JP4537407B2 - Rsvポリメラーゼインヒビター - Google Patents
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Description
RSVはマイナス鎖の非セグメント化RNAゲノムを有するエンベロープウイルスである。それはモノネガウイルス目(Mononegavirales order)、パラミクソウイルス科のニューモウイルス属に属する。RSVはウイルスの転写及び複製のためにヌクレオキャプシド関連RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を示し、これは感染された細胞中の細胞質中で生じる。
RSVポリメラーゼは少なくとも五つのウイルス成分:ゲノムRNA、並びにLタンパク質、Nタンパク質、Pタンパク質及びM2-1タンパク質を含む。一緒になって、これらの成分はウイルスのゲノムRNA(“レプリカーゼ”活性)及びサブゲノムmRNA(“転写酵素”)活性)の両方の合成に必要とされるRdRp活性を有するリボヌクレオタンパク質(RNP)複合体を形成する。ウイルス産物の複製とは反対のように、RSV mRNAはRNP複合体によりそれらの5'末端で同時転写キャップされ(即ち、グアニル化かつメチル化され)、またそれらの3'末端でポリアデニル化される。これらの修飾は宿主タンパク質合成機関によるウイルスのmRNAの翻訳に必要である。RNP複合体は専らRSVで感染された細胞の細胞質中で機能する。mRNAのキャッピングを担う宿主タンパク質は細胞の核に位置されるので、ウイルスのRNP複合体によるそのmRNAのキャッピングがRSVタンパク質の合成に必須である。こうして、RSV RNP複合体は潜在的な坑ウイルス治療薬をスクリーニングする際に魅力的な標的である。何とならば、それがウイルス複製に必須の多重活性を有するからである。
米国特許第4,176,184号は坑不整脈活性を有する7,7-ジメチル-2-(2-メトキシフェニル)-5-〔3-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)プロピル〕-5H,7H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-4,6-ジオン二塩酸塩(実施例28)を開示している。
それ故、本発明はウイルス複製に必須の呼吸シンシチアルウイルスポリメラーゼを抑制する新規化合物、組成物、使用及び方法を提供する。
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1-5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2はH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は(C6、C10もしくはC14)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立にHもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
第二の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造における式(I)の化合物、又はその鏡像体もしくは塩の使用を提供する。
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1-5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2はH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は(C6、C10もしくはC14)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立にHもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する。
第三の局面において、本発明は医薬上許される担体と混在して治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
この局面の別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬を更に含む。
第五の局面において、本発明は医薬上許される担体と混在して、坑呼吸シンシチアルウイルス有効量の式(I)又は(Ia)の化合物を、単独で、又は少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせて含むことを特徴とする坑呼吸シンシチアルウイルス医薬組成物を提供する。
第六の局面において、本発明は呼吸シンシチアルウイルスの複製を抑制するための式(I)又は(Ia)の化合物の使用を提供する。
第七の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における式(I)又は(Ia)の化合物の使用を提供する。
第九の局面において、本発明はウイルスに感染された細胞を坑呼吸シンシチアルウイルス有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物の少なくとも一種に暴露することを特徴とする呼吸シンシチアルウイルスの複製の抑制方法を提供する。
第10の局面において、本発明は式(I)又は(Ia)の化合物を含む医薬組成物及び投与養生法を同定する指示を含むことを特徴とする包装された医薬品を提供する。
第11の局面において、本発明は哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための使用のための包装された医薬品を提供し、その包装された医薬品は式(I)又は(Ia)の化合物を含む医薬組成物及び投与養生法を同定する指示を含む。
第12の局面において、本発明は呼吸シンシチアルウイルスを抑制するのに有効な組成物が含まれる包装材料を含む製造の物品を提供し、その包装材料はその組成物が呼吸シンシチアルウイルスによる感染症を治療又は予防し得ることを示す標識を含み、前記組成物が式(I)又は(Ia)の化合物を含む。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲン基を意味する。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C1-6)アルキル”という用語は、6個までの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、ブチル(Bu)、ヘキシル、1-メチルエチル(iPr)、1-メチルプロピル(sec-Bu)、2-メチルプロピル(iBu)及び1,1-ジメチルエチル(tBu)を含むが、これらに限定されない。本明細書に普通に使用される略号が括弧中に示される。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C2-6)アルキニル”という用語は、2〜6個の炭素原子(そのうちの少なくとも2個が三重結合により結合されている)を含む直鎖又は分岐鎖アルキン基を意味し、-C=Hを含むが、それに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“(C3-7)シクロアルキル”という用語は、3〜7個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に互換可能に使用される“(C1-6)アルコキシ”又は“O-(C1-6)アルキル”という用語は、酸素原子により結合された1〜6個の炭素原子を含む直鎖アルキル又は酸素原子により結合された3〜6個の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含むが、これらに限定されない。後者の基はtert-ブトキシとして普通知られている。
本明細書に使用される“(C1-6)ハロアルキル”という用語は、1個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する(トリフルオロメチルを含むが、これに限定されない)。
本明細書に使用される“アミノ”という用語は式-NH2のアミノ基を意味する。本明細書に使用される“(C1-6)アルキルアミノ”又は“NH-(C1-6)アルキル”という用語は窒素原子により結合された1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、メチルアミノ、プロピルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノを含むが、これらに限定されない。“ジ((C1-6)アルキル)アミノ”又は“N((C1-6)アルキル)2”という用語は2個の(C1-6)アルキル置換基(これらの夫々が1〜6個の炭素原子を含む)を有するアミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて、互換可能に使用される“(C7-16)アラルキル”又は“(C1-6)アルキル-アリール”という用語は、アルキル基(アルキルは1〜6個の炭素原子を含み先に定義されたとおりである)により結合された先に定義されたアリールを意味する。アラルキルとして、例えば、ベンジル、及びフェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“Het”又は“複素環”という用語は夫々独立に窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5員又は6員の、飽和又は不飽和(芳香族を含む)環系からの水素の除去により誘導された1価の基を意味する。必要により、複素環は1個又は2個の置換基、例えば、N-オキサイド、(C1-6)アルキル、(C1-3)アルキル-フェニル、(C1-6)アルコキシ、ハロ、アミノ又は(C1-6)アルキルアミノを有してもよい。再度必要により、5員又は6員複素環は第二のシクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)又は別の複素環に縮合し得る。
本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は5員もしくは6員単環式、又は9員もしくは10員二環式の先に定義された芳香族複素環を意味する。特別には、ヘテロアリールとして、インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン、下記の基:
本明細書に使用される“医薬上許される担体”という用語は活性成分に悪影響しない活性成分のための無毒性の、一般に不活性のビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、呼吸シンシチアルウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類(ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ及びネコを含むが、これらに限定されない家畜動物、並びに非家畜動物を含む)を含むことを意味する。
“医薬上許される塩”という用語はゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益/リスク比で適切であり、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつそれらの意図される使用に有効である式(I)又は(Ia)の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩を含む。好適な塩の例が、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
“医薬上許される酸付加塩”という用語は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等を含むが、これらに限定されない無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等を含むが、これらに限定されない有機酸で生成された、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又はそれ以外に望ましくないことがない塩を意味する。
本明細書に使用される“坑ウイルス薬”という用語は哺乳類中のウイルスの生成及び/又は複製を抑制するのに有効である薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これは哺乳類中のウイルスの生成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。このような薬剤は免疫調節薬、RSVポリメラーゼのインヒビター又はRSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターから選ばれる。
本明細書に使用される“RSVポリメラーゼのインヒビター”という用語は哺乳類中のRSVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。
本明細書に使用される“RSVライフサイクル中の別の標的のインヒビター”という用語はRSVポリメラーゼの機能を抑制することによるのではなく哺乳類中のRSVの生成及び/又は複製を抑制するのに有効である薬剤(化合物又は生物学的薬剤)を意味する。これは哺乳類中のRSVの生成及び/又は複製に必要な宿主又はRSVウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含む。RSVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、シナジス(登録商標)(パリビズマブ)、VP14637(ビロファーマ)、R170591(ジャンセン)、RFI-641(BMS)又はBMS-43377(BMS)を含むが、これらに限定されない融合インヒビター;並びにリバビリンを含むが、それに限定されないその他のインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“治療”という用語は呼吸シンシチアルウイルス感染症の症候を軽減もしくは排除し、かつ/又は患者のウイルス負荷を軽減もしくは排除し、かつ/又は発生率及び/又は入院の時間の長さを減少するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
本明細書に互換可能に使用される“防止”又は“予防”という用語は、その疾患の症候の出現を阻止するための、ウイルスへの個体の暴露前もしくはウイルスへの個体の暴露後であるが、その疾患の症候の出現の前、かつ/又はウイルス感染症の検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。
下記の記号−波線は特定された分子の残部に連結される結合を示すのに下位の式中に使用される。
好ましい実施態様
化合物
第一の実施態様によれば、本発明は式(Ia)の化合物又はその鏡像体もしくはその塩を提供する。
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2はH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は(C6、C10もしくはC14)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ((C1-6)アルキル)アミノから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
式(Ia)の化合物は
R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、又は
ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよい5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、
R2がH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよい5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、化合物であることが好ましい。
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、式(Ia)の化合物が更に好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により1個又は2個の置換基(夫々独立に
メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、式(Ia)の化合物が更に好ましい。
R1が
R2がNH2又はブロモであり、
R3が1個又は2個の置換基(夫々独立にヒドロキシ、メトキシ、及びヨードから選ばれる)で置換されたフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロヘキシル基を形成する、式(Ia)の化合物が最も好ましい。
本発明の範囲内に、下記の表1及び2に示された夫々の単一化合物が含まれ、但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする。
坑呼吸シンシチアルウイルス活性
本発明の第二の実施態様によれば、本発明の化合物は呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防に有益である。
本発明のこの第二の実施態様によれば、式(I)の化合物又はその鏡像体もしくはその塩の使用が、哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造に提供される。
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2はH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は(C6、C10もしくはC14)アリール又は5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、これらの夫々が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ((C1-6)アルキル)アミノから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する。
R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよく、又は
R1が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリールから選ばれる)で置換されていてもよい5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよい5員、6員、9員もしくは10員ヘテロアリールであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されて(C3-7)シクロアルキル基を形成する、式(I)の化合物の使用が好ましい。
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が更に好ましい。
R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により1個又は2個の置換基(夫々独立に
メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が更に好ましい。
R1が
R2がNH2又はブロモであり、
R3が1個又は2個の置換基(夫々独立にヒドロキシ、メトキシ、及びヨードから選ばれる)で置換されたフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、結合されてシクロヘキシル基を形成する、式(I)の化合物の使用が最も好ましい。
本発明の範囲内に、哺乳類の呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の製造のための下記の表1及び2に示された夫々の単一化合物の使用が含まれる。
更なる局面において、本発明は組成物が医薬上許される担体と混在して、単独で、又は少なくとも一種のその他の坑ウイルス薬と組み合わせて、治療有効かつ許される量の式(I)又は(Ia)の化合物を含む、呼吸シンシチアルウイルス感染症の治療又は予防における使用のための医薬組成物を提供する。
この局面の別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に一種以上の免疫調節薬を含んでもよい。
更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はシナジス(登録商標)(パリビズマブ)、VP14637(ビロファーマ)、R170591(ジャンセン)、RFI-641(BMS)又はBMS-43377(BMS)を含むが、これらに限定されない、融合インヒビター;及びリバビリンを含むが、それに限定されないその他のインヒビターを含むが、これらに限定されない、RSVライフサイクル中のその他の標的の一種以上のインヒビターを更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物は経口投与、直腸投与、非経口投与、移植された溜めによる投与又は気道(鼻又は口)を通ってエアロゾールもしくはネブライザーにより局所に投与されてもよい。経口もしくは直腸投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物はあらゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでもよい。或る場合には、製剤のpHが製剤化された化合物又はその送出形態の安定性を高めるために医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節されてもよい。本明細書に使用される非経口という用語は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病巣内の注射技術又は注入技術を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物は無菌の注射可能な製剤の形態、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤(例えば、トゥイーン80)及び懸濁剤を使用して当業界で知られている技術に従って製剤化し得る。
上記製剤及び組成物のためのその他の好適なビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“レミントンの医薬科学”, The Science and Practice of Pharmacy, 第19編, Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見られる。
本明細書に記載されたポリメラーゼインヒビター化合物の毎日体重1kg当り約0.01mg〜約100mg、好ましくは毎日体重1kg当り約0.5mg〜約75mgの投薬レベルがRSV媒介疾患の予防及び治療のための単一療法に有益である。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約1回から約5回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性の治療として使用し得る。単一投薬形態を生じるために担体物質と合わされてもよい活性成分の量は治療される宿主及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約5%から約95%までの活性化合物(w/w)を含むであろう。このような製剤は約20%から約80%までの活性化合物を含むことが好ましい。
当業者が認めるように、上記用量よりも低いか、又は高い用量が必要とされるかもしれない。特別な患者に特別な投薬及び治療養生法は、使用される特別な化合物の活性、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、***の速度、薬物組み合わせ、感染症の重度及び経過、感染症に対する患者の気質及び治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。一般に、治療は化合物の最適用量よりも実質的に少ない小用量で開始される。その後、状況下の最適の効果に達するまで、用量が小増分により増加される。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで坑ウイルス有効な結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
本発明の組成物が式(I)又は(Ia)の化合物と一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一治療養生法で通常投与される用量の約10〜100%、更に好ましくは約10〜80%の用量レベルで存在すべきである。
それ故、本発明の別の実施態様は式(I)又は(Ia)の化合物を投与することによる哺乳類におけるRSVポリメラーゼ活性の抑制方法を提供する。
好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類におけるRSVポリメラーゼ活性を低下するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は前記哺乳類に免疫調節薬、坑ウイルス薬、又は別のRSVポリメラーゼインヒビターから選ばれた薬剤を投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前、それと同時、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。
別の好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類におけるウイルス複製を抑制するのに有益である。このような方法はRSV疾患を治療又は予防するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は前記哺乳類に免疫調節薬、坑ウイルス薬又は別のRSVポリメラーゼインヒビターから選ばれた薬剤を投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前、それと同時、又はその後に哺乳類に投与されてもよい。
本明細書に示された化合物はまた研究試薬として使用されてもよい。本発明の化合物はまた細胞アッセイ又はin vitroもしくはin vivoのウイルス複製アッセイを実証するための陽性対照として使用されてもよい。加えて、本発明の化合物はRSVポリメラーゼのインヒビターを同定するための手段としてRSVポリメラーゼに結合することからのこのようなプローブの置換を測定する置換アッセイでプローブとして使用されてもよい。
方法
本発明の化合物をスキームI(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりであり、かつR1a、R2a及びR3aは夫々R1、R2及びR3に変換し得る基である)に示されたような一般方法に従って合成した。
スキーム1:式(I)又は(Ia)の化合物の一般合成
スキーム2:式(I)又は(Ia)の化合物の別の合成
スキーム3:4-置換-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン誘導体の合成
スキーム4:6,6-二置換-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオンの別の合成
本明細書に使用した略号又は記号として、
BOC:tert-ブチルオキシカルボニル;dba:ジベンジリデンアセトン;DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;DTT:ジチオスレイトール;EDTA:エチレンジアミンテトラアセテート;EGTA:1,2-ジ(2-アミノエトキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸;Et2O:ジエチルエーテル;EtOAc:酢酸エチル;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;iPr:イソプロピル;Me:メチル;MeOH:メタノール;MeCN:アセトニトリル;Ph:フェニル;SDS:ドデシル硫酸ナトリウム;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;及びトリスアセテート:2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオールアセテートが挙げられる。
合成
下記の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
a)tert-ブチル〔3-ヒドロキシプロピル〕〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
b)tert-ブチル〔3-(7-アミノ-4,4-ジメチル-8-ニトロ-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
c)tert-ブチル〔3-(7,8-ジアミノ-4,4-ジメチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プロピル〕-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
d)8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
実施例2(エントリー1059)
4-アミノ-8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
a)7-アミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチル-8-ニトロイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン
b)7,8-ジアミノ-6-ブロモ-4,4-ジメチルイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン
c)4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
d)tert-ブチル{3-〔4-ブロモ-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕カルバメート
e)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔4-〔(メトキシベンジル)アミノ〕-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート
f)4-アミノ-8-(3-{〔(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-6,6-ジメチル-2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-7,9(6H,8H)-ジオン
実施例3(エントリー2007)
8'-(3-{〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-2'-(2-メトキシフェニル)スピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-7',9'(1'H,8'H)-ジオン
a)メチル6-クロロ-2-〔(4-メトキシベンジル)アミノ〕-3-ニトロベンゾエート
b)メチル2-アミノ-6-クロロ-3-ニトロベンゾエート
c)ジエチル〔3-アミノ-2-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル〕マロネート
d)ジエチル〔3,4-ジアミノ-2-(メトキシカルボニル)フェニル〕マロネート
e)ジエチル〔7-(メトキシカルボニル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル〕マロネート
f)6-(カルボキシメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボン酸
g)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2-(2-メトキシフェニル)-7,9-ジオキソ-1,6,7,9-テトラヒドロ-8H-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン-8-イル〕プロピル}カルバメート
h)tert-ブチル〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕{3-〔2'-(2-メトキシフェニル)-7',9'-ジオキソ-1',9'-ジヒドロスピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-8'(7'H)-イル〕プロピル}カルバメート
i)8'-(3-{〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル〕アミノ}プロピル)-2'-(2-メトキシフェニル)スピロ〔シクロヘキサン-1,6'-イミダゾ〔4,5-h〕イソキノリン〕-7',9'(1'H,8'H)-ジオン
RSVポリメラーゼアッセイ
使用した操作はMason, S.W.ら, Nucleic Acids Research (2004) 32:4758-4767により記載されていた。転写反応液は反応緩衝液(50mMトリスアセテート(pH7.5)、120mM酢酸カリウム、4.5mM MgCl2、5%グリセロール、2mM EGTA、3mM DTT、50μg/mlのBSA、夫々0.4mMのATP、GTP及びUTP、4%DMSO)中の、ニューキャッスル病ウイルスについて既に記載された方法(Hamaguchi, M., T. Yoshida, K. Nichikawa, H. Naruse&Y. Nagai (1983) Virology 128, 105-117)を使用してRSV感染HEp-2細胞から単離された、0.1-1μLのRSVポリメラーゼフラクションを含んでいた。また、反応液は1μCiの3H-CTP(約20Ci/ミリモル)を含んでいた。反応液を0.6pモルのオリゴ-dT30が10mMトリスHCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.5M LiCl、0.5%SDS、70mM NaCl、2.5mM KCl中で既に固定された96ウェルフラッシュプレートTM(パーキンエルマー)中で集合した。30℃で2時間のインキュベーション後に、反応をハイブリダイゼーション緩衝液(17mMトリスHCl(pH7.5)、1.7mM EDTA、0.85M LiCl、0.85%SDS、120mM NaCl、3.75mM KCl)(これはDNAオリゴヌクレオチドとのRNAのハイブリダイゼーションを有利にする)で停止した。新たに合成されたRNAにとり込まれた放射性ヌクレオチドを、トップカウントTM(ベックマン)マルチウェル・プレート・シンチレーション検出器を使用してプレートのウェルに埋め込まれたシンチラントへの接近により検出した。表1及び2に記載された化合物はこのアッセイでIC50<5μMを示した。
RSV ELISA
使用した操作はMason, S.W.ら, Nucleic Acids Research (2004) 32:4758-4767により記載されていた。HEp-2細胞をDMEM 10%FBS中で24時間にわたって96ウェル当り10,000の細胞で塗布した。単層を50μLのDMEM 2%FBS中で細胞当り0.1pfuのMOIでRSV-Longで感染させた。ウイルスを1時間の吸着後に除去し、化合物を含み、又は含まない、培地100μLを添加した。インキュベーションを48時間続けた。単層を0.063%のグルタルアルデヒドで固定した。プレートを食塩加リン酸緩衝液中1%のBSAで1時間にわたってブロックした。ウイルス複製をPBS 1%BSA中で1/2000に希釈されたRSV Fに対し誘導されたモノクローナル抗体で検出した。1時間のインキュベーション後に、プレートを洗浄し、1/6000に希釈されたヒツジ抗マウスHRPを添加した。1時間後、プレートを洗浄し、30分間にわたってo-フェニレンジアミン二塩酸塩(OPD)で展開した。吸光度を450nmで読み取った。非回帰分析のためのSASプログラムを使用して抑制%を計算した。
化合物の表
下記の表1及び2は本発明の代表的な化合物をリストする。表1及び2に記載された全ての化合物が実施例4のRSVポリメラーゼアッセイでIC50<5μMを示した。加えて、表1及び2に記載された化合物の多くが実施例5のRSV ELISAアッセイで活性である。
下記の略号をこれらの表中で使用する。MS:質量分光測定データ。
Claims (6)
- 式(Ia)の化合物、又はその鏡像体もしくは塩。
R1は-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又は-(CH=CH)0-1−ヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
はヘテロアリールは必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
れていてもよく、
R2はH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3は(C6、C10もしくはC14)アリール又はヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ及びCOO(C1-6)アルキルから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5は夫々独立にHもしくは(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする〕 - R1が-(CH=CH)0-1-(C6又はC10)アリール又はヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
はヘテロアリールが必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、ニトロ、アジド、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、アリール及びヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
れていてもよく、
R2がH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3が(C6、C10もしくはC14)アリール又はヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ及びジ((C1-6)アルキル)アミノから選ばれる)で置換されていてもよく、かつ
R4及びR5が夫々独立に(C1-6)アルキルであり、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項1記載の化合物。 - R1が(CH=CH)0-1-フェニルであり、前記フェニルが必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、(C1-6)アルキルアミノ、ジ((C1-6)アルキル)アミノ、及びヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
れていてもよく、又は
R1が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
ニトロ、必要によりアミノで置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、ハロ、(C1-6)アルキルチオ、シアノ及びヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
れていてもよいヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
R2がH、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、又は(C2-6)アルキニルであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
(C1-6)アルキル、ハロ、(C1-6)ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ、及び(C1-6)アルキルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、アントリル、もしくはフェニルであり、又は
R3が必要により(C1-6)アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール(インドール、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソキノリン、キノリン並びに下記の基:
R4及びR5が夫々独立にMeもしくはEtであり、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3-7)シクロアルキル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により1個又は2個の置換基(夫々独立に
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオ、フルオロ、2-アミノエチル及びCF3から選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
メチル、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいナフチル、又はフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がフェニル、2-ピリジル、キノリニル又はベンゾフラニルであり、そのフェニル及び2-ピリジルが夫々必要により1個又は2個の置換基(夫々独立に
メチル、メトキシ、フルオロ、CF3、ニトロ、シアノ及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよく、
R2がH、NH2、ブロモ、クロロ、又はOHであり、
R3が必要により1個、2個又は3個の置換基(夫々独立に
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、ヨード及びメチルチオから選ばれる)で置換されていてもよいフェニルであり、かつ
R4及びR5が夫々独立にMeであり、又はR4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル基もしくはシクロヘキシル基を形成し、
但し、R2がHであり、R3が3,4-ジメトキシフェニルであり、R4がCH3であり、かつR5がCH3である場合には、R1が2-メトキシフェニルではないことを条件とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
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