LT4981B - Pirazolo kompozicijos kaip erk inhibitoriai - Google Patents

Pirazolo kompozicijos kaip erk inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT4981B
LT4981B LT2001103A LT2001103A LT4981B LT 4981 B LT4981 B LT 4981B LT 2001103 A LT2001103 A LT 2001103A LT 2001103 A LT2001103 A LT 2001103A LT 4981 B LT4981 B LT 4981B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
disease
compounds
compound
Prior art date
Application number
LT2001103A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001103A (lt
Inventor
Jeremy Green
Jingrong Cao
Michael Hale
Christopher Baker
Francois Maltais
James Janetka
Michael Mullican
Guy Bemis
Xiaoling Xie
Judith Straub
Qing Tang
Robert Marshall
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of LT2001103A publication Critical patent/LT2001103A/lt
Publication of LT4981B publication Critical patent/LT4981B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Išradime aprašyti junginiai, tinkami naudoti kaip baltymų kinazės inhibitoriai, turintys formulę (I), kurioje R1-4, Q ir T yra atskleisti aprašyme. Junginiai tinka žinduolių ligos būklės, kurią palengvina baltymų kinazės inhibitoriai, gydymui, konkrečiai, tokių ligų, kaip vėžys, uždegiminiai sutrikimai, restenozė bei širdies ir kraujagyslių ligos.ą

Description

Išradimo sritis
Išradimas priklauso vaistų chemijos sričiai ir yra susijęs su pirazolo junginiais, kurie yra baltymų kinazės inhibitoriai, ypač ERK inhibitoriai, su kompozicijomis, turinčiomis tokių junginių ir jų panaudojimo būdais. Junginiai yra naudingi gydant vėžį ir kitas ligas, kurias palengvina baltymų kinazės inhibitoriai.
Technikos lygis
Žinduolių mitogenais aktyvuojamo baltymo (MAP) 1 kinazės yra serino/treonino kinazės, kurios medijuoja viduląstelinį signalo perdavimą (Cobb and Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mot. Reprod. Dev. 42, 459). MAP kinazių šeima pasižymi sekų panašumu ir išsaugotais struktūriniais domenais, ir apima ERK (ekstraląstelinj signalą reguliuojančią kinazę), JNK (Jun N-terminalinę kinazę) ir p38 kinazės. JNK ir p38 kinazės aktyvuojamos atsakant j pro-uždegiminius citokinus TNF-alfa ir interleukiną-1, ir ląstelės šoko, tokio kaip šiluminis šokas, padidintas osmosinis slėgis, UV spinduliuotė, pagalba, liposacharidais ir baltymų sintezės inhibitoriais (Deijard etai, 1994, čte//76, 1025; Han etai, 1994, Science 265, 808; Raingeaud et ai., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proc. Nati Acad. Sci. USA 92, 12230). Priešingai, ERK aktyvuojamos mitogenais ir augimo faktoriais (Bokemeyer etai., 1996, Kidneyint. 49,1187).
ERK2 yra plačiai paplitusi baltymų kinazė, kuri pasiekia maksimalų aktyvumą, kai tiek Thr183, tiek Thr185 yra fosforilinti aukščiau esančios kinazės MEK1 (Anderson et ai., 1990, Nature 343, 651; Crevvs etai, 1992, Science 258, 478). Aktyvacijos metu ERK2 fosforilina daug reguliacinių baltymų, įskaitant baltymų kinazės Rsk90 (Bjorbaek et a/., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) ir MAPKAP2 (Rouse et ai., 1994, Cell 78, 1027), ir transkripcijos faktorius, tokius kaip ATF2 (Raingeaud etai., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud etai 1996), c-Fos (Chen et ai, 1993 Proc Natl Acad Sci. USA 90, 10952) ir cMyc (Oliver etai, 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 taip pat yra nuo Ras/Raf priklausomų procesų pasroviui esantis taikinys (Moodie et a/., 1993, Science 260, 1658) ir gali padėti perduoti šių potencialiai onkogeninių baltymų signalus. Parodyta, kad ERK2 atlieka tam tikrą vaidmenį krūties vėžio ląstelių augimo negatyvioje kontrolėje (Frey and Mulder, 1997, Cancer Peš. 57, 628) , pranešta apie ERK2 hiperekspresiją žmogaus krūties vėžio atveju (Sivaraman et ak, 1997, J. CUn. Invest. 99, 1478). Aktyvuota ERK2 taip pat dalyvauja endotelino stimuliuojamų kvėpavimo takų lygiųjų raumenų ląstelių proliferacijoje, duodant pagrindo manyti, kad ši kinazė vaidina vaidmenį astmoje (VVelchel et ai, 1997, Am. J. Pespir. Cell Moli. Biol. 16, 589).
(MAP) 1 kinazių JNK šeima dalyvauja perduodant ląstelės atsaką į įvairiausius sutrikimus, įskaitant vėžį (Oncogene 1996, 13, 135-42), kepenų sutrikimus (Hepatology 1998, 28, 1022-30), širdies ir kraujagyslių susirgimus (Circ. Peš. 1998, 83, 167-78; Circulation 1998, 97:1731-7; J. Biol. Chem. 1997, 272, 28050-6; Circ. Res. 1996, 79, 162-73; Circ. Peš. 1996, 78, 947-53; J. din Invest. 1996, 97, 508-14), bei imunologinius sutrikimus (J. Immunol. 1999,162, 3176-87; Eur. J. Immunol. 1998, 28, 3867-77; J. Exp. med. 1997, 186, 941-53; Eur. J. Immunol. 1996, 26, 989-94, among others).
Aurora2 yra serino/treonino baltymų kinazė, kuri dalyvauja žmogaus vėžio, tokio kaip storosios žarnos, krūties ir kiti kietieji navikai, procesuose. Manoma, kad ši kinazė dalyvauja baltymo fosforilinimo reakcijose, kurios reguliuoja ląstelės ciklą. Specifiniu atveju aurora2 gali atlikti tam tikrą vaidmenį kontroliuojant tikslų chromosomų dalijimąsi mitozės metu. Klaidingas ląstelės ciklo reguliavimas gali sukelti ląstelės proliferaciją ir kitus nukrypimus. Nustatyta, kad žmogaus storosios žarnos auglio audiniuose auroros2 baltymas ekspresuojamas perteklingai; žiūr. Bischoff et ai., EMBO J., 1998, 17, 30523065; Schumacher etai, J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura etai, J. Bioi Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glikogeno sintazės kinazė-3 (GSK-3) yra serino/treonino baltymų kinazė, susidedanti iš a ir β izoformų, kurių kiekvieną koduoja atskiras genas [ Coghlan eta!., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 dalyvauja įvairių ligų mechanizmuose, įskaitant diabetą, Alzcheimerio ligą, CNS susirgimus, tokius kaip maniakinis depresinis sutrikimas ir neurodegeneraciniai sutrikimai, ir širdies miocitų hipertrofiją [WO 99/65897; WO 00/38675; ir Haq et ai., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Nenormalus tam tikrų ląstelės signalų perdavimo kelias, kur GSK-3 vaidina tam tikrą vaidmenį, gali būti šių ligų priežastimi.
KDR yra tirozino kinazės receptorius, kuris taip suriša VEGF (kraujagyslių endotelinį augimo faktorių) (Neufeld et ai., 1999, FASEB J., 13, 9). VEGF susirišimas su KDR receptoriumi sukelia angiogenezę, kas reiškia kapiliarų atsišakojimą nuo anksčiau buvusių kraujo indų. Įvairių vėžio rūšių atveju aptinkami dideli VEGF kiekiai, kas sąlygoja auglio angiogenezę ir leidžia greitai augti vėžio ląstelėms. Todėl VEGF aktyvumo slopinimas yra būdas inhibuoti auglio augimą; yra parodyta, kad tai galima pasiekti, inhibuojant KDR receptoriaus tirozino kinazę.
AKT, taip pat žinomas kaip baltymo kinazė B, yra serino/treonino kinazė, atliekanti pagrindinį vaidmenį užtikrinant įvairiausių ląstelių tipų gyvavimą [Khvvaja, A., Nature, pp. 33-34 (1990)]. Zang et ai. Parodė, kad žmogaus kiaušidžių vėžio ląstelėse yra padidintas AKT-1 ir AKT-2 kiekis. AKT inhibavimas indukuoja šių žmogaus kiaušidžių vėžio ląstelių praradimą, kas rodo, kad AKT gali būti svarbus veiksnys gydant kiaušidžių vėžį [Zang, Q.Y., etai., Oncogene, 19 (2000)] ir kitus proliferacinius sutrikimus. AKT dalyvavimas taip pat įskaitomas motorinių neuronų išgyvenimo ir nervo regeneracijos procesuose [Kazuhiko, N., etai., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
Medicinoje egzistuoja didelis nepatenkintas poreikis sukurti baltymų kinazės, ypač ERK, inhibitorius, tinkamus įvairių būklių, susijusių su ERK aktyvacija gydymui, ypač turint mintyje dabar esamą santykinai neadekvatų daugelio šių būklių gydymo priemonių pasirinkimą.
Atitinkamai, vis dar egzistuoja didelis poreikis sukurti stiprius baltymų kinazės, įskaitant ERK, inhibitorius, tinkamus įvairių būklių, susijusių su baltymų kinazės aktyvavimu, gydymui.
Išradimo aprašymas
Nustatyta, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs baltymų kinazės, ypač ERK, inhibitoriai. Šie junginiai arba jų farmaciškai priimtini dariniai, turi bendrą formulę I:
I, kurioje:
R1 yra parinktas iš R, halogeno, N(R8)2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2, CON(R8)2, SO2R, NRSO2R arba SO2N(R8)2;
T yra parinktas iš valentingumo ryšio arba tiltelio grupės;
kiekvienas R, nepriklausomai, yra parinktas iš vandenilio arba pasirinktinai pakeistos alifatines grupės, turinčios iki šešių anglies atomų;
R2 yra parinktas iš vandenilio, CN, halogeno, arilo, arilalkilo, heteroarilo, heterociklilo, pasirinktinai pakeistos aciklinės alifatines grandinės grupės, turinčios iki šešių anglies atomų, arba pasirinktinai pakeistos ciklinės alifatines grupės, turinčios nuo keturių iki dešimties anglies atomų;
R3 yra parinktas iš R, OH, OR, N(R8)2, halogeno arba CN;
Q yra valentingumo ryšys, J arba pasirinktinai pakeista Cb6 alkilideno grandinė, kurioje iki dviejų negretimų alkilideno grandinės anglies atomų yra kiekvienas pasirinktinai ir nepriklausomai pakeisti J;
J yra parinktas iš -C(=0)-, -C02-, -C(O)C(O)-, NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8- , -NRC(=O)- , -O- , -S- , -SO- , -SO2- , -N(R)O- , -ON(R8)- , -OC(=O)N(R8)-, -N(R)COO-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2-, arba -N(R8)-;
R4 yra parinktas iš -R8, -R5, -NH2, -NHR5, -N(R5)2 arba -NR5(CH2)yN(R5)2;
kiekvienas R5, nepriklausomai, yra parinktas iš R6, R7, -(CH2)yCH(R6)(R7), -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2,-(CH2)yCH(R7)2arba-(CH2)yR7;
y yra 0-6;
kiekvienas R6 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš alifatinės, arilo, arilalkilo, arilalkoksi, heteroarilo, heteroarilalkilo, heteroarilalkoksi, heterociklilo, heterociklilalkilo arba hetrociklilalkoksi grupės;
kiekvienas R7 , nepriklausomai, yra parinktas iš pasirinktinai pakeisto hidroksialkilo, alkoksialkilo, ariloksialkilo arba alkoksikarbonilo;
kiekvienas R8 yra nepriklausomai parinktas iš R, arba du R8 prie to paties azoto atomo kartu su tuo azotu sudaro pasirinktinai nuo 4 iki 8 narių, sotų arba neprisotintą heterociklinį žiedą, turintį nuo vieno iki trijų heteroatomų;
ir kiekvienas galintis būti pakeistas žiedo azotas yra pasirinktinai pakeistas R, NR2, COR, CO2(Ci-Ce pasirinktinai pakeistas alkilas), SO2(CrC6 pasirinktinai pakeistas alkilas), CONR2 ir SO2NR2.
Čia nurodyti apibūdinimai tinka, jei nenurodoma kitaip. Be to, pakaitų ar kintamųjų deriniai leidžiami tik tada, jei toks derinys duoda stabilų junginį.
Čia vartojamas terminas alifatinis reiškia tiesios, šakotos grandinės arba ciklinį Ci-Ci2 angliavandenilį, kuris yra pilnai sotus arba kuris turi vieną ar daugiau nesočių vienetų. Pavyzdžiui, tinkamos alifatinės grupės apima pakeistas arba nepakeistas linijines, šakotas ar ciklines alkilo, alkenilo, alkinilo grupes ir jų hibridus, tokius kaip (cikloalkil)alkilas, (cikloalkenil)alkiias arba (cikloalkil)alkenilas. Terminas alkilas ir alkoksilas, naudojami atskirai arba kaip didesnio fragmento dalis, apima tiesias ir šakotas grandines, turinčias nuo 2 iki 12 anglies atomų. Terminai halogenalkilas, halogenalkenilas ir halogenalkoksilas reiškia alkilą, alkenilą arba alkoksilą, žiūrint koks atvejis, pakeistą vienu ar daugiau halogeno atomų. Terminas halogenas reiškia F, Cl,
Br arba I. Terminas heteroatomas reiškia N, O arba S ir apima bet kurią oksidintą azoto ir sieros formą ir kvaternizuotą bet kurio bazinio azoto formą.
Terminas arilas, vartojamas vienas arba kaip didesnio fragmento dalis, reiškia aromatinio žiedo grupes, turinčias nuo penkių iki keturiolikos narių, tokių kaip fenilas, benzilas, 1-naftilas, 2-naftilas, 1-antracilas ir 2-antracilaš, bei heterociklines aromatines grupes arba heteroarilo grupes, tokias kaip 2furanilas, 3-furanilas, N-imidazolilas, 2-imidaolilas, 4-imidazolilas, 5-imidazolilas, 3-izoksazolilas, 4-izoksazolilas, 5-izoksazolilas, 2-oksadiazolilas, 5oksadiazolilas, 2-oksazolilas, 4-oksazolilas, 5-oksazolilas, 2-pirolilas, 3-pirolilas, 2-piridilas, 3-piridilas, 4-piridilas, 2-pirimidilas, 4-pirimidilas, 5-pirimidilas, 3piridazinilas, 2-triazolilas, 5-triazolilas, 2-tienilas arba 3-tienilas. Terminas “arilo žiedas” taip pat reiškia žiedą, kuris yra pasirinktinai pakeistas.
Arilo grupės taip pat apima kondensuotų aromatinių žiedų sistemas, kuriose karbociklinis aromatinis žiedas arba heteroarilo žiedas yra sukondensuotas su vienu arba daugiau kitų žiedų. Pavyzdžiai apima tetrahidronaftilą, benzimidazolilą, benzotienilą, benzofuranilą, indolilą, chinolinilą, benzotiazolilą, benzooksazolilą, benzimidazolilą, izochinolinilą, izoindolilą, akridinilą, benzoizoksazolilą, ir pan. Čia vartojamas terminas “arilas” taip pat apima grupę, kurioje vienas ar daugiau karbociklinių aromatinių žiedų ir/arba heteroarilo žiedų yra sukondensuoti su cikloalkilu arba nearomatiniu heterociklinių žiedu, pavyzdžiui, indanilu arba tetrahidrobenzopiranilu.
Nearomatiniai heterocikliniai žiedai yra nearomatiniai karbocikliniai žiedai, kuriuose vienas ar daugiau žiedo anglies atomų yra pakeisti heteroatomų, tokiu kaip azotas, deguonis arba siera. Žiedas gali būti penkių, šešių, septynių arba aštuonių narių ir/arba sukondensuotas su kitu žiedu, tokiu kaip cikloalkilas arba aromatinis žiedas. Pavyzdžiai apima 3-1H-benzimidazol-2-oną, 3-(1-alkil)benzimidazol-2-oną, 2-tetrahidrofuranilą, 3-tetrahidrofuranilą, 2tetrahidrotiofenilą, 3-tetrahidrotiofenilą, 2-morfoliną, 3-morfoliną, 4-morfoliną, 2tiomorfoliną, 3-tiomorioliną, 4-tiomortoliną, 1 -pirolidinilą, 2-pirolidinilą, 3pirolidinilą, 1-piperazinilą, 2-piperazinilą, 1-piperidinilą, 2-piperidinilą, 37 piperidinilą, 4-piperidinilą, 4-tiazolidinilą, diazooinilą, N-pakeistą diazolonilą, 1ftalimidinilą, benzoksaną, benzotriazol-1 -ilą, benzopirolidiną, benzopiperidiną, benzoksolaną, benzotiolaną ir benzotianą. Terminas “heterociklinis žiedas”, tiek sotus, tiek nesotus, taip pat reiškia pasirinktinai pakeistus žiedus.
Arilo grupė, karbociklinė ir heterociklinė, arba arilalkilo grupė, tokia kaip benzilas arba fenetilas, gali turėti vieną arba daugiau pakaitų. Tinkamų pakaitų prie arilo grupės nesotaus anglies atomo pavyzdžiai apima halogeną, -R, -OR, -SR, blokuotą OH (tokią kaip aciloksi), fenilą (Ph), pakeistą Ph, -OPh, pakeistą -OPh, NO2, CN, -N(R)2i -NRN(R)2i -NRCON(R)2i -NRCOR, -NRCO2(alifatinis), -CO2R, -COR, -C(O)C(O)R, -CON(R)2, -CONRN(R)2, -S(O)2R, -SON(R)2, -S(O)alifatinis, -SO2N(R)2 arba -NRS(O)2R, kur kiekvienas R yra nepriklausomai parinktas iš vandenilio, alifatinės grupės arba pakeistos alifatinės grupės.
Alifatinė grupė arba nearomatinis heterociklis žiedas gali turėti vieną ar daugiau pakaitų. Tinkamų pakaitų prie alifatinės grupės arba nearomatinio heterociklinio žiedo sotaus anglies atomo pavyzdžiai apima išvardintus aukščiau pakaitus prie nesotaus anglies atomo, taip pat šiuos: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-, OR, =NNHCOR, =NNHCO2(alifatinis), =NNHSO2(alifatinis arba =NR, kur kiekvienas R nepriklausomai yra parinktas iš vandenilio, alifatinės grupės arba pakeistos alifatinės grupės.
Terminas “alkilideno grandinė” reiškia pasirinktinai pakeistą, tiesią arba šakotą anglies grandinę, kuri gali būti pilnai prisotinta arba turėti vieną ar daugiau nesočių fragmentų. Pasirinktiniai pakaitai yra tokie, kaip aprašyta aukščiau alifatinės grupės atveju. Q fragmento alkilidino grandinės pasirinktiniai pakaitai apima pakaitus, aprašytus aukščiau alifatinės grupės atveju.
Aromatinio arba nearomatinio heterociklinio žiedo azotas gali būti pasirinktinai pakeistas. Tinkami pakaitai prie azoto apima R, COR, N(R)2, CON(R)2, CONRN(R)2i S(O)2R ir CO2R, kur R yra nepriklausomai parinktas iš vandenilio, pasirinktinai pakeisto arilo arba alifatinės grupės.
b
Terminas “tiltelio grupė” reiškia organinį fragmentą, kuris jungia dvi junginio dalis. Tilteliai paprastai susideda iš atomo, tokio kaip deguonis arba siera, grupelės, tokios kaip -NH- arba -CH2- , arba atomų grandinės, tokios kaip alkilideno grandinė. Tiltelio molekulinė masė paprastai yra intervale nuo 14 iki 200. Tiltelių pavyzdžiai apima sočią arba neprisotintą C^' alkilideno grandinę, kuri yra pasirinktinai pakeista ir kurioje iki dviejų sočių grandinės anglies atomų yra pasirinktinai pakeista grupėmis -C(=O)-, -CONH-, CONHNH, -CO2, -NHCO2-, -0-, -NHCONH-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHNH-, -NHC0-, -0-, -S-, -S0-, -S02-, -NH-, -SO2NH- arba NHSO2-.
Šios srities specialistui bus akivaizdu, kad kai kurie šio išradimo junginiai gali egzistuoti tautomerinių formų pavidale, ir visas tokias tautomerines formas išradimas apima.
Jei nenurodyta kitaip, čia pavaizduotos struktūros taip pat apima visas stereochemines formas, t.y., R ir S. konfigūracijas kiekvieno asimetrinio centro atžvilgiu. Taigi, šis išradimas apima pateiktų junginių tiek pavienius stereocheminius izomerus, tiek enantiomerų ir diastereomerų mišinius. Jei nenurodyta kitaip, čia pavaizduotos struktūros taip pat apima junginius, kurie skiriasi tik vieno ar daugiau atomų izotopais. Pavyzdžiui, junginiai, turintys pateiktą struktūrą ir besiskiriantys tuo, kad vandenilis pakeistas deuteriu arba tričiu, arba anglis pakeista 13C- arba 14C- praturtinta anglimi, taip pat įeina j šį išradimą.
Vienas šio išradimo įgyvendinimas susijęs su formulės II junginiais:
kurioje R1, R2, R3, R4, T ir Q yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
II
Šio išradimo įgyvendinimas, kuriam teikiama pirmenybė, susijęs su junginiais, turinčiais formulę
ll-A kur T, R2 ir R4 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, ir R1 ir R3 kiekvienas yra vandenilis.
Junginiai, kuriems teikiama pirmenybė, apima tokius, kurie turi vieną ar daugiau, o geriausia visas iš šių savybių: (a) Q yra -CO-, -CO2- arba -CONH-;
(b) T yra valentingumo ryšys; (c) R1 yra vandenilis arba NHR; (d) R2 yra pasirinktinai pakeistas arilo žiedas, geriau, pasirinktinai pakeistas fenilo žiedas;
(c) R3 yra vandenilis; (e) R4 yra parinktas iš R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, NHCHR5R6 arba -NHCH2R5; ir/arba (f) R5 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš arilo, arilalkilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, heterociklilo, heterociklilalkilo grupių, (CH2)yR6, (CH2)yR7arba (CH2)yCH(R6)(R7).
Pakaitų, esančių R2 fenilo grupėje, pavyzdžiai apima halogeną, nitro, alkoksi ir amino grupes.
Kai R4 yra R5, grupės R5, kurioms teikiama pirmenybė, apima piroiidin-1 ilą, morfolin-1 -ilą, piperidin-1-ilą ir piperazin-1-ilą, kur kiekviena grupė yra pasirinktinai pakeista. Kai R4 yra -NHR5 arba -N(R5)2, tai grupės R5, kurioms teikiama pirmenybė, dar apima (CH2)yR6, (CH2)yR7 ir (CH2)yCH(R6)(R7). Grupių R6 ir R7, kurioms teikiama pirmenybė, pavyzdžiai apima piridin-3-ilą, piridin-4ilą, imidazolilą, furan-2-ilą, tetrahidrofuran-2-ilą, cikloheksilą, fenilą, -CH2OH, -(CH2)2OH ir izopropilą, kur kiekviena grupė yra pasirinktinai pakeista.
ιυ
Formulę II turinčių struktūrų, kuriose R1 ir R3 kiekvienas yra H, pavyzdžiai, yra pateikti žemiau I lentelėje.
lentelė. Junginiai, turintys II formulė.
II
N
Q- R4
II
N /
N,
I R
II
Nr. T-R2 Q-R4
11-1 fenil CON(Me)2
II-2 fenil CO2Et
II-3 3-NO2-fenil conhnh2
II-4 fenil CO(pirolidin-l-il)
II-5 fenil CONHCH2(Ph)
II-6 3-NO2-fenil CO2Et
II-7 4-CI-fenil CO2Et
II-8 4-OMe-fenil CO2Et
II-9 3-NH2-fenil CO2Et
11-10 3-Ome-fenil CO2Et
11-11 4-F-fenil CO2Et
11-12 4-NO2-fenil CO2Et
11-13 3-CI-fenil CO2Et
11-14 3-F-fenil CO2Et
11-15 fenil CO2Et
11-16 4-NH2-fenil CO2Et
11-17 fenil CONHCH2CH2N(Me)2
11-18 fenil CONHCH2(piridin-3-il)
11-19 fenil CO(morfolin-l-il)
II-20 fenil CONH(izopropil)
11-21 fenil CO(4-Me-piperazin-1 -ii)
II-22 fenil CONHCH2(furan-2-il)
II-23 3-OMe-fenil CONMe2
II-24 3-OMe-fenil CO(pirolidin-l-il)
II-25 3-OMe-fenil CONHCH2CH2N(Me)2
II-26 3-OMe-fenil C0NHCH2(piridin-3-il)
II-27 3-OMe-fenil CO(morfolin-l-il)
II-28 3-OMe-fenil CONH(izopropil)
II-29 3-OMe-fenil CO(4-Me-piperazin-1 -ii)
II-30 3-OMe-fenil CONHCH2(furan-2-il)
11-31 4-NH2-fenil CO2Et
II-32 H CONMe2
II-33 H CO(pirolidin-l-il)
II-34 3-(AcNH)-fenil CO2Et
II-35 4-(AcNH)-fenil CO2Et
II-36 3-(AcNH)-fenil CO2Et
II-37 4-(AcNH)-fenil CO2Et
II-38 3-CI-fenil CON(H)Bn
II-39 3,5-CI2-fenil 0 j-OH
II-40 5-Br-fenil CONH(3,4-F2-fenil)
11-41 5-CI-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-42 4-OH,3-l,5-nitrofenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-43 5-Br-fenil O A
II-44 3-NH2,4-OH,5-l-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-45 5-Br-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-46 5-Br-fenil CONHCH2(3-MeO-fenil)
II-47 5-Br-fenil CONHCH2(3-CF3-fenil)
II-48 3,5-CI2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
II-49 5-CF3-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-50 5-CI-fenil CONHCH2Ph
11-51 3,5-CI2-fenil CONHOCH2Ph
II-52 4-OH,3-l,5-nitrofenil CONHCH2Ph
II-53 5-CI-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
II-54 4,5-CI2-fenil CONHOCH2Ph
II-55 5-Br-fenil CONHCH2(4-S02Me-fenil)
II-56 5-Br-fenil CONHNH(3-CF3-fenil)
II-57 5-CI-fenil CONHOCH2Ph
li-58 5-Br-fenil 0 H
II-59 5-Br-fenil OH
II-60 5-Br-fenil CONHCH2(2-Me-fenil)·
11-61 4,5-CI2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-62 5-Br-fenil CONH(l-Ph-propil)
11-63 5-F-fenil CONHCH2-Ph
11-64 4,5-CI2-fenil 0
11-65 5-Br-fenil 0 OH
11-66 3,5-CI2-fenil CON(Me)(Et)
11-67 5-CI-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-68 5-Br-fenil CONHCH2(3,5-OMe2-fenil)
11-69 5-Br-fenil CONHCH2(2-OMe-fenil)
11-70 4-F-5-CI-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-71 4-F-5-CI-fenil CON(Me)(Et)
II-72 5-Br-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-73 5-NH2-fenil CONHCH2Ph
II-74 4,5-CI2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
II-75 5-Me-fenil CONH(2-OH-1-Ph-etil)
II-76 3,5-CI2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
U-77 4-F-5-CI-fenil CONHOCH2Ph
II-78 3,5-CI2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
II-79 5-NO2-fenil CONHCH2Ph
II-80 5-F-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-81 5-CI-6-F-fenil CON(Me)(Et)
II-82 2-F-3-CI-fenil CONHOCH2Ph
II-83 5-Br-fenil Λίο
II-84 5-CI-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)__
II-85 4,5-F2-fenil CONHOCH2Ph
il-86 5-Br-fenil CONH(3-OH-1-Ph-propil)
il-87 5-Br-fenil ArP
il-88 4,5-F2-fenil CONHCH2(pirid-'4-il)
li-89 ' 5-F-fenil CONHOCH2Ph
il-90 5-Me-fenil CONHCH2Ph
11-91 5-Br-fenil O_X® H
II-92 4-CI-fenil CONHCH2Ph
II-93 5-CI-fenil CON(Me)(Et)
II-94 5-Br-fenil CONHCH2(4-SO2NH2-fenil)
II-95 5-OH-fenil CONHCH2Ph
II-96 5-Me-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
II-97 Fenil CONHCH2Ph
II-98 2,5-F2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
il-99 4-CI-fenil CONHOCH2Ph
11-100 4-F-5-CI-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-101 4-F-5-CI-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-102 5-Br-fenil CO(4-OH-4-Ph-piperidin-1-ii)
11-103 5,6-F2-fenil CONHOCH2Ph
11-104 5-CI-fenil CO(morfolin-l-il)
11-105 5-Br-fenil aBf
11-106 2-F-3-CI-fenil CO N H C H2 (tetrah i d rof u ran -2- i 1)
11-107 4-F-5-CI-fenil CO(morfolin-l-il)
11-108 4-F-5-CI-fenil CON(Me)(Et)
11-109 5-Br-fenil CONHCH2(4-NH2-fenil)
11-110 5-Br-fenil vVys H T;n
ι η
11-111 4-F-fenil CONHCH2Ph
11-112 3,5-CI2-fenil CO(morfolin-l-il)
11-113 2,5-F2-fenil CONHOCH2Ph
11-114 2-F-3-CI-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-115 2-F-3-CI-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-116 4,5-F2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-117 4-OMe-fenil CONHCH2Ph
11-118 5-Br-fenil CONHCH2(2,416-OMe3-fenil)
11-119 5-F-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-120 4 -* 4,5-F2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-121 5-CI-6-F-fenil S °kX
11-122 5-Br-fenil
11-123 5-Br-fenil
11-124 5-Br-fenil CONHCH2(2,5-OMe2-fenil)
11-125 3,5-CI2-fenil
11-126 5-Br-fenil
11-127 4,5-CI2-fenil CO(morfolin-l-il)
11-128 5-Br-fenil
11-129 2-F-3-CI-fenil CO(morfolin-l-il)
11-130 5-Br-fenil CONHCH2CH2OH
11-131 5-NH2-fenil CONHCH2Ph
11-132 5-MeOC(O)-fenil CONHCH2Ph
11-133 4-MeO-fenil CONHOCH2Ph
11-134 fenil CO(pirolidin-l-il)
11-135 5-MeO-fenil CO(morfolin-l-il)
11-136 5-CI-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
11-137 5-NO2-fenil CONH2NH2
11-138 5-Br-fenil
11-139 5-Br-fenil ήηο OH
11-140 5-CI-fenil CONHPh
11-141 5,6-F2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-142 5-CI-fenil o hn-\. H
11-143 fenil CON(Me)2
11-144 5-OMe-fenil CO(pirolidin-l-il)
11-145 5-OMe-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-146 4-F-fenil CONHOCH2Ph
11-147 5-OMe-fenil CONHCH2(furan-2-il)
11-148 5-NO2-fenil COOEt
11-149 fenil CONHCH2(furan-2-il)
11-150 fenil CO(morfolin-l-il)
11-151 5-CI-fenil COOEt
11-152 5-Br-fenil CONHMe
11-153 fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-154 5-OMe-fenil CON(Me)2
11-155 5-CI-fenil F H OH
11-156 5-Br-fenil I ύρο OH
11-157 5-Br-fenil COOEt
11-158 fenil CONH(iPr)
11-159 5-OMe-fenil CONH(iPr)
11-160 5-COOH-fenil CONH(iPr)
11-161 5-Br-fenil CONHO(iPr)
11-162 5-F-fenil COOEt
11-163 5-OMe-fenil CO(4-Me-piperidiri-1 -ii)
11-164 4-NH2-fenil COOEt
11-165 4-NO2-fenil COOEt
11-166 fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
11-167 4-CI-fenil COOEt
11-168 4-OMe-fenil COOEt
11-169 fenil COOEt
11-170 5-OMe-fenil COOEt
11-171 4-F-fenil COOEt
11-172 5-NH2-fenil COOEt
11-173 5-CI-fenil COOEt
11-174 5-CI-fenil χόο H
11-175 5-OI-fenil 0
11-176 5-OMe-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-177 3,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-178 4-F-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-179 4-OMe-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-180 2,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-181 2,5-F2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-182 4-F-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-183 4-OMe-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-184 5-F-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-185 5-OMe-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-186 2,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-187 5,6-F2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-188 2,5-F2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-189 4-F-fenil CONHCH2(1 -Et-pirol idi η-2-i I)
11-190 4-OMe-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
11-191 5-F-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
11-192 5-OMe-fenil CONHCH2(1 -Et-pirol id i η-2-i I)
11-193 3,6-(OMe)2-fenil CONHCH2(1 -Et-piroiidin-2-il)
11-194 4,5-F2-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
11-195 5,6-F2-fenil CONHCH2(1 -Et-piroJ idin-2-i I)
11-196 3,6-F2-fenil CONHCH2(1 -Et-pirol idin-2-il)
11-197 4-F-fenil CO(morfolin-l-il)
11-198 4-OMe-fenil CO(morfolin-l-il)
11-199 5-F-fenil CO(morfolin-l-il)
II-200 2,5-(OMe)2-fenil CO(morfolin-l-il)
11-201 4,5-F2-fenil CO(morfolin-l-il)
II-202 5,6-F2-fenil CO(morfolin-l-il)
II-203 2,5-F2-fenil CO(morfolin-l-il)
II-204 4-F-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-205 4-OMe-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-206 5-F-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-207 2,5-(OMe)2-fenil CO(4-Me-piperidin-1-il)
II-208 4,5-F2-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-209 5,6-F2-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
11-210 3,6-F2-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
11-211 4-CI-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-212 4,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
11-213 4-benzo[1,3] diokso-5-il CONHCH2(pirid-4-il)
11-214 4-CI-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-215 4,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(pirid-3-il)
11-216 4-benzo[1,3] diokso-5-il CONHCH2(pirid-3-il)
11-217 4-CI-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-218 4,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
11-219 4-benzo[1,3] diokso-5-il CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
II-220 4-CI-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
11-221 4,5-CI2-fenil CONHCH2(1-Et-pirolidin-2-il)
II-222 5-CI-6-F-fenil CONHCH2(1 -Et-pirol idin-2-il)
II-223 4-F-5-CI-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
II-224 4,5-(OMe)2-fenil CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
II-225 4-benzo[1,3]diokso-5-il CONHCH2(1 -Et-pirolidin-2-il)
I1-226 3,5-CI2-fenil CONHCH2(1 -Et-piro!idin-2-il)
II-227 4-CI-fenil CO(morfolin-l-il)
II-228 4,5-(OMe)2-fenil CO(morfolin-l-il)
II-229 4-benzo[1,3] diokso-5-il CO(morfolin-l-il)
II-230 4-CI-fenil CO(4-Me-piperidin-1-il)
11-231 4,5-CI2-fenil CO(4-Me-piperidin-1-il)
II-232 5-CI-6-F-fenil C0(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-233 4-F-5-CI-fenil C0(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-234 4,5-(OMe)2-fenil C0(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-235 4-benzo[1,3] diokso-5-il C0(4-Me-piperidin-1-il)
II-236 3,5-CI2-fenil C0(4-Me-piperidin-1 -ii)
II-237 5,6-F2-fenil CON(Me)(Et)
II-238 4-F-fenil A-JP4
II-239 5-OMe-fenil Ą-JP4
II-240 2,5-(OMe)2-fenil ° v
241 4,5-F2-fenil o O, V
II-242 5,6-F2-fenil o O. \Z
II-243 3,6-F2-fenil 0 °κ\ V
II-244 5-MeO-fenil CONHOCH2Ph
II-245 2,5-(OMe)2-fenil CONHOCH2Ph
II-246 5-F-fenil 0 hn\, H
ΙΙ-247 5-MeO-fenil H
II-248 4,5-F2-fenil 0 HN\, H
II-249 5,6-F2-fenil 0 ΗΝ'Χ. H
II-250 5-CI-fenil
11-251 4-CI-fenil
II-252 4-CI-fenil O HN-% H
II-253 4,5-CI2-fenil ° R V
II-254 4,5-Clp-fenil Αχχ H
II-255 2-F-3-CI-fenil 0 HN-%. H
II-256 4-F-5-CI-fenil
II-257 4-F-5-CI-fenil n HfPN H
li-258 4,5-(OMe)2-fenil CON(Me)(Et)
II-259 4,5-(OMe)2-fenil
II-260 4,5-(OMe)2-fenil CONHOCH2Ph
11-261 4,5-(OMe)2-fenil H NVNH 0
II-262 4-benzo[1,3]diokso-5-il CON(Me)(Et)
II-263 4-benzo[1,3] diokso-5-il o C) \V
li-264 4-benzo[1,3]diokso-5-il CONHOCH2Ph
H-265 4-benzo[1,3]diokso-5-il o hnX H
II-266 3,5-CI2-fenil o ηνΎ., vvv-'1 H
II-267 5-Br-fenil
II-268 5-Br-fenil tlVjH 0
II-269 5-Br-fenil Άο-b
II-270 5-Br-fenil
11-271 5-Br-fenil
II-272 5-Br-fenil ^o-b
II-273 5-Br-fenil ^o-b*
II-274 5-Br-fenil O NHj
II-275 5-Br-fenil tt
II-276 5-Br-fenil
II-277 5-Br-fenil
II-278 5-Br-fenil o
II-279 5-Br-fenil H
II-280 ' 5-Br-fenil CONH(CH2)2COOH
11-281 5-Br-fenil
II-282 5-Br-fenil CONHCH2(4-COOH-fenil)
II-283 5-Br-fenil O OH DU HO
II-284 5-Br-fenil O r _
II-285 3-NO2-fenil CONHCH2fenil
II-286 5-CI-fenil CONHCH2(1 -Et-pirol idin-2-il)
II-287 5-(/V-Et-NHC0)-fenil CONHCH2fenil
II-288 5-Br-fenil .0 75
II-289 5-NO2-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
II-290 5-Br-fenil 0 O Į-° vVn M
11-291 5-F-fenil CON(Me)(Et)
li-292 5-MeO-fenil CON(Me)(Et)
II-293 5-Br-fenil „/r H
il-294 5-Br-fenil hn^n 0 -X H
II-295 5-Br-fenil o r-OH
li-296 5-Br-fenil OMe M H
li-297 fenil CONH(CH2)2NMe2
li-298 5-MeO-fenil CONH(CH2)2NMe2
li-299 5-Br-fenil CONHCH2fenil
II-300 3-CI-fenil O r—OH X
11-301 3-CI-fenil O Γ-°Η
II-302 3-CI-fenil 0 r-OH H U-cf,
II-303 3-CI-fenil OH O-o
II-304 3-CI-fenil -OH cc
II-305 3-CI-fenil 0 ,ΤθΗ
II-306 3-CI-fenil o r yV H OH
II-307 3-CI-fenil •9 ---°γΖ H O
II-308 3-CI-fenil .0 H 0
II-309 3-CI-fenil OH cx
11-310 3,5-CI2-fenil 0
11-311 3-Br-5-CF3-fenil θ Λ' H OH υ
11-312 3-CI-fenil O j—OH h LJ Cl
11-313 3,5-CI2-fenil O r-°H
11-314 3-CI-4-CN-fenil H
11-315 3-CI-4-CH2OH-fenil .0 VW« H
11-316 3-CI-4-CH2NH2-fenil •9 V^n^oh H
11-317 0 Cl »9 vLnA>>h H
11-318 C-A Cl »9 H
11-319 H H 0 ei 9 9'»A H
I1-320 0 Cl •9 H I
11-321 o C* i •9 VYl-Y'011 H
II-322 l /V1 a •9 H
II-323 CH2Ph CON(Me)2
II-324 ciklopentilmetil CO2NHCH2Ph
II-325 izopropil CN
II-326 3-CI-fenil NHCOCH2Ph
II-327 3-CI-fenil NHSO2-morfolin-1-il
II-328 3-CI-fenil NHCONHCH2Ph
II-329 3-CI-fenil NHCO2-tetrahidrofuran-2-il
II-330 CH2Ph CONHCH2Ph
11-331 Me CONHCH2Ph
II-332 izopropil CONHCH2Ph
II-333 H CON(Me)2
Kitas išradimo įgyvendinimas, kuriam teikiama pirmenybė, yra susijęs su formulės ll-B junginiais:
ll-B kur T, R, R2 ir R4 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau.
Formulės ll-B junginiai, kuriems teikiama pirmenybė, apima tokius, kurie turi vieną arba daugiau, o geriausia visas iš šių savybių: (a) T yra valentingumo ryšys; (b) R3 yra vandenilis; ir/arba (c) R2 yra pasirinktinai pakeistas arilo žiedas, geriau, pasirinktinai pakeistas fenilo žiedas.
Formulę ll-B turinčių struktūrų, kuriose R3 yra H, pavyzdžiai pateikti žemiau 2 lentelėje.
lentelė. Junginiai, turintys ll-B formule.
Nr. R T-R2 Q-R4
ll-B-1 H fenil CON(Me)2
ll-B-2 H fenil CO2Et
ll-B-3 H 3-NO2-fenil CONHNH2
ll-B-4 H fenil CO(pirolidin-l-il)
ll-B-5 Me fenil CONHCH2(Ph)
ll-B-6 H 3-NO2-fenil CO2Et
ll-B-7 H 4-CI-fenil CO2Et
ll-B-8 Me 4-OMe-fenil CO2Et
ll-B-9 H 3-NH2-fenil CO2Et
ll-B-10 H 3-OMe-fenil CO2Et
ll-B-11 H 4-F-fenil CO2Et
ll-B-12 H 4-NO2-fenil CO2Et
ll-B-13 Et 3-CI-fenil CO2Et
ll-B-14 H 3-F-fenil CO2Et
ll-B-15 H fenil CO2Et
ll-B-16 Me 3-CI-fenil CONHCH2(piridin-4-il)
ll-B-17 H 5-CI-fenil X
ll-B-18 H 5-F-fenil CONHCH2(tetrahidrofuran-2-il)
ll-B-19 Me 5,6-F2-fenil CO(4-Me-piperidin-1 -ii)
ll-B-20 H 4-CI-fenil CONHCH2(pirid-4-il)
ll-B-21 H 4,5-(OMe)2-fenil H VNH O
ll-B-22 Me 4,5-CI2-fenil
ll-B-23 H 3-CI-fenil H . 0
ll-B-24 H 3-CI-fenil 0 Γ-°Η H LJ Cl
ll-B-25 Me 3,5-CI2-fenil 0 r-OH
ll-B-26 H H
ll-B-27 H H CON(Me)2
Pateikti junginiai gali būti susintetinti pagal metodikas, žinomas šios srities specialistams iš analogiškų junginių, ką iliustruoja Schemos I ir II bei toliau pateikti sintezės pavyzdžiai.
Reagentai ir sąlygos: (a) PhCH2COCI, AICI3, CH2CI2, 2 vai., kambario temperatūra (RT); (b) DMF, 24 vai., RT; (c) (Me2N)2-Ot-Bu, THF, 24 vai., RT; (d) H2NNH2, EtOH, 12 vai., virinimas su grįžtamu šaldytuvu.
Aukščiau pateikta I schema demonstruoja bendrą sintezės kelią, kuriuo buvo susintetinti šio išradimo junginiai, kai R2 yra pasirinktinai pakeista fenilo grupė. Stadijoje (a) pasirinktinai pakeistas benzoilo chloridas sumaišomas dichlormetane su junginiu i ir aliuminio chloridu, ir gauna junginį 2. Už šią reakciją atsakingi įvairiausi fenilo žiedo pakaitai. Tinkamų R2 grupių pavyzdžiai apima pateiktus aukščiau 1 lentelėje, bet jais neapsiriboja.
Amidas 4 susidaro junginj 2 veikiant DMF tirpale aminu 3. Kai aminas 3 yra pirminis, reakcija vyksta kambario temperatūroje. Kai aminas 3 yra antrinis aminas, reakcijos mišinys kaitinamas 50 °C temperatūroje, kad pilnai įvyktų reakcija, gaunant amidą 4.
Enaminas 5 susidaro stadijoje (c) veikiant amidą 4 (Me2N)2-Ot-Bu kambario temperatūroje. Alternatyviai, reakcija, kurioje stadijoje (c) susidaro enaminas 5, taip pat vyksta naudojant dimetilformamido-dimetilacetalio mišinį (DMF-DMA). Reakcija naudojant DMF-DMA reikalauja aukštesnių temperatūrų enamino 5 gavimui, tuo tarpu (Me2N)2-Ot-Bu naudojimas turi privalumą, kad enaminas 5 gaunamas grynesnis kambario temperatūroje.
Pirazolo junginys 6 susidaro stadijoje (d) veikiant enaminą 5 hidrazinhidratu paaukštintoje temperatūroje. Junginiai, turintys formulę II, susintetinti šiuo metodu kaip parodyta 1 lentelėje, buvo išskirti HPLC metodu (atvirkščios fazės, 10->90% MeCN vandenyje per 15 minučių). Šių junginių gavimo detalesnės sąlygos pateiktos Pavyzdžiuose.
II schema
II-B-16
Reagentai ir sąlygos: (a) 3-CI-PhCH2COCI, AICI3, CH2CI2| 2 vai., RT; (b) DMF, 24 vai., RT; (c) NBS, CCI4, virinimas su grįžtamu šaldytuvu; (e) skruzdžių rūgštis, virinimas su grįžtamu šaldytuvu, 2 vai.
Aukščiau pateikta schema II demonstruoja bendrą sintezės metodiką, pagal kurią gali būti gauti ll-B formulės junginiai, remiantis junginio ll-B-16 pavyzdžiu. Tai yra modifikuota Jira T. et a/., Pharmazie, pp. 401-406 (1994) metodika. Formulės ll-B junginiai taip pat gali būti gauti pagal metodikas, panašias į aprašytas Woller J., et ei., Pharmazie, pp. 937-940 (1996), Rychmans T. et a!., Tetrahedron, pp. 1729-1734 (1997) ir Tupper D.E. et al., Synthesis, pp. 337-341 (1997).
Pagal kitą išradimo įgyvendinimą išradimas pateikia kinazės aktyvumo inhibavimo biologiniame pavyzdyje būdą. Šis metodas apima biologinio pavyzdžio kontaktavimo su šio išradimo junginiu stadiją.
Čia vartojamas terminas biologinis pavyzdys apima ląstelių kultūrą arba jos ekstraktą, biopsijos iš žinduolio medžiagą arba jos ekstraktą, ir kraują, seiles, šlapimą, fekalijas, sėklą, ašaras ar kitus organizmo skysčius arba jų ekstraktus. Terminas biologinis pavyzdys taip pat apima gyvus organizmus, ir šiuo atveju šio išradimo junginio kontaktavimas su biologiniu pavyzdžiu yra termino minėto junginio (arba minėto junginio turinčios kompozicijos) įvedimas žinduoliui sinonimas.
Kitas šio išradimo aspektas yra susijęs su žinduolių ligos būklės gydymo būdu, kai būklė palengvinama veikiant baltymo kinazės inhibitoriumi, kai tas būdas susideda iš įvedimo žinduoliui, kuriam reikia tokio gydymo, terapiškai efektyvaus kiekio junginio, turinčio formulę
II arba jo farmaciškai priimtino darinio, kur
R1 yra parinktas iš R, halogeno, N(R8)2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2,
CON(R8)2, SO2R, NRSO2R arba SO2N(R8)2;
T yra parinktas iš valentingumo ryšio arba tiltelio grupės;
kiekvienas R, nepriklausomai, yra parinktas iš vandenilio arba pasirinktinai pakeistos alifatinės grupės, turinčios iki šešių anglies atomų;
R2 yra parinktas iš vandenilio, CN, halogeno, arilo, arilalkilo, heteroarilo, heterociklilo, pasirinktinai pakeistos alifatinės grandinės grupės, turinčios iki šešių anglies atomų, arba pasirinktinai pakeistos ciklinės alifatinės grupės, tuinčios nuo keturių iki dešimties anglies atomų;
R3 yra parinktas iš R, OH, OR, N(R8)2, halogeno arba CN;
Q yra valentingumo ryšys, J arba pasirinktinai pakeista Ci-6 alkilideno grandinė, kurioje iki dviejų negretimų alkildeno grandinės anglies atomų yra kiekvienas pasirinktinai ir nepriklausomai pakeisti J;
J yra parinktas iš -C(=O)-, -CO2-, -C(0)C(0)-, -NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8- , -NRC(=O)- , -O- , -S- , -SO- , -SO2- , -N(R)O- ,-ON(R8)- , -OC(=O)N(R8)-, -N(R)COO-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2-, arba -N(R8)-;
R4 yra parinktas iš -R8, -R5, -NH2, -NHR5, -N(R5)2 arba -NR5(CH2)yN(R5)2; kiekvienas R5, nepriklausomai, yra parinktas iš R6, R7, -(CH2)yCH(R6)(R7),
-(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2 , -(CH2)yCH(R7)2 arba -(CH2)yR7; y yra 0-6;
kiekvienas R6 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš alifatinės, arilo, arilalkilo, arilalkoksi, heteroarilo, heteroarilalkilo, heteroarilalkoksi, heterociklilo, heterociklilalkilo arba hetrociklilalkoksi grupės;
kiekvienas R7 , nepriklausomai, yra parinktas iš pasirinktinai pakeisto hidroksialkilo, alkoksialkilo, ariloksialkilo arba alkoksikarbonilo;
kiekvienas R8 yra nepriklausomai parinktas iš R, arba du R8 prie to paties azoto atomo kartu su tuo azotu sudaro pasirinktinai nuo 4 iki 8 narių, sotų arba neprisotintą heterociklinį žiedą, turintį nuo vieno iki trijų heteroatomų;
ir kiekvienas galintis būti pakeistas žiedo azotas yra pasirinktinai pakeistas R, NR2, COR, CO2(CrC6 pasirinktinai pakeistas alkilas), SO2(CrC6 pasirinktinai pakeistas alkilas), CONR2 ir SO2NR2.
Vienas įgyvendinimas apima II formulės junginių įvedimą. Geresnis įgyvendinimas apima formulės ll-A junginių įvedimą, ir geriausias - junginių, išvardintų 1 lentelėje. Kitas geresnis įgyvendinimas apima formulės ll-B junginių įvedimą, o geriausias - junginių, išvardintų 2 lentelėje. Tokiam būdui tinkamos farmacinės kompozicijos aprašytos toliau.
Šis metodas ypač tinka gydyti ligos būkles, kurias palengvina ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR arba AKT inhibitorių naudojimas. Čia vartojami terminai ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR ir AKT reiškia visas atitinkamų fermentų izoformas, įskaitant, bet neapsiribojant ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5,
ERK6, ERK7, JAK1, JAK2, JAK3, JAK4, JNK1, JNK2, JNK3, Aurorai, Aurora2, GSK3-alfa, GSK3-beta, KDR, AKT-1, AKT-2 ir AKT-3.
Junginių, kaip baltymų kinazės inhibitorių, pavyzdžiui, ERK inhibitorių, aktyvumas gali būti nustatytas in vitro, in vivo arba ląstelių linijoje. Naudojant ERK kaip pavyzdį, in. vitro tyrimas apima metodiką, kur nustatoma arba kinazės aktyvumo inhibavimas, arba aktyvuoto ERK ATPazės aktyvumo inhibavimas. Alternatyviai, in vitro tyrimuose kiekybiškai nustatomas inhibitoriaus sugebėjimas susirišti su ERK, ir gali būti išmatuotas arba pažymėjus inhibitorių prieš surišimą radioaktyvia žyme, išskiriant inhibitoriaus/ERK kompleksą ir nustatant surišto radioaktyvumo kiekį, arba vykdant konkurencinį eksperimentą, kur naujas inhibitorius inkubuojamas su ERK, surištu su žinomais radioligandais. Galima naudoti bet kurią ERK izoformą arba tipą, priklausomai nuo to, kuri ERK izoformą arba tipas bus inhibuojamas.
Fermentiniu tyrimo metodu nustatyta, kad šio išradimo junginiai yra stiprūs ERK inhibitoriai. Parodyta, kad šie junginiai taip pat inhibuoja ERK ląstelių proliferacijos tyrimuose. Tiek fermentinių, tiek ląstelių proliferacijos tyrimų metodikos detalės išdėstytos toliau Pavyzdžiuose.
Šio išradimo junginiai yra taip pat JNK, Aurora, GSK, KDR ir AKT inhibitoriai, ką rodo fermentinės analizės duomenys. Šių tyrimų detalės pateiktos toliau Pavyzdžiuose. Tikėtina, kad šio išradimo junginiai inhibuoja kitas baltymų kinazės.
Šio išradimo baltymų kinazės inhibitoriai arba jų farmacinės druskos gali būti įtrauktos j farmacines kompozicijas, skirtas įvedimui gyvūnams arba žmonėms. Šios farmacinės kompozicijos, kurios yra efektyvios nuo baltymų kinazės priklausomų būklių gydymui arba profilaktikai ir susideda iš baltymų kinazės inhibitoriaus kiekio, pakankamo nustatomai inhibuoti baltymų kinazės aktyvumą, ir farmaciškai priimtino nešiklio, yra dar vienas šio išradimo įgyvendinimas. Čia vartojamas terminas nustatomai inhibuoja reiškia išmatuojamą aktyvumo pokytį tarp pavyzdžio, turinčio inhibitoriaus, ir pavyzdžio, turinčio tik baltymų kinazę.
Čia vartojamas terminas nuo ERK priklausoma būklė reiškia ligos būseną arba kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad ERK atlieka tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, vėžį, insultą, diabetą, hepatomegaliją, širdies ir kraujagyslių ligas, įskaitant širdies išsiplėtimą, Alchaimerio ligą, mukoviscidozę, virusinius susirgimus, autoimuninius susirgimus, aterosklerozę, restenozę, psoriazę, alerginius susirgimus, įskaitant astmą, uždegimą, neurologinius sutrikimus ir su hormonais susijusius susirgimus. Terminas vėžys apima tokias vėžio rūšis, bet jomis neapsiriboja: krūties, kiaušidžių, gimdos, prostatos, sėklidžių, šlapimo ir lytinių organų, stemplės, gerklų, glioblastomą, neuroblastomą, skrandžio, odos, keratoakantomą, plaučių, epidermoidinę karcinomą, didžialąstelinę karcinomą, smulkialąstelinę karcinomą, storosios žarnos vėžį, adenomą, kasos vėžį, adenokarcinomą, skydliaukės, folikulinę karcinomą, nediferencijuotą karcinomą, spenelio karcinomą, seminomą, melanomą, sarkomą, šlapimo pūslės karcinomą, kepenų karcinomą, tulžies latakų, inkstų karcinomą, mieloidinius sutrikimus, limfoidinius sutrikimus, Hodžkinso ligą, plaukuotąsias ląsteles, burnos ertmės ir ryklės, lūpų, liežuvio, burnos, ryklės, plonųjų žarnų, storosios žarnos ir išeinamosios angos, storųjų žarnų, išeinamosios angos, smegenų ir centrinės nervų sistemos vėžį, ir leukemiją.
Šio išradimo junginiai naudingi ir kaip giminingų kinazių inhibitoriai. Terminas giminingos kinazės reiškia baltymų kinazes, turinčias liekanas, panašias j ERK surišimo vietą supančias liekanas. Nepretenduodami j teorinius apibendrinimus, pareiškėjai mano, kad šis inhibicinis aktyvumas priklauso nuo didelio ERK ir giminingų kinazių aktyvių centrų panašumo. ERK sekų palyginimas su kitomis kinazėmis galimas kompiuterinės programos pagalba, tokios kaip Genetics Computer Group Geriausio atitikimo programa. Ši programa naudoja vietinės homologijos algoritmą, aprašytą Smith ir VVaterman, A dvances i n Applied Mathematics £ 482 (1981).
Šio išradimo junginių inhibuojamos kinazės turėtų turėti sekas, identifikuojamas aukščiau paminėta standartinių baltymo sekų palyginimo programa, atitinkančias ERK liekanas: 131, E33, G34, A35, Y36, G37, M38, V39, A52, K54, R67, T68, E71, L75, I84, I86, 1103, Q105, D106, L107, M108, E109, D111, K114, D149, K151, S153, N154, L156, C166 ir D167, esant sutapimo laipsniui 80 % arba daugiau. Sutapimo laipsnis gali būti nustatytas naudojant standartines aminorūgščių pakeitimo lenteles, tokias kaip aprašė Dayhoff (Dayhoff M.O., et a/., Atlas of Protein Sequence and Structure, 1979) ir BlosomHenikoff (Blosom-Henikoff S. and Henikoff J.G., PNAS, 1992, 89:10915-10919). Terminas giminingos kinazės taip pat apima kinazės, turinčias liekanas, 80 % ar daugiau sutampančias su šiomis ERK liekanomis: 131, G37, A52, 1103, E109 ir N154.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami JAK šeimos kinazių inhibitoriai. Nepretenduodami j teorinius apibendrinimus, pareiškėjai mano, kad šis inhibicinis aktyvumas priklauso nuo didelio ERK ir JAK aktyvių centrų panašumo, kas nustatyta standartiniais toliau aprašytais metodais.
Rentgenostruktūriniais su ERK surištų inhibitorių kristalų tyrimais nustatyta, kad trijų aminorūgščių liekanos ERK aktyviame centre sudaro pagrindinę vandenilinio ryšio sąveiką su šio tipo inhibitoriais. Tos trys aminorūgščių liekanos yra M108, D106 ir Q105. Tokia aminorūgščių numeracija atitinka Swiss-Prot duomenų bazės naudojimo numerį #P28442. Swiss-Prot duomenų bazė yra tarptautinė baltymų sekų duomenų bazė, platinama Europos bioinformatikos instituto (EBI) Ženevoje, Šveicarija. Duomenų bazę galima rasti tinklalapyje www.ebi.ac.uk/swissprot.
M108 ir D106 skeleto atomai ir susijusios sąveikos yra bendros visoms kinazėms. M108 duoda tiek vandenilinio ryšio donorą, tiek akceptorių, o D106 duoda vandenilinio ryšio akceptorių per savo skeleto CO. Tikėtina, kad inhibitorius, kuris gali sudaryti vandenilinį ryšį su viena ar daugiau iš šių vandenilinį ryšį sudarančių grupių aktyvaus centro viduje, susiriš su fermentu ir todėl jį inhibuos.
Q105 glutamino liekana įeina į kinazių pogrupį, kuris apima ERK ir JAK , kaip nustatyta analizuojant palyginimo duomenis, gautus aukščiau paminėtos kompiuterinės programos pagalba. Q105 sudaro pagrindinj vandenilinį ryšį, surišdama šoninės grandinės CO. Modeliniai eksperimentai atskleidė, kad tiek ERK, tiek JAK atveju Ht-žiedo vandenilinio ryšio donoras yra per vandenilinio ryšio ilgio atstumą nuo Q105 liekanos. Dėl tokių panašių sąveikų aktyviame centre šio išradimo ERK inhibitoriai taip pat inhibuoja JAK. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo JAK priklausomas būkles.
Čia vartojamas terminas nuo JAK priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje JAK vaidina tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, alerginius susirgimus, tokius kaip astma ir atopinis dermatitas, autoimuninius susirgimus, tokius kaip SLE lupus ir psoriazė, ir būkles, susijusias su organų persodinimais.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami JNK šeimos kinazių inhibitoriai. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo JNK priklausomas būkles.
Čia vartojamas terminas nuo JNK priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje JNK vaidina tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, dėl ląstelių žuvimo kilusius neurodegeneracinius susirgimus, tokius kaip Alchaimerio liga, Parkinsono liga, šoninė amiotrofinė sklerozė (ALS), epilepsiją ir traukulius, Hantigtono ligą, trauminius smegenų pažeidimus, išeminį ir hemoraginį insultus, širdies ligas, imunodeficito sutrikimus, uždegiminius susirgimus, alerginius susirgimus, autoimuninius susirgimus, destrukcinius kaulų susirgimus, tokius kaip osteoporozė, proliferacinius susirgimus, infekcinius susirgimus, virusinius susirgimus, susirgimus, susijusius su ląstelių žuvimu ir hiperplazija, įskaitant reperfuziją/išemiją insulto, širdies smūgio, organų hipoksijos atveju, trombino indukuotą trombocitų agregaciją, chroninę mielogeninę leukemiją (CML), reumatinį artritą, astmą, osteoartritą, išemiją, vėžį, kepenų susirgimus, įskaitant kepenų išemiją, širdies susirgimus, tokius kaip miokardo infarktą ir hipereminę širdies ydą, patologines imunines būkles, įskaitant T ląstelių aktyvavimą, ir neurodegeneracinius sutrikimus.
Šio išradimo junginiai taip pat tinkami kaip Aurora inhibitoriai. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo Aurora priklausomas būkles.
Čia vartojamas terminas nuo Aurora priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje Aurora vaidina tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima vėžį, bet juo neapsiriboja. Vėžys reiškia storosios žarnos ir kiaušidžių vėžį, bet jais neapsiriboja.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami GSK šeimos kinazių inhibitoriai. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo GSK priklausomas būkles. Čia vartojamas terminas nuo GSK priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje GSK vaidina tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, diabetą, Alchaimerio ligą, neurodegeneracinius susirgimus, ir CNS sutrikimus, tokius kaip maniakinę depresinę psichozę ir šizofreniją.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami KDR šeimos kinazių inhibitoriai. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo KDR priklausomas būkles. Čia vartojamas terminas nuo KDR priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje KDR vaidina tam tikrą vaidmenį. Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, vėžį, tokį kaip smegenų vėžys, šlapimo ir lytinių takų vėžys, limfinės sistemos vėžys, skrandžio vėžys, gerklų vėžys, plaučių vėžys, kasos vėžys, krūties vėžys, Kaposi sarkoma ir leukemija; endometriozę, gėrybinę prostatos hiperplaziją, kraujagyslių susirgimus, tokius kaip restenozę ir aterosklerozę; autoimuninius susirgimus, tokius kaip reumatoidinis artritas ir psoriazė; akių būkles, tokias kaip proliferacinė arba angiogeninė retinopatija ir degeneracija; ir uždegiminius susirgimus, tokius kaip kontaktinis dermatitas, astma ir uždelstos hiperjautrumo reakcijos.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami AKT šeimos kinazių inhibitoriai. Atitinkamai, šie junginiai tinka gydyti nuo AKT priklausomas būkles. Čia vartojamas terminas nuo AKT priklausomos būklės reiškia ligos būklę ar kitą žalingą būklę, apie kurią žinoma, kad joje AKT vaidina tam tikrą vaidmenį.
Tokios būklės apima, bet neapsiriboja, proliferacinius sutrikimus, vėžį ir neurodegeneracinius sutrikimus.
Be šio išradimo junginių, jų farmaciškai priimtini dariniai arba provaistai taip pat gali būti naudojami kompozicijose aukščiau paminėtų sutrikimų gydymui arba profilaktikai.
Farmaciškai priimtinas darinys arba provaistas reiškia bet kokią šio išradimo junginio farmaciškai priimtiną druską, esterį, esterio druską arba kitokį darinį, kuris, įvedant jj pacientui, gali tiekti, ar tiesiogiai, ar netiesiogiai, šio išradimo junginį, ar jo inhibavimo požiūriu aktyvų metabolitą ar liekaną. Ypač pageidautini yra tokie dariniai arba provaistai, kurie didina šio išradimo junginių bioprienamumą, kai tokie junginiai įvedami žinduoliui (pavyzdžiui, padarydami peroraliai įvedamą junginį lengviau absorbuojamu į kraują), arba kurie pagreitina pradinio junginio pristatymą j biologinį objektą (pavyzdžiui, smegenis ar limfinę sistemą).
Farmaciškai priimtini šio išradimo junginių provaistai apima, bet neapsiriboja, esterius, aminorūgščių esterius, fosfato esterius, metalų druskas ir sulfonato esterius.
Šio išradimo junginių farmaciškai priimtinos druskos apima druskas, gautas iš farmaciškai priimtinų neorganinių ir organinių rūgščių ir bazių. Tinkamų rūgščių druskų pavyzdžiai apima acetatus, adipatus, alginatus, aspartatus, benzoatus, benzensulfonatus, bisulfatus, butiratus, citratus, kamforatus, kamfarsulfonatus, ciklopentanpropionatus, digliukonatus, dodecilsulfatus, etansulfonatus, formiatus, fumaratus, gliukoheptanoatus, glicerofosfatus, glikoliatus, hemisulfatus, heptanoatus, heksanoatus, hidrochloridus, hidrobromidus, hidrojodidus, 2-hidroksietansulfonatus, laktatus, maleatus, malonatus, metansulfonatus, 2-naftalensulfonatus, nikotinatus, nitratus, palmoatus, pektinatus, persulfatus, 3-fenilpropionatus, fosfatus, pikratus, pivalatus, propionatus, salicilatus, sukcinatus, sulfatus, tartratus, tiocianatus, tozilatus ir undekanoatus. Kitos rūgštys, tokios kaip oksalo, nors savaime nėra farmaciškai priimtinos, gali būti naudojamos gamyboje druskų, naudojamų kaip tarpiniai junginiai gaunant šio išradimo junginius ir jų farmaciškai priimtinas rūgščių prisijungimo druskas.
Druskos, gautos iš tinkamų bazių, apima šarminių metalų (pavyzdžiui, natrio ir kalio), šarminių žemių metalų (pavyzdžiui, magnio), amonio ir N+(C1. 4alkil)4 druskas. Šis išradimas taip pat numato čia atskleistų junginių bet kurios bazinį azotą turinčios grupės kvaternizaciją. Tokios kvaternizacijos būdu gali būti gauti vandenyje arba aliejuje tirpūs ar disperguojami produktai.
Farmaciškai priimtini nešikliai, kurie gali būti naudojami šiose farmacinėse kompozicijose, apima, bet neapsiriboja, jonitus, aliuminio oksidą, aliuminio stearatą, lecitiną, serumo baltymus, tokius kaip žmogaus serumo albuminas, buferines medžiagas, tokias kaip fosfatai, gliciną, sorbo rūgštį, kalio sorbatą, sočiųjų augalinių riebalų rūgščių dalinius gliceridus, vandenį, druskas arba elektrolitus, tokius kaip protamino sulfatas, dinatrio vandenilio fosfatą, kalio vandenilio fosfatą, natrio chloridą, cinko druskas, koloidinį silicio oksidą, magnio trisilikatą, polivinilpirolidoną, medžiagas celiuliozės pagrindu, polietilenglikolį, natrio karboksimetilceliuliozę, poliakrilatus, vaškus, polietilenopolipropileno blokinius-kopolimerus, polietilenglikolį ir vilnos riebalus.
Šio išradimo kompozicijos gali būti {vedamos peroraliai, parenteraliai, inhaliuojant aerozolį, vietiniu būdu, rektaliai, per nosį, per burną, vaginaliniu būdu arba per implantuotą konteinerį. Terminas parenteraliai čia apima subkutaninio, intraveninio įvedimo, įvedimo į raumenis, į sąnarį, j sąnario ertmę, į krūtinkaulį, į nugaros smegenis, j kepenis, j žaizdą ir į kaukolę metodikas. Geriau, kai kompozicijos įvedamos peroraliai, intraperitoniškai arba intraveniniu būdu.
Šio išradimo kompozicijų sterili injekuojama forma gali būti vandeninė arba aliejinė suspensija. Tokios suspensijos gali būti paruoštos žinomais šioje srityje metodais, naudojant tinkamus disperguojančius arba drėkinančius agentus bei suspenduojančius agentus. Sterilus injekuojamas preparatas taip pat gali būti sterilus injekuojamas tirpalas arba suspensija netoksiškame parenteraliai priimtiname skiediklyje arba tirpiklyje, pavyzdžiui, tirpalo 1,340 butandiolyje pavidale. Tinkamų nešiklių ir tirpiklių, kurie gali būti naudojami, tarpe yra vanduo, Ringerio tirpalas ir izotoninis natrio chlorido tirpalas. Be to, įprastai kaip tirpiklis arba suspenduojanti terpė naudojami sterilūs pastovios, sudėties aliejai. Šiam tikslui gali būti naudojamas bet kuris neutralus pastovios sudėties aliejus, įskaitant sintetinius mono- arba di-gliceridus. Injekuojamuose preparatuose naudojamos riebalų rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis ir jos gliceridai, taip pat ir gamtiniai farmaciškai priimtini aliejai, tokie kaip alyvų aliejus arba ricinos aliejus, ypač jų polioksietilintos formos. Tokių aliejų tirpalų arba suspensijų sudėtyje taip pat gali būti ilgos grandinės alkoholio skiediklis arba disperguojantis agentas, toks kaip karboksimetiiceliuliozė ar panašus disperguojantis agentas, kurie paprastai naudojami sudarant farmaciškai priimtinas dozuotas vaisto formas, įskaitant emulsijas ir suspensijas. Vaisto formos sudarymui taip pat gali būti naudojamos kitos plačiai vartojamos paviršinio aktyvumo medžiagos, tokios kaip Tvveen, Span bei kiti emulsikliai arba bioprienamumą stiprinantys agentai, kurie paprastai naudojami gaminant farmaciškai priimtinas kietas, skystas arba kitokias dozuotas formas.
Šio išradimo kompozicijos peroraliai gali būti įvedamos bet kokioje peroraliai priimtinoje dozuotoje formoje, įskaitant, bet neapsiribojant, kapsules, tabletes, vandenines suspensijas arba tirpalus. Tablečių peroraliniam vartojimui atveju paprastai naudojami nešikliai apima laktozę ir kukurūzų krakmolą. Tipiniu atveju taip pat pridedama tepančių agentų, tokių kaip magnio stearatas. Peroraliniam įvedimui kapsulės formoje tinkamas skiediklis apima laktozę ir sausą kukurūzų krakmolą. Kai peroraliniam vartojimui reikia vandeninės suspensijos, aktyvus ingredientas sumaišomas su emulsuojančiais ir suspenduojančiais agentais. Norint, kartais pridedama saldinančių, kvepiančių arba dažančių agentų.
Alternatyviai, šio išradimo kompozicijos gali būti įvedamos žvakučių, skirtų rektaliniam įvedimui, pavidale. Jos gali būti pagamintos sumaišant agentą su tinkamu neerzinančiu užpildu, kuris yra kietas kambario temperatūroje, bet skystas rektalinėje temperatūroje, ir todėl išsilydytų išeinamojoje angoje atpalaiduodamas vaistą. Tokios medžiagos apima kakavos sviestą, bičių vašką ir polietilenglikolius.
Šio išradimo farmacinės kompozicijos taip pat gali būti naudojamos vietiniu būdu, ypač kai siekiamas gydymas apima plotus arba organus, lengvai pasiekiamus vietiniu būdu, įskaitant akių, odos arba apatinio virškinamojo trakto ligas. Tinkamos vietinio vartojimo vaisto formos lengvai gali būti pagamintos kiekvienam iš šių plotų ar organų.
Vietinis vartojimas apatiniam virškinamajam traktui gali būti įgyvendintas rektaliniu žvakučių pavidale (žiūr. aukščiau), arba tinkamos klizmos vaisto formos pavidale. Vietiniai transderminiai pleistrai taip pat gali būti naudojami.
Vietiniam naudojimui farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos tinkamo tepalo, turinčio aktyvų komponentą suspenduotą arba ištirpintą viename ar daugiau nešiklių, pavidale. Nešikliai vietiniam šio išradimo junginių įvedimui apima, bet neapsiriboja, mineralinę alyvą, skystą vazeliną, baltąjį vazeliną, propilenglikolį, polioksietileno, polioksipropileno junginius, emulsuojantį vašką ir vandenį. Alternatyviai, farmacinės kompozicijos gali sudaryti tinkamo losjono arba kremo, turinčio aktyvų komponentą suspenduotą arba ištirpintą viename ar daugiau farmaciškai priimtinų nešiklių, vaisto formą. Tinkami nešikliai apima, bet neapsiriboja, mineralinę alyvą, sorbitano monostearatą, polisorbatą 60, cetilo esterių vašką, ceterarilo alkoholį, 2-oktildodekanolj, benzilo alkoholį ir vandenį.
Panaudojimui oftalmologijoje farmacinės kompozicijos gali sudaryti mikroninių suspensijų vaisto formą izotoniniame su suderintu pH steriliame druskos tirpale, tiek su konservantais, tokiais kaip benzilalkonio chloridas, tiek be jų. Alternatyviai, naudojimui oftalmologijoje farmacinės kompozicijos gali sudaryti tepalo vaisto formą, tokią kaip vazelinas.
Šio išradimo farmacinės kompozicijos taip pat gali būti įvedamos nazalinio aerozolio pavidale arba inhaliuojant. Tokios kompozicijos gaunamos gerai vaisto formų srityje žinomais metodais ir gali būti pagamintos tirpalų su natrio chloridu pavidale, naudojant benzilo alkoholį arba kitą tinkamą konservantą, absorbcijos skatintojus bioprieinamumo pagerinimui, fluorinius angliavandenilius ir/arba kitus įprastinius tirpinančius arba disperguojančius agentus.
Šio išradimo baltymų kinazės inhibitoriaus kiekis, kuris gali būti maišomas su nešikliais gaminant vienetinę dozės formą, priklauso nuo gydomo subjekto, nuo įvedimo formos. Geriausia, kad kompozicijos sudarytų tokią vaisto formą, kad pacientas gautų maždaug 0,01-100 mg/kilogramui kūno masės/per dieną inhibitoriaus.
Taip pat suprantama, kad specifinis dozavimo ir gydymo režimas kiekvienam konkrečiam pacientui priklausys nuo daugybės faktorių, įskaitant naudojamo junginio aktyvumą, paciento amžių, kūno masę, bendrą sveikatą, lytį, mitybą, įvedimo laiką, pašalinimo iš organizmo greitį, vaistų derinį ir gydančio gydytojo sprendimą bei konkrečios gydomos ligos rimtumą. Inhibitoriaus kiekis taip pat priklausys nuo konkretaus junginio kompozicijoje.
Šio išradimo kinazės inhibitoriai taip pat gali įeiti į sudėtį kompozicijų, skirtų padengti implantuojamus medicininius įtaisus, tokius kaip protezai, dirbtiniai vožtuvai, kraujagyslių transplantai, stentai ir kateteriai. Kraujagyslių stentai, pavyzdžiui, yra naudojami restenozei gydyti (išplėsti kraujagyslei po pažeidimo). Tačiau pacientai, naudojantys stentus ar kitus implantuojamus įtaisu, patiria krešulių susidarymo arba trombocitų aktyvacijos riziką. Šių nepageidautinų efektų galima išvengti arba juos sušvelninti iš anksto padengiant įtaisą kinazės inhibitoriaus turinčia kompozicija. Tinkamos dangos ir bendras padengtų implantuojamų įtaisų gamybos būdas aprašytas US patentuose Nr. 6099562; 5886026; ir 5304121. Dangos yra tipiškos biosuderinamos polimerinės medžiagos, tokios kaip hidrogėlio polimeras, polimetildisiloksanas, polikaprolaktonas, polietilengiikolis, polilaktato rūgštis, etilenvinilacetatas ir jų mišiniai. Dangos pasirinktinai dar gali būti padengtos tinkama išorine danga iš fluorsilikono, polisacharidų, polietilenglikolio, fosfolipidų arba jų derinių, siekiant suteikti kontroliuojamo atpalaidavimo savybių. Implantuojami įtaisai, padengti šio išradimo kinazės inhibitoriumi, yra dar vienas šio išradimo įgyvendinimas.
Pagal dar vieną įgyvendinimą, išradimas pateikia priklausomų nuo ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR arba AKT būklių arba ligų gydymo arba profilaktikos būdus, susidedančius iš įvedimo pacientui vienos iš aukščiau aprašytų farmacinių kompozicijų. Čia vartojamas terminas pacientas reiškia žinduolį, geriausia žmogų.
Geriausia, kai tas būdas naudojamas gydymui arba profilaktikai būklės arba ligos, parinktos iš vėžio, tokio kaip krūties, storosios žarnos, prostatos, odos, kasos, smegenų, šlapimo ir lytinių takų, limfinės sistemos, skrandžio, gerklų ir plaučių, įskaitant plaučių adenokarcinomą ir smulkialąstelinį plaučių vėžį, insultą, diabetą, hepatomegaliją, kardiomegaliją, širdies ir kraujagyslių susirgimus, Alchaimerio ligą, mukoviscidozę ir virusinį susirgimą arba bet kokią specifinę ligą arba sutrikimą, aprašytus aukščiau.
Priklausomai nuo konkrečių sąlygų arba ligos būklės, kurią reikia gydyti ar užkirsti jai kelią, kartu su šio išradimo inhibitoriais gali būti įvedami papildomi terapiniai agentai, kurie paprastai įvedami tos ligos gydymui arba profilaktikai. Pavyzdžiui, proliferacinių ligų ir vėžio gydymui su šio išradimo inhibitoriais gali būti derinami chemoterapiniai agentai arba kiti antiproliferaciniai agentai. Žinomų chemoterapinių agentų pavyzdžiai apima, bet neapsiriboja, adriamiciną, deksametazoną, vinkristiną, ciklofosfamidą, fluoruracilą, topotekaną, taksolį, interferonus ir platinos darinius.
Kiti agentų, su kuriais šio išradimo inhibitoriai gali būti derinami, pavyzdžiai apima, bet neapsiriboja, priešuždegiminius agentus, tokius kaip kortikosteroidai, TNF-blokatoriai, IL-1 RA, azatiopriną, ciklofosfamidą ir sulfasalaziną; imunomoduliuojančius ir imunosupresuojančius agentus, tokius kaip ciklosporiną, takrolimą, rapamiciną, mofetilo mikofenoliatą, interferonus, kortikosteroidus, ciklofosfamidą, azatiopriną ir sulfasalaziną; neurotropinius faktorius, tokius kaip acetilcholiesterazės inhibitorius, MAO inhibitorius, interferonus, antikonvulsantus, jonų kanalų blokatorius, riluzolą ir antiparkinsoninius agentus; agentus širdies ir kraujagyslių ligų gydymui, tokius kaip beta-blokatoriai, ACE inhibitoriai, diuretikai, nitratai, kalcio kanalų blokatoriai ir statinai; agentus kepenų ligoms gydyti, tokius kaip kortikosteroidai, cholestiraminas, interferonai, ir antivirusiniai agentai; agentus kraujo ligoms gydyti, tokius kaip kortikosteroidai, antileukeminiai agentai ir augimo faktoriai; agentus diabetui gydyti, tokius kaip insulinas, insulino analogai, alfa-gliukozidazės inhibitoriai, biguanidai ir insulino jautrikliai; ir agentus imunodeficito sutrikimams gydyti, tokius kaip gama-globulinas.
Šie papildomi agentai gali būti įvedami atskirai nuo inhibitorių turinčios kompozicijos kaip daugelio dozių režimo dalis. Alternatyviai, šie agentai gali būti dalis vienos dozės formos dalis, sumaišyti kartu su inhibitoriumi į vieną kompoziciją.
Kad čia aprašytas išradimas būtų pilniau suprantamas, toliau pateikiami pavyzdžiai. Suprantama, kad šie pavyzdžiai tik iliustruoja išradimą ir jokiu būdu jo neapriboja.
PAVYZDŽIAI pavyzdys
2,2,2-T richlor-1 -(4-fenilacetil-1 H-pirol-2-il)-etanonas (1): Sausoje kolboje minimaliame dichlormetano (DCM) kiekyje sumaišomas fenilacetilchloridas (1 ekvivalentas) ir 2-trichloracetilpirolas (1 ekvivalentas). Į susidariusį tirpalą kambario temperatūroje pridedama aliuminio trichlorido (1 ekvivalentas). Po 2 vai. reakcijos mišinys tiesiogiai praleidžiamas per silikagelio kolonėlę. Eliuavimas gradientu nuo 10 % etilo acetato iki 50 %etilo acetato heksane duoda 1 junginį su 60 % išeiga. 1H BMR (CDCI3) δ 4,0 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 7H), 9,7 (pl.s, NH). HPLC naudojant metodą B (kaip aprašyta žemiau 5 pavyzdyje) rodo užlaikymo laiką 4,9 min. LC/MS (M+1) 330,2, (M-1) 328,1.
4-fenilacetil-1H-pirol-2-karboksirūgšties benzilamidas (2): Į (1) junginio (1 ekvivalentas) tirpalą DMF kambario temperatūroje pridedama benzilamino (1,2 ekvivalento). Po 24 vai. tirpiklis nugarinamas ir nevalytas produktas 2 toliau naudojamas negryninus. HPLC pagal B metodiką (kaip aprašyta toliau 5 pavyzdyje) rodo užlaikymo laiką 3,8 minutės. FIA/MS (M+1) 319,3, (M-1) 317,2.
4-(-Dimetilamino-2-fenil-akriloil)-1H-pirol-2-karboksirūgšties benzilamidas (3); J 2 junginio (1 ekvivalentas) tirpalą THF kambario temperatūroje pridedama (Me2N)2CHO /-Bu (3 ekvivalentai). Po 24 vai tirpiklis nugarinamas ir nevalytas produktas 3 toliau naudojamas negryninus. 1H BMR (CDCb) δ 4,4 (s, 2H), 4,8 (s, NH), 6,8-7,4 (m, 13H).
pavyzdys
4-(fenil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-pirol-2-karboksirūgšties benzilamidas (ll·
5): Į 3 junginio (1 ekvivalentas) tirpalą etanolyje kambario temperatūroje pridedama hidrazinhidrato (3 ekvivalentai) ir susidaręs mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po 12 vai. tirpiklis nugarinamas, o nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC pagalba (atvirkščios fazės, 10->90% MeCN vandenyje; 15 min.) ir gauna norimą junginį li-5. LC/MS (M + 1) 343,3, (M-1) 341,2.
pavyzdys
Pagal metodikas, aprašytas aukščiau 1-4 pavyzdžiuose ir iliustruojamas I schema, mes pagaminome kitus II formulės junginius. Šių junginių charakteristikos pateiktos toliau 3 lentelėje ir apima LC/MS, HPLC ir 1H BMR duomenis.
Tiems junginiams, kur HPLC metodika pažymėta A, buvo naudota tokia metodika: vandens:MeCN gradientas su 0,1 % TFA (95:5 -» 0:100) leidžiamas 22 minutes 1 ml/min greičiu ir esant 214 nm. Tiems junginiams, kur HPLC metodika pažymėta B, buvo naudojama tokia metodika: vandens:MeCN gradientas su 0,1 % TFA (90:0 -> 0:100) leidžiamas 8 min. 1 ml/min greičiu ir esant 214 nm. Tiek metodikoje A, tiek B naudojama YMC ODS-AQ 55 12A kolonėlė, išmatavimai 3,0 x 150 mm. Terminas Tret (min) 11 reiškia užlaikymo laiką minutėmis, susietą su junginiu naudojant nurodytą HPLC metodiką.
Kur buvo naudoti, 1H BMR duomenys taip pat pateikiami 3 lentelėje, kur pažymėjimas Y reiškia, kad 1H BMR duomenys buvo gauti ir sutampa su junginio struktūra. Junginių numeracija atitinka naudotą 1 lentelėje.
lentelė. Parinktų junginiu charakteristikos
Junginys Nr. M + 1 M-1 HPLC metodas Trel (min) BMR
11-41 407.4 405.4 A 8.6 Y
II-42 560.2 558.1 A 9.5 -
II-43 - - A 10.5 -
II-44 530.3 528.2 A 6.3 -
II-45 - - A 9.8 -
il-46 - - A 10.6 -
li-50 377.4 - A 10.1 Y
II-52 530.2 528.2 A 10.3 -
II-53 378.4 376.3 A 7.4 Y
11-56 490.2 488.1 A 10.8 -
11-58 - - A 10.46 -
il-59 - - A 9.1 -
11-63 361.4 359.3 A 9.5 Y
11-65 - - A 10.0 -
11-67 378.4 376.3 A 7.4 Y
11-72 451.5 449.1 A 10.15 Y
11-80 374.4 372.3 A 6.6 -
11-83 435.3 433.4 A 10.3 -
11-85 - - A 10.6 -
11-86 - - A 9.3 -
11-88 380.4 378.3 A 6.9 -
11-89 - - A 10.5 -
11-91 - - A 9.6 -
II-92 377.4 375.3 A 10.2 Y
li-94 - - A 9.0 -
li-97 342.1 - B 3.8 Y
II-98 380.4 378.3 A 6.7 -
11-102 - - A 10.3 -
11-103 - - A 10.6 -
11-105 - - A 9.3 -
11-109 - - A 7.9 -
11-110 - - A 10.3 -
11-111 361.4 359.3 A 9.4 Y
11-113 - - A 10.6 -
11-116 380.2 378.4 A 6.9 -
11-117 373.4 - A 9.0 Y
11-119 362.4 371.4 A 6.5 -
11-120 373.4 371.4 A 8.2 -
11-122 - - A 10.8 -
11-123 - - A 11.4
11-126 - - A 10.2
11-128 - - A 10.9 -
11-130 - - A 7.4 -
11-133 - - A 9.5 -
11-134 306.1 - B 3.5 Y
11-135 353.4 351.4 A 7.7 -
11-137 313.3 311.2 A 6.4 Y
11-141 380.4 378.3 A 6.7 -
11-143 280.1 - B 3.3 Y
11-144 336.4 - B 3.5 -
11-145 373.4 - B 2.8 -
11-146 - - A 10.5 -
11-147 362.4 - B 3.5 -
11-148 327.3 325.2 A 9.2 Y
11-149 332.4 - B 3.5 -
11-150 322.4 - B 3.2 -
11-151 316.2 314.2 A 10.3 Y
11-152 - - A 6.6 -
11-153 323.4 - B 2.3 -
11-154 343.3 - B 2.8 -
11-158 294.3 - B 3.4 -
11-159 335.4 - B 2.7 -
11-161 389.3 387.2 A 8.9 -
11-162 300.3 298.2 A 9.5 Y
11-163 366.5 364.4 B 6.0 -
11-164 297.3 - A 5.1 Y
11-165 322.3 325.2 A 9.7 Y
11-167 316.2 314.2 A 10.0 Y
11-168 312.3 310.2 A 8.6 Y
11-169 281.1 - B 3.9 Y
11-170 312.3 310.2 A 9.1 Y
11-171 300.3 298.2 A 9.4 Y
11-172 297.3 295.7 A 5.5 Y
11-174 449.3 447.2 A 12.5 Y
11-175 477.3 475.3 A 14.0 Y
11-176 374.4 372.4 A 6.3 -
11-178 362.4 360.0 A 6.6 -
11-179 374.4 372.4 A 6.3 -
11-180 404.4 402.4 A 6.4 -
11-181 380.2 378.3 A 6.7 -
11-182 355.4 353.4 A 7.7 -
11-183 367.4 365.4 A 7.4 -
11-184 355.4 353.4 A 7.9 -
11-185 367.4 365.3 A 7.5 ..
11-186 397.4 . 395.4 A 7.1
11-187 373.4 371.4 A 8.0 -
11-188 373.4 371.4 A 7.9 -
11-189 382.4 380.4 A 6.9 -
11-190 394.4 392.4 A 6.7 -
11-191 382.4 380.4 A 7.0
11-192 394.5 392.4 A 6.7 -
11-193 424.4 422.4 A 6.4 -
11-194 400.4 398.4 A 7.3 -
11-195 400.4 398.4 A 7.1 -
11-196 400.4 398.4 A 7.2 -
11-197 341.3 339.2 A 7.5 -
11-198 353.4 351.4 A 7.1 -
11-199 341.3 339.2 A 7.6 -
II-200 383.4 381.4 A 6.9 -
11-201 359.4 357.4 A 8.0 -
li-202 359.4 357.4 A 7.8 -
II-203 359.4 357.4 A 7.7 -
II-204 354.4 352.4 A 6.2 -
II-205 366.4 364.4 A 5.9 -
II-206 354.4 352.4 A 5.6 -
II-207 396.4 394.4 A 5.9 -
II-208 372.4 370.4 A 6.7 -
II-209 372.4 370.4 A 6.5 -
11-210 372.4 370.4 A 6.4 -
II-237 - - A 9.8 -
II-238 - - A 11.6 -
II-239 - - A 11.3 -
II-240 - - A 7.5 -
11-241 - - A 12.0 -
II-242 - - A 11.7 -
II-243 - - A 11.6 -
II-244 389.4 387.3 A 10.2 -
II-245 - - A 10.6 -
II-246 365.4 363.4 A 7.5 -
II-247 - - A 7.2 -
II-248 - - A 8.0 -
II-249 - - A 7.7 -
II-267 - - A 10.7 -
II-268 - - A 10.0
II-269 - - A 12.2 -
II-270 - - A 12.3 -
11-271 - - A 9.3 -
II-272 - - A 12.7
II-273 - - A 12.7 r
II-274 - - A 3.8 -
II-275 - - A 10.3 -
II-276 - - A 8.4 -
II-277 - - A 10.6 -
II-278 - - A 12.8 -
II-279 - - A 11.4 . -
II-280 - - A 7.9 -
11-281 - - A 11.5 -
ΙΙ-282 - - A 8.6 -
II-283 - - A 8.4 -
II-284 - - A 12.2 -
II-290 - - A 11.4 -
11-291 - - A 9.7 -
II-292 - - A 9.1 -
II-293 481.3 479.3 A 8.3 -
II-294 455.4 453.3 A 6.9 -
II-295 - - A 7.5 -
II-296 - - A 8.9 -
II-298 353.4 - B 2.8 -
II-299 421.3 423.2 A 10.1 -
pavyzdys
ERK inhibavimo tyrimas: Junginiai tiriami ERK2 inhibavimo požiūriu naudojant prijungto fermento metodiką (Fox eta/., (1998) Protein Sci. 7, 2249). Pagal šią metodiką aktyvuoto ERK2 pastovi koncentracija (10 nM) inkubuojama su įvairiomis junginio koncentracijomis DMSO (2,5 %) 10 min. 30 °C temperatūroje 0,1 M HEPES buferyje, pH 7,5, turinčiame 10 mM MgCI2, 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 200 μΜ NADH, 150 pg/ml piruvatkinazės, 50 pg/ml laktatdehidrogenazės ir 200 pM erktido peptido. Reakcija paleidžiama pridedant 65 pM ATP. Stebimas sugerties ties 340 nm mažėjimas. Iš greičio priklausomybės nuo inhibitoriaus koncentracijos apskaičiuojamas IC50.
lentelėje parodytas parinktų šio išradimo junginių aktyvumas ERK2 inhibavimo tyrimuose. Junginių numeracija atitinka naudotą 1 lentelėje. Junginių aktyvumas žymimas A, jei K, dydis yra mažiau 1 mikromolio; aktyvumas žymimas B, jei Kj dydis yra tarp 1 ir 5 mikromolių ir aktyvumas žymimas B, jei K, dydis yra didesnis nei 5 mikromoliai.
lentelė. Parinktu junginių inhibicinis aktyvumas ERK2 atžvilgiu
Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas
11-1 A II-2 C II-3 A
II-4 A II-5 A II-6 A
II-7 C II-8 C II-9 C
11-10 C 11-11 C 11-12 C
11-13 A 11-14 C 11-16 C
11-17 C 11-18 A 11-19 A
II-20 A 11-21 C II-22 A
II-23 A II-24 A II-25 C
il-26 A II-27 A II-28 A
II-29 C II-30 A 11-31 C
II-39 A II-40 A 11-41 A
II-42 A II-43 A II-44 A
II-45 A II-46 A II-47 A
II-48 A II-49 A II-50 A
11-51 A II-52 A II-53 A
II-54 A II-55 A II-56 A
II-57 A II-58 A II-59 A
II-60 A 11-61 A II-62 A
II-63 A II-64 A II-65 A
II-66 A II-67 A II-68 A
II-69 A II-70 A 11-71 A
II-72 A II-73 A II-74 A
II-75 A II-76 A II-77 A
II-78 A II-79 A II-80 A
11-81 A II-82 A II-83 A
II-84 A II-85 A II-86 A
II-87 A II-88 A II-89 A
II-90 A 11-91 A II-92 A
II-93 A II-94 A II-95 A
II-96 A II-97 A II-98 A 1
II-99 A 11-100 A 11-101 _i
11-102 A 11-103 A 11-104 A s
11-105 A 11-106 A 11-107 A
11-108 A 11-109 A 11-110 A
11-111 A 11-112 A 11-113 A
11-114 A 11-115 A 11-116 B
11-117 B 11-118 B 11-119 B
11-120 B 11-121 B 11-122 B
11-123 B 11-124 B 11-125 B
11-126 B . I 11-127 B 11-128 B
11-129 B 11-130 B 11-131 B
11-132 B 11-133 B 11-134 B
11-135 B 11-136 B 11-137 B
11-138 B 11-139 B 11-140 B
11-141 B 11-142 B 11-143 B
11-144 B 11-145 B 11-146 B
11-147 B 11-148 B 11-149 B
11-150 B 11-151 B 11-152 B
11-153 B 11-154 B 11-155 B
11-156 B 11-157 B 11-158 B
11-159 B 11-160 B 11-161 C
11-162 C 11-163 C 11-164 C
11-165 C 11-166 C 11-167 C
11-168 C 11-169 C 11-170 C
11-171 C 11-172 C il-285 B
il-286 C il-287 C il-288 B
il-289 C il-290 B 11-291 C
II-292 C II-293 C II-294 C
II-295 C il-296 C il-297 C
il-298 C il-299 C
pavyzdys
ERK inhibavimo tyrimas ląstelių proliferacijos pagalba: Junginiai buvo tiriami ERK inhibavimo požiūriu, naudojant ląstelių proliferacijos duomenis. Šiuose tyrimuose pagaminta pilna terpė į RPMI 1640 terpę (JRH Biosciences) pridedant 10 % fetalinio veršelių serumo ir penicilino/streptomicino tirpalo. Storosios žarnos vėžio ląstelių (ląstelių linija HT-29) pridedama į kiekvieną iš 84 duobučių 96 duobučių plokštelėje tankiu 10000 ląstelių/duobutei/150 μΙ. Inkubuojama 37 °C temperatūroje 2 vai, kad ląstelės prikibtų prie plokštelės. Paruošimas tiriamo junginio tirpalas pilnoje terpėje serijinio praskiedimo būdu, kad būtų tokios koncentracijos; 20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, ir 0,08 μΜ. Į kiekvieną iš 72 ląstelių turinčią duobutę pridedama 50 μΙ tiriamo junginio tirpalo. Į kitas 12 ląstelių turinčias duobutes pridedama tik 200 μ| pilnos terpės, kad sudaryti kontrolinę grupę maksimalios proliferacijos matavimams. Į likusias tuščias 12 duobučių pridedama pilnos terpės, kad būtų nešiklio kontrolės grupė, siekiant išmatuoti foną. Plokštelės inkubuojamos 37 °C temperatūroje 3 dienas. Šviežiai pagamintas 3H-timidino tirpalas (1 mCi/ml, New England Nuclear, Bostos, MA) praskiedžiamas iki 20 pCi/ml RPMI terpe, po to 20 μΙ šio tirpalo įdedama į kiekvieną duobutę. Plokštelės dar inkubuojamos 37 °C temperatūroje 8 vai., po to skysčių scintiliacijos skaitiklyje matuojamas 3H-timidino sugėrimas.
Šio išradimo junginiai, inhibuojantys ERK storosios žarnos vėžio ląstelių proliferacijos tyrimuose su IC5o .mažesne nei 10 μΜ, yra šie: II-43, II-48 ir II-45.
pavyzdys
JAK inhibavimo tyrimas: JAK inhibavimas šio išradimo junginiais gali būti tiriamas naudojant metodiką, aprašytą G.R.Brovvn et a/., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol. 10, p. 575-579. Maxisorb plokštelės pirmiausia 4 °C temperatūroje padengiamos Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1, tada praplaunamos natrio chlorido 0,5 % tirpalu fosfatiniame buferyje ir pridedama 2 μΜ ATP, 5 mM MgCI2 ir junginio tirpalas DMSO. Reakcija paleidžiama JAK fermentu, ir plokštelės inkubuojamos 30 °C temperatūroje 60 minučių. Po to plokštelės praplaunamos PBST, pridedama 100 μΙ su HRP konjuguoto antikūno, ir plokštelė inkubuojama 30 °C temperatūroje 90 minučių. Plokštelė vėl praplaunama PBST, pridedama 100 μΙ TMB tirpalo, po to plokštelės dar inkubuojamos 30 °C temperatūroje 30 minučių. Reakcijos sustabdymui pridedama sulfato rūgšties (100 μΙ 1M kone.) ir plokštelės optinis tankis matuojamas ties 450 nm, siekiant nustatyti IC5o dydį.
pavyzdys
JNK inhibavimo tyrimas: Siekiant įvertinti junginių sugebėjimą inhibuoti JNK, jie buvo tiriami naudojant spektrofotometrinį prijungto fermento metodą. Pagal šią metodiką aktyvuoto JNK pastovi koncentracija (10 nM) inkubuojama su įvairiomis junginio koncentracijomis DMSO šviežiame 0,1 M HEPES buferyje, pH 7,5, turinčiame 10 mM MgCI2, 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 200 μΜ NADH, 150 pg/ml piruvatkinazės, 50 pg/ml laktatdehidrogenazės ir 200 μΜ EGF receptoriaus peptido (turinčio seką KRELVEPLTPSGEAPNOALLR). Susidaręs mišinys inkubuojamas 30 °C temperatūroje 10 minučių, po to reakcija paleidžiama pridedant 10 μΜ ATP. Stebimas sugerties ties 340 nm mažėjimas priklausomai nuo laiko ir gauti duomenys apdoroti pagal konkurencinio inhibavimo modelį, nustatant K,.
lentelėje parodyti šio išradimo junginių aktyvumo JNK inhibavimo tyrimuose duomenys.
Junginių numeracija atitinka naudotą 1 lentelėje. Junginių aktyvumas žymimas A, jei K, dydis yra mažiau 1 mikromolio; aktyvumas žymimas B, jei K, dydis yra tarp 1 ir 5 mikromolių ir aktyvumas žymimas B, jei K dydis yra didesnis nei 5 mikromoliai.
lentelė. Parinktu junginiu inhibicinis aktyvumas JNK atžvilgiu
Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas
II-39 B II-48 A
II-40 A 11-51 B
II-43 A li-55 A
II-46 A 11-104 B
II-47 B 11-112 C
pavyzdys
Aurora inhibavimo tyrimas: Siekiant įvertinti junginių sugebėjimą inhibuoti Aurora, jie buvo tiriami naudojant standartinį prijungto fermento metodą. Pagal šią metodiką į šviežią 0,1 M HEPES buferį, pH 7,5, turintį 10 mM
MgCI2, 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 300 μΜ NADH, 30 pg/ml piruvatkinazės, 10 pg/ml laktatdehidrogenazės, 40 μΜ ATP ir 800 μΜ peptido (turinčio seką LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) pridedama 30 μΜ junginio tirpalas DMSO. Susidaręs mišinys inkubuojamas 30 °C temperatūroje 10 minučių, po to reakcija paleidžiama pridedant 10 μΙ 70 nM Aurora tirpalo 1 mM DTT. Reakcijos greitis gaunamas iš sugerties ties 340 nm per 5 minutes nuskaitymų, naudojant Bio Rad Ultramark plokštelių nuskaitymo prietaisą (Hercules, CA). IC50 dydis nustatytas iš greičio priklausomybės nuo inhibitoriaus koncentracijos.
lentelėje parodyti šio išradimo junginių aktyvumo Aurora2 inhibavimo tyrimuose duomenys. Junginių numeracija atitinka naudotą 1 lentelėje. Junginių aktyvumas žymimas A, jei IC50 dydis yra mažiau 5 mikromolių; aktyvumas žymimas B, jei IC50 dydis yra tarp 5 ir 10 mikromolių ir aktyvumas žymimas C, jei JC50 dydis yra didesnis nei 10 mikromolių.
lentelė. Parinktu junginiu inhibicinis aktyvumas Aurora2 atžvilgiu
Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas
II-48 A II-89 A 11-211 B
11-51 B II-93 A 11-212 B
II-54 B II-98 B 11-213 B
II-57 A II-99 A 11-214 B
11-61 A 11-101 A 11-215 B
II-64 A 11-103 B 11-216 B
II-66 B 11-106 B 11-218 B
II-70 B 11-108 B II-228 A
II-72 B 11-112 A II-252 B
II-76 A 11-113 A II-254 A
II-77 A 11-114 A II-255 B
II-80 C 11-115 A II-258 C
11-81 A 11-141 A II-259 B
II-82 A 11-142 A II-260 C
II-85 B 11-181 B II-262 B
II-88 B 11-188 C II-266 B
pavyzdys
GSK-3 inhibavimo tyrimas: Siekiant įvertinti junginių sugebėjimą inhibuoti glikogeno sintazės kinazę 3 (GSK-3), jie buvo tiriami naudojant standartinį prijungto fermento metodą (Fox et ai, (1998) Protein Scil, 2249). Pagal šią metodiką į šviežią 0,1 M HEPES buferį, pH 7,5, turintį 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 300 μΜ NADH, 1 mMDTT, 30 ųg/ml piruvatkinazės, 10 pg/ml laktatdehidrogenazės, 300 μΜ peptido (turinčio seką HSSPHQp-SEDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA) ir 60 nM GSK-3 pridedamas 30 μΜ tiriamo junginio tirpalas DMSO. Susidaręs mišinys inkubuojamas 30 °C temperatūroje 5 minutes, po to reakcija paleidžiama pridedant 10 μΜ ATP. Reakcijos greitis gaunamas iš sugerties ties 340 nm per 5 minutes nuskaitymų, naudojant Molecular Devices plokštelių nuskaitymo prietaisą (Sunnyvale, CA). IC5o dydis nustatytas iš greičio priklausomybės nuo inhibitoriaus koncentracijos.
lentelėje parodyti šio išradimo junginių aktyvumo GSK-3 inhibavimo tyrimuose duomenys. Junginių numeracija atitinka naudotą 1 lentelėje. Junginių aktyvumas žymimas Ą, jei IC50 dydis yra mažiau 10 mikromolių; aktyvumas žymimas B, jei IC5o dydis yra tarp 10 ir 20 mikromolių ir aktyvumas žymimas C, jei IC50 dydis yra didesnis nei 20 mikromolių.
lentelė. Parinktų junginių inhibicinis aktyvumas GSK-3 atžvilgiu
Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas Nr. Aktyvumas
II-89 C 11-115 C II-263 A
II-93 C 11-127 B 11-271 A
li-94 C 11-199 C il-278 A
II-99 A 11-214 C - -
11-108 B il-227 B - -
pavyzdys
KDR inhibavimo tyrimas: Siekiant įvertinti junginių sugebėjimą inhibuoti glikogeno sintazės kinazę 3 (GSK-3), jie buvo tiriami naudojant standartinį prijungto fermento metodą (Fox et al, (1998) Protein Sci 7, 2249). Bandymai atliekami mišinyje iš 200 mM HEPES 7,5; 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mM DTT ir 1, 5 % DMSO. Galutinė substrato koncentracija bandyme buvo 300 μΜ ATP (Sigma Chemicals) ir 10 μΜ poly E4Y (Sigma). Tyrimai atlikti 37 °C temperatūroje ir su 30 nM KDR. Prijungto fermento sistemoje' galutinės koncentracijos buvo 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 200 μΜ NADH, 30 μρ/ιτιΙ piruvat kinazės ir 10 μg/ml laktatdehidrogenazės.
Pagamintas šviežias tyrimo buferis, turintis visus aukščiau išvardintus reagentus, išskyrus ATP ir tiriamą junginį. Į 96 duobučių plokštelę įvedama 177 μΙ šviežio tirpalo, po to pridedama 3 μΙ 2 mM DMSO su tiriamu junginiu (galutinė junginio koncentracija 30 μΜ) Plokštelė inkubuojama 37 °C temperatūroje 10 minučių, ir reakcija pradedama pridedant 20 μΙ ATP (galutinė koncentracija 300 μΜ). Reakcijos greičiai apskaičiuoti iš duomenų nuskaitant per 5 min., 37 °C temperatūroje, Molecular Devices plokštelių nuskaitymo prietaiso (Sunnyvale, CA) pagalba. Junginiai, demonstruojantys didesnę nei 50 % inhibiciją standartinių duobučių, kuriose yra tyrimo mišinys ir DMSO be tiriamo junginio, atžvilgiu, titruojami IC5o nustatymui.
Šio išradimo parinkti junginiai, inhibuojantys KDR 2μΜ koncentracija daugiau nei 40 %, yra šie: II-43, li-48, li-304 ir II-305.
pavyzdys
AKT inhibavimo tyrimas: Siekiant įvertinti junginių sugebėjimą inhibuoti AKT, jie buvo tiriami naudojant standartinį prijungto fermento metodą (Fox et al., (1998) Protein Sci7, 2249). Bandymai atliekami mišinyje iš 100 mM HEPES 7,5; 10 mM MgCI2, 25 mM NaCI, 1 mM DTT ir 1, 5 % DMSO. Galutinė substrato koncentracija bandyme buvo 170 μΜ ATP (Sigma Chemicals) ir 200 μΜ peptido (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Tyrimai atlikti 30 °C temperatūroje ir su 45 nM AKT. Prijungto fermento sistemoje galutinės koncentracijos buvo 2,5 mM fosfoenolpiruvato, 300 μΜ NADH, 30 j.tg/ml piruvat kinazės ir 10 μρ^Ι laktatdehidrogenazės.
Pagamintas šviežias tyrimo buferis, turintis visus aukščiau išvardintus reagentus, išskyrus AKT, DTT ir tiriamą junginį. Į 384 duobučių plokštelę įvedama 56 μΙ šviežio tirpalo, po to pridedama 1 μΙ 2 mM DMSO su tiriamu junginiu (galutinė junginio koncentracija 30 μΜ) Plokštelė inkubuojama 30 °C temperatūroje 10 minučių, ir reakcija pradedama pridedant 10 μΙ fermento (galutinė koncentracija 45 nM). Reakcijos greičiai apskaičiuoti iš duomenų nuskaitant per 5 min., 30 °C temperatūroje, BioRad Ultramark plokštelių nuskaitymo prietaiso (Hercules, CA) pagalba. Junginiai, demonstruojantys didesnę nei 50 % inhibiciją standartinių duobučių, kuriose yra tyrimo mišinys ir DMSO be tiriamo junginio, atžvilgiu, titruojami IC5o nustatymui.
Šio išradimo parinkti junginiai, inhibuojantys AKT yra: II-89, II-94 ir II-305.
Nors mes aprašėme keletą šio išradimo įgyvendinimų, akivaizdu, kad pagrindiniai pavyzdžiai gali būti pritaikyti kitiems įgyvendinimams, naudojantiems šio išradimo junginius ir metodus. Todėl suprantama, kad šio išradimo apimtį apibrėš labiau pridedama apibrėžtis, nei specifiniai įgyvendinimai, pateikti pavyzdžių pavidale.

Claims (21)

1. Junginys, turintis formulę I:
H
N,
H
N /
R kurioje:
R1 yra parinktas iš R, halogeno, N(R8)2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2, CON(R8)2, SO2R, NRSO2R arba SO2N(R8)2;
T yra parinktas iš valentingumo ryšio arba tiltelio grupės;
kiekvienas R, nepriklausomai, yra parinktas iš vandenilio arba pasirinktinai pakeistos alifatinės grupės, turinčios iki šešių anglies atomų;
R2 yra parinktas iš vandenilio, CN, halogeno, arilo, arilalkilo, heteroarilo, heterociklilo, pasirinktinai pakeistos aciklinės alifatinės grandinės grupės, turinčios iki šešių anglies atomų, arba pasirinktinai pakeistos ciklinės alifatinės grupės, turinčios nuo keturių iki dešimties anglies atomų;
R3 yra parinktas iš R, OH, OR, N(R8)2, halogeno arba CN;
Q yra valentingumo ryšys, J arba pasirinktinai pakeista alkilideno grandinė, kurioje iki dviejų negretimų alkildeno grandinės anglies atomų yra kiekvienas pasirinktinai ir nepriklausomai pakeisti J;
J yra parinktas iš -C(=O)-, -CO2-, -C(O)C(O)-, NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8- , -NRC(=O)- , -O- , -S- , -SO- , -SO2- , -N(R)O- , -ON(R8)- , -OC(=O)N(R8)-, -N(R)COO-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2-, arba -N(R8)-;
R4 yra parinktas iš -R8, -R5, -NH2, -NHR5, -N(R5)2 arba -NR5(CH2)yN(R5)2;
kiekvienas R5, nepriklausomai, yra parinktas iš R6, R7, -(CH2)yCH(R6)(R7), -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2, -(CH2)yCH(R7)2 arba -(CH2)yR7;
y yra 0-6;
kiekvienas R6 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš alifatinės, arilo, arilalkilo, arilalkoksi, heteroarilo, heteroarilalkilo, heteroarilalkoksi, heterociklilo, heterociklilalkilo arba hetrociklilalkoksi grupės;
kiekvienas R7 , nepriklausomai, yra parinktas iš pasirinktinai pakeistos alifatinės, hidroksialkilo, alkoksialkilo, ariloksialkilo arba alkoksikarbonilo grupės;
kiekvienas R® yra nepriklausomai parinktas iš R, arba du R8 prie to paties azoto atomo kartu su tuo azotu sudaro pasirinktinai nuo 4 iki 8 narių, sotų arba neprisotintą heterociklinį žiedą, turintį nuo vieno iki trijų heteroatomų;
ir kiekvienas galintis būti pakeistas žiedo azotas yra pasirinktinai pakeistas R, NR2, COR, CO2(CrC6 pasirinktinai pakeistas alkilas), SO2(CrC6 pasirinktinai pakeistas alkilas), CONR2 ir SO2NR2; su sąlyga, kad OR4 yra kitoks nei CON(CH3)2, kai R1 ir R3 kiekvienas yra vandenilis ir kai TR2 yra nepakeistas fenilo žiedas, prijungtas prie pirazolo žiedo 4-oje padėtyje;
arba jo farmaciškai priimtinas darinys arba provaistas.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę II
II, arba jo farmaciškai priimtinas darinys arba provaistas.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasižymi viena ar daugiau iš šių savybių: (a) Q yra -CO-, -CO2- arba -CONH-; (b) T yra valentingumo ryšys; (c) R1 yra vandenilis arba NHR; (d) R2 yra pasirinktinai pakeistas arilo žiedas, (c) R3 yra vandenilis; (e) R4 yra parinktas iš R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 arba -NHCH2R5; arba (f) R5 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš arilo, arilalkilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, heterociklilo, heterociklilalkilo grupių, (CH2)yR6, (CH2)yR7 arba (CH2)yCH(R6)(R7).
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę ll-A arba jo farmaciškai priimtinas derinys arba provaistas.
5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasižymi šiomis savybėmis: (a) T yra valentingumo ryšys; (b) R2 yra pasirinktinai pakeistas arilo žiedas; (c) R4 yra parinktas iš R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 arba -NHCH2R5; ir (d) R5 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš arilo, arilalkilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, heterociklilo, heterociklilalkilo grupės, (CH2)yR6, (CH2)yR7 arba (CH2)yCH(Re)(R7).
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių, turinčių II formulės struktūrą, kur R1 ir R3 kiekvienas yra H, išvardintų 1 lentelėje, kai 1 lentelė yra šio apibrėžties punkto dalis, ir yra ne junginys Nr.1:
7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę ll-B arba jo farmaciškai priimtinas derinys arba provaistas.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasižymi šiomis savybėmis: (a) T yra valentingumo ryšys; (b) R2 yra pasirinktinai pakeistas arilo žiedas; (c) R4 yra parinktas iš R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 arba -NHCH2R5; arba (d) R5 yra pasirinktinai pakeista grupė, parinkta iš arilo, arilalkilo, heteroarilo, heteroarilalkilo, heterociklilo, heterociklilalkilo grupės, (CH2)yR6, (CH2)yR7 arba (CH2)yCH(R6)(R7).
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra parinktas iš junginių, turinčių ll-B formulės struktūrą, kurioje R3 yra H, išvardintų 2 lentelėje, kai 2 lentelė yra šio apibrėžties punkto dalis.
10. Kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi savo sudėtyje junginio pagal bet kurį iš 1-9 punktų kiekį, pakankamą nustatomai inhibuoti baltymų kinazės aktyvumą, kai minėta baltymų kinazė yra parinkta iš vienos ar daugiau ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT arba giminingų kinazių, ir farmaciškai priimtiną nešiklį.
11. Kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas junginys yra farmaciškai priimtinoje vaisto formoje , skirtoje įvedimui pacientui.
12. Kompozicija pagal 10 arba 11 punktą, besiskirianti tuo, kad dar turi savo sudėtyje terapinį agentą, arba daugybinės dozės su minėtu junginiu pavidale, arba kaip atskirą dozę.
13. Baltymų kinazės aktyvumo inhibavimo biologiniame pavyzdyje būdas, kur minėta baltymų kinazė yra parinkta iš ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT arba giminingų kinazių, besiskiriantis tuo, kad susideda iš minėto pavyzdžio kontaktavimo su junginiu pagal bet kurj iš 1-9 punktų.
14. Kompozicijos pagal bet kurį iš 10, 11 arba 12 punktų panaudojimas gamyboje medikamento, skirto su baltymų kinaze susijusios paciento ligos būklės gydymui, kur minėta baltymų kinazė yra parinkta iš vienos ar daugiau ERK, JAK, JNK, Aurora, KDR, AKT arba giminingos kinazės.
15. Kompozicijos pagal bet kurj iš 10, 11 arba 12 punktų panaudojimas gamyboje medikamento, skirto paciento ligos gydymui, kur minėta liga yra parinkta iš ligų, apimančių vėžį, insultą, diabetą, hepatomegaliją, širdies ir kraujagyslių ligas, Alchaimerio ligą, mukoviscidozę, virusinius susirgimus, autoimuninius susirgimus, aterosklerozę, restenozę, psoriazę, alerginius susirgimus, uždegimą, neurologinius sutrikimus, su hormonais susijusius susirgimus, būkles, susijusias su organų persodinimu, imunodeficito sutrikimus, destrukcinius kaulų susirgimus, proliferacinius susirgimus, infekcinius susirgimus, susirgimus, susijusius su ląstelių žuvimu, trombino indukuotą trombocitų agregaciją, chroninę mielogeninę leukemiją (CML), kepenų susirgimus, patologines imunines būkles, apimančias T ląstelių aktyvavimą arba CNS sutrikimus.
16. Panaudojimas pagal 15 punktą, kuriame liga yra vėžys.
17. Panaudojimas pagal 16 punktą, kuriame liga yra vėžys, parinktas iš krūties, kiaušidžių, gimdos, prostatos, sėklidžių, lytinių organų ir šlapimo takų , stemplės, gerklų vėžio, glioblastomos, neuroblastomos, skrandžio, odos vėžio, keratoakantomos, plaučių, epidermoidinės karcinomos, didžialąstelinės karcinomos, smulkialąstelinės karcinomos, plaučių adenokarcinomos, kaulų vėžio, storosios žarnos vėžio, adenomos, kasos vėžio, adenokarcinomos, skydliaukės, folikulinės karcinomos, nediferencijuotos karcinomos, spenelio karcinomos, seminomos, melanomos, sarkomos, šlapimo pūslės karcinomos, kepenų ir tulžies latakų karcinomos, inkstų karcinomos, mieloidinių sutrikimų, limfoidinių sutrikimų, Hodžkinso ligos, plaukuotųjų ląstelių, burnos ertmės ir ryklės, lūpų, liežuvio, burnos, ryklės, plonųjų žarnų, storosios žarnos ir išeinamosios angos, storųjų žarnų, išeinamosios angos, smegenų ir centrinės nervų sistemos vėžio arba leukemijos.
18. Panaudojimas pagal 15 punktą, kuriame liga yra širdies ir kraujagyslių liga.
19. Panaudojimas pagal 18 punktą, kuriame liga yra širdies ir kraujagyslių liga, parinkta iš restenozės, kardiomegalijos, aterosklerozės, miokardo infarkto arba hipereminės širdies ydos.
20. Kompozicija implantuojamam įtaisui padengti, besiskirianti tuo, kad susideda iš junginio pagal 1 punktą ir nešiklio, tinkanti minėtam implantuojamam įtaisui padengti.
21. Implantuojamas įtaisas, padengtas kompozicija pagal 20 punktą.
LT2001103A 2000-02-05 2001-10-17 Pirazolo kompozicijos kaip erk inhibitoriai LT4981B (lt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18050600P 2000-02-05 2000-02-05
US19195600P 2000-03-24 2000-03-24
US24293500P 2000-10-24 2000-10-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001103A LT2001103A (lt) 2002-10-25
LT4981B true LT4981B (lt) 2003-01-27

Family

ID=27391289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001103A LT4981B (lt) 2000-02-05 2001-10-17 Pirazolo kompozicijos kaip erk inhibitoriai

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6528509B1 (lt)
EP (1) EP1200422A2 (lt)
JP (1) JP4783532B2 (lt)
KR (1) KR20010111298A (lt)
CN (1) CN1362953A (lt)
AU (1) AU782775B2 (lt)
BG (1) BG106054A (lt)
BR (1) BR0104424A (lt)
CA (1) CA2369504C (lt)
CZ (1) CZ20013540A3 (lt)
HK (1) HK1046276A1 (lt)
HU (1) HUP0202332A2 (lt)
IL (1) IL145757A (lt)
LT (1) LT4981B (lt)
NO (1) NO322745B1 (lt)
NZ (1) NZ514583A (lt)
SK (1) SK14082001A3 (lt)
TR (1) TR200103787T1 (lt)
WO (1) WO2001057022A2 (lt)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
WO2002014271A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
DE60122176T2 (de) 2000-09-15 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1364949A4 (en) 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical INHIBITOR OF JNK
JP4342939B2 (ja) 2001-08-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
MXPA04001087A (es) * 2001-08-03 2004-07-08 Vertex Pharma Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos.
MXPA04005204A (es) 2001-11-30 2005-11-04 Quadra Logic Tech Inc Derivados de hidrazonipirazol y su uso como terpapeuticos.
AU2003235798A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
DE60313339T2 (de) * 2002-07-31 2008-01-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosin kinase inhibitoren
EA200500299A1 (ru) 2002-08-02 2005-08-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пиразольные композиции, используемые в качестве ингибиторов gsk-3
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
AU2003273675A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2502685A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Exelixis, Inc. Cdkl1 as modifier of branching morphogenesis and methods of use
MXPA05006569A (es) * 2002-12-20 2005-09-22 Pharmacia Corp Compuestos que inhiben la proteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por el mitogeno.
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US20060172019A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-03 Ralston Stuart H Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AU2004261459B2 (en) 2003-07-22 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
DE602004012578T2 (de) * 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7488817B2 (en) * 2004-02-02 2009-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex protein kinase inhibitors
WO2005100342A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
FR2876582B1 (fr) * 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
MX2007006103A (es) * 2004-11-22 2007-07-20 Vertex Pharma Pirrolopirazinas y pirazolopirazinas de utilidad como inhibidores de proteinquinasas.
AU2005321091B2 (en) * 2004-12-30 2012-04-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases
WO2006070202A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives having kinase modulating activity
WO2006070198A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2007000061A (ja) * 2005-06-23 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Ltd 昆虫由来のｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素活性に関わる有害生物の生理状態に変化を与える薬剤
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
NZ594383A (en) * 2005-11-03 2013-05-31 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
PT1966151E (pt) * 2005-12-13 2011-12-20 Schering Corp Derivados de indazol policíclicos que são inibidores de erk
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
KR20080103996A (ko) 2006-02-16 2008-11-28 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제로서 피롤리딘 유도체
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009006864A (es) * 2006-12-20 2009-08-28 Schering Corp Inhibidores novedosos de c jun-n-terminal cinasas.
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US8420690B2 (en) * 2007-02-07 2013-04-16 Glaxosmithkline Llc Inhibitors of Akt activity
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
RU2009137390A (ru) * 2007-03-09 2011-04-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Аминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ
CN101663295B (zh) * 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
NZ579483A (en) 2007-03-09 2012-07-27 Vertex Pharma Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
MX2009011059A (es) 2007-04-13 2009-11-26 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP5389785B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
AU2008247594A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010528021A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
CN101772501A (zh) * 2007-06-18 2010-07-07 先灵公司 杂环化合物及其作为erk抑制剂的用途
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
EP2265607B1 (en) 2008-02-15 2016-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
MY152271A (en) 2008-02-21 2014-09-15 Merck Sharp & Dohme Novel compounds that are erk inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8106039B2 (en) * 2008-04-30 2012-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex phosphatidyl-inositol-3-kinase inhibitors
EP2306825A4 (en) * 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
EP2303852A4 (en) * 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc ACTIVITY INHIBITORS AKT
EP2303277A4 (en) * 2008-06-26 2011-08-17 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
KR20110050549A (ko) * 2008-09-03 2011-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 이를 포함하는 제약 제제
EP2459195A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
MX2012008328A (es) 2010-01-19 2012-08-08 Astrazeneca Ab Derivados de pirazina.
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
KR101600579B1 (ko) * 2014-06-25 2016-03-07 한국생명공학연구원 피라졸 아마이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016123574A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of c21h22ci2n4o2
EP3355923B1 (en) 2015-10-01 2022-02-23 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma
AU2016368257C1 (en) * 2015-12-07 2019-12-05 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition
SG11202012241RA (en) * 2018-06-08 2021-01-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Erk inhibitor and use thereof
US11739078B2 (en) * 2019-02-22 2023-08-29 Insilico Medicine Ip Limited Methods of inhibiting kinases
US20220213119A1 (en) 2019-03-28 2022-07-07 Jiangsu Hengrui Medicine Ca, Lid. Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
BR112021018924A2 (pt) 2019-03-29 2022-02-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de heterocíclico pirrol, método de preparação do mesmo e aplicação do mesmo em medicamento
TW202110848A (zh) 2019-05-24 2021-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP4223758A4 (en) 2020-09-29 2024-04-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF A PYRROLO-HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
WO2022179528A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Insilico Medicine Ip Limited Analogs for the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707295A1 (fr) * 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL132736A0 (en) * 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMS JW ET AL.: "Tyrosine kinase and c-Jun NH2-terminal kinase mediate hypertrophic responses to prostaglandin F2alpha in cultured neonatal rat ventricular myocytes", CIRC RES, 1998, pages 167 - 178
ANDERSON NG ET AL.: "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase", NATURE, 1990, pages 651 - 653
BISCHOFF JR ET AL.: "A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers", EMBO J., 1998, pages 3052 - 3065, XP002929005, DOI: doi:10.1093/emboj/17.11.3052
COBB MH, GOLDSMITH EJ: "How MAP kinases are regulated", J. BIOL. CHEM., 1995, pages 14843 - 6, XP008124980, DOI: doi:10.1074/jbc.270.25.14843
HAN J. ET AL.: "A MAP kinase targeted by endotoxin and hyperosmolarity in mammalian cells", SCIENCE, 1994, pages 808 - 811, XP002583332
KIMURA M ET AL.: "Cell cycle-dependent expression and spindle pole localization of a novel human protein kinase, Aik, related to Aurora of Drosophila and yeast Ipl1", J. BIOL. CHEM., 1997, pages 13766 - 13771, XP002917806, DOI: doi:10.1074/jbc.272.21.13766

Also Published As

Publication number Publication date
IL145757A0 (en) 2002-07-25
JP2003522163A (ja) 2003-07-22
CN1362953A (zh) 2002-08-07
US20030225151A1 (en) 2003-12-04
KR20010111298A (ko) 2001-12-17
US6528509B1 (en) 2003-03-04
IL145757A (en) 2007-12-03
CA2369504A1 (en) 2001-08-09
SK14082001A3 (sk) 2002-03-05
BR0104424A (pt) 2002-01-08
WO2001057022A3 (en) 2002-03-07
US20030040536A1 (en) 2003-02-27
HK1046276A1 (zh) 2003-01-03
NO20014837L (no) 2001-12-04
NO322745B1 (no) 2006-12-04
US6699865B2 (en) 2004-03-02
US7056944B2 (en) 2006-06-06
JP4783532B2 (ja) 2011-09-28
NO20014837D0 (no) 2001-10-04
NZ514583A (en) 2004-05-28
TR200103787T1 (tr) 2002-10-21
AU3672301A (en) 2001-08-14
US20040102506A1 (en) 2004-05-27
BG106054A (en) 2002-06-28
LT2001103A (lt) 2002-10-25
WO2001057022A2 (en) 2001-08-09
CZ20013540A3 (cs) 2002-03-13
CA2369504C (en) 2009-01-06
EP1200422A2 (en) 2002-05-02
HUP0202332A2 (en) 2002-10-28
AU782775B2 (en) 2005-08-25
US6593357B1 (en) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4981B (lt) Pirazolo kompozicijos kaip erk inhibitoriai
JP4357295B2 (ja) ピラゾール誘導キナーゼインヒビターとその使用
JP4739632B2 (ja) Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
US6706711B2 (en) Pyrazole derived kinase inhibitor
US7354919B2 (en) Isoxazole compositions useful as inhibitors of ERK
EP1390353A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20160151337A1 (en) Annelated pyrroles and their use as crac inhibitors
AU2006202623B2 (en) Heterocyclic Inhibitors of Erk2 and Uses Thereof
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20050205