燥，進行過濾，將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，而獲得目標化合物(107 mg，34%)。
ESIMS m/z：409(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),2.38(s,3H),4.08(s,2H),4.75(d,J=12.7 Hz,1H),5.40(d,J=12.7 Hz,1H),6.52-6.55(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.99-7.05(m,2H),7.09-7.16(m,2H),7.21-7.39(m,4H),7.83(br s,1H)。
[參考例13B]
(E)-2-{3-氟-8-[(2-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將市售之2-硝基苯酚(1.0 g，7.2 mmol)溶解於二氯甲烷(36 mL)中，冷卻至0℃，添加三乙基胺(1.2 mL，8.6 mmol)與三氟甲磺酸酐(1.2 mL，8.6 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。利用飽和氯化銨水使反應終止，使用氯仿進行 萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，而獲得三氟甲磺酸2-硝基苯酯(1.71 g，88%)。
ESIMS m/z：272(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：7.39-7.52(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.75-7.79(m,1H),8.17-8.20(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之三氟甲磺酸2-硝基苯酯(3.0 g，11 mmol)與1-戊炔(2.15 mL，22 mmol)，以與參考例10步驟1相同之方式獲得1-硝基-2-(戊-1-炔基)苯(1-nitro-2-(pent-1-ynyl)benzene)(2.01 g，96%)。
ESIMS m/z：190(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.08(t,J=7.4 Hz,3H),1.60-1.74(m,2H),2.46(t,J=7.2 Hz,2H),7.36-7.42(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.95-7.98(m,1H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之1-硝基-2-(戊-1-炔基)苯(1.0 g，5.3 mmol)溶解於吡咯啶(8.68 mL，106 mmol)中，於室溫下攪拌2小時。冷卻至0℃，利用1 mmol/L鹽酸使反應終止，使用氯仿進行萃取，使用硫酸鈉進行乾燥。進行過濾、減壓濃縮，而獲得1-(2-硝基苯基)戊烷-2-酮(0.61 g，56%)。
ESIMS m/z：208(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.96(t,J=7.3 Hz,3H)，1.64-1.72(m,2H),2.59(t,J=7.3 Hz,2H),4.10(s,2H),7.26-7.30(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.57-7.61(m,1H),8.11(d,J=9.8 Hz,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之1-(2-硝基苯基)戊烷-2-酮(0.31 g，1.5 mmol)溶解於乙醇(3.0 mL)中，添加10%鈀碳(0.032 mg，0.30 mmol)，在氫氣環境下，於室溫下攪拌一整夜。利用矽藻土對反應溶液進行過濾，並將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10/1 v/v)將所獲得之反應殘渣純化，而獲得2-丙基-1H-吲哚(100 mg，42%)。
ESIMS m/z：160(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.03(t,J=7.3 Hz,3H),1.71-1.80(m,2H),2.74(t,J=7.3 Hz,2H),6.21(br s,1H),7.04-7.12(m,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.52(d,J=7.8 Hz,1H),7.86(br s,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之2-丙基-1H-吲哚(100 mg，0.64 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(153 mg，0.52 mmol)，以與參考例13A相同之方式獲得目標化合物(125 mg，55%)。
ESIMS m/z：437(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.94(t,J=7.5 Hz,3H),1.61-1.70(m,2H),2.22(s,3H),2.69-2.72(m,2H),4.09(s,2H),4.74(d,J=12.7 Hz,1H),5.40(d,J=12.7 Hz,1H),6.52-6.55(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.06-7.10(m,2H),7.23-7.37(m,4H),7.85(br s,1H)。
[參考例13C]
(E)-2-{8-[(4,5-二氯-2-異丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將2-異丙基-1H-咪唑(600 mg，5.45 mmol)溶解於1,4-二烷(6 mL)-2-甲氧基乙醇(6 mL)中，添加N-氯丁二 醯亞胺(1.0 g，7.51 mmol)，於室溫下加熱30分鐘。進而添加N-氯丁二醯亞胺(450 mg，3.38 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中添加水，對所析出之結晶進行抽吸過濾，而獲得4,5-二氯-2-異丙基-1H-咪唑(477 mg，49%)。
ESIMS m/z：179(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.32(d,J=7.2 Hz,6H),2.89-3.11(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之4,5-二氯-2-異丙基-1H-咪唑(68 mg，0.381 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(130 mg，0.363 mmol，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(150 mg，91%)。
ESIMS m/z：456(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.12-1.31(m,6H),2.24(s,3H),2.77-2.93(m,1H),4.80(d,J=12.8 Hz,1H),5.06-5.17(m,2H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.48-6.74(m,2H),6.94-7.17(m,3H),7.40-7.53(m,1H)。
[參考例13D]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使3,4-二胺基噻吩二鹽酸鹽(300 mg，1.60 mmol)懸浮於乙醇(12 mL)中，添加三乙基胺(0.45 mL，3.21 mmol)及2-甲氧基乙醯亞胺酸乙酯一鹽酸鹽(Journal of Medicinal Chemistry，1991年，34卷，p2468；906 mg，4.01 mmol)，於室溫下攪拌70小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾 燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-0/100 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(156 mg，58%)。
ESIMS m/z：169(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：3.49(s,3H),4.64(s,2H),6.33-7.16(m,2H),8.89(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(甲氧基甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(65 mg，0.39 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(141 mg，0.39 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(167 mg，97%)。
ESIMS m/z：446(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),3.39(s,3H),4.60(s,2H),4.79(d,J=12.8 Hz,1H),5.19-5.35(m,2H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.32(d,J=2.6 Hz,1H),6.57(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.04(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.10(d,J=2.6 Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.45(d,J=7.7 Hz,1H)。
[參考例13E]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使3,4-二胺基噻吩二鹽酸鹽(300 mg，1.60 mmol)懸浮於乙醇(12 mL)中，添加三乙基胺(0.45 mL，3.21 mmol)及環 丙烷甲醯亞胺酸乙酯一鹽酸鹽(WO2009/70485；528 mg，3.53 mmol)，於室溫下攪拌70小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-0/100 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-環丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(84 mg，32%)。
ESIMS m/z：165(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.94-1.08(m,4H),1.87-2.00(m,1H),6.61-6.91(m,2H),11.46(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑(65 mg，0.40 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(145 mg，0.40 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(166 mg，95%)。
ESIMS m/z：442(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.00-1.09(m,2H),1.18-1.26(m,2H),1.73-1.84(m,1H),2.25(s,3H),4.80(d,J=12.8 Hz,1H),5.19-5.35(m,2H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.29(d,J=2.6 Hz,1H),6.57(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.94(d,J=2.6 Hz,1H),7.04(d,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。
[參考例13F]
(E)-2-{8-[(2-乙基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
使用2-乙基-4-苯基-1H-咪唑并[四面體快報(Tetrahedron Letters)，1967年，p265](47 mg，0.273 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(90 mg，0.273 mmol)，以與參考例1A相同之方式獲得標記化合物(114 mg，92%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.32(t,J=7.6 Hz,3H),2.24(s,3H),2.70(q,J=7.6 Hz,2H),4.79(d,J=12.8 Hz,1H),5.14(s,2H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.52-6.61(m,1H),6.61-6.73(m,1H),7.00-7.10(m,2H),7.11(s,1H),7.14-7.30(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.38-7.51(m,1H),7.73-7.80(m,2H)。
[參考例13G]
(E)-2-(8-{[4-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]將3-氧代己酸乙酯(883 mg，5.58 mmol)溶解於THF(9 mL)中，添加氫化鈉(60% w/w，190 mg，4.75 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於混合物中滴加參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(1.0 g，2.79 mmol)之四氫呋喃溶液(9 mL)，於室溫下攪拌一整夜。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-3-氧代己酸乙酯(1.19 g， 98%)。
ESIMS m/z：436(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.75-0.89(m,3H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H),1.49-1.62(m,2H),2.16-2.43(m,4H),2.43-2.62(m,1H),3.11-3.22(m,2H),3.70-3.82(m,1H),4.13(q,J=7.2 Hz,2H),4.80(d,J=12.8 Hz,1H),5.44(d,J=12.8 Hz,1H),6.54-6.69(m,2H),6.96-7.08(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.33-7.45(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-2-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-3-氧代己酸乙酯(1.18 g，2.71 mmol)溶解於甲醇(14 mL)中，添加乙醯亞胺酸酯鹽酸鹽(640 mg，6.77 mmol)及28%甲醇鈉甲醇溶液(1.83 mL，9.48 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於將混合物減壓濃縮而獲得之殘渣中添加甲醇，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(960 mg，82%)。
ESIMS m/z：430(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.83-0.98(m,3H),1.43-1.76(m,2H),2.21(s,3H),2.28-2.42(m,3H),2.50-2.59(m,2H),3.90(s,2H),4.81(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.44-6.70(m,2H),6.95-7.12(m,1H),7.23-7.44(m,3H),12.92(s,1H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(2-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(960 mg，2.23 mmol)溶解於磷醯氯(2.5 mL，26.8 mmol)中，於100℃下攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得(E)-2-{8-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(970 mg，97%)。
ESIMS m/z：448(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.74-0.98(m,3H),1.48-1.77(m,2H),2.24(s,3H),2.59-2.72(m,5H),4.03-4.25(m,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.70(m,2H),6.94-7.10(m,2H),7.13-7.20(m,1H),7.38-7.47(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(4-氯-2-甲基-6-丙基嘧啶-5-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(140 mg，3.13 mmol)溶解於乙醇(3 mL)中，添加吖丁啶(0.148 mL，2.19 mmol)，於50℃下加熱攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(145 mg，99%)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.77-0.97(m,3H),1.49-1.76(m,2H),2.11-2.30(m,5H),2.38-2.58(m,5H),3.79-4.00(m,2H),4.02-4.18(m,4H),4.78(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),6.61-6.72(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.34-7.46(m,1H)。
[參考例13H]
(E)-2-(8-{[4-(二甲基胺基)-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(816 mg，5.58 mmol)及參考例1中獲得之(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(1.0 g，2.79 mmol)，以與參考例13G步驟1相同之方式獲得(E)-2-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(977 mg，83%)。
ESIMS m/z：424(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.27(s,3H),3.04-3.43(m,5H),3.71(s,3H),3.83-4.15(m,3H),4.83(d,J=12.8 Hz,1H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.40-6.72(m,2H),6.97-7.12(m,1H),7.17-7.48(m,3H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-{[11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(977 mg，2.31 mmol)，以與參考例13G步驟2相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基甲基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(926 mg，93%)。
ESIMS m/z：432(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),2.42(s,3H),3.42(s,3H),3.93(s,2H),4.35(s,2H),4.78(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.46-6.71(m,2H),6.93-7.07(m,1H),7.18-7.45(m,3H),12.66(s,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[4-(甲氧基甲 基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(924 mg，2.14 mmol)，以與參考例13G步驟3相同之方式獲得(E)-2-(8-{[4-氯-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(487 mg，51%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.19-2.27(m,3H),2.73(s,3H),3.38(s,3H),4.25(s,2H),4.45(s,2H),4.78(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.53-6.59(m,1H),6.60-6.67(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15-7.20(m,1H),7.32-7.42(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(8-{[4-氯-6-(甲氧基甲基)-2-甲基嘧啶-5-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(164 mg，0.365 mmol)及2 mol/L二甲基胺甲醇溶液(1.28 mL，2.55 mmol)，以與參考例13G步驟4相同之方式獲得標記化合物(96 mg，56%)。
ESIMS m/z：459(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),2.57(s,3H),2.92(s,6H),3.30(s,3H),4.13(s,2H),4.23(s,2H),4.77(d,J=12.8 Hz,1H),5.43(d,J=12.8 Hz,1H),6.54-6.60(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.12-7.19(m,1H),7.36-7.41(m,1H)。
[參考例14A]
(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]將3-甲基吡-2-胺(16 g，147 mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(122 mL)與THF(61 mL)中，添加2-溴-1-環丙基乙酮(36 g，220 mmol)，於室溫下攪拌70小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-85/15 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡(11 g，43%)。
ESIMS m/z：174(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.87-0.95(m,2H),0.96-1.08(m,2H),2.04-2.17(m,1H),2.84(s,3H),7.34(s,1H),7.67(d,J=4.4 Hz,1H),7.82(d,J=4.4 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡(11 g，66 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-環丙基-3-碘-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡(17 g，85%)。
ESIMS m/z：300(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.00-1.18(m,4H),2.02-2.14(m,1H),2.82(s,3H),7.79(d,J=4.8 Hz,1H),7.84(d,J=4.8 Hz,1H)。
[步驟3]使步驟2中獲得之2-環丙基-3-碘-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡(14 g，45 mmol)懸浮於THF(100 mL)中，利用乾冰-丙酮浴冷卻至-20±10℃後，滴加1.3 mol/L異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物THF溶液(39 mL，51 mmol)，於-10±10℃下攪拌1小時。添加參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基 二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(8.3 g，28 mmol)之THF溶液(40 mL)，於-10±10℃下攪拌1.5小時。於混合物中添加氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥合併之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-85/15 v/v)將殘渣純化，藉此獲得(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(21 g，定量地)。
ESIMS m/z：467(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.86-1.06(m,3H),1.16-1.27(m,1H),1.75-1.92(m,1H),2.23(s,3H),2.72-2.81(m,3H),3.76-3.93(m,1H),4.75-4.89(m,1H),5.45(d,J=12.7 Hz,1H),6.42(d,J=9.8 Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.68(m,1H),7.03(dd,J=8.8,6.8 Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),7.39-7.53(m,3H),7.72-7.29(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(18 g，39 mmol)溶解於三氟乙酸(181 mL，2.3 mol)中，添加三乙基矽烷(31 mL，0.19 mol)，於60℃下加熱攪拌1小時。將混合物減壓濃縮後，於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，利用氯仿-甲醇混合溶劑萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加異丙醇(133 mL)，於室溫下攪拌4小時，進而，在冰浴冷卻下攪拌1小 時後，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得標記化合物(13 g，72%)。
ESIMS m/z：451(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.08(m,2H),1.08-1.18(m,2H),1.97-2.09(m,1H),2.23(s,3H),2.83(s,3H),4.27-4.44(m,2H),4.75(d,J=12.8 Hz,1H),5.41(d,J=12.8 Hz,1H),6.55(dd,J=9.9,2.6 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),7.03(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.41(d,J=7.7 Hz,1H),7.46(d,J=4.8 Hz,1H),7.61(d,J=4.8 Hz,1H)。
[參考例14B]
(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺
[步驟1]將4-溴吡啶-2-胺(10 g，58 mmol)溶解於乙醇(58 mL)中，添加2-溴-1-環丙基乙酮(14 g，87 mmol)，加熱回流5.5小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取2次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-10/90 v/v)將殘渣純化，藉此獲得7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.6 g，41%)。
ESIMS m/z：237(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.87-1.02(m,4H),1.94-2.06(m,1H),6.81(dd,J=7.1,2.0 Hz,1H),7.32(s,1H),7.67(d,J=2.0 Hz,1H),7.86(d,J=7.1 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶(3.1 g，13 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得7-溴-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.6 g，95%)。
ESIMS m/z：363(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.14(m,4H),1.96-2.07(m,1H),6.94(dd,J=6.8,2.0 Hz,1H),7.64(s,1H),7.91(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-溴-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.6 g，13 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(2.3 g，7.9 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(4.1 g，98%)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：0.78-1.00(m,4H),2.05-2.19(m,1H),2.16(s,3H),4.97-5.07(m,1H),5.48(d,J=12.7 Hz,1H),6.40-6.51(m,2H),6.66-6.76(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.88-6.95(m,1H),7.22-7.32(m,1H),7.34-7.52(m,2H),7.53-7.67(m,1H),7.69-7.78(m,1H),8.14(d,J=7.8 Hz,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(4.1 g，7.7 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(3.3 g，83%)。
ESIMS m/z：514(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)： 0.89-0.98(m,4H),2.13-2.21(m,1H),2.16(s,3H),4.39-4.52(m,2H),4.94(d,J=12.7 Hz,1H),5.45(d,J=12.7 Hz,1H),6.67-6.73(m,1H),6.77-6.85(m,1H),6.92-6.98(m,1H),7.21-7.30(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.74(s,1H),8.10(d,J=6.8 Hz,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-2-{8-[(7-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(2.5 g，4.8 mmol)溶解於DMF(26 mL)中，添加水(6.8 mL)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.60 g，1.5 mmol)、碳酸鉀(0.80 g，5.8 mmol)及乙酸鈀(0.33 g，1.5 mmol)，利用一氧化碳進行3次減壓置換後，於80℃下加熱攪拌7小時。利用矽藻土對反應液進行過濾後，於所獲得之濾液中添加活性碳(0.75 g)，於60℃下加熱攪拌1.5小時。再次利用矽藻土對混合物進行過濾，於濾液中添加2 mol/L鹽酸，利用氯仿-甲醇混合溶劑萃取3次。將混合之有機層利用水清洗3次後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。於所獲得之殘渣中添加異丙醇(25 mL)及乙醇(20 mL)，於80℃下攪拌1小時，進而於室溫下攪拌1小時後，對所析出之結晶進行抽吸過濾，藉此獲得(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(2.4 g，定量地)。
ESIMS m/z：480(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.90-1.01(m,4H),2.15(s,3H),2.17-2.29(m,1H),4.48-4.55(m,2H),4.94(d,J=12.7 Hz,1H),5.45(d,J=12.7 Hz, 1H),6.69(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.76-6.85(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.33-7.41(m,2H),7.97(s,1H),8.24(d,J=7.1 Hz,1H)。
[步驟6]使步驟5中獲得之(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(2.4 g，5.1 mmol)懸浮於THF(25 mL)中，添加1,1'-羰基二咪唑(4.1 g，25 mmol)，於60℃下加熱攪拌1.5小時。於反應液中添加25%氨水溶液(4.4 mL，51 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。於混合物中添加2 mol/L鹽酸，於室溫下攪拌1.5小時後，對所析出之結晶進行抽吸過濾，在減壓下，於50℃下進行乾燥。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-10/90 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(2.1 g，86%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：0.90-1.03(m,4H),2.16(s,3H),2.16-2.25(m,1H),4.47-4.54(m,2H),4.94(d,J=12.7 Hz,1H),5.45(d,J=12.7 Hz,1H),6.70(dd,J=10.7,2.9 Hz,1H),6.77-6.85(m,1H),7.21-7.31(m,3H),7.35-7.41(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.98-8.08(m,2H),8.23(d,J=7.8 Hz,1H)。
[參考例14C]
(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺
[步驟1]使用3-溴吡啶-2-胺(2.0 g，12 mmol)與2-溴-1-環丙基乙酮(2.6 g，16 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方 式獲得8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.4 g，89%)。
ESIMS m/z：237(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.82-0.91(m,2H),0.92-1.05(m,2H),2.05-2.18(m,1H),6.57(t,J=7.1 Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.98(d,J=6.6 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.4 g，10 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得8-溴-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3.4 g，90%)。
ESIMS m/z：363(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.95-1.07(m,2H),1.10-1.20(m,2H),1.97-2.11(m,1H),6.66-6.77(m,1H),7.38-7.46(m,1H),8.00-8.09(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-溴-2-環丙基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2 g，5.9 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.1 g，3.7 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.6 g，80%)。
ESIMS m/z：530(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ)：0.84-1.05(m,4H),2.13-2.22(m,1H),2.16(s,3H),4.97-5.06(m,1H),5.45-5.53(m,1H),6.40-6.52(m,2H),6.63-6.77(m,2H),6.77-6.88(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.38-7.65(m,4H),8.23(d,J=5.9 Hz,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯- 11(6H)-亞基}丙腈(1.6 g，3.0 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.4 g，92%)。
ESIMS m/z：514(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.95(m,2H),1.12-1.21(m,2H),1.96-2.07(m,1H),2.23(s,3H),4.26-4.45(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.49-6.58(m,2H),6.60-6.68(m,1H),6.99-7.08(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.34(dd,J=7.2,1.0 Hz,1H),7.40(d,J=7.6 Hz,1H),7.58(dd,J=6.9,1.0 Hz,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.3 g，2.5 mmol)，以與參考例14B步驟5相同之方式獲得(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(1.0 g，83%)。
ESIMS m/z：480(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.02-1.19(m,4H),1.98-2.09(m,1H),2.24(s,3H),4.32-4.48(m,2H),4.78(d,J=12.7 Hz,1H),5.42(d,J=12.7 Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),6.89(t,J=7.3 Hz,1H),7.03(d,J=8.8,6.8 Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.82(d,J=6.8 Hz,1H),8.06(d,J=7.8 Hz,1H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-3-{[11(6H)-(1-氰基亞乙基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-8-基]甲基}-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(0.80 g，1.7 mmol)，以與參考例14B步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.62 g，77%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.99-1.08(m,2H),1.09-1.16(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.24(s,3H),4.31-4.46(m,2H),4.77(d,J=12.7 Hz,1H),5.42(d,J=12.7 Hz,1H),5.89-5.97(m,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.82(t,J=6.8 Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.09-7.13(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.76(d,J=6.8 Hz,1H),8.11(d,J=6.8 Hz,1H),10.05(br s,1H)。
[參考例14D]
(E)-2-{3-氟-8-[(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用3-甲基吡-2-胺(1.0 g，9.2 mmol)與1-溴戊烷-2-酮(3.9 g，18 mmol)，以與參考例14A步驟1相同之方式獲得8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡(1.2 g，73%)。
ESIMS m/z：176(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.02(t,J=7.3 Hz,3H),1.72-1.85(m,2H),2.82(t,J=7.3 Hz,2H),2.88(s,3H),7.42(s,1H),7.69(d,J=3.9 Hz,1H),7.87(d,J=3.9 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡(1.2 g，6.7 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式 獲得3-碘-8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡(1.7 g，85%)。
ESIMS m/z：302(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.01(t,J=7.3 Hz,3H),1.74-1.86(m,2H),2.82(t,J=7.3 Hz,2H),2.89(s,3H),7.83(d,J=4.9 Hz,1H),7.87(d,J=4.9 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之3-碘-8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡(0.5 g，1.7 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(0.3 g，1.0 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[羥基(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.51 g，定量地)。
ESIMS m/z：469(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.89-1.03(m,3H),1.68-1.84(m,2H),2.24(s,3H),2.64-2.75(m,2H),2.80-2.87(m,3H),3.15-3.34(m,1H),4.74-4.87(m,1H),5.45(d,J=12.8 Hz,1H),6.34(br d,J=4.8 Hz,1H),6.50-6.70(m,2H),7.03(dd,J=8.8,6.2 Hz,1H),7.28-7.36(m,1H),7.39-7.49(m,2H),7.52(d,J=4.4 Hz,1H),7.71-7.80(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[羥基(8-甲基-2-丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.5 g，1.1 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得標記化合物(0.35 g，73%)。
ESIMS m/z：453(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.00(t,J=7.3 Hz,3H),1.73-1.85(m,2H),2.23(s,3H), 2.83(t,J=7.3 Hz,2H),2.90(s,3H),4.21-4.35(m,2H),4.74(d,J=12.7 Hz,1H),5.41(d,J=12.7 Hz,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.68(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.13-7.18(m,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=3.9 Hz,1H),7.63(d,J=4.9 Hz,1H)。
[參考例14E]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用3-甲氧基吡-2-胺(9.7 g，78 mmol)與2-溴-1-環丙基乙酮(16 g，101 mmol)，以與參考例14A步驟1相同之方式獲得2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡(7.4 g，50%)。
ESIMS m/z：190(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.94-1.04(m,4H),1.99-2.10(m,1H),4.12(s,3H),7.30(d,J=4.9 Hz,1H),7.37(s,1H),7.60(d,J=4.9 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡(7.1 g，37 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得2-環丙基-3-碘-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡(9.2 g，78%)。
ESIMS m/z：316(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.08(m,2H),1.13-1.21(m,2H),2.00-2.11(m,1H),4.14(s,3H),7.44(d,J=4.8 Hz,1H),7.64(d,J=4.8 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-環丙基-3-碘-8-甲氧基咪唑 并[1,2-a]吡(9.2 g，29 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(5.3 g，18 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(9.1 g，定量地)。
ESIMS m/z：483(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.77-1.00(m,4H),2.10-2.21(m,1H),2.16(s,3H),3.96(s,3H),4.96-5.05(m,1H),5.44-5.53(m,1H),6.41-6.53(m,2H),6.65-6.76(m,1H),6.77-6.87(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.39-7.53(m,2H),7.54-7.65(m,1H),7.90(d,J=4.8 Hz,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(9.1 g，19 mmol)，以與參考例8A步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-羥基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(8.9 g，定量地)。
ESIMS m/z：453(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：0.93-1.07(m,4H),2.13-2.24(m,1H),2.17(s,3H),4.41-4.54(m,2H),4.94(d,J=12.8 Hz,1H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.71(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.78-6.87(m,1H),7.14-7.23(m,1H),7.27(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.46-7.53(m,1H),11.90-12.13(m,1H)。
[步驟5]於步驟4中獲得之(E)-2-{8-[(2-環丙基-8-羥基咪唑 并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(3.8 g，8.3 mmol)中添加磷醯氯(19 mL，207 mmol)，於110℃下加熱攪拌4小時。將混合物減壓濃縮，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮，藉此獲得(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(3.7 g，96%)。
ESIMS m/z：471(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：1.04-1.11(m,2H),1.17-1.25(m,2H),2.00-2.09(m,1H),2.24(s,3H),4.31-4.46(m,2H),4.77(d,J=12.7 Hz,1H),5.42(d,J=12.7 Hz,1H),6.56(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.03(dd,J=8.8,6.8 Hz,1H),7.06-7.09(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.52-7.57(m,2H)。
[步驟6]將步驟5中獲得之(E)-2-{8-[(8-氯-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.2 g，0.43 mmol)溶解於THF(1.4 mL)中，添加2 mol/L二甲基胺THF溶液(1.7 mL，3.4 mmol)，使用Emrys Optimizer微波合成裝置，於100℃下加熱攪拌1.5小時。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-50/50 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(0.18 g，87%)。
ESIMS m/z：480(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.91-0.99(m,2H),1.01-1.11(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.23(s,3H),3.51(s,6H),4.15-4.36(m,2H),4.75(d,J=12.7 Hz,1H),5.41(d,J=12.7 Hz,1H),6.55(dd,J=10.2,2.4 Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.97(d,J=3.9 Hz,1H),7.02(dd,J=8.8,5.9 Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),7.18-7.24(m,2H),7.39(d,J=7.8 Hz,1H)。
[參考例14F]
(E)-2-(8-{[2-環丙基-8-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
將參考例14C步驟4中獲得之(E)-2-{8-[(8-溴-2-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氯二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.36 g，0.69 mmol)溶解於甲苯(14 mL)中，添加Pd2(dba)3(0.13 g，0.14 mmol)、2-(二第三丁基膦基)聯苯(0.04 g，0.14 mmol)、第三丁醇鈉(0.13 g，1.4 mmol)及2 mol/L二甲基胺THF溶液(4.5 mL，9.0 mmol)，使用Emrys Optimizer微波合成裝置，於120℃下加熱攪拌2.5小時。利用矽藻土對混合物進行過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-70/30 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(0.10 g，29%)。
ESIMS m/z：479(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.87-0.98(m,2H),1.09-1.18(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.23(s,3H),3.15(s,6H),4.22-4.40(m,2H),4.74(d,J=12.8 Hz,1H),5.40(d,J=12.8 Hz,1H),6.22(d,J=7.2 Hz, 1H),6.48-6.58(m,2H),6.58-6.67(m,1H),7.01(dd,J=8.7,6.4 Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.38(d,J=7.9 Hz,1H)。
[參考例14G]
(E)-2-{8-[(7-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]使用2-胺基-4-溴吡啶(1.5 g，8.7 mmol)及溴丙酮(1.58 g，10 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g，82%)。
ESIMS m/z：211(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.45(s,3H),6.84(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.33(s,1H),7.70(d,J=2.0 Hz,1H),7.91(d,J=8.2 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.0 g，9.5 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得7-溴-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2 g，99%)。
ESIMS m/z：337(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.51(s,3H),6.80-7.11(m,1H),7.58-7.82(m,1H),7.83-8.02(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-溴-3-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(3.2 g，9.5 mmol)與參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(1.7 g，5.9 mmol))，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[羥基(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(3.0 g，99%)。
ESIMS m/z：504(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.22(s,3H),2.35-2.44(m,3H),4.76-4.87(m,1H),5.39-5.51(m,1H),6.27-6.39(m,1H),6.48-6.79(m,3H),6.95-7.07(m,1H),7.29-7.53(m,3H),7.62-7.72(m,1H),7.76-7.92(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[羥基(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(3.0 g，5.9 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(2.2 g，75%)。
ESIMS m/z：488(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),2.49(s,3H),4.13-4.36(m,2H),4.74(d,J=12.0 Hz,1H),5.40(d,J=12.0 Hz,1H),6.52-6.60(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.72-6.82(m,1H),6.97-7.07(m,2H),7.11-7.21(m,1H),7.35-7.44(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.68-7.77(m,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(350 mg，0.72 mmol)溶解於甲苯(4.0 mL)中，添加環丙基硼酸(123 mg，1.4 mmol)、三環己基膦(80 mg，0.29 mmol)、乙酸鈀(32 mg，0.14 mmol)、磷酸鉀(532 mg，2.5 mmol)及水(13 mg，0.72 mmol)，於100℃下加熱攪拌3小時。利用矽藻土對反應液進行過濾，並將濾液減壓濃縮。 利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=19/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，獲得標記化合物(280 mg，87%)。
ESIMS m/z：450(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.66-0.75(m,2H),0.87-1.07(m,2H),1.80-2.00(m,1H),2.24(s,3H),2.46(s,3H),4.15-4.32(m,2H),4.75(d,J=12.0 Hz,1H),5.39(d,J=12.0 Hz,1H),6.35-6.43(m,1H),6.49-6.72(m,2H),6.97-7.10(m,2H),7.15-7.24(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.44-7.55(m,1H)。
[參考例14H]
(E)-2-{8-[(7-乙炔基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]於參考例14G步驟4中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(7-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(400 mg，0.82 mmol)、三甲基矽烷基乙炔(0.23 mL，1.6 mmol)、三乙基胺(0.34 mL，2.5 mmol)、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(29 mg，0.04 mmol)及三苯基膦(54 mg，0.21 mmol)之混合物中添加THF(4.0 mL)，添加碘化銅(I)(1.6 mg，0.008 mmol)，於60℃下加熱攪拌3小時。利用矽藻土對反應液進行過濾，並將濾液減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得(E)-2-{8-[(2-甲基-7-三甲基矽烷基乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(340 mg，82%)。
ESIMS m/z：506(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 0.23(s,9H),2.24(s,3H),2.49(s,3H),4.19-4.36(m,2H),4.75(d,J=12.4 Hz,1H),5.41(d,J=12.4 Hz,1H),6.49-6.77(m,3H),6.96-7.09(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.49-7.60(m,1H),7.62-7.70(m,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之(E)-2-{8-[(2-甲基-7-三甲基矽烷基乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(340 mg，0.62 mmol)溶解於THF(3 ml)中，添加1 mmol/L四丁基氟化銨THF溶液(0.81 ml,0.81 mmol)，於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/2 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(152 mg，53%)。
ESIMS m/z：434(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25(s,3H),2.52(s,3H),3.16-3.24(m,1H),4.17-4.40(m,2H),4.75(d,J=12.4 Hz,1H),5.41(d,J=12.4 Hz,1H),6.50-6.80(m,3H),6.96-7.08(m,2H),7.13-7.23(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.51-7.63(m,1H),7.63-7.78(m,1H)。
[參考例14I]
(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
[步驟1]使用2-胺基-4-氟吡啶(3.2 g，28.5 mmol)及溴丙酮酸乙酯(4.3 ml，34.3 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5 g， 59%)。
ESIMS m/z：209(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.44(t,J=7.3 Hz,3H),4.46(q,J=7.3 Hz,2H),6.74-6.86(m,1H),7.21-7.36(m,1H),8.06-8.14(m,1H),8.18(s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.8 g，13.5 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.6 g，57%)。
ESIMS m/z：335(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.46(t,J=7.3 Hz,3H),4.51(q,J=7.3 Hz,2H),6.83-7.00(m,1H),7.23-7.43(m,1H),8.11-8.35(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(4.5 g，13.5 mmol)與參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(2.5 g，8.4 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}(羥基)甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.8 g，76%)。
ESIMS m/z：502(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.46(t,J=7.3 Hz,3H),2.24(s,3H),4.48(q,J=7.3 Hz,2H),4.73-4.86(m,1H),5.28-5.49(m,1H),6.47-6.72(m,3H),6.94-7.13(m,2H),7.19-7.29(m,1H),7.36-7.55(m,3H),8.03-8.20(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙 基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}(羥基)甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.0 g，8.9 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.4 g，74%)。
ESIMS m/z：486(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.45(t,J=7.3 Hz,3H),2.22(s,3H),4.49(q,J=7.3 Hz,2H),4.62-4.88(m,3H),5.39(d,J=12.4 Hz,1H),6.39-6.78(m,3H),6.98-7.06(m,2H),7.22-7.34(m,2H),7.37-7.44(m,1H),7.72-7.79(m,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-3-({11(6H)-[1-(氰基亞乙基)]-3-氟二苯并[b,e]氧呯}甲基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(350 mg，0,72 mmol)溶解於THF(5 mL)-乙醇(2.5 mL)中，添加氫氧化鋰(26 mg，1.1 mmol)，於室溫下攪拌7小時。於反應液中添加1 mol/L鹽酸(1.5 mL)，對所析出之結晶進行抽吸過濾。
將所獲得之結晶(330 mg)溶解於THF(5 mL)中，添加羰基二咪唑(585 mg，3.6 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加25%氨水溶液(0.63 mL，7.2 mmol)，進而攪拌1小時。於反應液中添加5%檸檬酸水溶液，利用氧仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氧仿/甲醇=9/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，而獲得標記化合物(253 mg，77%)。
ESIMS m/z：457(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)： 2.22(s,3H),4.67-4.85(m,3H),5.39(d,J=12.4 Hz,1H),5.49-5.57(m,1H),6.49-6.59(m,1H),6.59-6.73(m,2H),6.95-7.07(m,1H),7.16-7.24(m,2H),7.24-7.32(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.72-7.82(m,1H)。
[參考例14J]
(E)-2-(8-{[7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]使用2-胺基-4-氟吡啶(294 mg，2.6 mmol)及3-溴乙醯基四氫呋喃(WO2002/046198；607 mg，3.1 mmol)，以與參考例8A步驟1相同之方式獲得7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，27%)。
ESIMS m/z：207(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.12-2.27(m,1H),2.31-2.47(m,1H),3.54-3.68(m,1H),3.87-3.99(m,2H),3.99-4.11(m,1H),4.12-4.23(m,1H),6.56-6.70(m,1H),7.13-7.25(m,1H),7.38(s,1H),7.86-8.07(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.73 mmol)，以與參考例8A步驟2相同之方式獲得7-氟-3-碘-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(180 mg，75%)。
ESIMS m/z：333(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25-2.47(m,2H),3.54-3.68(m,1H),3.83-4.07(m,2H),4.11-4.23(m,2H),6.71-6.84(m,1H),7.17-7.34(m,1H),8.00-8.17(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之7-氟-3-碘-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(180 mg，0.54 mmol)與參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(99 mg，0.34 mmol)，以與參考例14A步驟3相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)(羥基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(137 mg，81%)。
ESIMS m/z：500(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.20-2.48(m,5H),3.46-3.70(m,1H),3.83-4.01(m,2H),4.01-4.23(m,2H),4.73-4.89(m,1H),5.37-5.54(m,1H),6.33-6.45(m,1H),6.45-6.71(m,3H),6.97-7.10(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.32-7.54(m,3H),7.86-8.02(m,1H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)(羥基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(137 mg，0.27 mmol)，以與參考例14A步驟4相同之方式獲得(E)-2-(3-氟-8-{[7-氟-2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(104 mg，78%)。
ESIMS m/z：484(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.16-2.52(m,5H),3.50-3.69(m,1H),3.88-4.05(m,2H),4.07-4.22(m,2H),4.22-4.37(m,2H),4.63-4.83(m,1H),5.33-5.50(m,1H),6.52-6.72(m,3H),6.98-7.11(m,2H),7.10-7.18(m,1H),7.21-7.32(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.51-7.63(m,1H)。
[參考例14K]
(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈
[步驟1]2-氯-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
以Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)2003,46,1449-1455為參考，使用吡啶-2-胺(2.5 g，26 mmol)，經過3個步驟而獲得2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.3g，33%)。
ESIMS m/z：279(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：6.95-7.00(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.51-7.55(m,1H),8.04-8.08(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.80 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(263 mg，0.90 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(179 mg，45%)。
ESIMS m/z：446(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),4.81-4.85(m,1H),5.41-5.47(m,1H),6.46-6.72(m,4H),7.00-7.05(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.40-7.56(m,4H),8.01-8.03(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-{8-[(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(170 mg，0.38 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方 式獲得標記化合物(66 mg，40%)。
ESIMS m/z：430(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.23(s,3H),4.29-4.34(m,2H),4.73-4.97(m,1H),5.38-5.54(m,1H),6.52-6.79(m,4H),6.99-7.05(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.52-7.62(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.77-7.82(m,1H)。
[參考例14L]
(E)-2-(3-氟-8-{[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}-二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
[步驟1]以Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)2003,46,1449-1455為參考，使用4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.81 g，8.6 mmol)，經過3個步驟獲得2-氯-3-碘-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.5 g，16%)。
ESIMS m/z：347(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：7.14-7.17(m,1H),7.84-7.85(m,1H),8.17-8.19(m,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-氯-3-碘-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.81 g，5.22 mmol)及參考例5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(0.77 g，2.6 mmol)，以與參考例8F步驟4相同之方式獲得(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(1.21 g，90%)。
ESIMS m/z：514(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25(s,3H),4.82-4.86(m,1H),5.41-5.48(m,1H),6.43- 6.68(m,3H),6.88-6.92(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.38-7.56(m,3H),7.80-7.82(m,1H),8.23-8.30(m,1H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(羥基)甲基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.985 g，1.92 mmol)溶解於二氯甲烷(9.6 mL)中，於0℃下添加戴斯-馬丁過碘烷(0.976 g，2.30 mmol)，攪拌30分鐘。於混合物中使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應終止後，使用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。使用異丙醚對所獲得之殘渣進行再打漿(reslurry)，藉此獲得(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.98 g，100%)。
ESIMS m/z：512(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.29(s,3H),4.94-4.99(m,1H),5.51-5.56(m,1H),6.60-6.74(m,2H),7.06-7.12(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.81-8.00(m,2H),7.99-8.01(m,1H),9.48-9.51(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之(E)-2-{8-[(2-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.300 g，0.59 mmol)溶解於28%甲醇鈉甲醇溶液(0.93 mL，4.7 mmol)中，於加熱回流下，攪拌3小時。於混合物中添加水，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=70/30 v/v)將濾取所得之殘渣純化，藉此獲得(E)-2-{3-氟- 8-[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.21 g，71%)。
ESIMS m/z：508(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.29(s,3H),4.00(s,3H),4.93-4.97(m,1H),5.51-5.55(m,1H),6.60-6.72(m,2H),7.06-7.11(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.77-7.86(m,4H),9.80-9.82(m,1H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}丙腈(0.100 g，0.197 mmol)溶解於乙醇(0.985 mL)與THF(0.985 mL)中，添加硼氫化鋰(0.44 g，1.2 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於混合物中添加水，使反應終止後，使用氯仿萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮，而獲得(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，100%)。
ESIMS m/z：510(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),4.14(s,3H),4.81-4.86(m,1H),5.42-5.48(m,1H),6.38-6.42(m,1H),6.52-6.68(m,2H),6.83-6.86(m,1H),7.00-7.06(m,1H),7.40-7.53(m,3H),7.74-7.76(m,1H),7.98-8.04(m,1H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-2-(3-氟-8-{羥基[2-甲氧基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(100 mg，0.20 mmol)，以與參考例8F步驟5相同之方式獲得標記化合物(89 mg，92%)。
ESIMS m/z：494(M+H)+；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.24(s,3H),4.14(s,3H),4.23-4.25(m,2H),4.75-4.79(m,1H),5.39-5.43(m,1H),6.53-6.67(m,2H),6.90-6.94(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.10-7.11(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.69-7.79(m,2H)。
[參考例1]
(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]將5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(18.0 g，84.5 mmol)溶解於DMF(18 mL)中，添加3-氟苯酚(11.5 mL，126.8 mmol)及甲醇鈉(28%甲醇溶液，24 g，126.8 mmol)，連接蒸發器之捕集球(trap ball)，安裝氮氣球，於130℃下加熱攪拌10小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加水(100 mL)、4 mol/L氫氧化鈉水溶液(30 mL)之後，利用二***(200 mL)、甲苯(550 mL)各清洗一次。於水層中添加4 mol/L鹽酸(約20 mL)直至pH值成為1~2為止，其後，於黑褐色之水溶液中添加乙醇(70 mL)，於室溫下攪拌一整夜。利用桐山漏斗對所析出之結晶進行抽吸過濾，利用乙醇/水=1/1(20 mL)之混合溶劑清洗2次，藉此獲得4-溴-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酸(20.5 g，75%)。
ESIMS m/z：323,325(M-H)-；1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：5.48(s,2H),6.66-6.86(m,3H),7.21-7.32(m,1H),7.58(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.99(d,J=2.0 Hz,1H),8.03(d,J=8.5 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之4-溴-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲 酸(18.8 g，57.8 mmol)溶解於二氯甲烷(193 mL)中，添加三氟乙酸酐(16.0 mL，115.6 mmol)及三氟硼烷二***錯合物(7.3 mL，57.8 mmol)，於室溫下攪拌3小時。於混合物中添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(150 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，利用二氯甲烷(200 mL)萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。使所獲得之褐色固體(18.7 g)懸浮於氯仿(100 mL)中，於室溫下攪拌1小時。對懸浮液進行抽吸過濾，而獲得第1次結晶(9.42 g)。於將濾液減壓濃縮而獲得之殘渣中添加氯仿(50 mL)，攪拌1小時，再次進行抽吸過濾，藉此獲得第2次結晶(2.47 g)。將第1次結晶與第2次結晶混合，進行減壓乾燥，而獲得8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(11.9 g，67%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：5.16(s,2H),6.76(dd,J=9.8,2.5 Hz,1H),6.83-6.93(m,1H),7.54(d,J=1.7 Hz,1H),7.63(dd,J=8.5,1.7 Hz,1H),7.80(d,J=8.5 Hz,1H),8.28(dd,J=10.8,8.1 Hz,1H)。
[步驟3]將市售之1-氰基乙基膦酸二乙酯(38.0 g，199 mmol)溶解於THF(170 mL)中，於0℃下滴加LDA(99.0 mL，199 mmol，2.0 mol/L庚烷/THF/乙基苯溶液)，於0℃下攪拌1小時。將溶解於THF(120 mL)之步驟2中獲得之8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(30.5 g，99.0 mmol)添加於反應體系內，於室溫下攪拌1小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液(500 mL)，利用乙酸乙酯萃取3次。利用飽和食鹽水清洗混合之有機層，利用無水硫酸鎂乾燥 後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-80/20 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(31.4 g，92%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.01(s,1.5H),2.24(s,1.5H),4.74-4.88(m,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.51-6.62(m,1H),6.62-6.74(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.35(d,J=8.1 Hz,1H),7.48(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.51-7.60(m,1H)。
[步驟4]將步驟3中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(5.0 g，14.5 mmol，E/Z=1/1)溶解於DMF(37 mL)與正丙醇(19 mL)中，添加碳酸銫(5.7 g，17.4 mmol)，在氮氣氣流下，於50℃下攪拌45分鐘。將反應液放置冷卻至室溫，添加乙酸鈀(II)(163 mg，0.73 mmol)與1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(300 mg，0.73 mmol)，在CO氣體存在下，於70℃下攪拌3小時。利用矽藻土對混合物進行過濾，於濾液中添加水(50 mL)，利用乙酸乙酯萃取3次。利用水將混合之有機層清洗後，利用無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-70/30 v/v)將殘渣純化，藉此獲得11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(4.2 g，83%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.09(m,3H),1.72-1.87(m,2H),2.02(s,1.5H),2.27(s,1.5H),4.22-4.36(m,2H), 4.87-5.00(m,1H),5.49(d,J=12.7 Hz,1H),6.50-6.63(m,1H),6.63-6.75(m,1H),7.06(dd,J=8.8,5.9 Hz,0.5H),7.26(d,J=7.8 Hz,0.5H),7.50(dd,J=8.8,5.9 Hz,0.5H),7.55(d,J=7.8 Hz,0.5H),8.00-8.16(m,2H)。
[步驟5]將步驟4中獲得之11-(1-氰基亞乙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(15.5 g，44.1 mmol，E/Z=1/1)溶解於THF(220 mL)中，添加硼氫化鋰(4.8 g，221 mmol)，於60℃下攪拌3小時。在冰浴冷卻下，於2 mol/L鹽酸中滴加混合物，利用氯仿萃取3次(550 mL)。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=100/0 v/v-40/60 v/v)將殘渣純化3次，藉此獲得(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(6.06 g，47%)。
ESIMS m/z：296(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.71(t,J=6.0 Hz,1H),2.25(s,3H),4.73(d,J=6.0 Hz,2H),4.88(d,J=12.8 Hz,1H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.58(dd,J=10.8,2.6 Hz,1H),6.61-6.69(m,1H),7.04(dd,J=8.8,6.6 Hz,1H),7.38-7.50(m,3H)。
[步驟6]將步驟5中獲得之(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(13,3 g，45.0 mmol)溶解於THF(450 mL)中，添加甲磺酸酐(19.6 g，112.6 mmol)、溴化鋰(23.5 g，270.2 mmol)、2,6-二甲基吡啶(31.5 mL，270.2 mmol)，於室溫下攪拌13小時。於混合物中添加水(200 mL)，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用1 mol/L鹽酸(100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、飽和食鹽水(100 mL)清洗，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0 v/v-97/3 v/v)將殘渣純化，藉此獲得標記化合物(13.4 g，83%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25(s,3H),4.48(s,2H),4.86(d,J=12.9 Hz,1H),5.45(d,J=12.9 Hz,1H),6.58(dd,J=10.2,2.6 Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),7.04(dd,J=8.6,6.6 Hz,1H),7.39-7.49(m,3H)。
[參考例2]
(E)-2-[8-(溴甲基)-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]使用5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(10.0 g，46.9 mmol)與3,5-二氟苯酚(18.3 g，140.7 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得4-溴-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(14.4 g，90%)。
ESIMS m/z：341,343(M-H)-；1H NMR(270 MHz,DMSO-d6,δ)：5.45(s,2H),6.75-6.88(m,3H),7.69(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),7.83(br d,J=2.1 Hz,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之4-溴-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(11.4 g，33.2 mmol)溶解於二氯甲烷(111 mL)中，添加三氟乙酸酐(9.4 mL，66.4 mmol)及三氟硼烷二***錯合物(4.2 mL，33.2 mmol)，於室溫下攪拌4小時。於混合 物中添加2 mol/L氫氧化鈉水溶液(100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)，利用二氯甲烷(300 mL)萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，於減壓下進行濃縮。使所獲得之褐色固體(12.6 g)懸浮於異丙醇(100 mL)中，於室溫下攪拌13小時。對懸浮液進行抽吸過濾，將所獲得之固體減壓乾燥，而獲得8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(9.3 g，86%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：5.17(s,2H),6.56-6.69(m,2H),7.48(br d,J=1.6 Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,1.6 Hz,1H),7.75(d,J=8.6 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(8.3 g，25.4 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得2-(8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(4.6 g，50%，E/Z=1/1)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.02(s,1.5H),2.11(d,J=4.3 Hz,1.5H),4.76-4.88(m,1H),5.49(d,J=12.8 Hz,1H),6.34-6.46(m,1H),6.46-6.58(m,1H),7.11(d,J=8.9 Hz,0.5H),7.35(d,J=8.2 Hz,0.5H),7.48-7.63(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之2-(8-溴-1,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(4.2 g，11.5 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得(E)-11-(1-氰基亞乙基)-1,3-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(1.3 g，31%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.03(t,J=7.5 Hz,3H),1.72-1.87(m,2H),2.13(d,J=4.0 Hz,3H),4.30(td,J=6.7,1.0 Hz,2H),4.96(d,J=12.8 Hz,1H),5.56(d,J=12.8 Hz,1H),6.38-6.52(m,2H),7.55(d,J=7.7 Hz,1H),8.07(br d,J=1.5 Hz,1H),8.13(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-11-(1-氰基亞乙基)-1,3-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(1.3 g，3.5 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得(E)-2-[1,3-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(0.85 g，77%)。
ESIMS m/z：314(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.72(t,J=5.9 Hz,1H),2.11(d,J=4.0 Hz,3H),4.73(d,J=5.9 Hz,2H),4.89(d,J=12.8 Hz,1H),5.55(d,J=12.8 Hz,1H),6.36-6.52(m,2H),7.37-7.50(m,3H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-2-[1,3-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(0.85 g，2.7 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(0.78 g，76%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.11(d,J=3,7 Hz,3H),4.43-4.53(m,2H),4.88(d,J=12.8 Hz,1H),5.53(d,J=12.8 Hz,1H),6.37-6.52(m,2H),7.38-7.50(m,3H)。
[參考例3]
(E)-2-[8-(溴甲基)-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]使用5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(15.0 g，70.4 mmol)與3,4-二氟苯酚(27.5 g，211 mmol)，以與參考例1步 驟1相同之方式獲得4-溴-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(18.8 g，78%)。
ESIMS m/z：341,343(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：5.42(s,2H),6.79-6.89(m,1H),7.11-7.22(m,1H),7.31-7.45(m,1H),7.68(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.83(br d,J=2.2 Hz,1H),7.86(d,J=8.4 Hz,1H),13.31(br s,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之4-溴-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(18.8 g，54.9 mmol)，以與參考例2步驟2相同之方式獲得8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(13.2 g，74%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：5.15(s,2H),6.89(dd,J=10.6,6.2 Hz,1H),7.54(br d,J=1.8 Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,1.8 Hz,1H),7.82(d,J=8.4 Hz,1H),8.07(dd,J=11.5,9.3 Hz,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(9.3 g，28.6 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得2-(8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(9.8 g，95%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.01(s,1.5H),2.26(s,1.5H),4.72-4.87(m,1H),5.38(d,J=12.8 Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.89(dd,J=10.6,8.8 Hz,0.5H),7.05(d,J=8.1 Hz,0.5H),7.29-7.38(m,1H),7.50-7.61(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之2-(8-溴-2,3-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(9.8 g，27.0 mmol)，以與參考例1 步驟4相同之方式獲得11-(1-氰基亞乙基)-2,3-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(7.6 g，76%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.97-1.09(m,3H),1.71-1.87(m,2H),2.02(s,1.5H),2.28(s,1.5H),4.24-4.36(m,2H),4.86-4.99(m,1H),5.45(d,J=12.8 Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.92(dd,J=10.6,8.6 Hz,0.5H),7.22-7.28(m,0.5H),7.31-7.42(m,0.5H),7.55(d,J=7.9 Hz,0.5H),8.01-8.18(m,2H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之11-(1-氰基亞乙基)-2,3-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(7.6 g，20.6 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得(E)-2-[2,3-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(2.7 g，41%)。
ESIMS m/z：314(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.83(t,J=5.9 Hz,1H),2.26(s,3H),4.72(d,J=5.9 Hz,2H),4.86(d,J=12.8 Hz,1H),5.44(d,J=12.8 Hz,1H),6.68(dd,J=11.4,7.0 Hz,1H),6.90(dd,J=10.8,8.6 Hz,1H),7.36-7.48(m,3H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-2-[2,3-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(2.1 g，6.8 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(2.2 g，84%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.26(s,3H),4.48(s,2H),4.86(d,J=12.8 Hz,1H),5.42(d,J=12.8 Hz,1H),6.69(dd, J=11.4,7.0 Hz,1H),6.90(dd,J=10.6,8.4 Hz,1H),7.38-7.48(m,3H)。
[參考例4]
(E)-2-[8-(溴甲基)-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈
[步驟1]使用5-溴異苯并呋喃-1(3H)-酮(20.0 g，93.9 mmol)與2,3-二氟苯酚(36.6 g，282 mmol)，以與參考例1步驟1相同之方式獲得4-溴-2-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(6.6 g，20%)。
ESIMS m/z：341,343(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6,δ)：5.54(s,2H),7.00-7.09(m,2H),7.10-7.19(m,1H),7.70(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.83-7.90(m,2H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之4-溴-2-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酸(6.5 g，18.9 mmol)，以與參考例2步驟2相同之方式獲得8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(4.4 g，72%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：5.26(s,2H),6.91-7.02(m,1H),7.57(br d,J=1.8 Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,1.8 Hz,1H),7.80(d,J=8.4 Hz,1H),7.98-8.07(m,1H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(4.0 g，12.4 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得2-(8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(4.3 g，96%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：2.03(s,1.5H),2.24(s, 1.5H),4.93-5.03(m,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),6.70-6.87(m,1.5H),7.06(d,J=8.1 Hz,0.5H),7.19-7.26(m,0.5H),7.35(d,J=8.1 Hz,0.5H),7.54-7.66(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之2-(8-溴-3,4-二氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(4.3 g，11.8 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得11-(1-氰基亞乙基)-3,4-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(3.0 g，69%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.98-1.08(m,3H),1.71-1.88(m,2H),2.03(s,1.5H),2.27(s,1.5H),4.22-4.36(m,2H),5.04-5.17(m,1H),5.54(d,J=12.6 Hz,1H),6.70-6.87(m,1.5H),7.22-7.26(m,0.5H),7.26-7.30(m,0.5H),7.56(d,J=7.9 Hz,0.5H),8.06-8.17(m,2H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之11-(1-氰基亞乙基)-3,4-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(3.0 g，8.1 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得(E)-2-[3,4-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(1.0 g，40%)。
ESIMS m/z：314(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：1.76(t,J=5.9 Hz,1H),2.25(s,3H),4.74(d,J=5.9 Hz,2H),5.04(d,J=12.8 Hz,1H),5.54(d,J=12.8 Hz,1H),6.67-6.85(m,2H),7.40-7.50(m,3H)。
[步驟6]使用步驟5中獲得之(E)-2-[3,4-二氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(1.0 g，3.2 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(1.1 g，88%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.25(s,3H),4.49(s,2H),5.03(d,J=12.8 Hz,1H),5.51(d,J=12.8 Hz,1H),6.68-6.85(m,2H),7.42-7.51(m,3H)。
[參考例5]
(E)-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈將參考例1步驟5中獲得之(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丙腈(6.2 g，21.0 mmol)溶解於二氯甲烷(93 mL)中，在冰浴冷卻下，添加戴斯-馬丁過碘烷(10.7 g，25.2 mmol)，於室溫下攪拌1小時。於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)與飽和硫代硫酸鈉水溶液(300 mL)，利用二氯甲烷萃取2次。將混合之有機層利用水清洗，利用無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下進行濃縮。使所獲得之非晶質(6.9 g)懸浮於二異丙醚中，對所析出之結晶進行抽吸過濾，並將固體減壓乾燥，而獲得標記化合物(5.5 g，90%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：2.28(s,3H),4.99(d,J=12.7 Hz,1H),5.51(d,J=12.7 Hz,1H),6.61(dd,J=9.8,2.9 Hz,1H),6.65-6.72(m,1H),7.07(dd,J=8.8,6.8 Hz,1H),7.66(d,J=7.8 Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),10.04(s,1H)。
[參考例6]
(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]-2-環丙基乙腈
[步驟1]將LDA(65 mL，130 mmol，2.0 mol/L庚烷/THF/乙基苯溶液)溶解於THF(300 mL)中，設定為-78℃。添加 溶解於THF(50 mL)之市售之2-環丙基乙腈(6.0 mL，65 mmol)，於-78℃下攪拌30分鐘。添加溶解於THF(50 mL)之氯甲酸磷酸二乙酯(9.3 mL，78 mmol)，於-78℃下攪拌30分鐘。於0℃下添加1 mol/L鹽酸，使反應終止，利用氯仿進行萃取，利用無水硫酸鈉乾燥有機層後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得氰基(環丙基)甲基膦酸二乙酯(14 g，99%)。
ESIMS m/z：218(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.53-1.29(m,4H),1.35-1.44(m,6H),2.61-2.82(m,1H),4.05-4.17(m,1H),4.21-4.33(m,4H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之氰基(環丙基)甲基膦酸二乙酯(2.8 g，13 mmol)溶解於THF(20 mL)中，於0℃下滴加LDA(6.5 mL，13 mmol，2.0 mol/L庚烷/THF/乙基苯溶液)，於室溫下攪拌1小時。將參考例1步驟2中獲得之8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(2.0 g，6.5 mmol)之DMF(6.5 mL)溶液添加於反應體系內，於80℃下攪拌2小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液(500 mL)，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用飽和食鹽水清洗，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(1.96 g，82%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.73-1.13(m,4H),1.94-2.04(m,1H),4.82(d,J=12.9 Hz,1H),5.48(d,J=12.9 Hz,1H), 6.52-6.61(m,1H),6.63-6.72(m,1H),7.21-7.47(m,2H),7.53-7.59(m,2H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(3.0 g，8.1 mmol，E/Z=1/1)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得11-[1-氰基(環丙基)亞甲基]-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(1.3 g，43%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.27(m,7H),1.75-1.83(m,2H),1.95-2.05(m,1H),4.27-4.33(m,2H),4.95(d,J=12.5 Hz,1H),5.54(d,J=12.5 Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.34-7.55(m,2H),8.07-8.11(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之11-[1-氰基(環丙基)亞甲基]-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(5.22 g，13.8 mmol，E/Z=1/1)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得(E)-2-環丙基-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙腈(1.6 g，36%)。
ESIMS m/z：322(M+H)+；1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.90-1.28(m,4H),1.73(t,J=6.3 Hz,1H),1.96-2.05(m,1H),4.73(s,2H),4.88(d,J=12.7 Hz,1H),5.54(d,J=12.7 Hz,1H),6.56-6.59(m,1H),6.63-6.68(m,1H),7.35-7.52(m,4H)。
[步驟5]使用步驟4中獲得之(E)-2-環丙基-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙腈(1.62 g，5.07 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物 (1.6 g，84%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：0.87-1.08(m,4H),1.95-2.04(m,1H),4.42(s,2H),4.87(d,J=12.5 Hz,1H),5.51(d,J=12.5 Hz,1H),6.56-6.69(m,2H),7.33-7.44(m,4H)。
[參考例7]
(E)-2-環丙基-2-(3-氟-8-甲醯基二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
使用參考例6步驟4中獲得之(E)-2-環丙基-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]乙腈(1.0 g，3.11 mmol)，利用與參考例5相同之方法，獲得標記化合物(680 mg，69%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.96-1.14(m,4H),2.01-2.04(m,1H),4.99(d,J=12.7 Hz,1H),5.56(d,J=12.5 Hz,1H),6.59-6.71(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.64-7.65(m,1H),7.92-7.96(m,2H),10.0(s,1H)。
[參考例8]
(E)-2-[8-(溴甲基)-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丁腈
[步驟1]使用參考例1步驟2中獲得之8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(5.0 g，16 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丁腈(3.5 g，60%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.13-1.23(m,1.5H),1.23-1.35(m,1.5H),2.20-2.35(m,1H),2.49-2.65(m,1H),4.71-4.88(m,1H),5.34-5.49(m,1H),6.50-6.61(m,1H),6.62- 6.74(m,1H),6.96-7.06(m,1H),7.32-7.38(m,0.5H),7.43-7.49(m,0.5H),7.51-7.60(m,2H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之(E)-2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丁腈(20 g，57 mmol)，以與參考例1步驟4相同之方式獲得11-(1-氰基亞丙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯。使用所獲得之11-(1-氰基亞丙基)-3-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-8-甲酸丙酯(14 g，38 mmol)，以與參考例1步驟5相同之方式獲得(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丁腈(800 mg，4.5%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.20-1.37(m,3H),1.66-1.85(m,1H),2.43-2.68(m,2H),4.68-4.76(m,2H),4.87(d,J=12.8 Hz,1H),5.48(d,J=12.8 Hz,1H),6.54-6.60(m,1H),6.60-6.68(m,1H),6.91-7.06(m,1H),7.36-7.53(m,3H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-[3-氟-8-(羥基甲基)二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基]丁腈(940 mg，3.04 mmol)，以與參考例1步驟6相同之方式獲得標記化合物(960 mg，85%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.21-1.40(m,3H),2.49-2.71(m,2H),4.49(s,2H),4.86(d,J=12.8 Hz,1H),5.45(d,J=12.8 Hz,1H),6.50-6.75(m,2H),6.94-7.11(m,1H),7.39-7.52(m,3H)。
[參考例9]
2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈
將參考例1步驟3中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)丙腈(5.0 g，14.5 mmol)溶解於DMF(41 mL)中，添加雙三苯基膦二氯鈀(1.02 g，1.45 mmol)、碘化銅(280 mg，1.45 mmol)、三乙基胺(8.1 mL，58.1 mmol)及三甲基矽烷基乙炔(4.1 mL，29.1 mmol)，於室溫下攪拌6小時。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂將混合之有機層乾燥後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，而獲得白色非晶質(4.08 g)。將所獲得之非晶質溶解於甲醇(80 mL)中，添加碳酸鉀(1.56 g，11.3 mmol)，於室溫下攪拌5小時。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=5/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標記化合物(2.5 g，59%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：2.01(s,1.2H),2.27(s,1.8H),3.06-3.19(m,1H),4.74-4.92(m,1H),5.33-5.52(m,1H),6.47-6.77(m,2H),6.98-7.18(m,1H),7.36-7.60(m,3H)。
[參考例10]
2-環丙基-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈
[步驟1]將參考例6步驟2中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-環丙基乙腈(1.0 g，2.7 mmol)溶解於 DMF(7.7 mL)中，添加碘化銅(I)(0.051 g，0.27 mmol)、三甲基矽烷基乙炔(0.76 mL，5.4 mmol)、雙(三苯基膦)二氯鈀(0.19 g，0.27 mmol)、三乙基胺(1.5 mL，10 mmol)，於室溫下攪拌6小時。利用水使反應終止，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用飽和食鹽水清洗，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10/1 v/v)將殘渣純化，藉此獲得2-環丙基-2-{3-氟-8-[(三甲基矽烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(1.04 g，99%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.24(s,9H),0.70-1.08(m,4H),1.92-2.05(m,1H),4.82(d,J=12.5 Hz,1H),5.48(d,J=12.5 Hz,1H),6.50-6.68(m,2H),7.30-7.53(m,4H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-環丙基-2-{3-氟-8-[(三甲基矽烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(1.0 g，2.6 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，添加碳酸鉀(0.35 g，2.6 mmol)，於室溫下攪拌1小時。利用水使反應終止，利用乙酸乙酯萃取3次。將混合之有機層利用飽和食鹽水清洗，利用無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下進行濃縮。使用異丙醚使殘渣結晶，並進行濾取，藉此獲得標記化合物(600 mg，74%，E/Z=1/1)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3,δ)：0.74-1.16(m,4H),1.97-2.02(m,1H),3.13(s,1H),4.84(d,J=13.7 Hz,1H),5.49(d,J=13.7 Hz,1H),6.52-6.70(m,2H),7.30-7.57(m,4H)。
[參考例11]
(E)-2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)亞基)乙腈[步驟1]使用參考例1步驟2中獲得之8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(5.00 g，16.3 mmol)與氰基甲基磷酸二乙酯(5.77 g，32.6 mmol)，以與參考例1步驟3相同之方式獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(3.39 g，63%，E/Z=10/1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：5.10(s,2H),5.82(s,1H),6.58-6.62(m,1H),6.69-6.75(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.57-7.58(m,1H),7.62(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)。
[步驟2]使用步驟1中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)乙腈(1.00 g，3.03 mmol)，以與參考例10步驟1相同之方式獲得(E)-2-{3-氟-8-[(三氟甲基矽烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(799 mg，76%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：0.26(s,9H),5.10(s,2H),5.80(s,1H),6.59(dd,J=9.8,2.9 Hz,1H),6.68-6.73(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.49-7.57(m,3H)。
[步驟3]使用步驟2中獲得之(E)-2-{3-氟-8-[(三氟甲基矽烷基)乙炔基]二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基}乙腈(799 mg，2.30 mmol)，以與參考例10步驟2相同之方式獲得標記化合物(540 mg，85%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ)：3.18(s,1H),5.12(s,2H),5.82(s,1H),6.60(dd,J=9.8,2.9 Hz,1H),6.68-6.75(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.51-7.61(m,3H)。
[參考例12]
2-(8-乙炔基-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙腈
[步驟1]將2-(二乙氧基磷酸基)-2-氟乙酸乙酯(315 mg，1.3 mmol))溶解於THF(2 mL)中，添加二異丙基醯胺鋰(2 mol/L之THF溶液，0.65 mL，1.3 mmol)，於0℃下攪拌30分鐘。將參考例1步驟2中獲得之8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-酮(200 mg，0.651 mmol)溶解於THF(2 mL)中，滴加於反應體系內，於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙酸乙酯(217 mg，84%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：1.10-1.33(m,3H),4.05-4.38(m,2H),4.67-4.95(m,1H),5.43-5.68(m,1H),6.47-6.77(m,2H),6.97-7.61(m,4H)。
[步驟2]將步驟1中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙酸乙酯(1.6 g，4.05 mmol)溶解於THF(14 mL)中，添加2 mol/L氨甲醇溶液(20 mL，40.5 mmol)，於55℃下攪拌一整夜。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1 v/v)純化將混合物減壓濃縮而獲得之殘渣，藉此獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙醯胺(910 mg，61%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：4.59-4.89(m,1H),5.30-5.64 (m,1H),6.10-6.72(m,4H),6.98-7.64(m,4H)。
[步驟3]將步驟2中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙醯胺(910 mg，2.49 mmol)溶解於二氯甲烷(8 mL)中，添加三乙基胺(1.04 mL，7.46 mmol)及三氟乙酸酐(0.70 mL，4.97 mmol)，於室溫下攪拌2小時。於混合物中添加水，利用乙酸乙酯萃取3次。利用無水硫酸鎂乾燥混合之有機層後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=4/1 v/v)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙腈(750 mg，87%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：5.16(br s,2H),6.54-6.80(m,2H),7.17-7.52(m,2H),7.52-7.71(m,2H)。
[步驟4]使用步驟3中獲得之2-(8-溴-3-氟二苯并[b,e]氧呯-11(6H)-亞基)-2-氟乙腈(400 mg，1.15 mmol)，以與參考例9相同之方式獲得標記化合物(260 mg，77%)。
1H NMR(270 MHz,CDCl3,δ)：3.06-3.24(m,1H),4.94-5.40(m,2H),6.53-6.67(m,1H),6.67-6.81(m,1H),7.17-7.61(m,4H)。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種具有PPARγ活化作用，而用作2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油酯血症、炎症性皮膚疾病(例如，牛皮癬、異位性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、日光性皮膚炎等)、炎症性 疾病(例如，風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克隆病、子宮內膜炎等)、炎症性神經精神疾病(例如，多發性硬化症等)、神經退化性神經精神疾病(例如，阿茲海默氏病、帕金森氏病等)、動脈硬化、心臟病、中風、腎病等循環器官疾病等之治療及/或預防劑等的二苯并氧呯衍生物或其藥學上所容許之鹽等。

Claims (30)

  1. 一種三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係以通式(I)表示： [式中，Y表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷氧基、可具有取代基之環烷基或鹵素；RA表示氫原子、鹵素、羥基、低級烷氧基、或低級烷基；X表示式(b1)~(b16)， (式中，RB-2表示可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基；RB表示氫原子、可具有取代基之低級烷基或可具有取代基之環烷基；虛線表示不存在或單鍵)；A表示式(a1)~(a29)， (式中，R1、R2及R3相同或不同，表示氫原子、氰基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之環烷基、鹵素、可具有取代基之低級烷氧基、-NRFRG(式中，RF及RG相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基，或者RF及RG與分別鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)、可具有取代基之低級烷基硫基(alkylsulfanyl)、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、胺甲醯基、可具有取代基之低級烷基胺甲醯基、可具有取代基之二低級烷基胺甲醯基、可具有取代基之脂肪族雜環羰基、可具有取代基之芳氧基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳香族雜環基、可具有取代基之脂肪族雜環基、可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之芳烷氧基；RC、RD及RE相同或不同，表示氫原子、鹵素、硝基、氰基、甲醯基、側氧基、羥基、可具有取代基之低級烷氧基、-NRFaRGa(式中，RFa及RGa分別與上述RF及RG含義相同)、可具有取代基之低級烷醯氧基、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烯基、可具有取代基之低級炔基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之低級烷基硫基、可具有取代基之環烷基或-CONRHRI(式中，RH及RI相同或不同，表示氫原子、可具有取代基之 低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基或可具有取代基之芳烷基，或RH及RI與鄰接之氮原子一併形成可具有取代基之含氮雜環基)；RJ表示氫原子、可具有取代基之低級烷基、可具有取代基之低級烷醯基、可具有取代基之低級烷氧基羰基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之低級烷基磺醯基、可具有取代基之芳烷基或可具有取代基之環烷基；RK表示氫原子、鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷基或-NRFbRGb(式中，RFb及RGb分別與上述RF及RG含義相同))]。
  2. 如請求項1之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為鹵素、低級烷基或環烷基。
  3. 如請求項1之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為低級烷基。
  4. 如請求項1之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Y為環烷基。
  5. 如請求項1、2、3或4中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為式(b1-1)、(b3-1)、(b4-1)或(b5-1)，
  6. 如請求項1、2、3或4中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為式(b3-1)，
  7. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a15)、(a16)、(a17)、(a18)、(a19)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)、(a28)或(a29)， (式中，R1、R2、R3、RC、RD、RK、及RJ分別與上述含義相同)。
  8. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a18)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
  9. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a24)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
  10. 如請求項1、2、3、4、5或6中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中A為式(a26)， (式中，R1、RC、及RD分別與上述含義相同)。
  11. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為氰基，鹵素，低級烷氧基，可經取代數1~3之鹵素、低級烷基胺基、二低級烷基胺基、環烷基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經取代數1~3之鹵素、或低級烷基取代之環烷基，芳香族雜環基，脂肪族雜環基，或二低級烷基胺基。
  12. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為可經取代數1~3之鹵素或低級烷氧基取代之低級烷基。
  13. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為環烷基。
  14. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC及RD相同或不同，為氫原子，氰基，可經取代數1~3之鹵素、羥基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經 取代數1~3之鹵素取代之低級烷氧基，低級烷基硫基，低級烷基磺醯基，環烷基，低級炔基，-CONRH-1RI-1(式中，RH-1及RI-1相同或不同，表示氫原子、或低級烷基，或者RH-1及RI-1與鄰接之氮原子一併形成含氮雜環基)，-NRFa-1RGa-1(式中，RFa-1及RGa-1分別相同或不同，表示氫原子或低級烷基)，或鹵素。
  15. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC及RD相同或不同，為可經取代數1~3之鹵素、羥基或低級烷氧基取代之低級烷基，可經取代數1~3之鹵素取代之低級烷氧基，或鹵素。
  16. 如請求項14或15中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RC為氫原子。
  17. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中RA為氫原子或鹵素。
  18. 一種醫藥，其含有如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  19. 一種PPARγ激動劑，其含有如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  20. 一種PPARγ參與之疾病之治療及/或預防劑，其含有如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  21. 如請求項20之藥劑，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型 糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
  22. 一種激活PPARγ之方法，其包括投予如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽。
  23. 一種PPARγ參與之疾病之治療及/或預防方法，其包括投予如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽。
  24. 如請求項23之方法，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
  25. 一種如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造PPARγ激動劑。
  26. 一種如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造PPARγ參與之疾病之治療及/或預防劑。
  27. 如請求項26之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
  28. 如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於激發PPARγ中使用。
  29. 如請求項1至17中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其係用以於PPARγ參與之疾病之治療及/或預防中使用。
  30. 如請求項29之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其中PPARγ參與之疾病為選自由2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、胰島素抗性症候群、高血壓、高脂血症、新陳代謝症候群、內臟肥胖、肥胖症、及高三酸甘油酯血症所組成之群中之疾病。
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