CZ20021547A3 - Antidiabetická kompozice - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nízkodávkové farmaceutické kompozice pro léčeni diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčených pacientů, která obsahuje metformin (výhodně použitý ve snížených množstvích ve srovnání s obecně přijímanou medicínskou praxí) a jiné antidiabetické činidlo, jako je sulfonylmočovina, například glyburid, přičemž kompozice má alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů typu 2 jako antidiabetické kompozice obsahující metformin podle stávajícího stavu techniky, ale s podstatně sníženými vedlejšími účinky, a způsobu léčení diabetů využívajícího tyto kompozice.

Dosavadní stav techniky

Biguanidové antihyperglykemické činidlo metformin popsané v US patentu č. 3 174 901 je v současnosti uváděno na trh v USA ve formě hydrochloridové soli (Glucopahage®, Bristol-Myers Squibb Company).

Diagnostika a ošetření diabetů mellitus typu 2 zažívá rychlé změny. V současnosti je široce přijatá myšlenka, že glykemická regulace ,způsobuje změny. Cílem diabetické terapie je dnes dosáhnout a udržet jak je to jen možné téměř normální glykemii, aby se předešlo dlouhodobým mikrovaskulárním a makrovaskulárním komplikacím spojeným se zvýšenou hladinou krevní glukózy. Diagnostika diabetů prodělala podstatné změny, jak je zřejmé z nových směrnic pro diagnostiku a klasifikaci ADA. Možnosti orální terapie pro léčeni diabetů mellitus typu 2 byly donedávna značně omezené. Před rokem 1995 bylyúhlavními orálními diabetickými činidly ve Spojených státech « · sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny postihují jeden mechanismus hyperglykemie zvýšením sekrece inzulínu z beta buněk. Od roku 1995 byly přidány k prostředkům k zvládnutí hyperglykemie tři nové třídy činidel. Biguanid metformin zasahuje doplňkové mechanismy hyperglykemie inhibováním produkce jaterní glukózy a zvýšení periferního příjmu glukózy a tím snižuje inzulínovou rezistenci;

thiazolidindiony, jako je troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon, snižují periferní inzulínovou rezistenci; inhibitory alfa glukosidázy, jako se acarbosa a miglitol, pomáhají kontrolovat postprandiální odchylku hladiny glukózy zpožděním absorpce karbohydrátů ze stravy. Tato činidla jsou všechna indikována jako monoterapie a některá jsou indikována pro použití v kombinované terapii, obecně poté, co se monoterapie ukáže být jako nedostatečná.

V roce 1995 byl metformin přidán k sulfonylmočovině při léčení u pacientů, u kterých nebylo dosaženo kontroly glykémie při monoterapii sulfonylmočovinou a bylo zjištěno, že tato dvě činidlá_mají pozoruhodný účinek na glykemickou regulaci nebo snížení hladiny hemoglobinu-Alc. Různé mechanismy působení na hypoglykemii jsou komplementární a činí použití kombinace atraktivní a racionální co do působení. Údaje o použití na základě lékařských předpisů ukazují, že přibližně 60 % metforminu je použito v kombinaci se sulfonylmočovinou.

Příklady kombinací metforminu a sulfonylmočoviny glyburidu (také označovaném jako glibenclamid) jsou popsány v následujících odkazech.

(1) WO 97/17975 zveřejněný 22. května 1997 (Barelli et al., Instituto Gentili S.P.A.) (dále označovaný jako Barelli et al. ) popisuje kombinaci glibenclamidu a metforminu v hmotnostním poměru 1 : 100 tak, aby se dosáhla denní dávka 15 mg glibenclamidu a 1500 mg metforminu při použití při nástupu diabetů v nejvážnějších případech, zvláště v případě sekundárního selhání kombinace glibenclamid - metformin HCl v hmotnostním poměru vyšším než 1 : 100.

(2) Vigneri et al., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232 - 234, popisuje použití kombinace metforminu v dávce 1,5 g/den a glyburidu v dávce 15 mg/den při léčbě NIDDM pacientů se sekundárním selháním při 15 mg/den glyburidu.

(3) Higginbotham et al., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11. srpna 1979, 154 - 156, popisuje ošetření 500. mg metforminu dvakrát denně u diabetických pacientů, kteří již dostávali od 10 mg do 20 mg denně glibenclamidu. Higginbotham a kol. dochází k závěru, že „u některých diabetiků, jejichž stav je neuspokojivý při léčení sulfonylmočovinou, může být dosaženo výrazného zlepšení kontroly diabetů přídavkem metforminu v nízké dávce 500 mg dvakrát denně.

4) Přihláška US č. 09/353,141 podaná 14. července 1999 (založená na Evropské přihlášce č. 98401781.4, podané 15. července 1998) popisuje kompozice obsahující metformin a glyburid, kde glyburid tvoří podstatnou velikost částic, jak je dále popsáno...

Odkazy, které popisují kombinace metforminu a glipizidu, zahrnují následující:

(1) Ošetření kombinací glipizid/metformin při léčení snižuje vazbu lipoproteinů o nízké hustotě na arteriální proteglykany v DIDDM, Edwards et al., Diabetes, (46,

Suppl. 1, 45A, 1997).

(2) Kombinace glipizid/metformin normalizuje hladinu glukózy a zlepšuje inzulínovou senzitivitu u středně dobře kontrolované hyperinzulinemie. Cefalu et al., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).

(3) Účinky kombinace glipizid/metformin při léčení na oxidovatelnost LDL u NIDDM, Crouse et al., Circulation, (94, No. 8, Suppl., 1508, 1996).

(4) Inzulínová senzitivita je zlepšena po monoterapii glipizidem a kombinací s metforminem, Cafalu et al., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).

(5) Kombinované léčení metforminem sulfonylmočovinou u pacientů s NIDDM je vhodné u špatné glykemické regulace, Reaven et al., J. Clin. Endocrinol, Metab. (74, No. 5, 1020 - 26, 1992).

(6) Kombinace léčení glipizidem/metforminem u NIDDM, Hollenbeck^ et al., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Orální antidiabetická kombinovaná terapie pomocí sulfonylmočovin a metforminu, Haupt et al., Med. Welt.

(40, No. 5, 118 - 23, 1989).

(8) Změny lipemických vzorců u diabetických subjektů po léčení kombinací glipizidem a metforminem, Ferlito et al., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289 - 301) 1975.

(9) Výsledky u kombinace glipizidu a dimethylbiguanidu ve 40 případech diabetů, Parodi et al., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226 - 235) 1973.

Jiné kombinace metforminu a jiných antidiabetických činidel jsou popsány v následujících odkazech.

(1) US patent č. 5 631 224 (Efendic et al.) popisuje kombinaci metforminu s GLP-1(7-36)amidem nebo GLP-1(7-37) nebo jehó fragmentem.

(2) WO 98/57634 (SKB) popisuje způsob léčení diabetů za využití kombinace thiazolidendionu a metforminu. Thiazolidendionem může být troglitazon, ciglitazon, pioglitazon nebo englitazon a mohou být použity v dávkách 2 až 12 mg denně zatímco metformin může být použit v denních dávkách „až 3000 mg denně, v denních dávkách 500 mg (například 2 až 3 krát denně) nebo 850 mg (2 krát denně), jeden příklad dávky pro metformin je 500 mg až 5 krát denně.

(3) EP 0749751A2 (Takeda) popisuje kombinaci thiazolidendionového inzulínového aktivátoru citlivosti (jako je pioglitazon) a metforminu.

Žádný z výše uvedených odkazů nenavrhuje použití diabetických kombinací obsahujících metformin pro prvosledové léčení dosud léčivy neléčených pacientů.

Mimo Spojené státy je momentálně na trhu několik kombinací metforminu a glyburidu (glibenclamidu). Tyto kombinace představují (1) kombinace 400 mg metforminu s 2,5 mg glibenclamidu (Bi-Euglon od firmy Boehringer v Argentině a Bi-Euglicon M v Itálii; Glibomet od Guidotti/Menarini v Dominikánské republice a v Itálii; Normell od HMR v Řecku a Suguan-M od Hoechst v Itálii; Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Glibomet od Guidotti v Libanonu;

Glibomet od Berlin Chemie/Menarini ve Slovenské republice a ..Bi-Euglucon od Roche v Uruguay); (2) kombinace 500 mg metforminu s 5 mg glibenclamidu (Glucored od Sun Pharma v Indii; Benclamet od Monsanto (Searle) v Indii, Duotrol od USV v Indii; a Bi-Euglucon MR od Lakeside (Roche) v Mexiku); (3) kombinace 500 mg metforminu s 2,5 mg glibenclamidu (Glucomid od Molteni v Itálii, Bi-Euglucon M od Lakeside (Roche) v Mexiku a Dublex od Szabo v Uruguay) ·· ·« • * · • * · • · ♦ • * · • · t · · ·

• ·

-· » • · · a (4) 1 g metforminu s 5 mg glibenclamidu (Sil-Norboral od Silanes v Mexiku).

Označení uvedené u Glucophage® (metformin od BristolMyers Squibb) v Physician's Desk Reference 1999 pod „Údaje pro použití udává, že Glucophage může být použit současně se sulfonylmočovinou. Dále je pod kapitolou „Dávkování a podávání „Současná orální terapie Glucophage a sulfonylmočovinami, že „pokud pacient nejeví odezvu po čtyřech týdnech monoterapie maximální dávkou Glucophage, je důvod k postupnému přidávání orální sulfonylmočoviny za pokračování podávání Glucophage v maximální dávce... Současným podáváním Glucophage a sulfonylmočoviny může být dosaženo kontroly hladin krevní glukózy vhodným zvolením dávky každého z těchto léčiv. Avšak měl by být učiněn pokus k určení maximální účinné dávky každého z léčiv k dosažení tohoto cíle. Doporučené dávkové schéma pro Glucophage uvádí jako startovací dávku 500 mg dvakrát denně nebo 850 mg jednou denně s dávkou zvyšující se o 500 mg týdně nebo o 850 mg každé dva týdny až na celkově 2000 mg na den.

Příbalové letáky pro Bi-Euglucon M a Suguan M v Itálii (400 mg metforminu/2,5 mg glibenclamidu) uvádějí, že kombinace těchto léčiv se používá v případech primární nebo sekundární rezistence na sulfonylmočoviny (to je jako druho- nebo třetisledová terapie) a že se používá dávka 1/2 tablety na den se zvýšením o 1/2 tablety podle glykemické změny až na 4 tablety na den.

Příbalový leták pro Glibomet (400 mg metforminu/2,5 mg glibenclamidu) v Itálii uvádí, že kombinace těchto léčiv se používá pro léčení diabetů typu 2, který je nekontrolovatelný nebo nemůže být regulován pouze dietou nebo dietou a sulfonylmočovinou (to je prvosledová terapie nebo druhosledová terapie).

• »

·· * • «

Příbalový leták pro Glibomet v Itálii uvádí denní dávku 2 tablety, což představuje 800 mg metforminu a 5 mg Glibenclamidu, až 2 gramy metforminu. Příbalový leták pro Glucomid v Itálii uvádí denní dávku 2 kapsle, což představuje 1000 mg metforminu až 2 gramy metforminu a 5 mg glibenclamidu.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu je předkládána nízkodávková farmaceutická kompozice, která obsahuje kombinaci metforminu a alespoň jednoho antidiabetického činidla, kterým je výhodně glyburid, přičemž tato kombinace poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů (při prvosledové terapii) jako kombinace metforminu a jiného antidiabetického činidla použité v podstatně vyšších dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii („first linetherapy) pro léčení diabetů. Použití nízkodávkové farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu má však za následek výrazně omezené vedlejší účinky ve srovnání se stejnou kombinací použitou ve vyšších dávkách, jak jsou obecně předepisovány.

Rozumí se, že nízkodávková kompozice podle vynálezu bude zahrnovat „nízkou dávku alespoň jedné aktivní antidiabetické léčivové složky, která má nižší dávku, než je dávka pro toto léčivo předepisovaná v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů. Výše uvedené nízkodávkové farmaceutické kompozice budou proto zahrnovat nízkou dávku metforminu, jak je zde definován, nebo nízkou dávku jiného antidiabetického činidla, jak je zde definováno, nebo nízkou dávku jak··

o · · · • to· • ···· • · ·· · · * metforminu, tak jiného antidiabetického činidla, jak je zde definováno.

V souladu s tímto vynálezem je účinnosti prvosledové terapie při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů dosahováno použitím nízkodávkové farmaceutické kompozice podle vynálezu, kde denní dávka metforminu může být použita jako denní dávka předpisovaná v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů a je výhodně v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

Nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu bude výhodně obsahovat metformin, kde denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku, jako je startovací denní dávka asi 25 % až asi 60 % startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů, až k denní udržovací dávce od asi 40 do asi 60 % denní udržovací dávky používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

Ve skutečnosti budou tak nízkodávkové farmaceutické kompozice podle vynálezu použity při prvosledové terapii v denní dávce k poskytnutí méně než asi 800 mg metforminu denně, výhodně ne více než 750 mg metforminu denně, zvláště výhodně ne více než asi 600 mg metforminu denně a minimálně (startovací dávka) asi 160 až asi 225 mg denně v jedné dávce nebo v dávkách rozdělených od -jedné do čtyř tablet denně.

Jiné antidiabetické činidlo (kterým je výhodně sulfonylmočovina, výhodně glyburid) může být použito v denní dávce předepisované v obecné přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů a je výhodně použito v denní dávce v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů, až k denní udržovací dávce asi dvou třetin denní udržovací dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

Jiné antidiabetické činidlo bude výhodně použito v denní dávce v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávky asi 20 % až asi 60 % startovací denní dávky tohoto jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi 40 až asi 60 % denní udržovací dávky tohoto jiného. antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

Výše uvedená denní dávka jiného antidiabetického činidla (kterým je výhodně glyburid) zahrnuje startovací denní dávky tohoto antidiabetického činidla (například 0,1 až 1,5 mg glyburidu) až k maximální denní udržovací dávce jak je předepisovaná v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů. V případě glyburidu bude denní dávka výhodně až dvě třetiny denní dávky, která je předepisovaná v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů, která je až asi 4,5 mg, výhodně až asi 3,75 mg glyburidu denně v jedné dávce nebo dávkách rozdělených od jedné do čtyř tablet denně.

• · β · ·· ·

V • · · • ···· · • · ♦ ·· · ·

Pojem „nízkodávková kombinace „nízkodávková kompozice nebo „nízkodávková farmaceutická kompozice, jak je zde použit ve výhodných kompozicích podle vynálezu, označuje kompozice, které obsahují metformin až v startovací denní dávce asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů až asi dvě třetiny udržovací denní dávky metforminu předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů. Výše uvedená denní dávka metforminu zahrnuje startovací denní dávky metforminu (například až 160 mg) a dávky metforminu zvyšované až k maximální udržovací dávce menší než asi 800 mg metforminu na den, výhodně méně než asi 750 mg na den; a jiné antídiabetické činidlo použité ve zde uvedeném množství.

Kombinace metforminu a_vjiného antidiabetického léčiva, například sulfonylmočoviny, jako je glyburid, byly dosud používány až na/.několik výjimek jako druhosledová terapie při léčení diabetů typu 2. Obecně přijímaná medicinální praxe používá dávkování pro druhosledovou terapii využívající fixní kombinace metforminu a glyburidu v rozmezí od 3 do 4 tablet obsahujících 400 až 500 mg metforminu a 2 až 2,5 mg glyburidu nebo asi 1200 až 2000 mg metforminu a 6 až 10 mg glyburidu denně.

Jak je uvedeno výše ve-vztahu k přípravku Glibomet a Glucomide (fixní kombinace metforminu a glyburidu) prodávaným v Itálii, tyto kombinace mohou být použity jako prvosledová terapie (dosud léčivy neléčení pacienti) v denní dávce 800 až 1000 mg až do 2 gramů metforminu a 5 mg glibenclamidu (glyburidu). Tato denní dávka je zde označovaná jako „dávky předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení ♦ · diabetů nebo jako dávky „kombinací podle dosavadního stavu technik nebo „denní dávky podle dosavadního stavu techniky.

Výše uvedené dávky mohou být zahrnuty do pojmu „dávky, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

Jak je uvedeno výše ve vztahu k přípravku Bi-Euglucon M od firmy Boehringer a Suguan M od Hoechst (fixní kombinace metforminu a glibenclamidu) prodávaných v Itálii, tyto kombinace jsou používány jako druhosledová terapie v denní dávce začínající na 1/2 tablety, což je 200 mg metforminu a 1,25 mg glibenclamidu. Počáteční nebo startovací nízké dávky jsou použity ke stanovení, zda pacient může tolerovat léčivo a tyto dávky jsou postupně zvyšovány po 1/2 tabletě až do 4 tablet denně, dokud není dosaženo účinné dávky. Počáteční nebo startovací denní dávka 1/2 tablety nebo 200 mg metforminu a 1,25 mg glibenclamidu není považována firmou Boehringer a Hoecht a lékaři předepisujícími tato léčiva za „dávky jak jsou předpisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Překvapivě bylo zjištěno, že použití kombinace metforminu a glyburidu v souladu s tímto vynálezem poskytuje následující příznivé výsledky. Metformin v nízkých dávkách je inzulínový senzitizér a snižuje inzulínovou rezistenci v játrech, svalech a pankreatu. Nízkodávkové kombinace metformin - glyburid působí na pankreas jako glukózový senzitizér; snižuje toxicitu glukózy v pankreatu a zlepšuje funkci pankreatu.

Kromě toho se v souladu s tímto vynálezem poskytuje způsob léčení diabetů, zvláště diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčených lidských pacientů, který zahrnuje krok • · • « podávání dosud léčivy neléčenému lidskému pacientovi, který potřebuje takovéto ošetření, v prvosledové terapii terapeuticky účinnou nízkodávkovou farmaceutickou kompozici podle vynálezu, která obsahuje kombinaci metforminu a alespoň jednoho jiného antidiabetického činidla (výhodně glyburidu) ve zde popsaných dávkách, přičemž kombinace poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčeni diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů jako kombinace metforminu a uvedeného antidiabetického činidla používané v dávkách předepisovaných v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledové léčení diabetů, ale s podstatně redukovanými vedlejšími účinky.

Kromě toho je v souladu s tímto vynálezu poskytován způsob snížení hladiny plazmatické glukózy na lačno, snížení inzulínové rezistence, snížení hladiny hemoglobinu Ale, zvýšení post-prandiální hladiny inzulínu a/nebo snížení 'post-prandiální odchylky hladiny glukózy u lidského, diabetického pacienta, který zahrnuje krok podávání nízkodávkové farmaceutické kombinace podle vynálezu, která obsahuje kombinaci metformin/jiné antidiabetické činidlo, výhodně glyburid, lidskému pacientovi. Je výhodné, aby nízkodávková farmaceutická kompozice byla podávána jako prvosledové terapie a aby lidský pacient byl dosud léčivy neléčený pacient.

Při provádění způsobu podle tohoto vynálezu využívajícího výhodně nízkodávkovou farmaceutickou kompozici podle vynálezu obsahující metformin a glyburid k léčení dosud léčivy neléčených pacientů s diabetem bylo zjištěno, že účinnost léčeni dosud léčivy neléčených pacientů je alespoň v podstatě stejná a výskyt vedlejších účinků- (gastrointestinální vedlejší účinky a hypoglykemie) je překvapivě prokazatelně a podstatně snížen v porovnání s pacienty používajícími denní dávky metforminu a

glyburidu podle dosavadního stavu techniky (které představují dávky předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů). Zatímco účinnost léčení u dosud léčivy neléčených pacientů, měřená snížením hladiny hemoglobinu A_lc oproti počáteční úrovni během času, snížením hladiny plazmatické glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG), zvýšením post-prandiálních hladin inzulínu a snížením postprandiálních odchylek hladiny glukózy, je v podstatě stejná u výše uvedených pacientů při použití nízkodávkové farmaceutické kompozice podle vynálezu nebo denních dávek podle dosavadního stavu techniky nebo kombinací podle dosavadního stavu techniky, u pacientů, u kterých dosud nebyla použita léčiva, léčených dávkami podle dosavadního stavu techniky, je výskyt hypoglykemie více než třikrát větší než u pacientů léčených nízkodávkovou farmaceutickou kompozicí podle vynálezu a výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků u

- pacientů, u kterých dosud nebyla použita léčiva, léčených denními dávkami podle dosavadního stavu techniky, je více než o 20 % vyšší než u pacientů léčených nízkodávkovou farmaceutickou kompozici podle vynálezu.

Výhodné denní dávky kombinace metforminu a glyburidu budou v rozmezí od asi 175 do asi 600 mg metforminu, zvláště výhodně od asi 200 do asi 500 mg metforminu, ještě více výhodně od asi 250 do asi 400 mg metforminu, a od asi 0,5 do asi 4,5 mg glyburidu, výhodně od asi 0,625

......do asi 3,75 mg glyburidu a zvláště výhodně od asi 1 do asi

1,5 mg glyburidu.

Detailní popis vynálezu

Pojem „diabetes, jak je zde použit, označuje diabetes typu 2 (nebo typu II) nebo na inzulínu nezávislý diabetes mellitus (non-inuslin dependent diabetes mellitus - NIDDM).

Pojem „metformin, jak je zde použit, označuje metformin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jako je hydrochloridová sůl a fumarátová sůl metforminu (2 : 1) a sukcinátová sůl metforminu (2 : 1) jak jsou popsány v US přihlášce čislo 09/262526 podané 4. března 1999, hydrobromidová sůl, p-chlorfenoxyacetát nebo embonat a jiné známé soli metforminu mono a dibazických karboxylových kyselin včetně těch popsaných v US patentu č. 3 174 901, přičemž všechny tyto soli jsou souhrnně označovány jako metformin. Je výhodné, aby zde použitý metformin byla konkrétně hydrochloridová sůl metforminu, která je uváděna na trh jako Glucophage® (ochranná známka společnosti Bristol-Myers Squibb).

Pojem „podstatně redukované vedlejší účinky, jak je zde použit, označuje snížený výskyt hypoglykemie a gastrointestinálních nežádoucích příhod zahrnujících průjem, nevolnost/zvracení a/nebo bolest břicha, které se vyskytují při použití nízkodávkové farmaceutické kompozice podle vynálezu u dosud léčivy neléčených pacientů ve srovnání s pacienty používajícími stejné aktivní složky jako ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu ale ve vyšších dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Pojem „alespoň v podstatě stejná účinnost při léčení diabetů typu 2, jak je zde použit, označuje účinnost nízkodávkové farmaceutické kompozice podle vynálezu při léčení dosud léčivy neléčených pacientů ke snížení a/nebo udržení hladiny hemoglobinu A_lc (glykosylovaného hemoglobinu) na úrovni 7 % nebo méně, ke snížení inzulínové rezistence (zvýšením post-prandiální hladiny inzulínu) a/nebo snížení post-prandiálních odchylek

-.

Φ • ΦΦΦ

hladiny glukózy (PPG) ve srovnání s pacienty léčenými stejnými aktivními složkami jako u farmaceutické kompozice podle vynálezu ale při vyšších dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Pojem „post-prandiální odchylka, jak je zde použit, označuje rozdíl mezi post-prandiální hladinou glukózy (post-prandial glucose - PPG) a hladinou glukózy na lačno (fasting plasma glucose - FPG).

Nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu bude obsahovat metformin použitý v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem (také zde označovaným jako „jiné antihyperglykemické činidlo), které mohou být podávány orálně ve stejné dávkové formě nebo v oddělených orálních dávkových formách nebo injekcí.

Jiné antidiabetické činidlo může být jedna nebo více z následujících látek: sulfonylmočovina, inhibitor glukosidasy, thiazolidindion, senzitizér inzulínu, glukagonu podobný peptid 1 (glucaton-like peptide-1 (GLP1)), inzulín, duální agonista PPAR α/γ, meglitinid a/nebo inhibitor aP2.

Má se za to, že použití metforminu v kombinaci s jiným antidiabetickým činidlem v souladu s tímto vynálezem dává antihyperglykemické výsledky vyšší, než je to možné u každého z těchto léčiv samostatně a vyšší než spojené aditivní antihyperglykemické účinky vyvolané těmito léčivy. ^:

Jiným antidiabetickým činidle bude výhodně sulfonylmočovina, jako je glyburid (také známý jako glibenclamid), glimepirid (popsaný v US patentu č.

4379785) , glipyrid, glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid a/nebo jiné známé sulfonylmočoviny nebo jiná antihyperglykemická činidla, která působí na na ATP

ΦΦ φ φ závislý kanál β-buněk, přičemž glyburid je nej výhodnější. Sulfonylmočovina může být podávána ve stejné orální dávkové formě s metforminem nebo v oddělené orální dávkové formě.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru k sulfonylmočovině v rozmezí od asi 1000 : 1 do asi 10 : 1, výhodně od asi 400 : 1 do asi 100 : 1, zvláště výhodně od asi 250 :1 do asi 150 : 1 a optimálně asi 200 : 1.

Orálním antidiabetickým činidlem může být také inhibitor glukosidasy, jako je acarbosa (popsaná v US patentu č. 4 904 769), vaglibosa, miglitol (popsaný v US patentu č. 4 639 436), které mohou být podávány v oddělené orální dávkové formě nebo ve stejné dávkové formě s metforminem.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru v

k inhibitoru glukosidasy v rozmezí od asi 0_r01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 50 : -1.

Jiným antidiabetickým činidlem může být například meglitinid, repaglinid (Prondin®, NovoNordisk) nebo nataglinid (Starlex®, Novartis), které mohou být podávány v oddělené orální dávkové formě nebo stejné orální dávkové formě s metforminem.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru k metglitinidu v rozmezí od asi 0,01 do asi 500 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 300 : 1.

Metformin může být použit v kombinaci s thiazolidindionovým orálním antidiabetickým činidlem nebo jiným inzulínovým senzitizérem (který má účinek na citlivost na inzulín u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (Rezulin® od Warner-Lambert, popsaný v US patentu č. 4 572 912), rosiglitazon (SKB Avandia®) , ·· toto to • to · ¥ · # • · · • ···· » • · ··♦* ·

··♦· pioglitazon (Takeda-Lilly-Actos®) , MCC-555 od Mitsubishi (popsané v US patentu č. 5 594 016), GL-262570 od GlaxoWelcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), které mohou být podávány v oddělené orální dávkové formě nebo stejné orální dávkové formě s metforminem.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru k thiazoldindionu v množství v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5 : 1.

Spolu s metforminem může být zakomponován do jedné tablety thiazolidindion v množství menším než asi 150 mg antidiabetického činidla.

Jiným antidiabetickým činidlem může být inhibitor aP2, jako je ten, který je popsaný v US předběžné přihlášce č. 60/100677 podané 17. září 1998 a č. 60/127745 podané 5. dubna 1999, na něž se tímto odkazuje. Použité dávky jsou stejné jako dávky uvedené ve výše uvedených přihláškách.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru k inhibitoru aP2 v množství v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 2:1.

Inhibitor aP2 a metformin mohou být zahrnuty do stejné nebo odlišných dávkových forem.

Metformin může být také použit v kombinaci s neorální antihyperglykemickým činidlem, jako je inzulín, nebo s glukagonu podobným peptidem-1 (GLP-l) jako je GLP-1(1-36)amid, GLP-l(7-36)amid, GLP-l(7-37) (jak jsou popsány v US patentu č. 5 614 492 (Habener), na něž se tímto odkazuje), které mohou být podávány injekcí nebo transdermálními nebo bukálními prostředky.

Tam, kde jsou přítomny, mohou být sulfonylmočovina, jako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, frfr » • fr * • frfr • frfrfrfr · • · frfrfrfr « • fr frfr ♦· • ♦ fr « · ♦ ♦ · ♦ . · » » ♦ • ·. ·» ···' chlorpropamid nebo gliclazid, thiazolidendion, jako je troglitazon, rosiglitazon nebo pioglitazon, inhibitor glukosidasy, acarbosa nebo miglitol, meglitinid, jako je repaglinid nebo nataglinid, nebo inzolín, ve výše uvedených kompozicích v množství a dávkování uvedeném ve Physicians' Desk Reference.

Tam, kde jsou přítomny, mohou být GLP-1 peptidy podávány v orálních bukálních kompozicích, nazálním podáváním nebo parenterálně, jak je popsáno v US patentech č. 5 346 701 (TheraTech), 5 614 492 a 5 631 224, na které se tímto odkazuje.

Metformin může být použit v kombinací s jiným antidiabetickým činidlem, kterým může být duální agonista PPAR α/γ, jako je derivát N-benzyldioxothiazolidylbenzamidu, jak je popsán ve WO 96/38428, jako je 5-(2,4dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-2-methoxy-N-[4(trifluormethyl)benzyl]benzamid (KRP-297), WO 98/05531 (Ligand Pharmaceuticals, lne.), které popisují kyselinu 2(4-[2,4-difluorfenyl]-1-hěptylureido(ethyl]fenoxy)-2methylmáselnou a WO97/25042 a W096/04260 (SKB), které popisují deriváty benzoxazolu a pyridinu vzorce

nebo jejích farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát, kde R° představuje 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a R¹ představuje CH₂OCH₃ nebo CF₃, jako je (S)-3-[4-[2-[N- (2-benzoxazolyl) -Nmethylamino)ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxy-ethoxy)propanová kyselina nebo (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N·· ·· • · ·

-19 -.·*.!

• toto • ···· · • · • toto· · ·· • · • * • · to *

methylamino)ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluorethoxy)propanová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát. Použité dávky jsou stejné jako ve výše uvedených odkazech.

Metformin bude použit v hmotnostním poměru k duálnímu agonistovi PPAR α/γ v rozmezí od asi 0,01 : 1 do asi 100 : 1, výhodně od asi 0,5 : 1 do asi 5:1.

Tam, kde je použit metformin v kombinaci s duální agonistou PPAR α/γ, může být kombinace použita v orální dávkové formě, jako jsou tablety nebo kapsle, jak je zřejmé odborníkovi v oboru.

Výhodné jsou nízkodávkové kombinace metforminu a glyburidu a případně senzitizéru inzulínu, jako je glitazon, například rosiglitazon, pioglitazon nebo troglitazon.

Při uskutečnění tohoto vynálezu bude použita nízkodávkové farmaceutická kompozice obsahující metformin a alespoň jedno antidiabetické činidlo ve spojení s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Nízkodávkové farmaceutická kompozice může být vytvořena za použití běžných pevných nebo kapalných vehikul nebo ředidel a farmaceutických aditiv vhodného typu podle požadovaného podávání. Nízkodávkové farmaceutická kompozice podle vynálezu může být podávána savčím druhům včetně lidí, opic, psů atd., například orální cestou ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo může být podávána parenterální cestou ve formě injektovatelných preparátů. Dávka pro dosud léčivy neléčené pacienty je popsána výše, přičemž může být podávána v jedné dávce nebo ve formě individuálních dávek od 1 do 4 krát denně.

0000 · 0 ♦ « 0 * · · •0 0·0·

Výše uvedené dávkové formy mohou také obsahovat potřebné fyziologicky přijatelné nosičové látky, vehikula, lubrikanty, pufry, antibakteriální, objemová činidla (jako je mannitol), antioxidanty (kyselinu askorbovou nebo bisulfit sodný) nebo podobně.

Podávaná dávka musí být pečlivě zvolena podle věku, hmotnosti a stavu pacienta stejně jako podle způsobu podávání, dávkové formy a režimu podávání a podle požadovaného výsledku.

Kombinace metforminu nebo jeho soli a jiného antidiabetické činidla může být vytvořena odděleně nebo, tam, kde je to možné, v jedné kompozici za použití běžných způsobů vytváření.kompozic.

Různé kompozice podle vynálezu mohou případně obsahovat jeden nebo více plniv nebo vehikul v množství v rozmezí od asi 0 do asi 90 % hmotnosti a výhodně od asi 1 do asi 80 % hmotnosti, jako je laktóza, cukr, kukuřičný škrob,, modifikovaný kukuřičný škrob, mannitol, sorbitol, anorganické soli, jako je uhličitan vápenatý a/nebo deriváty celulózy, jako je dřevní celulóza a mikrokrystalická celulóza.

Jedno nebo více pojiv může být přítomno kromě nebo namísto plniv v množství v rozmezí do asi 0 do asi 35 % a výhodně od asi 0,5 do asi 30 % hmotnosti kompozice. Příklady těchto pojiv, které jsou vhodné pro zde uvedené použití·, zahrnují polyvinylpyrrolidon (molekulární hmotnost v rozmezí od asi 5000 do asi 80 000 a výhodně asi 40 000), laktózu, škroby, jako je kukuřičný škrob, modifikovaný kukuřičný škrob, cukry, arabskou gumu a podobné, stejně jako vosková pojivá v jemně práškové formě (méně než 500 mikronů), jako je karnaubský vosk, parafin, vorvaninový olej, polyethyleny nebo mikrokrystalický vosk.

• · • · • · to to toto · · · to · · • ···· · • · • •to · to toto · • to • to toto • * « ·· · to · · ·*· •a ····

Kde má být kompozice ve formě tablet, bude obsahovat jeden nebo více tabletovacích lubrikantů v množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 8 % a výhodně od asi 0,5 do asi 2 % hmotnosti kompozice, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, kyselina palmitová, stearát vápenatý, mastek, karnaubský vosk a podobně. Jiné běžné složky, které mohou být případně přítomny, zahrnují konzervovadla, stabilizátory, antiadheziva nebo regulovadla tekutosti nebo kluzné látky, jako je oxid křemičitý Syloid a dále FD&C barviva.

Tablety podle vynálezu mohou také obsahovat povlakovou vrstvu, která může představovat od 0 do asi 15 % hmotnosti tabletové kompozice. Povlaková vrstva, která je aplikována přes vnější pevnou fázi obsahující zde uzavřené částice vnitřní pevné fáze, může obsahovat jakékoli běžné povlakové kompozice a bude obsahovat jednu nebo více filmotvorných složek nebo pojiv, jako je hydofilnímu polymeru podobná hydroxypropylmethylcelulóza a/nebo hydrofobnímu polymeru podobný neutrální polymer na bázi esteru kyseliny methakrylové, ehtylcelulóza, acetát celulózy, kopolymer polyvinylalkohol-maleinanhydrid, polymer β-pinenu, glycerylestery a dřevní pryskyřice a podobně a jeden nebo více plastifikátorů, jako je triethylcitrát, diethylftalát, propylenglykol, glycerín, butylftalát, ricinový olej a podobně. Jak jádra tablet, tak i povlakové kompozice mohou obsahovat aluminiové kousky k dosažení barevnosti.

Filmotvorné látky jsou aplikovány z rozpouštědlového systému obsahujícího jedno nebo více rozpouštědel zahrnujících vodu, alkoholy jako methylalkohol, ethylalkohol nebo ísopropylalkohol, ketony jako aceton nebo ethylmethylketon, chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid, dichlormethan a 1,1,1-trichlorethan.

-.« · • · • · «

·· • · • ·

Tam, kde se používá barva, bude barva použita s filmotvorným činidlem, plastifikátorem a rozpouštědlovou kompozicí.

Finální dávková forma je buď vylisovaná tableta nebo tvrdá želatinová kapsle, výhodně tableta. Tableta může být případně povlečena filmem. Celkové množství léčiva na dávkovou jednotku bude taková, aby byla poskytnuta pacientům dávková forma obvyklé velikosti.

Tam, kde nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu zahrnuje kombinaci metforminu a glyburidu, bude kompozice podávána tak, aby poskytla asi 55 až asi 500 mg metforminu jednou až čtyřikrát denně s minimem asi 160 mg metforminu denně a maximem méně než asi 800 mg, výhodně až asi 750 mg metfrominu denně. Glyburid bude výhodně podáván v množství od asi 0,5 do asi 3,75 mg jednou až čtyřikrát denně s maximem až asi 4,5 mg denně.

Výhodná nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje metformin a glyburid a je použita jako prvotní terapie, která představuje přídavek k dietě a cvičení ke zlepšení glykemické regulace u pacientů s diabetem mellitus typu 2.

ADA doporučuje cíl léčby HbAi_c < 7 % (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 198) aby se snížilo riziko komplikací diabetů mellitus typu 2, zahrnujících koronární srdeční chorobu a mikrovaskulární komplikace.

Dávka výhodné kombinace metformin - glyburid podle vynálezu musí být individuální na základě jak účinnosti, tak snášenlivosti. Výhodně se kombinace podává spolu s jídlem a mělo by se vycházet z nízkých dávek s postupným zvyšováním dávek. V ideální případě by měla být odezva na terapii vyhodnocena za použití HbAi_c (glykosylovaný hemoglobin), který představuje lepší indikátor dlouhodobé glykemické regulace než samotný FPG. Terapeutický cíl u ti* ·

Ί · · • ti ti * »·«· 9 ti · ···· · «ti ti© ·· ’ * · í * <

• titi·· * • ti tititi ·« titi·· všech pacientů s diabetem mellitus typu 2 by měl spočívat ve zlepšení glykemické regulace, včetně FPG, postrpandiálních hladin glukózy a HbA_lc k normálním hladinám nebo co možná nejvíce se blížící normálu. Pacientům by měla být zvyšována dávka k dosažení hladiny stanovené ADA na HbAi_c < 7 % podle dávkového doporučení až k maximální doporučené dávce (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S32, 1998).

Pro prvotní terapii je výhodná startovací dávka kombinace metformin - glyburid podle vynálezu 250/1,25 mg jednou denně, podáváno spolu s jídlem. Pro pacienty s počáteční hladinou HbAi_c > 9% nebo hladinou glukózy na lačno > 200 mg/dl, je výhodná doporučená startovací dávka 250/1,25 mg dvakrát denně s ranním a večerním jídlem. Zvyšování dávky by mělo výt prováděno výhodně v krocích po 250/1,25 mg každé 2 týdny až k minimální účinné dávce potřebné k dosažení odpovídající glykemické regulace. Pro pacienty požadující další glykemickou regulaci může.být dávka 250 mg/l,25 mg zvýšena na 500/2,5 mg. Avšak, jak je uvedeno, výhodná denní maximální dávka metforminu je 600 až 750 mg a výhodná denní maximální dávka glyburidu je 3,75 mg.

Nízkodávková farmaceutická kompozice obsahující kombinaci metformin - glyburid podle tohoto vynálezu bude výhodně vytvořena za použití zásad uvedených v US přihlášce č. 09/353141 podané 14. července 1999, která nárokuje prioritu z evropské přihlášky č. 98401781.4. podané 15. července 1998, přičemž na US přihlášku se.’tímto odkazuj e.

Výhodné nízkodávkové kompozice metformin - glyburid jsou uvedeny níže.

• « « ·· · · ·

21·· · · · 9

Δ · ·« · * · · ··· ^ · · · · · ···· · ··· ··

Určení produktu	Množství složky, mg na tabletu
	250/1,25
Složka
Metformin hydrochlorid	250,0
Glyburid	1,25
Sodná sůl kroskarmelosy	3,0- 15,0
Mikrokrystalická celulóza	15,0 - 60,0
Polyvinylpyrrolidon'	3,0 - 18,0
Stearát hořečnatý	0, 3 .- 7,5
Filmový povlak*	4,5 - 12,0

* byla použita komerčně dostupná filmová povlaková kompozice, jako je Opadry (Colorcon, Velká Británie)

Zvláště výhodné nízkodávkové kompozice metformin glyburid jsou následující

Určení produktu	Množství složky, mg na tabletu 250/1,25
Složka
Metformin hydrochlorid	250, 0
Glyburid	1,25
Sodná sůl kroskarmelosy	7,0
Mikrokrystalická celulóza	28,25
Polyvinylpyrrolidon	10,0
Stearát hořečnatý	0,6-6,0
Filmový povlak*	4,5 - 12,0

* byla použita komerčně dostupná filmová povlaková kompozice, jako je Opadry (Colorcon, Velká Británie)

Nízkodávkové farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě pevné orální formy, jako je tableta, bude výhodně obsahovat kombinaci metforminu a glyburidu, kde velikost

• · · — 2·5 ·»·· · • · • · · · · · glyburidu je taková, že nanejvýš 10 % částic glyburidu je menších než 2 pm a nanejvýš 10 .% částic je větších než 60 pm. Výhodně je velikost glyburidu taková, že nanejvýš 10 % částic je menších než 3 pm a nanejvýš 10 % částic je větších než 40 pm. Takto specifikovaná velikost glyburidu může být dosažena prosíváním nebo mletím v proudu vzduchu.

V druhém provedení bude^:'ní zkodávková pevná orální dávková forma podle vynálezu obsahovat kombinaci metforminu a glyburidu, kde velikost glyburidu je taková že nanejvýš 25 % částic má velikost menší než 11 pm a nanejvýš 25 % částic je větších než 46 pm.

Výhodně je 50 % částic menších než 23 pm.

Nejvýhodnější je kombinace metforminu a glyburidu, kde glyburid má distribuci velikosti takovou, že hodnota asi 25 % podsítného je menší nebo rovna 6 pm, hodnota asi 50 % je 7 až 10 pm a hodnota ási 75 % podsítného je menší •X nebo rovna 23 pm.

Nízkodávková farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě tablet může být získána způsobem, který zahrnuje kroky

a) tvoření granulí mokrou granulací směsi metforminu a glyburidu

b) míchání granulí s tabletovacím pomocným prostředkem a ředidlem a

c) tabletování takto získané směsi do tablet.

Směs použitá pro tvoření granulí obsahuje granulační pojivo. Granulačním pojivém je výhodně polyvinylpyrrolidon, jako je například polyvinylpyrrolidon mající molekulární hmotnost 45 000. Polyvinylpyrrolidon může být použit v množství 2 až 4 % hmotnosti vztaženo na konečnou tabletu.

- 2,6

Po granulačním kroku mohou být granule přesáty a vysušeny.

Granule jsou poté smíchány s ředidlem a tabletovácím pomocným prostředkem. Ředidlo může být běžné plnivo obvykle používané pro výrobu tablet, jako je mikrokrystalická celulóza. Tabletovací pomocný prostředek může být běžná látka, jako je stearát hořečnatý.

Takto získané tablety mohou být poté případně povlečeny hydrofilním celulózovým polymerem a mastkem. Hydrofilním celulózovým polymerem je výhodně 2hydroxypropylmethylcelulóza.

Popis obrázků na výkresech

Obrázek 1 a 2 jsou sloupcové grafy/ které ukazují změnu hladniny hemoglobinu Ale (HbAlc) y závislosti na počtu tablet fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázky 3, 4 a 5 představují sloupcové grafy, které označují změny hladiny HbAlc během doby, kdy byly používány fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledová terapie oproti menoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 6 představuje graf, který ukazuje změnu hladiny plazmatické glukózy na lačno (FPG) v závislosti na počtu tablet fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 7 představuje sloupcový graf, který ukazuje výchozí hladiny a post-prandiální hladiny inzulínu u fixních kombinací metformin/glyburid použitých

- 22* v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázky 8A a 8B představují sloupcové grafy, které určují změnu odchylky hladiny PPG na počátku a po 20 týdnech u fixních kombinací metformin/glyburid použitých v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomočí samotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 9 představuje sloupcový graf, který ukazuje hypoglykemické symptomy u subjektů používajících fixní kombinace metformin/glyburid v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí smotného glyburidu a metforminu.

Obrázek 10 představuje graf, který ukazuje frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků u subjektů požívajících fixní kombinace metformin/glyburid v prvosledové terapii oproti monoterapii s pomocí samotného glyburidu a metforminu.

Následující příklady představují výhodná provedení tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 2

Tablety obsahující kombinace metformin/glyburid byly připraveny níže popsaným způsobem.

Složení tablet hydrochlorid metforminu/glyburid 250 mg/l,25 mg a 500 mg/2,5 mg • · - 28* • · · ·

	Příklad 1	Příklad 2
Složka	množství na tabletu (mg)
	250 mg/l,25 mg	500 mg/2,5 mg /
Metformin hydrochlorid	250,0	500,0
Glyburid	1,25	2,5
Sodná sůl kroskarmelosy	7,00	14,0
Povidon	10,00	20,0
Mikrokrystalická celulóza	28,25	56, 5
Stearát hořečnatý	2,25	4,5
Filmový povlak*	6	12

* byl použit filmový povlak na bázi HPMC

Tabletové produkty s hydrochloridem metforminu glyburidem 250 mg/l,25 mg a 500 mg/2,5 mg byly lisovány ze stejné granulace. Tablety o nižší síle byly lisovány oproti tabletám s obsahem hydrochloridu metforminu glyburidem 500 mg/2,5 mg s poloviční hmotností. Tablety vyráběné pro klinické použití byly potaženy hydroxypropylmethylcelulózovým (HPMC) filmem. Filmový povlak byl nefunkční a byl použit z estetických důvodů. Filmový povlak použitý pro klinické produkty byl čirý.

Způsob výroby klinických produktů byl následující:

Sodná sůl kroskarmelosy a glyburid byly převedeny spolu do disperze a poté smíchány s hydrochloridem metforminu/stearátem hořečnatým (99,5 % : 0,5 % hmotn./hmotn.) ve výkonném směšovači (směšovači s velkým • 4

4 • « * 4 · · # »9»

OA* · · 4 4 4 ·· · “ Z JT Γ· · · » 4 4 444 4 ·

4 444 444

4444 4 444 44 44 4444 střihem). Výsledná surová směs byla granulována ve výkonném směšovači s vodným roztokem povidonu a vysušena v sušárně s fluidním ložem při přibližně 60 °C za účelem dosažení určeného obsahu vlhkosti, který byl stanoven hmotnostní ztrátou po sušení. Vysušený granulát byl redukován třídícím mlýnem a smíchán s mikrokrystalickou celulózou za použití bubnového směšovače. Do směsi byl zakomponován za použití bubnového směšovače stearát hořečnatý jako lubrikant, čímž byla získána výsledná směs k lisování.

Výsledná směs byla lisována do tablet na konečnou hmotnost, která byla nastavena na základě stanovení obsahu vlhkosti během výroby, vhodným tabletovacím lisem.

Teoretická hmotnost tablet (na základě složení kompozice bez úpravy na obsah vlhkosti) byla 300 mg pro produkt o obsahu 250 mg/1,25 mg a 600 mg pro produkt o obsahu 500/2,5 mg.

Tablety byly povlékány v perforované povlékací pánvi vhodným vodným nefunkčním filmovým systémem založeným na HPMC do té doby, dokud nebylo aplikováno požadované množství filmového povlaku. Typický obsah filmového povlaku aplikovaného na tablety byl 2 % hmotn./hmotn.

Vyhodnocení in vivo prototypového složení tablet určených pro použití v klinickém programu vyhodnocovalo distribuce velikosti částic k dosažení biodostupnosti srovnatelné s Micronase z kombinovaného produktu. Distribuce velikosti částic z jakékoliv partie glyburidu byla popsána třemi kumulativními velikostními kriterii: hodnotami 25. % podsítného, 50 % podsítného (také známým jako MMPS - mass medián particle size) a 75 % podsítného. Klinický program zahrnoval celkově šest partií glyburidových léčiv s hodnotami 25 % podsítného v rozmezí

4-7 pm, hodnotou 50 % podsítného 8 - 14 pm a hodnotou 75

30·. • · • ftftft · • ft ftft ·· • · ftftft • · · » * • ftftftft · ftft ftftft • ft ·· ftftftft % podsítného 17 - 26 pm. Všech šest partií glyburidu bylo syntetizováno stejným prodejcem, kterým byla firma Profarmaco, přičemž čtyři z nich byly mikronizovány Profarmacem. Distribuce velikosti částic čtyř produkovaných partií jsou uvedeny detailně v následující tabulce.

Hodnoty velikosti částic pro várky glyburidové léčivové substance použité pro klinický program

Várka číslo	Velikost částicA (jednotky jsou totožné s průměry koule v pm)
	25 % podsítného	50 % podsítného	75 % podsítného
1	5	9	21
2	5	9	21
3	4	8	18
4	5	9	18

^AVélikost částic měřena rozptylem laserového světla, označení metody #CRM 8532 (#SM 248533)

Navrhované specifikace velikosti částic zahrnují tři kumulativní velikostní kritéria popsané výše s rozmezím pro přijatelnou střední hmotnostní velikostí částic (50 % podsítného) a vyšší limit pro nižší část (25 % podsítného) a vyšší část (75 % podsítného). Specifikace velikosti částic zvolené pro glyburid byly založeny na velikosti částic glyburidu použitého u testů biodostupnosti, zkušenostech s různými klinickými várkami, úzce spojující povahu distribuce velikostí částic u komerčně vyráběného glyburidu a metodu upřesnění velikosti částic. Níže popsané parametry velikosti částice zajišťují reprodukovatelnost rozpuštění glyburidu a biodostupnost z tablet hydrochlorid metforminu - glyburid.

o? · * - 31 ·*·« hodnota 25 % p.ódsítného ne vyšší než 6 pm hodnota 50 % podsítného 7 - 10 pm hodnota 75 % podsítného ne vyšší než 23 pm.

Příklad 3

A. Shrnutí 5 klinických protokolů (1) Účel

Následující studie byla provedena pro srovnání glykemické regulace u 2 různě silných dávek produktu obsahujícího fixní kombinaci metformin/glyburid (popsanou v příkladech 1 a 2) proti placebu u dosud léčivy neléčených pacientů s diabetem mellitus typu 2, u kterých regulace dietou a cvičením byla nedostatečná. Zkoumané dávky kombinovaného produktu zahrnovaly 250 mg metforminu s 1,25 mg glyburidu a 500 mg metforminu s 2,5 mg glyburidu. Glykemická regulace byla vyhodnocena za použití hladiny hemoglobinu Ale (HbAi_c) jako standardu dlouhodobé glykemické regulace. Byly porovnány průměrné změny oproti počátečním hodnotám hladiny HbAi_c a poté po 20 týdnech léčení (4 týdny stabilně jedna denní dávka, 4 týdny zvyšovaná dávka a 12 týdnů stabilní dávka). Léčebná fáze pokračovala dalších 12 týdnů k zjištění stálosti účinnosti.

Příspěvek individuálních složek fixního kombinovaného produktu byl stanoven porovnáním krátkodobých glykemických parametrů kombinovaného produktu a monoterapie po 4 týdnech stabilní dávky jednou denně. Bylo dosaženo glykemické regulace s obdobným výskytem hypoglykemie u fixní dávkové kombinace jako u samotné sulfonylmočoviny nebo trendů ke snižování gastrointestinálních vedlejších • · 9 účinků v porovnání se samotným metforminem. Glykemické regulace byla dosaženo s' trendem ke snížení nežádoucích účinků ve srovnání s každým činidlem samostatně. Byly odhadnuty trendy u hypoglykemie, gastrointestinálních symptomů a hladin laktátu.

• φ· φ φ ·♦ • · · · · · ♦ • · · · · « φ φ · φ φ φ · • · · φφφ φ·· ·· · · φφφφ (2) Studie míst a populace

Vhodné subjekty byly dosud léčivy neléčení (bez použití léčiv) nebo ti, kteří nepodstoupili v období 2 měsíců před výběrem žádnou orální antihyperglykemickou terapii. Přibližně na 100 míst v USA se zapojilo maximálně až přibližně 800 subjektů. Vhodnými subjekty byly jak muži, tak ženy mezi 30 a 78 roky věku s rozvinutým diabetem mellitus typu 2, historii zhoršené glukózové tolerance nebo zhoršeného hladiny glukózy na lačno, kteří měli nepřijatelnou gly-kemickou regulaci pomocí diety a cvičení.

(3) Provádění a trvání studie

Tato studie trvala 34 týdnů, multicentrálně, s náhodným rozdělením, proti placebu, dvojnásobně slepě, paralelně s případnou dlouhodobou otevřenou (open-label) léčebnou fází.

(4) Měření výsledků

Analýza výstupních výsledků období B a C byla provedena poté, co byly dostupné všechny hodnoty z 32 týdenního období léčení.

Primární výstupní proměnná pro účinnost byla změna hladiny HbAi_c oproti počáteční hodnotě u dvou terapii s kombinací oproti placebu po 20 týdnech léčení.

• · • φ · • ♦ · φφφφ η -9 φ Φ Φ Φ φ

Sekundární výstupy byly následující:

- Výskyt nežádoucích účinků, zvláště hypoglykemie a gastrointestinálních vedlejších účinků, byl srovnáván u způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

- Počet a poměr subjektů, u kterých se dostavila terapeutická odezva na glukózu,- byl stanoven u jednotlivých způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

- Snížení hladiny glukózy a inzulínu na lačno a postprandiální hladiny po dvou hodinách po jídle byla stanovena u jednotlivých způsobů léčení po 20 a 32 týdnech náhodně prováděné terapie.

B. Odůvodnění χ

Metformin a sulfonylmočoviny, jako je glyburid, jsou kombinace známé a účinné při léčení diabetů mellitus typu

2. Tato dvě léčiva vykázala synergický účinek na snížení hladiny glukózy při použití v kombinaci. Každé z léčiv může být použito samostatně jako provosledová monoterapie. Mohou být také použity ve vzájemné kombinaci, pokud je monoterapie za použití některého z nich nedostatečná.

V současnosti neexistují žádné údaje o použití nízkodávkové kombinované terapie pro prvosledové použití.

Očekávalo se, že léčení s fixní dávkovou kombinací tablet zlepšuje glykemickou regulaci jako prvosledové terapie u subjektů s diabetem mellitus typu 2 s nedostatečnou regulací dietou a cvičením. Očekávalo se, že glykemická regulace se dostaví při nižších dávkách než v případě monoterapie se srovnatelnými nebo nižším potenciálními vedlejšími účinky jednotlivých činidel a že se usnadní podávání.

• 00 »0 00

0 0 0 · «0 « 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

000 00 00 0000

- 34:»:.

Následující náhodné dvojnásobně slepé proti placebu porovnávané studie u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které měly nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, testovaly následující hypotézy:.

1. Podávání fixní dávky kombinovaného produktu metformin/glyburid po dobu 20 týdnů (4 týdny stabilně jednou denně dávkování v období B a 16 týdnů léčení v období C) u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které mají nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, bude vyvolávat podstatné snížení hladiny HbAi_c ve srovnání s placebem.

2. Podávání fixní dávky kombinovaného produktu metformin/glyburid po dobu 32 týdnů u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které mají nevyhovující glykemickou regulaci dietou a cvičením, bude době tolerováno.

C. Úkoly (1) Primární

Srovnat po 20 týdnech orálního podávání účinek 2 různě silných dávek (příklad 1 a 2) tablet fixní kombinace metformin/glyburid, které byly zvyšovány za účelem glykemické regulace, na snížení hladin HbAi_c proti placebu.

(2) Sekundární (zahrnující dále uvedené)

1. Posoudit bezpečnost a přijatelnost různých způsobů léčby po 20 a 32 týdnech náhodné terapie. Glykemické regulace lze dosáhnout s obdobným výskytem hypoglykemie pomocí fixní dávkové kombinace v porovnání se samotnou sulfonylmočovinou nebo lze snížit gastrointestinální vedlejší účinky ve srovnání se samotným metforminem.

• ·» ο· ♦ «· · · ·· to ♦ · toto ♦ tototo · to · • · · · · ·· · · · ·

2. Posoudit po 20 týdnech a po 32 týdnech poměr subjektů s terapeutickou odezvou glykemické regulace u orálního podávání u každého režimu podávání kombinace metformin/glyburid ve srovnání s terapeutickou odezvou dosaženou u metforminové monoterapie, glyburidové monoterapie a u placeba. Terapeutická odezva plazihatické glukózy je definována jako FPG < 126 mg/dl (založeno na stávajících ADA směrnicích pro FPG). Terapeutická odezva u HbA_lc je definována jako HbA_lc < 7 %.

3. Posoudit po 20 týdnech a po 32 týdnech snížení hladiny glukózy na lačno a postprandiálních hladin glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jídle po orálním podávání u každého režimu podávání fixní kombinace metformin/glyburid se snížením hladiny glukózy na lačno a postprandiálních hladiny glukózy a inzulínu po 2 hodinách po jídle v

dosažených u metforminové monoterapie, glyburidovémonoterapie a u placeba.

4. Posoudit stálost účinnosti snížení hladin HbAi_c po 32 týdnech podávání produktu s fixní kombinací metformin/glyburid.

5. Posoudit dlouhodobou bezpečnost a účinnost produktů s fixní kombinací metformin/glyburid.

D. Provedení studie

Jednalo se o náhodně rozdělené zkoušky antihyperglykemické aktivity fixních kombinací metformin/glyburid ve formě tablet, jako prvosledová terapie u subjektů s diabetem mellitus typu 2, které měly nedostatečnou glykemickou regulaci (HbAi_c < 7 %) dietou a ·· · 4 44 44 44

444 4444 444 ^4 44 4 4 4 44 4 — 3 Μ·· 4 444444 4

444 444

4444 4 444 44 44 4444 cvičením, prováděné ve více centrech, v pěti větvích, v paralelních skupinách, dvojnásobně slepě a proti placebu. Pacienti byli dosud léčivy neléčení nebo neprodělali antihyperglykemickou terapii 2 měsíce před výběrem. Přibližně 100 míst v USA nabralo maximálně 800 pacientů s diabetem mellitus typu 2, kteří měli nedostatečnou glykemickou regulaci dietou a cvičením definovanou jako HbA_lc mezi 7 až 11 %. Minimální počet pacientů požadovaných k dosažení primárních výstupů byl celkově 500 pacientů nebo 100 pacientů na jednu větev pokusu. Avšak nábor pokračoval 6 měsíců k nabrání až maximálně 150 pacientů na větev k získání dalších informací o bezpečnosti. Provedení zahrnovalo 3 následující období:

(1) Období A - Dva týdny diety a placebo

Vstupní fáze

Tato vstupní fáze zahrnovala instrukce o normálně kalorické, diabetické dietě udržující tělesnou hmotnost v souladu se směrnicemi ADA nebo o vyvážené dietě s přibližně 55 % uhlohydrátů, 20 % proteinů a 25 % tuku. Přijatelnost podávání několika kapslí a tablet byla vyzkoušena s placebem. Byly rozdány domácí glukózometry spolu s instrukcemi k jejich použití.

(2) Období B - 4 týdenní fáze se stabilní dávkou jednou denně v dvojnásobně slepém uspořádání

Období B začalo paralelní dvojitě slepou modelovou fází s náhodným rozdělením. Vhodní pacienti byli náhodně rozděleni do jedné z 5 studijních větví, které zahrnovaly placebo, monoterapii glyburidem, monoterapii metforminem a dvě různá dávkové síly fixní kombinace produktu • · · · ·· ®· ·· • · · · · · · · · · · · · ^— ο» i^-···· · · · · · · · • · ······ • 994 · ··· ·· ·· ·«»· metformin/glyburid (Příklad 1 a 2) . Subjekty byly udržovány na jedné denní dávce po období 4 týdnů tak, aby byl stanoven příspěvek jednotlivých komponent kombinovaného produktu na krátkodobé glykemické parametry.

Tato 4 týdenní fáze při stabilním dávkování jednou denně ilustrovala příspěvek jednotlivých komponent fixního kombinovaného produktu za použití krátkodobých glykemických parametrů. Glykemická regulace byla stanovena z hladiny fruktosaminu a glukózy na lačno.

(3) Období C - 28 týdenní dvojnásobně slepá fáze se zvyšujícími se dávkami a stabilními dávkami

Období C bylo pokračováním náhodně uspořádané dvojnásobně slepé léčebné fáze. Subjektům byla zvyšována dávka určená pro glykemickou regulaci během prvních čtyř týdnů, pak byla dávka udržována 24 týdnů stabilní na léčivé úrovni. Analýza primárního výstupu, změny HbAi_c oproti původní hodnotě pomocí dvou kombinovaných terapií (příklady 1 a 2) oproti placebu, byla provedena v týdnu 16 období C, které bylo po 20 týdnech náhodného dvojnásobně slepého léčení. Tato doba byla zvolena proto, neboť to byla vhodná doba pro stabilizaci HbA_lc a z důvodů bezpečnosti a dále se předpokládalo, že velké množství pacientů ošetřených placebem bude muset přerušit náhodné podávání léčiva při studii v důsledku neuspokojivé glykemické regulace v průběhu léčby. Subjekty, které nepřerušily náhodnou studii v důsledku nedostatku účinnosti zůstaly na stabilních dávkách celkově 24 týdnů ke zjištění trvání účinku a k získání dalších údajů o bezpečnosti a snášenlivosti. Studie zůstala slepá a těm subjektům, které přesušily náhodnou studii léčiva v důsledku nedostatku účinnosti, bylo umožněno začít dlouhodobou otevřenou fázi léčení s fixní kombinací.

- 38· • Φ· »· ·· • · · · · · ·

111 11 1

111 1 ·

11 111

111 11 11 1111

Tato 28 týdenní fáze zahrnovala 4 týdenní zvyšování dávky (segment s úpravou dávky) k zlepšení glykemické regulace následovaný 24 týdenní fází se stabilní dávkou. Analýza primárních výstupů byla provedena v 16. týdnu období C. Subjekty byly posuzovány za účelem přerušení náhodné studie v důsledku nedostatku glykemické regulace počr-naje prohlídkou Cl až k C85. U subjektů byla posuzována ztráta účinnosti při prohlídce C113 a při všech následných prohlídkách až do konce studie. Provedení náhodné studie zůstávalo slepé. Subjekty, které zůstaly v náhodné studii léčiva pokračovaly stabilní dávkovou fází celkově po dobu 28 týdnů k umožnění vyhodnocení trvání účinku a k získání dalších údajů o bezpečnosti a snášenlivosti. Subjekty byly posuzovány za účelem přerušení studijní medikace v důsledku nedostatku glykemické regulace na nebo po prohlídce Cl (týden 0, období C).

Dávkování

Léčiva použitá ve studii byla definována jako:

placebo, glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg a metformin/glyburid 500/2,5 mg. Pro slepé uspořádání tato studie zahrnovala čtyřnásobně slepý model. Pacienti splňující vstupní kritéria bez jakéhokoli důvodu k vyloučení, kteří splňovali glykemické kriteria období A, byli schopni podstoupit období A.

Období A:

V tomto období byl proveden v (jednoduše) slepém uspořádání s placebem vstupní test pacientovy snášenlivosti z hlediska požívání několika kapslí a tablet a dále vyhodnocení shody se čtyřnásobně slepým modelem.

*· tt » 9

«99 • 9 · 999 9

Pacienti dostali sestavy obsahující čtyři lahve placeba odpovídající studovanému léčivu.

Týden 0 (prohlídka Al) - Subjekty byly instruovány, aby braly 1 kapsli nebo tabletu z každé lahvičky spolu s prvním ranním jídlem.

Týden 1 .(prohlídka A8) - Subjekty byly instruovány, aby braly 1 kapsli nebo tabletu spolu se svým prvním denním jídlem a druhou kapsli nebo tabletu z každé lahvičky se svým večerním jídlem.

Období B:

Po dokončení slepé vstupní fáze (období A), bylo zahájeno období, které prověřilo schopnost subjektů podstoupit terapii v náhodně uspořádané dvojnásobně slepé léčebné fázi (období B). Při prohlídce A15/B1 byly subjekty náhodhě rozděleny do skupin s jednou denní dávkou placeba, 2,5 mg glyburidu, 500 mg metforminu, 250/1,25 mg směsi metformin/glyburid nebo 500/2,5 mg směsi metformin/glyburid. Dávkování jednou denně zůstalo stabilní celkově 4 týdny.

Období C:

Po dokončení 4 týdnů stabilní denní dávky jednou denně (období B) subjekty pokračovaly ve stejné náhodně rozdělené terapii v 28 týdenní zvyšující se/stabilní dávkové léčebné fázi (období C). Studijní medikace byly zvyšovány při prohlídkách Cl, C15 a C29. Medikace byla dávkována s prvním ranním jídlem a s večerním jídlem. Potenciální maximální dosažené dávky zahrnovaly 10 mg glyburidu, 2000 mg metforminu, a systémy 1000/5 mg metformin/glyburid, 2000/10 mg metformin/glyburid. Po 4

• toto · *> *íj ·* toto • toto « · *' · • toto toto to • · « · · > · • · · ··· to·· ·· »· ···· týdnech úpravného segmentu v období C subjekty pokračovaly se stabilní dávkou studijní medikace po zbytek období C.

Jakmile bylo dosaženo odpovídající glykemické regulace nebo maximální dávky, dávky studijních léčiv nebyly dále zvyšovány a byly snižovány pouze u dokumentované hypoglykemie.

Výsledky

Výsledky dosažené ve výše uvedených studiích ukazují, že nízkodávkovou kompozicí metformin - glyburid (250/1,25) se dosahuje glykemické regulace alespoň v podstatě stejné jako u vysokodávkové kompozice metformin - glyburid (500/2,5), jak je dokázáno:

(1) terapeutickou odezvou u hladiny hemoglobinu Ale, konkrétně redukcí hladiny HbAlc pod 7 % (p/růměrná výchozí hodnota 8,2 %) v týdnu 20 (obrázek 1, 2 a 3) v týdnech 20 a 32 a konečné prohlídce (obrázky 4 a 5) (2) terapeutickou odezvou u hladiny plazmatické glukózy na lačno (fasting plasma glucose FPG), konkrétně snížením FPG na méně než 126 mg/dl po 20 týdnech (z výchozí hodnoty asi 175 mg/dl) (jak je vidět na obrázku 6) (3) terapeutickou odezvou u post-prandiálních hladin inzulínu, konkrétně zvýšení u post-prandiálního inzulínu 19 - 25 piu/ml (mikromezinárodní jednotky/ml) (obrázek 7) (4) terapeutickou odezvou u post-prandiální odchylky hladiny glukózy (post-prandial glucose excursion - PPG) (což je rozdíl mezi post-prandiální hladinou glukózy a hladinou plazmatické glukózy na lačno) , konkrétně snížením post-prandiálních odchylek glukózy v týdnu 20 o 17,7 pro kombinaci 500/2,5 mg a 20,8 pro kombinaci 250/1,25 mg • · · · · · · • · · 9 9 · · • · · 4 9 «

4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 9 4 4

9944 · ··· ·· ·♦ 4444 oproti 15,2 pro metformin, 6,8 pro glyburid (obrázky 8A a 8B) . ?

Výše uvedených výsledků účinnosti za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) bylo dosaženo při sníženém výskytu vedlejších účinků (obrázky 9 a 10) .

Jak je vidět na obrázku 9, je výskyt hypoglykemie za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) menší než asi 1/3 výskytu za použití vysokodávkové kompozice podle dosavadního stavu techniky (příklad 2) používané v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Jak je vidět na obrázku 10, je výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků za použití nízkodávkové kompozice podle vynálezu (příklad 1) nižší než 20 % výskytu při použití vysokodávkové kompozice (příklad 2) používané v obecně přijímané medicinální praxi pro léčení diabetů.

Následuje diskuse výše uvedených výsledků.

Diskuse výsledků

Progrese klinického diabetů typu 2 a vyžaduje přítomnost řady fyziologických defektů, které jsou již přítomné v době, kdy je u většiny jednotlivců diagnostikován diabetes. Možnost orální terapie při léčení diabetů typu 2 byla až do posledních několika let značně omezena. S pokračující progresí choroby během času se očekává, že všechny orální antihyperglykemické terapie se stávají méně účinné, což vede u pacienta k nedostatečné glykemické regulaci.

Kombinovaná terapie byla tradičně indikovaná pro druhosledové použití pokud byla původní terapie jedním ··· ♦ · · · · · · • 9 · · · · « · *· ··· · · · ·· ······ ·· ··· · · ···· · ··· ·· ·· ···· léčivem shledána neefektivní, což se nazývá „primární selhání, nebo poté, co se zjistilo, že na počátku účinná činidla selhávají při udržování regulace glukózy, což se nazývá „sekundární selhání. Přechod od jedné monoterapie, která selhala, k alternativní monoterapii nebyl prokázán jako efektivní k dosažení glykemické regulace; zlepšené glykemické regulace se dosáhlo pouze přídavkem druhého činidla s odlišným mechanismem působení. Pokud je patofyziologickým základem diabetů typu kombinace inzulínové rezistence a relativní nedostatečnosti sekrece inzulínu, přepokládá se, že kombinace činidel poskytuje vyšší terapeutický potenciál. Použití kombinované terapie na počátku vývoje choroby je proto podpořeno jak klinickými zkušenostmi, tak patofyziologickými důvody.

Zatímco fixní kombinace metforminu a g-lyburidu nepředstavuje nový koncept a, jak bylo diskutováno výše, mimo USA jsou dostupné různé formy pro prvosledovou i druhosledovou terapii, použití kombinované terapie v nízkých nebo středních dávkách jako prvosledové ošetření dosud léčivy neléčených pacientů nebylo dosud studováno velkými řízenými klinickými testy. Léčení až k téměř euglykemickému stavu, kterým je HbAi_c < 7 %, jak je doporučeno ADA, je cíl jakékoli antihyperglykemické terapie. Avšak v závislosti na trvání diabetů a na progresi choroby nemusí jedno činidlo poskytnout účinnost nezbytnou k dosažení cíle dokonce ani u nově diagnostikovaných pacientů. Údaje uvedené v tomto shrnutí poskytují důkazy, že nízkodávková fixní kombinace metformin/glyburid je bezpečná a poskytuje účinný antihyperglykemický potenciál nezbytný k dosažení glykemického cíle doporučeného ADA u dosud léčivy neléčených pacientů.

Jako prvosledové terapie bylo vyhodnocována jednoduchá kompozice produktu s fixní kombinací

• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · 9 · • 9 9 9 9 ·

999 ·9 9· 9999 metformin/glyburid v poměru metformin/glyburid 200 : 1 za použití dvou dávkových sil nízkodávkové (metformin/glyburid 250/1,25 mg) a střednědávkové (meformin/glyburid 500/2,5 mg). Tyto dvě dávkové síly produktu s fixní kombinací metformin/glyburid byly porovnány studií s dvojnásobně slepým uspořádáním s placebem, monoterapii glyburidem a monoterapii metforminem. Průměrné konečné dávky dosažené v každém provedení větve pokusu byly přibližně 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metforminu, 557/2,78 mg nízkodávkové (250/1,25 mg) fixní kombinace metformin/glyburid a 818/4,1 mg střednědávkové (500/2,5 mg) fixní kombinace. Při použití jako prvosledová terapie bylo dosaženo léčením s fixní kombinací metformin/glyburid statisticky významného zlepšení glykemické regulace ve srovnání s metforminem, glyburidem nebo placebem. Prozatímní údaje „open-label léčení potvrdily klinickou užitečnost terapie fixní = kombinací u více „glykemicky rozdílné populace pacientů a v delší časové periodě.

Bezpečnost

Pro použití jako prvosledová terapie byly posuzovány dvě dávkové síly kombinace metformin/glyburid; nízkodávkové (250/1,25 mg) a střednědávkové (500/2,5 mg); ve srovnání s placebem, glyburidem a metforminem.

V dvojnásobně slepé fázi této studie byl nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem (adverse effects AE) u těchto subjektů, které podstupovaly monoterapii metforminem nebo kombinovanou terapii, průjem. Důležité je však, že výskyt gastrointestinálních AE byl u skupiny s nízkodávkovou fixní kombinací nižší, než u skupiny s monoterapii metforminem (jak je vidět z obrázku 10). Přerušení z důvodů AE se také vyskytovalo u skupiny

• 9

4 s nízkodávkovou fixní kombinací s nižší frekvencí než u léčení kteroukoli jinou aktivní látkou. Přerúšení v důsledku selhání glykemické regulace bylo nejméně časté u obou skupin s fixní kombinací, silná hypoglykemie se u této studie neobjevila. Frekvence výskytu subjektů, které popisovaly hypoglykemickou příhodu byla nejvyšší u skupiny s léčením střednědávkovou fixní kombinací, zatímco nízkodávková skupina měla nižší výskyt než u monoterapie glyburidem (obrázek 9). Mírný vzrůst hladin laktátu byl pozorován u všech metforminových skupin, ale u této studie nebyly zaznamenány případy laktické acidózy.

Do otevřené fáze této studie mohly být subjekty zahrnuty přímo, pokud nesplnily glykemická kritéria vstupu do dvojitě slepé fáze studie. Subjekty také mohly vstoupit do otevřené fáze, pokud předčasně přerušily dvojnásobně slepou fází v důsledku selhání glykemické regulace nebo poté, co ukončily dvojitě slepou fázi. V otevřené fázi studie byl profil AE stejný jako u dvojnásobně slepé fáze, s nejčastěji se objevujícími AE ve stejných částech systému. Skupina s nízkodávkovou kombinací opět vykázala ve srovnání se střednědávkovou skupinou lepší celkový profil bezpečnosti.

Jak u nově diagnostikovaných subjektů, tak u subjektů s neadekvátní regulací, byl celkový profil bezpečnosti a snášenlivosti získaný u dvojnásobně slepých studií stejný, jak byl očekáván na základě klinických zkušeností s metforminem a glyburidem. V tomto klinickém programu nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané události nebo laboratorní abnormality. Předběžné analýzy dlouhodobých otevřených pokračování testů podporují údaje o dobrých bezpečnostních profilech u krátkodobé fáze studie. Zvláště nízkodávková fixní kombinace vykazuje příznivější profil bezpečnosti/snášenlivosti ve srovnání s jinými režimy použitými v tomto programu.

·· ·· · · • ·

• · · · • Účinnost

Dvojnásobně slepá prvosledová terapie ukázala statisticky významné průměrné snížení hladiny hemoglobinu Aic (HbAi_c) o 1,3 % oproti placebu pro obě skupiny léčené fixní kombinací a průměrné snížení oproti počáteční hodnotě o přibližně 1,5 %. Přestože všechny skupiny s aktivní terapií dosáhly přijatelné glykemické regulace, byla dosažena větší průměrná snížení hladiny HbA_lc u obou skupin léčených fixní kombinací ve srovnání s terapií metforminem a glyburidem. Antihyperglykemická stálost účinnosti byla získána u všech skupin s aktivním ošetřením (glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg, metformin/glyburid 500/2,5 mg), jak je dokázáno udržením průměrných hladin HbAi_c z týdne 20 (6,64 %, 6,79 %, 6,68 %, 6,44 %) až týdne 32 (6,78 %, 6,96 %, 6,87 %, 6,68 %) ' dvojnásobně slepé terapie pod terapeutickým cílem 7 % (obrázky 3 a 4).

Prozatímní data z prvosledové otevřené terapie ukazují, že pro subjekty přímo zapojené byla základní hodnota HbAi_c 10,6 % a pro podmnožinu subjektů s dostupnými daty bylo dosaženo 3,5% snížení hladiny HbAi_c na 7,1 % během 26 týdnů. Ze subjektů přímo zapojených do otevřené (open-label) terapie jich 87 % dostalo střednědávkovou fixní kombinaci 500/2,5 mg jako vstupní terapii a v době prozatímního vyhodnocení byla průměrná dávka při terapii fixní kombinací metformin/glyburid 1569/7,85 mg. U subjektů s dostupnými daty z otevřené fáze, které dokončily dvojnásobně slepou fázi léčení a pokračovaly v otevřené fázi léčení, byla počáteční hodnota 8,32 %. U všech subjektů, které prodělaly 13 týdnů terapie, bylo dosaženo průměrné snížení hladiny HbA_ic 1,76 % na průměrnou hodnotu HbAi_c 6,56 %. Ze subjektů, které

• · ·

dokončily dvojnásobně slepou fázi léčení, dostávalo 78 % nízkodávkóvou (250/1,25 mg) a 22 dostávalo střednědávkovou (500/2,5 mg) fixní kombinaci jako počáteční terapii. Průměrná dávka fixní kombinace při terapii byla metformin/glyburid 696/3,48 mg.

U žádného dvojnásobně slepého pokusu s fixní kombinací metformin/glyburid jako s prvosledovou terapii nebyly zjištěny žádné významné odchylky ve zvýšení nebo snížení účinku v jakékoli podskupině (podle věku, pohlaví, rasy) ve vztahu k odezvě HbA_lc oproti počáteční hodnotě.

Tento klinický program také stanovoval hladinu plazmatické glukózy na lačno jako parametru krátkodobé glykemické regulace. Výsledky u FPG u dvojnásobně slepých pokusů byly v souladu s výsledky u HbAi_c. U provosledové terapie~)bylo dosaženo statisticky a klinicky významně většíhopprůměrného snížení FPG u obou skupin podstupůjících léčení fixní kombinací ve srovnání s placebem a metforminem (obrázek 6). Byla pozorována časná odezva na terapii fixní kombinací; rozdíly mezi léčenými skupinami byly patrné od týdne 2 dvojnásobně slepé terapie stejně jako v době, kdy subjekty ještě podstupovaly vstupní zvyšování, kdy dostávaly pouze polovinu potenciální maximální dávky. Tato časná odezva na polovinu maximální dávky u monoterapie u populace těžko léčitelných pacientů demonstruje výhody kombinované terapie pro pacienty používající kombinovanou terapii v časnějších vývojových fázích choroby.

Hemoglobin A_lc je převažující standardní měřítko celkové glykemické regulace a je glykemický markér, o kterém se zjistilo, že koreluje s dlouhodobými komplikacemi. Ačkoli hladina plazmové glukózy na lačno, stávající standard pro diagnózu diabetů, je rychlejším, běžnějším markérem, neposkytuje optimální vyhodnocení • ·

·» · • « • ·· · · denní glykemické regulace. Bylo ukázáno, a intuitivně lze pochopit, že u diabetů typu 2 je hladina plazmatické glukózy nikoli na lačno lepší markér diabetické regulace než je FPG; také lépe koreluje s HbAi_c. Postprandiální hyperglykemie je raný markér metabolických defektů, které se objevují u diabetů typu 2 a přispívají k dysfunkci beta buněk. Bylo dokázáno důležité spojení mezi postpranidálními hladinami glukózy a kardiovaskulárními chorobami. Jestliže je normální glykémie cílem v prevenci dlouhodobých diabetických komplikací, pak monitorování a snížení postprandiální hladiny glukózy je racionální strategií pro zlepšení metabolické funkce a dosažení celkové regulace glukózy.

Při prvosledové terapii bylo dosaženo statisticky významně většího—průměrného snížení absolutní postprandiální hladiny glukózy (63 - 65 mg/dl) u obou skupin podstupujících léčení fixní kombinací, než u placebo skupiny. Větší průměrné snížení absolutní hodnoty PPG bylo také dosaženo ve srovnání s monoterapii glyburidem (16 - 18 mg/dl) a metforminem (18 - 20 mg/dl) (obrázky 8A a 8B). Hodnota odchylky postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle oproti počáteční hodnotě na lačno jak pro skupinu léčenou nízkodávkovou (22,5 mg/dl), tak střednědávkovou (23,9 mg/dl) fixní kombinací byla pouze 56 % - 59 % hodnoty u placeba (40,3 mg/dl), 59 % 63 % u glyburidu (38,2 mg/dl) a 75 - 81 % u metforminu (29,5 mg/dl). Vyhodnocení odchylky spíše než absolutní hodnoty ukazuje, že glyburid se podobá placebu, metformin dosahuje lepší snížení postprandiální hladiny glukózy než glyburid a placebo a že nízkodávková kombinace je nej silnější u snížení odchylky postprandiální hladiny glukózy. Protože nejsou publikována žádná klinická data u kombinované terapie u populace dosud léčivy neléčených pacientů, tyto výsledky přispívají k porozumění vlivu léčebných možností v této fázi choroby. Tyto výsledky nemohly být skutečně předpovězeny ze změn pozorovaných u mnoha studiích s populací s druhosledovou terapií.

Byly vyhodnoceny hladiny inzulínu na lačno i u postprandiálního stavu při prvosledové terapii (obrázek 7). Bylo pozorováno statisticky významné zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u obou skupin léčených fixní kombinací (24 - 28,8 piu/ml) ve srovnání s placebem. Bylo pozorováno vyšší zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u skupiny léčené nízkodávkovou fixní kombinací (14,6 piu/ml) ve srovnání s monoterapií glyburidem a vyšší zvýšení inzulínové odezvy v přítomnosti přísunu glukózy u obou skupin léčených fixní kombinací (21 - 25,8 piu/ml) ve srovnání s monoterapií metforminem. Při posuzování vlivu průměrných dávek u aktivní terapie na léčenou skupinu nemůže být inzulínová odezya vysvětlena samotnou sulfonylmočovinovou složkou při terapii fixní kombinací. Tato klinická data podporují předklinické práce s izolovanými pankreatickými ostrůvkovými buňkami, kdy bylo naznačeno, že metformin předchází hyperglykemické desenzitizaci ostrůvkových buněk. Kombinace fyziologické a vhodně zvýšené inzulínové odezvy s odpovídajícím vyšším snížením odchylky hladiny glukózy naznačují, že kombinace zlepšuje účinnost pankreatu v odezvě na přísun glukózy ochranou funkce beta buněk a zlepšením inzulínové senzitivity.

Základní cíl při ošetřování pacientů s diabetem typu 2 je kromě agresivního léčení zvýšeného krevního tlaku a hladin tuků dosažení glykemické hladiny co možná nejvíce se blížící normálu nebo dosažení glykemických terapeutických cílů. Při terapii fixní kombinací byla vyšší odezva ve smyslu vyšší frekvenci subjektů, které dosáhly terapeutických cílů a většího snížení absolutní

• φ φ · φ φ φ φ • φ φφφ φφφφ φ φ·· *· hodnoty hladiny HbAi_c. U prvosledové terapie bylo u terapie fixní kombinací dosaženo vyšší frekvence subjektů, které dosáhly glykemického cíle HbAi_c < 7 % (66-71%) ve srovnání s 60 % u monotrapie sulfonylmočovinou, 50 % u monoterapie metforminem a 20 % u placeba po 20 týdnech dvojitě slepé terapie. Přibližně 28 % subjektů u každé skupiny s fixní kombinací mělo snížení HbAic-oproti počáteční hodnotě vyšší než 2 % ve srovnání s 16 až 17 % u každé skupiny podstupující monoterapii a 3 % u placeba. Za poznámku stojí, že tyto cíle nebyly dosaženy jednoduše vyššími celkovými dávkami medikamentů, ale nižší dávkou komplementárních složek. Průměrné končené dávky dosažené u každé větve provosledové terapie byly 5,3 mg glyburidu, 1307 mg metforminu, nízkodávkové fixní kombinace 557/2,78 mg a střednědávkové fixní kombinace 818/4,1 mg. Pro změnu u HbAi_c v závislosti na počtu tablet není z patofyziologického hlediska výsledek získaný s terapií fixní kombinací neočekávaný. Ukazuje, že existuje jasná odezva u všech dávkových hladin a že potřeba vyšších dávek koreluje s vyššími počátečními hodnotami HbA_lc. Obdobný vztah může být zjištěn pro glyburid až do celkové dávky 7,5 mg; nebyl zjištěn žádný jasný vztah pro terapii metforminem.

Tato data představují podporu použití nízkodávkové fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledového léčiva, které pomůže nejpravděpodobněji pacientovi dosáhnout terapeutického cíle bez ohledu na to, jak vysoké jsou jeho počáteční hladiny HbA_lc. Pro obě terapie fixní kombinací je průměrné snížení hladin HbAi_c oproti počátečním hodnotám větší u subjektů s vyššími počátečními hladinami. Tento jev nebyl pozorovánu glyburidu, metforminu nebo placeba a nepředpokládá se, že by byl pozorován u jiných monoterapii. To demonstruje příspěvek složek nezbytný pro dosažení terapeutických glykemických cílů když je počáteční hladina HbAi_c vyšší než 9 %.

Ukázalo se, že monoterapie vykázala přibližně stejnou glykemickou odezvu pro počáteční hladiny HbAi_c < 9 %, zatímco u počáteční hladiny HbAi_c < 9 % terapie fixní kombinací vykázala další snížení hladiny HbA_lc.

Pro všechny subjekty zapojené do otevřené prvosledové fáze s dostupnými daty v alespoň dvou časových bodech byla průměrná počáteční hodnota HbAi_c 9,45 %. Do.týdnů 13, 26 a 39 přibližně 50 až 55 % subjektů dosáhlo HbAi_c méně než 7 % a dalších 30 % dosáhlo HbAi_c < 8 %. Tento odezvový poměr a hodnota změny u snížení hladiny HbA_lc může být očekávána u kombinované terapie ale je zřídka k vidění u monoterapie antihyperglykemickými činidly. Základním znakem je to, které počáteční antihyperglykemické léčení dosáhne glykemický cíl HbAi_c < 7 u největšího množství pacientů. Tato data posilují potřebu opětného zvážení stávajících zásad léčení diabetů typu 2 a posouvají použití kombinované terapie do ranějších fází vývoje choroby.

U všech antihyperglykemických činidel jiných než metformin se typicky dosahuje nárůstu hmotnosti. Se zlepšenou glykemickou regulací se skutečně předpokládá zvýšení hmotnosti, neboť energie je spíše ukládána než ztrácena v důsledku slabé metabolické regulace, u terapie fixní kombinací byl pozorován minimální počáteční nárůst hmotnosti 1-2 kg; tato hodnota je srovnatelná s nárůstem hmotnosti 2 kg pozorovaným u prvosledové monoterapie glyburidem. U dvojnásobně slepé terapie po počátečním malém zvýšení zůstávala hmotnost stabilní a časem nevzrůstala.

Celkově nebyly zjištěny žádné klinicky nebo statisticky významné rozdíly mezi jakoukoli léčenou skupinou ve vztahu ke změnám profilu lipidů plazmy.

Protože nejtěžší pacienti byli vyloučeni z testu proti

99

9 9 ·>· · • 9 9

9 9 ···· Φ · placebu, menší změny v odezvě na terapii mohou být nedetekovatelné. Pacienti s prvosledovou terapií měli nedostatečnou glykemickou regulaci, ale dietou a cvičením bylo dosaženo posunu průměrné hladiny HbAi_c na 8,2 %. U subjektů léčených fixní kombinací nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na profil lipidů plazmy (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) nebo významné rozdíly ve srovnání s placebem nebo monoterapií glyburidem nebo metforminem.

Díky lepšímu porozumění vztahu mezi regulací diabetů a množstvím dlouhodobých komplikací je v současnosti cílem ošetření diabetů dosáhnout a udržet glykémii co nejvíce se blížící normálu. Postižení více defektů za použití léčiv se synergickým nebo komplementární mechanismem působení intuitivně dává smysl dosažení terapeutického glykemického cíle. Zlepšené porozumění přirozené historie diabetů typu 2 naznačuje, že stávající zásady léčení připouštějící výskyt „poruchy před zavedením agresivnější strategie léčby by měly být znovu posouzeny. Dřívější nasazení nízkodávkové kombinované terapie, zvláště když použití nízkých dávek má za následek lepší snášenlivost, se proto zdá být důležitým terapeutickým přístupem, pokud má být dosaženo cíle a má být udržena rovnováha. Fixní kombinace vyhodnocované v této studii umožňují současně nižší dávkování a usnadnění použití.

Terapie nízkodávkovou fixní kombinací metformin/glyburid je bezpečná a účinná pro dosažení a udržení glykemické regulace u pacientů s diabetem typu 2, kteří nedosahují dostatečné glykemické regulace pomocí diety a cvičení. Nasazení kombinované terapie časněji ve vývoji diabetů se jeví být klinicky spolehlivou alternativou ke klasickým zásadám léčení povolujícím selhání kroku rozumné terapie před nasazením agresivnější, ale klinicky spolehlivější strategie léčení. Ačkoli to

9* *9

I « *

99»· •9 9·»« nebylo hodnoceno v této krátkodobé studii, má pravděpodobně strategie dosažení co možná nejvíce normálních glykemických cílů vliv na zpomalení progrese procesu diabetické choroby a na oddálení propuknutí dlouhodobých diabetických komplikací. Podání fixní kombinace metforminu a gluburidu populací pacientů léčených zásadně monoterapíí bylo spojeno s klinicky významným zlepšením glykemické regulace bez příznaků nežádoucích metabolických účinků nebo co se týká bezpečnosti. Nebyla pozorována žádná klinicky významná hypoglykémie, žádný negativní vliv na lipidy plazmy a limitovaný počáteční nárůst hmotnosti byl následovaný během času stabilní hmotností. Synergie kombinace metforminu a sulfonylmočoviny je nepopiratelná; fixní kombinace metforminu a glyburidu je účinná při zlepšení glykemické regulace a přestavuje rozumnou volbu v antihyperglykemických prostředcích. Má se za to, že fixní kombinace zjednodušuje dávkování, lépe vyhovuje a proto může vést k lepšímu přijetí terapie.

Nízkodávková (250/1,25 mg) fixní kombinace by mohla být počáteční startovací dávkou jako prvosledová terapie u dosud léčivy neléčených subjektů. K dosažení HbAi_c < 7 % může být poté dávka navýšena, jak je naznačeno.

Celkové závěry

Údaje o bezpečnosti a účinnosti získané z tohoto klinického programu vyhodnocující použití fixní kombinace metformin/glyburid jako prvosledové terapie u pacientů s diabetem typu 2 potvrzují následující:

- Procento subjektů, které přerušily terapii z důvodu hyperglykemie, bylo nižší u fixní kombinace íi metformin/glyburid ve srovnání s metforminem, glyburidem a placebem.

- Hypoglykemie a symptomy hypoglykemie se vyskytovaly méně často u kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg ve srovnání s kombinací metformin/glyburid 500/2,5 mg a glyburřdem jako prvosledové terapie (obrázek 9) .

- U prvosledové terapie byl výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků spojených s fixní kombinací nejnižší u kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg ve srovnání s kombinací metformin/glyburid 500/2,5 mg a metforminem (obrázek 10).

- Nebyly zjištěny žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky nebo laboratorní abnormality u subjektů, které dostávaly dlouhodobě fixní kombinaci metformin/glyburid v otevřeném uspořádání.

- Významně lepší účinnost u fixní kombinace metformin/glyburid při jakékoli dávkové síle, jak bylo dokázáno větší redukcí u všech glykemických parametrů (HbAic, postprandiální hladina glukózy, hladina glukózy a fruktosaminu na lačno) ve srovnání s terapií placebem, glyburidem a metforminem.

- Synergický účinek nízkodávkové kombinace při postižení více metabolických defektů ke zlepšení funkce beta buněk a inzulínové senzitivity, jak je dokázáno postprandiální hladinou glykózy v plazmě a odchylkami hladin inzulínu, k dosažení zlepšené metabolické funkce a glykemické regulace.

··

- Vyšší frekvence pacientů podstupujících terapii fixní kombinací metformin/glyburid, kteří dosáhli glykemického terapeutického cíle HbA_Xc < 7 %.

- Účinné glykemické snížení na terapeutické cíle pro jakoukoli počáteční hodnotu HbAi_c ve srovnání s terapii placebem, glyburidem a metforminem. Bylo ukázáno, že glyburid a metformin jako počáteční terapie mají stabilní glykemickou odezvu pro hladinu počátečních hodnot HbAi_c > 9 % zatímco terapie fixní kombinací metformin/glyburid vykazuje další dodatečné snížení u HbAi_c pro hladiny počáteční hodnoty HbAi_c > 9 %.

- Limitovaný počáteční nárůst hmotnosti doprovázející zlepšenou glykemickou regulaci srovnatelný s monoterapií glyburidem; avšak<hmotnost zůstala během doby stabilní.

- Žádné nežádoucí účinky terapií fixními kombinacemi na profil lipidů (celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy) nebo významné rozdíly oproti placebu nebo monoterapií glyburidem nebo metfromínem.

- Přijatelná účinnost a přijatelnost fixní kombinace metformin/glyburid 250/1,25 mg podporuje její použití jako počáteční startovací dávka u prvosledové terapie.

Výše uvedené výsledky jasně ukazují, že léčení diabetů pomocí nízkodávkové kompozice metformin/glyburid podle vynálezu (250 mg/1,25 mg) je alespoň ekvivalentní co do účinnosti s vysokodávkovou formou (500 mg/2,5 mg), přičemž má za následek snížení vedlejších účinků.

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (76)

1. Nízkodávkové farmaceutická kompozice pro prvosledové léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci metforminu a alespoň jednoho antidiabetického činidla, která poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, ale s podstatně sníženými vedlejšími účinky ve srovnání s kombinacemi metforminu a jiného antidiabetického činidla použitými v podstatně vyšších denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice zahrnuje nanejvýš dvě třetiny denní dávky metforiqinu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu použité v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi 25 % startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané • ♦ ♦

- 5*6! a.

• · medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů, až k denní udržovací dávce asi 60 % denní udržovací dávky používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje metformin v množství k poskytnutí denní dávky v rozmezí od asi 160 mg do asi 750 mg.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že denní dávka jiného antidiabetického činidla je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky uvedeného jiného antidiabetického činidla používané-v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů, až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů, až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů, a denní dávka jiného antidiabetického činidla je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů, až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní • · udržovací dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené jiné antídiabetické činidlo je použito v denní dávce používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jiným antidiabetickým činidlem je jedna nebo více z látek vybraných ze sulfonylmočoviny, inhibitoru glukosidasy, thiazolidindionu, senzitizéru inzulínu, glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1), inzulínu, duálního agonisty PPAR α/γ, meglitimidu a/nebo inhibitoru aP2.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že jiným antidiabetickým činidlem je jedna nebo více z látek vybraných z glyburidu, glimepiridu, glipyridu, glipizidu, chlorpropamidu, gliclazidu, acarbosy, miglitolu, troglitazonu, rosiglitazonu, pioglitazonu, inzulínu a/nebo KRP-297.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že jiným antidiabetickým činidlem je sulfonlmočovina.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že metformin je použit v denní dávce používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

·· 44 • · · ·

4 4 4 9

4 4 9 4 4

4 4 4 9

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že sulf onylmočovinou je glyburid.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že kompozice poskytuje alespoň v podstatě stejnou redukci hladiny hemoglobinu Ale u dosud léčivy neléčených pacientů jako kombinace metforminu a uvedené sulfonylmočoviny použité v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů a/nebo kompozice poskytuje alespoň v podstatě stejnou redukci inzulínové rezistence u dosud léčivy neléčených pacientů jako kombinace metforminu a uvedené sulfonylmočoviny použité v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů a/nebo kompozice poskytuje alespoň v podstatě stejnou redukci post-prandiální odchylky hladiny glukózy a/nebo alespoň v podstatě stejné zvýšení post-prandiální hladiny inzulínu jako kombinace metforminu a uvedené sulfonylmočoviny použité v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice způsobuje podstatné snížení hypoglykemie u pacientů ve srovnání s kombinacemi metforminu a uvedené sulfonylmočoviny používanými v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice • · fr • · fr fr · způsobuje podstatné snížení gastrointestinálních vedlejších účinků u pacientů ve srovnání s kombinacemi metforminu a uvedené sulfonylmočoviny používanými v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

17. Nízkodávková farmaceutická kompozice pro prvosledové léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, vyznačující se tím, že obsahuje nízkodávkovou kombinaci metforminu a glyburidu, která poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, ale s podstatně sníženými vedlejšími účinky ve srovnání s kombinacemi metforminu a glyburidu používanými v podstatně vyšších denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice zahrnuje nanejvýš dvě třetiny denní dávky metforminu a glyburidu používaných v dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů, a denní dávka glyburidu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou yterapii při léčení diabetů.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi 25 % startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů, až k denní udržovací dávce asi 60 % denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů, a denní dávka glyburidu je v rozmezí, které zahrnuje startovací denní dávku asi 20 % startovací denní dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčeni diabetů, až k denní udržovací dávce asi 60 % denní udržovací dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje denní dávku metforminu od asi 160 do méně než 750 mg a denní dávku glyburidu od asi 0,1 do asi 3,75 mg.

22. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený glyburid nebo metformin je použit v denní dávce používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

• · * • · ♦ — ·6 ϊ ·«-» · • · • · · · ·

23. Farmaceutická kompozice podle, nároku 17, vyznačující se tím, že kompozice poskytuje v podstatě stejnou redukci hladiny hemoglobinu Ale, plazmatické glukózy na lačno, inzulínové rezistence a/nebo post-prandiální odchylky hladiny glukózy a/nebo v podstatě stejné zvýšení post-prandiální hladiny inzulínu u dosud léčivy neléčených pacientů, jako kombinace metforminu a glyburidu používané v denních dávkách, jak jsou předepisované v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

24. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice má za následek podstatně snížený výskyt hypoglykemie u pacientů v porovnání s kombinacemi metforminu a glyburidu používanými v denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

25. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice má za následek podstatně snížený výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků u pacientů ve srovnání s kombinacemi metforminu a glyburidu používanými v denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

26. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že metformin je použit v hmotnostním poměru ke glyburidu v rozmezí od asi 400 : 1 do asi 100 : 1.

27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že metformin je použit «♦to • · · • · to · ···· · to »· ♦ · • · · ·· · ··· v hmotnostním poměru ke glyburidu v rozmezí od asi 250 : 1 do asi 150 : 1.

28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že metformin a glyburid jsou použity ve vzájemném hmotnostním poměru asi 200 : 1.

29. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že je určena k podávání pro poskytnutí metforminu v množství v rozmezí od asi 55 do asi 500 mg jednou až čtyřikrát denně, s minimem asi 160 mg metforminu denně, a maximem asi 750 mg metforminu denně, a glyburidu v množství v rozmezí od asi 0,1 do asi

3,75 mg jednou až čtyřikrát denně.

30. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že metformin a glyburid jsou v jednotkové dávkové formě.

31. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že metformin je v ní přítomen v množství v rozmezí od asi 150 do asi 400 mg k poskytnutí denní dávky od asi 160 do asi 750 mg metforminu, a glyburid je přítomen v množství v rozmezí od asi 1 do asi

1,5 mg.

32. Farmaceutická kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že metformin je v ní přítomen v množství asi 250 mg a glyburid je přítomen v množství asi 1,25 mg, a je ve formě tablety nebo kapsle.

33. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje thiazolidendion.

99 ·

9 9

9 ·

9 9 9

99 99 9

9 99 9

34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že thiazolidendionem je pioglitazon, rosiglitazon nebo troglitazon.

35. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 obsahující 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu, vyznačující se tím, že má alespoň v podstatě stejnou účinnost jako kompozice obsahující 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu při léčení diabetů ve vztahu k redukci hladiny hemoglobinu Aic, redukci inzulínové rezistence, zvýšení postprandiálních hladin inzulínu a/nebo snížení postprandiální odchylky hladiny glukózy, přičemž poskytuje podstatně snížený výskyt nežádoucích vedlejších účinků zahrnujících hypoglykemii a gastrointestinální vedlejší účinky.

X

36. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic takovou, že nejvýše 10 % je menších než 3 pm a nejvýše 10 % je větších než 40 pm.

37. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic takovou, že nejvýše 25 % je menších než 11 pm a nejvýše 25 % je větších než 46 pm.

38. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic o hodnotě asi 25 % podsítného ne větší než 6 pm, hodnotě asi 50 % podsítného 7 až 10 pm a hodnotě asi 75 % podsítného ne vyšší než 23 pm.

0 0 0

0 0 0

0 0

39. Způsob prvosledového léčení diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčených pacientů, který zahrnuje podávání dosud léčivy neléčenému pacientovi, který potřebuje takovéto ošetření, jako prvosledovou terapii terapeuticky účinné nízké dávky farmaceutické kompozice obsahující nízkodávkovou kombinaci metforminu a alespoň jednoho jiného antidiabetického činidla, která-poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, ale s podstatně redukovanými vedlejšími účinky ve srovnání s metforminem a uvedeným jiným antidiabetickým činidlem použitými v podstatně vyšších denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu je v rozmezí, k^eré zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů a denní dávka jiného antidiabetického činidla je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky jiného antidiabetického činidla používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

»« 0 κ 0 * • 04 *· ·« « · · · · 4 · • 4 · · « · • · 4 4 · 4 · • 0 0 0 0 0

400 00 0· 0040

41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že nízkodávková kombinace obsahuje metformin v množství pro poskytnutí denní dávky v rozmezí od asi 160 mg do asi 750 mg.

42. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že jiným antidiabetickým činidlem je jedna nebo více z látek vybraných ze sulfonylmočoviny, inhibitoru glukosidasy, thiazolidindionu, senzitizéru inzulínu, glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1), inzulínu, duálního agonisty PPAR α/γ, meglitinidu a/nebo inhibitoru aP2.

43. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že jiným antidiabetickým činidlem je jedna nebo více z látek vybraných z glyburidu, glimepiridu, glipyridu, -glipizidu, chlorpropamidu, gliclazidu, acarbosy, miglitolu, troglitazonu, rosiglitazonu, pioglitazonu, inzulínu a/nebo KRP-297.

44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že sulfonylmočovinou je glyburid nebo glipizid.

45. Způsob podle nároku 44, vyznačující se tím, že nízkodávková kombinace metforminu a alespoň jednoho jiného antidiabetického činidla je zkombinovaná s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči pro poskytnutí nízkodávkové farmaceutické kompozice.

46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se. tím, že farmaceutická kompozice je v jednotkové dávkové formě nebo v oddělené dávkové formě pro každou aktivní antidiabetickou složku.

Μ • ·

44 4 • 4 4 «· 4« • 4 4

4 ·

4 4·

4 4

4444

47. Způsob prvosledového léčení diabetů typu 2 u dosud léčivy neléčených pacientů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání dosud léčivy neléčenému pacientovi, který potřebuje takovéto ošetření, jako prvosledovou terapii terapeuticky účinné nízké dávky farmaceutické kombinace metforminu a glyburidu, která poskytuje alespoň v podstatě stejnou účinnost při léčení diabetů u dosud léčivy neléčených pacientů, ale s podstatně redukovanými vedlejšími účinky jako kombinace metforminu a uvedeného glyburidu používané v podstatně vyšších denních dávkách, jak jsou předepisovány v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že denní dávka metforminu jev rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna pětina startovací denní dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální^ praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky metforminu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů, a denní dávka glyburidu je v rozmezí, které zahrnuje až startovací denní dávku asi jedna desetina startovací denní dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii pro léčení diabetů až k denní udržovací dávce asi dvě třetiny denní udržovací dávky glyburidu používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii při léčení diabetů.

49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že v nízkodávkové kombinaci je metformin přítomen v množství v rozmezí od asi 55 do asi 750 mg a denní dávka metforminu je menší než asi 800 mg ale větší než asi 160 mg, a ft· · • ftft • · ···· · ftftft ·· ftft ft ftft ftft · • ftft • · · • ft ftftftft glyburid je přítomen v množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 3,75 mg.

50. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že nízkodávková kombinace metforminu a glyburidu je vytvořena s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči k získání nízkodávková farmaceutické kompozice.

51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice je v jednotkové dávkové formě.

52. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin je použit v hmotnostním poměru ke glyburidu v rozmezí od asi 400 : 1 do asi 100 : 1.

53. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin je použit v hmotnostním poměru ke glyburidu v rozmezí od asi 250 : 1 do asi 150 : 1.

54. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin a glyburid jsou použity ve vzájemném hmotnostním poměru asi 200 : 1.

55. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin je podáván v množství v rozmezí od asi 125 do asi 750 mg jednou až čtyřikrát denně s podmínkou, že maximální denní dávka pro metformin je 750 mg ale více než asi 225 mg, a glyburid je podáván v množství v rozmezí od asi 0,75 do asi 3,75 mg jednou až čtyřikrát denně.

56. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin je přítomen v množství v rozmezí od asi 150 do asi 350 mg, a glyburid je přítomen v množství v rozmezí od asi 1 do asi 1,5 mg.

« 9·

99 9 9

9 9<

ί* ·

9 9 9 — 9δδ»»·* ·

9 9

9*99 9

9 9 9

9 9 9 »Μ 99

99 99

9 9 Λ • 9 ·

9 9 9

9·9

99 9»99

57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím, že metformin je přítomen v množství asi 250 mg a glyburid je přítomen v množství asi 1,25 mg.

58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že dávka metformin/glyburid 250 mg/1,25 mg je podávána jednou denně.

59. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že dávka metformin/glyburid 250 mg/1,25 mg je podávána pacientům s počátečními hodnotami HbAi_c > 9 % nebo hodnotami hladiny glukózy na lačno > 200 mg/dl dvakrát denně se zvýšením dávky, pokud je to nezbytné, v krocích 250/1,25 mg každé 2 týdny až k minimální účinné denní dávce nezbytné k dosažení odpovídající glykemické regulace až'k maximu asi 750 mg metforminu a 3,75 mg glyburidu denně.

60. Způsob podle nároku 47 kde nízkodávková kombinace obsahující 250 mg metforminu a 1,25 mg glyburidu se vyznačuje tím, že má alespoň v podstatě stejnou účinnost jako kompozice obsahující 500 mg metforminu a 2,5 mg glyburidu při léčeni diabetů ve vztahu ke snížení u hemoglobinu Ai_c, snížení inzulínové rezistence, zvýšení post-prandiálních hladin inzulínu a/nebo snížení postprandiální odchylky hladiny glukózy, přičemž poskytuje podstatně snížený výskyt nežádoucích vedlejších účinků včetně hypoglykemie a gastrointestinálních vedlejších účinků.

61. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic takovou, že nejvýš ·· · · ·

10 % je menších než 3 pm a nanejvýš 10 % je větších než 40 pm.

62. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic takovou, že nejvýš 25 % je menších než 11 pm a nanejvýš 25 % je větších než

4 6 pm.

63. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že glyburid má distribuci velikosti částic hodnoty asi 25 % podsítného ne větší než 6 pm, hodnoty asi 50 % podsítného 7 až 10 pm a hodnoty asi 75 % podsítného ne větší než 23 pm.

64. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že podstatně sníženými vedlejšími účinky jsou hypoglykemie a/nebo gastrointestinální vedlejší účinky, kterými jsou průjem, nevolnost/zvracení a/nebo bolest břicha.

65. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že výskyt hypoglykemie u dosud léčivy neléčených pacientů v důsledku použití nízkodávkové kombinace metforminglyburid je 1/3 nebo menší ve srovnání s pacienty léčenými dvojnásobkem metforminu-glyburidu přítomného v nízkodávkové kombinaci metformin-glyburid.

66. Způsob podle nároku 64, vyznačující se tím, že výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků u dosud léčivy neléčených pacientů v důsledku použití nízkodávkové kombinace metformin-glyburid je o 20 % menší než u pacientů léčených dvojnásobným množstvím metforminu i glyburidu přítomných v nízkodávkové kombinaci metforminglyburid .

• · • · · ··· · · · · · '—J (\ · · · ····

- /u - · ···· · · · · · · • · · · · · ···· · ··· ··

67. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že kombinace metformin-glyburid je podávána spolu s thiazolidendionem.

68. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že thizolidendionem je pioglitazon, rosiglitazon nebo troglitazon.

69. Způsob snížení hladiny krevní glukózy u hyperglykemických lidských pacientů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání lidskému pacientovi, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství nízkodávkové farmaceutické kombinace podle nároku 1.

70. Způsob podle nároku 67 pro léčení diabetů typu 2, vyznačující se tím, že kompozice je podávána jako prvosledové terapie u^dosud léčivy neléčených pacientů.

71. Způsob snížení inzulínové rezistence a/nebo snížení hladiny hemoglobinu Ai_c a/nebo zvýšení post-prandiálních hladin inzulínu a/nebo snížení post-prandiállní odchylky haldiny glukózy u diabetických lidských pacientů, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání lidskému pacientovi, který potřebuje toto léčení, farmaceutické kombinace podle nároku 1.

72. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že lidský pacient je dosud léčivy neléčený pacient a kompozice je podávána jako prvosledové terapie.

73. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že metformin je podáván v množství v rozmezí od asi 225 do asi 750 mg denně.

• · · · · · · · ·· • · ♦ ···· « · * • · · ··· ·· · ······ ·· · · e · · • · ······ ···· · ··· ·· ·· ····

74. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že metformin je podáván v množství v rozmezí od asi 160 do asi 400 mg 1 až 4 drát denně a jiným antidiabetickým činidlem je sulfonylmočovína, která je podávána v množství v rozmezí od asi 1 do asi 1,5 mg 1 až 4 krát denně s maximem denní dávky metformih-u asi 7 50 mg a minimem denní dávky metforminu asi 225 mg.

75. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedený glyburid se používá v denní dávce používané v obecně přijímané medicinální praxi pro prvosledovou terapii u léčení diabetů.

76. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že metformin se používá v denní dávce používané v obecně přijímané medicinální praxi prck prvosledovou terapii u léčení diabetů.