NO322745B1 - Pyrazolforbindelser, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelser, samt fremgangsmate for a hemme proteinkinaseaktivitet. - Google Patents

Pyrazolforbindelser, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelser, samt fremgangsmate for a hemme proteinkinaseaktivitet. Download PDF

Info

Publication number
NO322745B1
NO322745B1 NO20014837A NO20014837A NO322745B1 NO 322745 B1 NO322745 B1 NO 322745B1 NO 20014837 A NO20014837 A NO 20014837A NO 20014837 A NO20014837 A NO 20014837A NO 322745 B1 NO322745 B1 NO 322745B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
optionally substituted
group
compounds
disease
Prior art date
Application number
NO20014837A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014837L (no
NO20014837D0 (no
Inventor
Guy W Bemis
Jeremy Green
Jingrong Cao
Michael Hale
Christopher Baker
Francois Maltais
Janetka James
Michael Mullican
Xiaoling Xie
Judith Straub
Qing Tang
Robert Mashal
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20014837D0 publication Critical patent/NO20014837D0/no
Publication of NO20014837L publication Critical patent/NO20014837L/no
Publication of NO322745B1 publication Critical patent/NO322745B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse er i feltet for medisinsk kjemi og vedrører pyrazolforbindelser som er proteinkinaseinhibitorer, spesielt inhibitorer av ERK, sammensetninger inneholdende slike forbindelser og deres anvendelse. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved hemming av proteinkinaseaktivitet i en in vivo biologiprøve. Videre vedrører oppfinnelsen en implanterbar anordning belagt med en sammensetning ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene er nyttige for å behandle cancer og andre sykdomstilstander som lindres med proteinkinaseinhibitorer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Pattedyrs mitogen-aktiverte protein (MAP)1-kinaser er se-rin/treoninkinaser som medierer intracellulære signal transduksjonsveier (Cobb og Goldsmith, 1995, J Biol. Chem., 279, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Med-lemmer av MAP-kinasefamilien deler sekvensiell likhet og bevarte strukturelle domener, og inkluderer ERK (ekstracel-lulær signalregulert kinase), JNK (Jun N-terminal kinase)
og p38-kinasene. JNK'er og p38-kinaser aktiveres i respons på de proinflammatoriske cytokiner TNF-alfa og interlevkin-1, og ved cellulært stress slik som varmesjokk, hyperos-molaritet, ultraviolett stråling, lipopolysakkarider og inhibitorer av proteinsyntese (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro og Dinarello, 1995, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 92, 12230). I kontrast aktiveres ERK'er av mitogener og vesktfaktorer (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
ERK2 er en vidt fordelt proteinkinase som oppnår maksimal aktivering når både Thrl83 og Tyrl85 fosforyleres av opp-strøms MAP-kinasen kinase, MEK1 (Anderson et al., 1990, Na-ture 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). Ved aktivering fosforylerer ERK2 mange regulatoriske proteiner, inklusive proteinkinasene Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) og MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027), og transkripsjonsfaktorer slik som ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al., 1996), c-Fos (Chen et al., 1993 Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90, 10952) og c-Myc (Oliver et al., 1995, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 er også en nedstrøms mål for de Ras/Raf avhengige veier (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) og kan hjelpe med å overføre signalene fra disse potensielt onkogene proteiner. ERK2 har blitt vist å spille en rolle i den negative vekstkontroll av brystcancerceller (Frey og Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) og hyperekspresjon av ERK2 i mannbrystcancer har blitt rapportert (Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). Aktivert ERK2 har også blitt implisert i prolifera-sjonen av endotelin-stimulerte luftveis glattmuskelceller, som antyder en rolle for denne kinase i astma (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
JNK-familien av (MAP)1-kinaser har blitt implisert å ha en rolle i mediering av cellulær respons for mange forskjellige forstyrrelser inklusive cancer (Oncogene 1996, 13, 135-42), hepatiske forstyrrelser (Hepatology 1998, 28, 1022-30), kardiovaskulær sykdom (Circ. Res. 1998, 83, 167-78; Circulation 1998, 97:1731-7; J. Biol. Chem. 1997, 272, 28050-6; Circ. Res. 1996, 79, 162-73; Circ. Res. 1996, 78, 947-53; J. Clin. Invest. 1996, 97, 508-14) og immunologiske forstyrrelser (J. Immunol. 1999, 162, 3176-87; Eur. J. Immunol. 1998, 28, 3867-77; J. Exp. Med. 1997, 186, 941-53; Eur. J. Immunol. 1996, 26, 989-94, blant andre).
Aurora2 er en serin/treoninproteinkinase som har blitt implisert i humancancer, slik som kolon, bryst og andre faste tumorer. Denne kinase er antatt å være involvert i protein-fosforyleringstilfeller som regulerer cellecyklusen. Spesielt kan aurora2 spille en rolle i kontrollen av den presise segregasjon av kromosomer under mitose. Misregulering av
cellecyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre
abnormaliteter. I humane koloncancervev, har aurora2 pro-teinet blitt funnet å være overuttrykket. Se Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) er en serin/treoninprotein-kinase omfattende a- og p-isoformer som hver er kodet av distinkte gener [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim og Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dve., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 har blitt implisert i forskjellige sykdommer inklusive diabetes, Alzheimers sykdom, CNS-forstyrrelser slik som manisk depressive forstyrrelser og neurodegenerative sykdommer, og kardiomyocete hypertrofi [WO 99/65897; WO 00/38675; og Haq et al., J. Cell Biol.
(2000) 151, 117]. Disse sykdommer kan være forårsaket av, eller resulterer i, den abnormale virkning av visse celle-signal-veier hvor GSK-3 spiller en rolle.
KDR er en tyrosinkinasereseptor som også binder VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) (Neufeld et al., 1999, FASEB J., 13, 9). Bindingen av VEGF til KDR-reseptoren fø-rer til angiogenese, som er fremveksten av kapillærer fra pre-eksisterende blodkar. Høye nivåer av VEGF finnes i forskjellige cancerer som forårsaker tumorangiogenese og til-later hurtig vekst av cancerceller. Derfor er suppresjon av VEGF-aktivitet en måte å hemme tumorvekst på, og det har blitt vist at dette kan oppnås ved å hemme KDR-reseptor-tyrosinkinase.
AKT, også kjent som proteinkinase B, er en serin/treonin-kinase som spiller en sentral rolle i fremming av overle-velsen av et bredt område av celletyper [Khwaja, A., Na-ture, s. 33-34 (1990)]. Det har blitt vist av Zang, et al, at humane ovarialcancerceller viser hevde nivåer av AKT-1 og AKT-2. Hemming av AKT induserer apoptose av disse humane ovarialcancerceller som demonstrerer at AKT kan være viktig mål for ovarialcancerbehandling [Zhang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 (2000)] og andre proliferative forstyrrelser. AKT-veien har også blitt implisert i motoneuronal overlevelese og nerveregenerasjon [Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
Det er et høyt umøtt medisinsk behov for å utvikle proteinkinaseinhibitorer, spesielt ERK-inhibitorer, som er nyttig i behandling av de forskjellige tilstander assosiert med ERK-aktivering, spesielt med tanke på de for tiden tilgjengelige, relativt inadekvate behandlingsvalg for majori-teten av disse tilstander.
Følgelig er det fremdeles et stort behov for å utvikle potente inhibitorer av proteinkinase, inklusive ERK-inhibitorer, som er nyttige i behandling av forskjellige tilstander assosiert med proteinkinaseaktivering.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det har nå blitt funnet at forbindelser av denne oppfinnelse og sammensetninger derav er effektive som proteinkinaseinhibitorer, spesielt som ERK-inhibitorer. Disse forbindelser har den generelle formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1> er hydrogen;
T-R<2> er en eventuelt substituert arylgruppe;
R<3> er hydrogen;
Q er valgt fra -C (=0) -, -C02-, -C(=0)NR<8->, -C(=0)N(R)0- eller -C(=0)N(R)N(R<8>)-;
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt
substituert alkylgruppe med ett til seks karboner;
R<4> er valgt fra -R<8>, -R<5>, -NH2, -NHR5, -N(R<5>)2 eller
-NR<5>(CH2)yN(R<5>)2; hver R<5> er uavhengig valgt fra R<6>, R<7>, - (CH2) yCH (R6) (R<7>), -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R6)2, -(CH2)yCH(R7)2 eller -(CH2)yR<7>;
y er 0-6;
hver R<6> er en eventuelt substituert gruppe uavhengig valgt fra en alkyl-, aryl-, aralkyl-, aralkoksy-, heteroaryl-, heteroarylalkyl-, heteroarylalkoksy-, heterocyklyl-, hete-rocyklylalkyl- eller heterocyklylalkoksygruppe;
hver R<7> er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert alkyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, aryloksyalkyl- eller alkoksykarbonylgruppe;
hver R<8> er uavhengig valgt fra R, eller to R8 på det samme nitrogen tatt sammen med nitrogenet danner eventuelt en fire- til åtteleddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som har ett til tre heteroatomer valgt fra nitrogen eller oksygen;
hvert substituerbare ringnitrogen er eventuelt substituert med R, NR2, C(=0)R, C02 (eventuelt substituert Ci-C6-alkyl) , S02 (eventuelt substituert Ci-C6-alkyl) , C(=0)NR2 og S02NR2; forutsatt at QR4 er forskjellig fra C(=0)N(CH3)2 når R<1> og R<3> hver er hydrogen og når TR<2> er en usubstituert fenylring bundet til 4-stillingen på pyrazolringen, hvori hver arylgruppe inneholder fra 6 til 14 karboner, og den
ene eller de flere eventuelle substituenter på det umettede karbonatom i en arylgruppe er valgt fra halogen, -R', -OR', metylendioksy, etylendioksy, -N02, -N(R')2, -NR'C(=0)R' eller -C02R'; hvori hver R' er uavhengig valgt fra hydrogen eller en alkylgruppe,
hver heteroarylgruppe er, uavhengig, valgt fra pyridinyl, furanyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydroisokinyl, tiadiazo-lyl, imidazolyl, pyrazinyl eller dihydrobenzodioksinyl; hver heterocyklylgruppe er, uavhengig, valgt fra morfoli-nyl, pyrrolidinyl, • piperazinyl, tetrahydrofuranyl eller pi-peridinyl;
hver alkylgruppe er, individuelt, et lineært eller forgre-net hydrokarbon inneholdende fra 1 til 12 karboner, hvori
én eller flere eventuelle substituenter på det mettede karbon i en alkylgruppe eller i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer de listet over for det umettede karbon på arylgruppen samt =0 og eventuelt substituert fenyl; og
den ene eller de flere eventuelle substituentene på en al-kylidenkjede er som beskrevet over for en alkylgruppe.
Som anvendt her, skal de følgende definisjoner gjelde med mindre annet er indikert. Likeledes er kombinasjoner av substituenter eller variable tillatt bare hvis slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.
Begrepet "alkyl" og "alkoksy" anvendt alene eller som del av en større enhet refererer til både rettede og forgrenede kjeder inneholdende ett til tolv karbonatomer. Begrepet "halogen" betyr F, Cl, Br eller I. Begrepet "heteroatom" betyr N, 0 eller S og skal inkludere enhver oksidert form av nitrogen og svovel, og den kvaterniserte form av ethvert basisk nitrogen.
Begrepet "aryl", som anvendt alene eller som del av en større enhet som i "aralkyl", refererer til aromatiske ringgrupper med seks til fjorten ledd, slik som fenyl, ben-zyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl.
Det vil bli verdsatt av fagmannen at visse forbindelser av oppfinnelsen kan eksistere i tautomere former, alle slike tautomere former av forbindelsene er innenfor rammet av oppfinnelsen.
Med mindre annet er fastlagt, er strukturene beskrevet heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av struk-turen; dvs., R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetrisk senter. Derfor er enkle stereokjemiske isomerer samt enan-tiomere og diastereomere blandinger av de foreliggende forbindelser innenfor rammet av oppfinnelsen. Med mindre annet er fastlagt, er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som bare er forskjellige i nærværet av ett eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel er forbindelser med de presenterte strukturer med unntak av erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon med ett <13>C- eller <14>C-anriket karbon innenfor rammet av denne oppfinnelse.
En utførelse av denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel II:
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 T, og Q er som definert over.
En foretrukket utførelse av denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel:
hvori T, R2 og R<4> er som beskrevet over og R<1> og R3 hver er hydrogen.
Foretrukne forbindelser inkluderer de som har ett eller flere, og mest foretrukket alle, de følgende trekk: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b)T-R<2> er en eventuelt substituert arylring, mer foretruket en eventuelt substituert fenylring; (c) R<4> er valgt fra R<5>, -NHR<5>, -N(R<5>)2, -NR<5>R<6>, - NHCHR5R<6> eller -NHCH2R5 eller (d) R5 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkylgruppe, (CH2)yR<6>, (CH2)yR<7>, eller (CH2) yCH (R6) (R7) , hvori hver av Y, alkryl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, R<6> og R<7> er som definert over.
Eksempler på substitusjoner av R<2->fenylgruppen inkluderer halo, nitro, alkoksy og amino.
Når R<4> er R<5>, inkluderer eksempler på foretrukne R<5->grupper pyrrolidin-l-yl, morfolin-l-yl, piperidin-l-yl og pipera-zin-l-yl hvori hver gruppe eventuelt er substituert. Når R<4 >er -NHR<5> eller -N(R<5>)2, inkluderer foretrukne R<5->grupper ytterligere (CH2)yR<6>, (CH2)yR<7> og (CH2) yCH (R<6>) (R7) . Eksempler på foretrukne R<6> og R<7> inkluderer tetrahydrofuran-2-yl, cyklo-heksyl, fenyl, -CH2OH, -(CH2)2OH og isopropyl, hvori hver
gruppe eventuelt er substituert.
Eksempelvise strukturer med formel II, hvori R<1> og R<3> hver er H, er angitt i tabell 1 under.
De foreliggende forbindelser kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter kjent for fagmannen for analoge forbindelser, som illustrert i generelt skjema I og synteseeksemple-ne vist under.
Reagenser og betingelser: (a) PhCH2COCl, A1C13, CH2C12, 2 timer, RT(b) DMF, 24 timer, romtemperatur (c) (Me2N)2-Ot-Bu, THF, 24 timer, romtemperatur (d) H2NNH2, EtOH, 12 timer, refluks
Skjema I over viser en generell synteserute som ble anvendt for å fremstille forbindelsene av denne oppfinnelse når R<2 >er en eventuelt substituert fenylgruppe. I trinn (a), ble en eventuelt substituert benzoylklorid kombinert med forbindelse 1 i diklormetan og aluminiumtriklorid for å danne forbindelse 2. En bred variasjon av substitusjoner på fe-nylringen er tilgjengelige for denne reaksjon. Eksempler på passende R<2->grupper inkluderer, men ikke begrenset til, de fremsatt i tabell 1 over.
Dannelsen av amid A ble oppnådd ved å behandle forbindelse 2 med et amin 3^ i DMF. Når amin 3_ var et primært amin, fo-regikk reaksjonen ved omgivelsestemperatur. Når amin 3^ var et sekundært amin, ble reaksjonen varmet ved 50 °C for å oppnå fullstendig reaksjon og gi amid 4^
Dannelsen av enamin 5 i trinn (c) ble oppnådd ved å behandle amid _4 med (Me2N) 2-0t-Bu ved omgivelsestemperatur. Alternativt så ble også reaksjonen for å danne enamin 5_ i trinn (c) oppnådd ved å anvende dimetylformaid-dimetylace-tal (DMF-DMA). Reaksjonen som anvender DMF-DMA krever hevet temperatur for å gi enamin 5_ mens derimot reaksjonen ved å anvende (Me2N)2-OtBu har fordelen av å foregå ved omgivelsestemperatur for å gi enaminet 5_ i høyere renhet.
Dannelsen av pyrazolforbindelsen 6 i trinn (d) ble oppnådd ved behandlingen av enamin 5_ med hydrazinhydrat ved hevet temperatur. Forbindelsene med formel II syntetisert ved denne fremgangsmåten, som eksemplifisert i tabell 1, ble isolert ved preparativ HPLC (omvendt fase, 10—>90% MeCN i vann over 15 minutter). Detaljene for de anvendte betingelser for å fremstille disse forbindelser er angitt i eksemplene.
I henhold til en annen utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hemme kinaseaktivitet i en in vivo biologisk prøve. Denne fremgangsmåte omfatter trinnet å bringe den biologiske prøve i kontakt med en forbindelse av denne oppfinnelse.
Begrepet "biologisk prøve", som anvendt her inkluderer cel-lekulturer eller ekstrakter derav; biopsert materiale er-holdt fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, sa-liva, urin, feces, sæd, tårer, eller andre kroppsfluid eller ekstrakter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å behandle en sykdomstilstand i pattedyr hvilken lindres ved behandling med en proteinkinaseinhibitor.
De foreliggende forbindelser er spesielt nyttige for å behandle en sykdomstilstand hvilken lindres ved anvendelsen av en inhibitor av ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, eller AKT. Som anvendt her, med mindre annet er indikert, refererer begrepene "ERK", "JAK", "JNK", "Aurora", "GSK", "KDR", og "AKT" til alle isoformer av de respektive enzymer inklusive, men ikke begrenset til ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK6, ERK7, JAK1, JAK2, JAK3, JAK4, JNK1, JNK2, JNK2, Auro-ral, Aurora2, GSK3-alfa, GSK3-beta, KDR, AKT-1, AKT-2, og AKT-3.
Aktiviteten til forbindelsene som proteinkinaseinhibitorer, for eksempel som ERK-inhibitorer, kan undersøkes in vitro, in vivo eller i en cellelinje. Ved å anvende ERK som et eksempel, inkluderer in vitro-undersøkelser som bestemmer hemming av enten kinaseaktiviteten eller ATPase-aktiviteten til aktivert ERK. Alternative in vitro-undersøkelser kvan-tiviserer inhibitorens evne til å binde til ERK og kan må-les enten ved radiomerking av inhibitoren før binding, ved å isolere inhibitoren/ERK-komplekset og bestemme mengden radiomerke bundet, eller ved å kjøre et konkur-ranseseksperiment hvor nye inhibitorer inkuberes med ERK bundet til kjente radioligander. Man kan anvende enhver type eller isoform av ERK, avhengig av hvilken ERK-type eller -isoform som skal hemmes.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er potente inhibitorer av ERK som bestemt ved enzymatisk undersøkelse. Disse forbindelser har også blitt vist å hemme ERK i en celleproliferasjonstest. Betingelsesdetaljene anvendt for både de enzymatiske og celleproliferative tester er angitt i eksemplene under.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også inhibitorer av JNK, Aurora, GSK, KDR, og AKT som bestemt ved enzymatisk undersøkelse. Betingelsesdetaljene anvendt for denne under-søkelse er angitt i eksemplene under. Uten å være bundet av teori, er forbindelsene av denne oppfinnelse også forventet å hemme andre proteinkinaser.
Proteinkinaseinhibitorene av denne oppfinnelse, eller far-masøytiske salter derav, kan formuleres i farmasøytiske sammensetningene for administrasjon til dyr eller mennes-ker. Disse farmasøytiske sammensetningene som er effektive for å behandle eller forebygge en proteinkinase-mediert tilstand hvilken omfatter proteinkinaseinhibitoren i en mengde tilstrekkelig for å detekterbart hemme proteinkinase-aktivitet og en farmasøytisk akseptabel bærer, er en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse. Begrepet "detekterbart hemme", som anvendt her betyr en målbar endring i aktivitet mellom en prøve inneholdende inhibitoren og en prøve inneholdende bare en proteinkinase.
Begrepet "ERK-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelige tilstand hvor ERK er kjent å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom inklusive kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser inklusive astma, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser og hormon-relaterte sykdommer. Begrepet "cancer" inkluderer, men ikke er begrenset til de følgende canceren bryst, ovarie, cervikal, prostata, testikkel, geni-tourinveissystem, esofagus, larynx, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellekarsinom, småcellekarsinom, lungeadenokar-sinom, ben, kolon, adenom, pancreas, adenokarsinom, tyroid, follikulært karsinom, udifferensiert karsinom, papillokar-sinom, seminom, melanom, sarkom, blærerkarsinom, leverkar-sinom og gallepassasjer, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkal hulroms- og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sent-ralnervesystem, og levkemi.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av beslektede kinaser. Begrepet "beslektede kinaser" refererer til proteinkinaser med residuer hvilke er lignende de residuer som kler ERK-bindingstedet. Uten å ønske å være bundet av teori, spekulerer søkere på at denne hemmende aktivitet skyldes.den nære strukturelle likhet mellom det aktive sete i ERK og beslektede kinaser. Oppstilling av ERK-sekvensen med andre kinaser kan avledes fra kjente software-programmer slik som "beste tilpasning" program tilgjengelig fra Genetics Computer Group. Dette program anvender den lokale homologialgoritme beskrevet av Smith og Waterman i Advances in Applied Mathematics 2; 482
(1981).
Beslektede kinaser hemmet av forbindelsene av denne oppfinnelse ville inneholde residuer, identifisert av standard proteinsekvensoppstillings software over, som tilsvarer ERK-residuene: 131, E33, G34, A35, Y36, G37, M38, V39, A52, K54, R67, T68, E71, L75, 184, 186, 1103, Q105, D106, L107, M108, E109, Dill, K114, D149, K151, S153, N154, L156, C166, og D167, med en likhets skåring på 80 % eller mer. Likhets skåringen kan bestemmes ved å anvende standard aminosyre substitusjons tabller som de beskrevet av Dayhoff (Dayhoff, M.O., et al, Alias of Protein Sequence and Structure, 1979) og Blosom-Henikoff (Blosum-Henikoff, S og Henikoff, J.G., PNAS, 1992, 89:10915-10919). Begrepet "beslektede kinaser" inkluderer også de inneholdende residuer med en likhets skåring på 80 % eller mer med de følgende ERK-residuer: 131, G37, A52, 1103, E109, og N154.
Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av JAK-familiekinaser. Uten å ønske å være bundet av teori, spekulerer søkerne på om denne inhi-bitoriske aktivitet skyldes de nære strukturelle likheter mellom de aktive seter i ERK og JAK som bestemt ved standard metodene beskrevet over.
Det har blitt funnet, fra interne røntgen krystall struk-tureksperimenter med ERK-bundede inhibitorer, at tre aminosyre-residuer i det ERK-aktive sete danner nøkkelhydrogen-bindingsinteraksjoner med disse inhibitortyper. Disse tre aminosyre-residuer er M108, D106 og Q105. Denne aminosyre-nummerering tilsvarer Swiss-Prot database nummeret for til-gang #P28482. Swiss-Prot databasen er en internasjonal pro-teinsekvens database distribuert av the European Bioinfor-matics Institute (EBI) i Geneva, Sveits. Databasen kan bli funnet på www. ebi. ac. uk/ swissprot.
Ryggradatomene i M108 og D106, og de assosierte interaksjoner, er vanlige i alle kinaser. M108 danner både en hydrogenbindingsdonor og -akseptor og D106 danner en hydrogenbinding akseptor gjennom sin ryggrad CO. En inhibitor som kunne danne en hydrogenbinding til en eller flere av disse hydrogenbindingsgrupper innenfor det aktive sete ville forventes å binde til enzymet og derfor vise hemming.
Q105 glutaminresiduet er implisert i et delsett av kinaser som inkluderer ERK og JAK som bestemt ved undersøkelse av oppstillingsdataene oppnådd fra de ovennevnte software-programmer. Q105 sørger for en nøkkelhydrogenbindingsaksep-terende sidekjede CO. Moduleringsekspermenter viser at for både ERK og JAK er hydrogenbindingsdonoren i Ht-ringen innenfor hydrogenbindingsdistanse til Q105-residuer. På grunn av disse lignende aktive-sete interaksjoner, hemmer ERK-inhibitorene av den foreliggende oppfinnelse JAK også. Føl-gelig er disse forbindelser nyttige for behandling av JAK-medierte tilstander.
Begrepet "JAK-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor JAK er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, allergiske forstyrrelser slik som astma og atopisk dermatitt, autoimmune sykdommer slik som SLE-lupus og psoriasis, og tilstander assosiert med organ-transplantasjoner .
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av JNK-familiekinaser. Følgelig er disse forbindelser også nyttige for behandling av JNK-medierte tilstander. Begrepet "JNK-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor JNK er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, apoptose-drevende nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sydkom, Parkinsons sykdom, ALS (Amyotrofisk lateral sklerose), epilepsi og slag, Huntingtons sykdom, traumatiske hjerneskader, samt iskjemisk og hemorragisk slag, hjertesykdom, immunofor-svarsforstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, allergiske forstyrrelser, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser slik som osteoporose, proliferative forstyrrelser, infeksjonssykdommer, virale sykdommer, forstyrrelser relatert til celledød og hyperplasi inklusive reperfusjon/iskjemi ved slag, hjerteinfarkt og organhypok-si, trombin-indusert plateaggregering, kronisk myelogisk levkemi (CML), reumatoid artritt, astma, osteoartritt, iskjemi, cancer, leversykdom inklusive hepatisk iskjemi, hjertesykdom slik som myokardinfarkt og kongesivt hjerteinfarkt, patologiske immuntilstander som involverer T-celleaktivering og nevrodegenerative forstyrrelser.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av Aurora. Følgelig er disse forbindelser nyttige for å behandle Aurora-medierte tilstander. Begrepet "Aurora-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Aurora er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer. Begrepet "cancer" inkluderer, men ikke begrenset til, de følgende cancerer: kolon og ovarial.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av GSK-familiekinaser. Følgelig er disse forbindelser nyttige for behandling av GSK-medierte tilstander. Begrepet "GSK-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor GSK er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, diabetes, Alzheimers sykdom, nevrodegenerative sykdommer, og CNS forstyrrelser slik som manisk depressiv forstyrrelse og schizofreni.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av KDR-familiekinaser. Følgelig er disse forbindelsene nyttige for behandling av KDR-medierte tilstander. Begrepet "KDR-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor KDR er kjent for å spille en rolle. KDR-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men ikke begrenset til, cancer slik som hjernecancer, genito-urinveissystemcancer, lymfe-systemcancer, magecancer, cancer i larynx, lungecancer, pankreatisk cancer, brystcancer, Kaposis sarkom og levkemi; endometroise, godartet prostatisk hyperplasi; vaskulære sykdommer slik som restenose og aterosklerose; autoimmune sykdommer slik som revmatoid artritt og psoriasis; okulær-tilstander slik som proliferativ eller angiogenretinoparti og makuløs degenerasjon; og inflammatoriske sykdommer slik som kontaktdermatitt, astma og forsinkede hypersensitivi-tet sreaks joner .
Forbindelsene av denne oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av AKT-familikinaser. Følgelig er disse forbindelser nyttige for behandling av AKT-medierte tilstander. Begrepet "AKT-mediert tilstand", som anvendt her, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor AKT er kjent for å spille en rolle. AKT-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men ikke begrenset til, proliferative forstyrrelser, cancer og nevrodegenerative forstyrrelser.
Med bakgrunn i det ovennevnte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av en famasøytisk sammensetning for behandling av sykdomstilstandene nevnt over. I tillegg til forbindelsene av denne oppfinnelse, kan også farmasøytiske akseptable derivater eller prodruger av forbindelsene av denne oppfinnelse anvendes i sammensetningene for å behandle eller forebygge de over identifiserte forstyrrelser.
Et "farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodruge" betyr ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester, salt av en ester eller andre derivater av en forbindelse av denne oppfinnelse som, ved administrasjon til en mottaker, er i stand til å tilveiebringe, enten direkte eller indirekte, en forbindelse av denne oppfinnelsen eller en inhibitorisk aktiv metabolitt eller residu derav. Spesielt gunstige derivater eller prodruger er de som øker biotilgjengeligheten av forbindelsene av denne oppfinnelse hvor slike forbindelser administreres til et pattedyr (for eksempel ved å til-late en oralt administrert forbindelse å bli raskere absor-bert inn i blodet) eller som øker levering av stamforbin-delsen til et biologisk område (for eksempel hjerne eller lymfesystemet) relativt til stamarter.
Farmasøytisk akseptable prodruger av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, uten begrensning, estere, aminosyre-estere, fosfatestere, metallsalter og sulfonatestere.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, as-partat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekyklsulfat, etansulfat, format, fumarat, glukohepta-noat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, hek-sanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansul-fonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, pek-tinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, piva-lat, propionat, salisylat, succinat, sulfat, tartrat, tio-cyant, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksal-syre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter nyttige som in-termediater for å oppnå forbindelsene av oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkalimetall-(for eksempel natrium og kalium), alkalinjordmetall (for eksempel magnesium), ammonium- og N+ (Ci-4alkyl) 4-salter. Denne oppfinnelse regner også med kvaterniseringen av alle basiske nitrogeninneholdende grupper i forbindelsene beskrevet heri. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetningene inkluderer, men ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubs-tanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, delvise glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protamin-sulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, nat-riumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisili-kat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, po-lyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakryla-ter, vokser, polyetylenpolyoksypropylen-blokkpolymerer, po-lyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoir. Begrepet "parenteral" som anvendt heri, inkluderer subkatane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intra-synoviale, intrasternale, intraetkale, intrahepatiske, intralesjonale og intrakraniale injeksjons-eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst. Sterilt injiserbare former av sammensetningene av denne oppfinnelse kan være en vandig eller en oljeaktig suspensjon. Disse suspensjoner kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget ved å anvende passende dispergerings-eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteral akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes konven-sjonelt sterile, fikserte olje som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver blandet fik-sert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller di-glyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyserid-derivater, er nyttige i fremstillingen av injiserbare pre-parater, hvilket også naturlige farmasøytisk akseptable ol-jer, slik som olivenolje eller ricinusolje er, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller -suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfor-tynningsmiddel eller dispergeringsmiddel, slik som karbok-symetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanlig anvendes i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inklusive emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlig anvendte surfaktanter, slik som Tweens, Spans og andre emulgeringsmidler eller biotilgjengeligsøkere som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende, eller andre doseringsformer kan også anvendes til formuleringsformål.
Farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oral akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet med tabletter for oral bruk, inkluderer vanlig anvendte bærere laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstearat, tilsettes typisk også. For oral administrasjon i en kapsel-form, inkluderer nyttige fortynningsmidler laktose og tør-ket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevet for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emul-gerings- og suspensjonsmidler. Hvis ønsket, kan visse søt-ningsstoffer, smaksstoffer eller fargestoffer tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres i form av suppositorer for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipiens som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigjøre legemidlet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bievoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytiske sammensetningene av denne oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandling inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, inklusive sykdommer i øyet, huden, eller det lavere intestinale system. Passende topiske formuleringer fremstilles enkelt for hver av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan utføres i en rektal suppositoriformulering (se over) eller i en passende klysterformulering. Topisk transdermale plastere kan også anvendes.
For topiske applikasjoner kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller løst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, men ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyok-syetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende losjon eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en eller flere farmasøytiske akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmono-stearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert, steril saline, eller fortrinnsvis som løs-ninger i isoton, pH-justert, steril saline, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetninger alternativt formuleres i en salve slik som vaselin.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til velkjente teknikker i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saline, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorp-sjonsfremmere for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle oppløsnings- eller dispergeringsmidler.
Mengden med proteinkinaseinhibitor av denne oppfinnelse som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en enkel doseringsform vil variere avhengig av verten som behandles, den spesielle administrasjonsmåte. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom ca. 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag med inhibitor kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetninger.
Det bør også bli forstått at en spesifikk dosering og et behandlingsregime for enhver spesiell pasient vil avhenge av mange faktorer, inklusive aktiviteten til den spesifikt anvendte forbindelse, alderen, kroppsvekten, generell hel-se, kjønn, diett, administrasjonstiden, ekskresjonshastig-heten, legemiddelkombinasjonen og vurderingen til den be-handlende lege og alvorligheten av den spesielle sykdom som behandles. Inhibitormengden vil også avhenge av den spesielle forbindelse i sammensetningen.
Kinaseinhibitorene av denne oppfinnelse eller farmasøytiske sammensetninger derav kan også inkorporeres i sammensetninger for belegging av en implanterbar medisinsk anordning, slik som proteser, kunstige ventiler, vaskulære grafter, stenter og katetre. Vaskulære stenter har for eksempel blitt anvendt for overvinne restenose (gjeninnsnevring av karveggen etter skade). Imidlertid risikerer pasienter som anvender stenter eller andre implanterbare anordninger koa-gulatdannelse eller plateaktivering. Disse uønskede effek-ter kan forebygges eller dempes ved å forhåndsbelegge an-ordningen med en sammensetning omfattende en kinaseinhibitor. Passende belegg og den generelle fremstilling av be-lagte implanterbare anordninger er beskrevet i US patenter 6 099 562; 5 886 026; og 5 304 121. Beleggene er typisk biokompatible polymere materialer slik som en hydrogelpoly-mer, polymetyldisiloksan, polykaprolakton, polyetylengly-kol, polymelkesyre, etylenvinylacetat og blandinger derav. Beleggene kan eventuelt ytterligere dekkes med et passende toppbelegg av fluorsilikon, polysakkarider, polyetylengly-kol, fosfolipider eller kombinasjoner derav for å gi kon-trollerte frigivelseskarakteristikker av sammensetningen. Implanterbare anordninger belagt med en kinaseinhibitor av denne oppfinnelse er en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller forebygging av en ERK-, JAK-, JNK-, Aurora-, GSK-, KDR- eller AKT-mediert tilstand, eller sykdomstilstand, omfattende å administrere til en pasient en av de over beskrevne farmasøytiske sammensetninger. Begrepet "pasient" som anvendt her, betyr et pattedyr, fortrinnsvis et menneske.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å behandle eller forebygge en tilstand, eller sykdomstilstand, valgt fra cancere slik som cancere i brys-tet, kolon, prostata, huden, pankreas, hjernen, genito-urinveissystemet, lymfesystemet, magen, larynx og lungen, inklusive lungeadenokarcinom og småcellelungecancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiomegali, kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose og viral sykdom, eller enhver spesifikk sykdom eller forstyrrelse beskrevet over.
Avhengig av den spesielle tilstand eller sykdomstilstand, som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere tera-peutiske midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne tilstanden, administreres sammen med inhibitorene av denne oppfinnelse. For eksempel kan kjemoterapeutiske midler eller andre antiproliferative midler kombineres med inhibitorene av denne oppfinnelse for å behandle proliferative sykdommer og cancer. Eksempler på kjente kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, adriamycin, deksametason, vinkristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotekan, taksol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene av denne oppfinnelse også kan kombineres med inkluderer, uten begrensning, anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blok-kere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunmodulerende og immunsuppresive midler slik som cy-klosporin, takrolimus, rapamycin, mykofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotrofiske faktorer slik som acetylkoli-nesteraseinhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-konvulsive midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Par-kinson midler; midler for å behandle kardivaskulær sykdom slik som betablokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitra-ter, kalsiumkanalblokkere og statiner; midler for behandling av leversykdom slik som kortikosteroider, kolestyr-amin, interferoner og anti-virale midler; midler for behandling av blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, antileukemimidler og vekstfaktorer; midler for behandling av diabetes slik som insulin, insulinanaloger, alfa-gluko-sidase-inhibitorer, biguanider og insulinsensibilisatorer; og midler for behandling av immundefektforstyrrelser slik som gammaglobulin.
Disse ytterligere midler kan administreres separat, som del av et multippelt doseringsregime, fra den inhibitorinne-holdende sammensetning. Alternativt kan disse midler være del av en enkel doseringsform, blandet sammen med inhibitoren i en enkel sammensetning.
For at oppfinnelsen beskrevet her, skal bli bedre forstått, er de følgende eksempler fremlagt. Det bør bli forstått at disse eksempler bare er for illustrasjonsformål og ikke skal tolkes som begrensende for denne oppfinnelse på noen måte.
EKSEMPLER
Eksempel 1
2,2,2-triklor-l-(4-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-yl)-etanon (1): I en tørr kolbe ble fenylacetylklorid (1 ekvivalent) kombinert med 2-trikloracetylpyrrol (1 ekvivalent) i en mini-mumsmengde av diklormetan (DCM). Til den resulterende løs-ning, ved omgivelsestemperatur, ble aluminiumtriklorid (1 ekvivalent) tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen applisert direkte på en silikagelkolonne. Gradient elu-ering med 10% etylacetat til 50% etylacetat i heksaner ga forbindelse 1 i 60% utbytte. <1>H-NMR (CDC13) 8 4,0 (s,
2H) , 7,1-7,35 (m, 7H), 9,7 (br s, NH). HPLC ga ved å anvende metode B (som beskrevet under i eksempel 5), reten-sjonstid på 4,9 minutter. LC/MS (M+l) 330,2, (M-l) 328,1.
Eksempel 2
4 fenylacetyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre benzylamid ( 2): Til en løsning av forbindelse 1 (1 ekvivalent) i DMF, ved omgivelsestemperatur ble benzylamin (1,2 ekvivalenter) tilsatt. Etter 24 timer ble løsningsmidlet dampet inn og råproduktet 2 ble benyttet uten rensing. HPLC ga ved å anvende metode B (som beskrevet under for eksempel 5), reten-sjonstid på 3,8 minutter. FIA/MS (M+l) 319,3, (M-l) 317,2.
Eksempel 3
4-(3-dimetylamino-2-fenyl-acryloyl)-lH-pyrrol-2-karboksyl-syre benzylamid (3): Til en løsning av forbindelse 2 (1 ekvivalent) i THF ved omgivelsestemperatur, ble (Me2N)2CH0t-Bu (3 ekvivalenter) tilsatt. Etter 24 timer ble løsnings-midlet dampet inn og råproduktet 3 ble benyttet uten rensing. <1>H-NMR (CDCI3) 8 4,4 (s, 2H) 4,8 (s, NH) , 6,8-7,4 (m, 13H) . Eksempel 4
4-(4-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-lH-pyrrol-2-karboksylsyre benzylamid ( II- 5) : Til en løsning av forbindelse _3 (1 ekvivalent) i etanol ved omgivelsestemperatur, ble hydrazinhydrat (3 ekvivalenter) tilsatt og den resulterende blanding varmet ved refluks. Etter 12 timer ble løsningsmidlet dampet inn og råproduktet renset ved preparativ HPLC (omvendt fase; 10 -> 90 %; MeCN i vann; 15 minutter) for å gi den ønskede forbindelse II-5. LC/MS (M+l) 343,3, (M-l) 341,2.
Eksempel 5
Vi har fremstilt andre forbindelser med formel II ved fremgangsmåter vesentlig like de beskrevet i eksemplene 1-4 over og de illustrert i Skjema I. De karakteristiske data for disse forbindelser er summert i tabell 3 under og inkluderer LC/MC, HPLC og <1>H-NMR-data.
For forbindelser hvor HPLC-metoden er angitt som "A" ble den følgende metode benyttet: en gradient av vann: MeCN, 0,1% TFA (95:5 -> 0:100) ble kjørt over 22 minutter med 1 ml/min og 214 nanometer. For forbindelser hvor HPLC-metoden er angitt som "B", ble den følgende metode benyttet: en gradient av vann: MeCN, 0,1% TFA (90:10 -» 0:100) ble kjørt over 8 minutter ved 1 ml/min og 214 nanometer. Hver av metode A og B benyttet YMC ODS-AQ 55 12OA-kolonnen med en størrelse på 3,0 x 150 millimeter. Begrepet "Tret (min)" refererer til retensjonstiden, i minutter, forbundet med forbindelsen ved å anvende den angitte HPLC-metoden.
Beregnet er også ^"H NMR-data summert i tabell 3 under hvori "Y" angir om <1>H NMR-data er tilgjengelig og ble funnet å være overensstemmende med struktur. Forbindelsesnummerne tilsvarer forbindelsesnummerne listet i tabell 1.
Eksempel 6
ERK- hemmingsundersøkelse
Forbindelser ble testet for hemmingen av ERK2 ved en spek-trofotometriskkoblet-enzymanalyse (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). I denne test ble en fast konsentrasjon aktivert ERK2 (10 nM) inkubert med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen i DMSO (2,5 %) i 10 minutter ved 30 °C i 0. 1 M HEPES-buffer, pH 7,5, inneholdende 10 mM MgCl2, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 150 j^g/ml pyruvatkinase, 50 uM/ml laktatdehydrogenase og 200 jiM erktidpeptid. Reaksjonen ble initiert ved tilsettingen av 65 ATP. Hastig-heten av avtagning i absorbans 340 nanometer ble monitorert. IC50 ble evaluert fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
Tabell 4 viser resultatene for aktiviteten av utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse i ERK2-inhibitasjontesten. Forbindelsesnummerne tilsvarer forbindelsesnummerne i tabell 1. Forbindelser som har en aktivitet angitt som "A" ga en Ki-verdi under 1 mikromolar; forbindelser som har en aktivitet angitt som "B" ga en K—verdi mellom 1 og 5 mikromolar; og forbindelser som har en aktivitet angitt som "C" ga en Ki-verdi større enn 5 mikromolar.
ERK- hemming celleproliferasjonstest
Forbindelser ble testet for hemmingen av ERK2 ved en celle-prolif eras jonstest . I denne test ble et fullstendig medium fremstilt ved å tilsette 10 % føtalt bovinserum og pencil-lin/streptomycinløsning til RPMI 1640-medium (JRH Bioscien-ces). Koloncancerceller (HT-29-cellelinje) ble tilsatt til hver av 84 brønner i en 96-brønns plate med en såings-tetthet på 10.000 celler/brønn/150 \il. Cellene ble tillatt å feste seg til platen ved inkubering ved 37°C i 2 timer. En løsning av testforbindelse ble fremstilt i fullstendig medium ved seriefortynning for å oppnå de følgende konsentrasjoner: 20 uM, 6,7 uM, 2,2 ^iM, 0,74 ^M, 0,25 uM og 0,08 uM. Testforbindelsesløsningen (50 ^1) ble tilsatt til hver av 72 celleinneholdende brønner. Til de 12 gjenværende celleinneholdende brønner ble bare fullstendig medium (200 jil) tilsatt for å danne en kontrollgruppe for å måle maksimal proliferasjon. Til de gjenværende 12 tomme brønner ble fullstendig medium tilsatt for å danne en vehikkel-kontrollgruppe for å måle bakgrunn. Platene ble inkubert ved 37 °C i 3 dager. En stamløsning av <3>H-tymidin (1 mCi/ ml, New England Nuclear, Boston, MA) ble fortynnet til 20 fiCi/ml i RPMI-medium, deretter ble 20 fil av denne løsning tilsatt til hver brønn. Platene ble ytterligere inkubert ved 37°C i 8 timer, deretter høstet og analysert for <3>H-tymidinopptak ved å anvende en scintillasjonsteller.
Utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse som hemmer ERK i koloncelle-proliferasjonstesten med en IC50 på mindre enn 10 uM inkluderer: 11-43, 11-48 og 11-45.
Eksempel 8
JAK- hemmingstest
Forbindelseshemming av JAK kan testes ved metoden beskrevet av G.R.Brown, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol. 10, s. 575-579 på den følgende måte. Til Maxisorb-plater, tidligere belagt ved 4°C med Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1, deretter vasket med fosfatbufret saline 0,05 % og Tween (PBST), tilsettes 2 uM ATP, 5 mM MgCl2 og en løsning av forbindelse i DMSO. Reaksjonen startes med JAK-enzym og platene inkuberes i 60 minutter ved 30°C. Platene vaskes deretter med PBST, 100 (il HRP-konjugert 4G10 antistoff tilsettes og platen inkuberes i 90 minutter ved 30°C. Platen vaskes igjen med PBST, 100 \ il TMB-løsning tilsettes, deretter inkuberes platene i nye 30 minutter ved 30°C. Svovel-syre (100 ul, IM) tilsettes for å stoppe reaksjonen og platen leses ved 450 nanometer for å oppnå optiske tettheter for analyse for å bestemme ICso-verdier.
Eksempel 9
JNK- hemmingstest
Forbindelser ble screenet på den følgende måte for sin evne til å hemme JNK ved å anvende en spektrofotometrisk koblet enzymtest. Til en prøvebruksbufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES-buffer (pH 7,5), 20 mM MgCl2, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 150 ug/ml pyruvatkinase, 50 (ig/ml laktatdehydrogenase og 200 uM EGF-reseptorpeptid med sekvens KRELVEPLTPSGEAPNQALLR), ble forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen i DMSO og en fast konsentrasjon (10 nM) aktivert JNK tilsatt. Den resulterende blanding ble inkubert ved 30°C i 10 minutter, deretter ble reaksjonen initiert ved tilsettingen av 10 \ iM ATP. Absorbansminkningen ved 340 nM ved 30°C ble monitorert som en funksjon av tid og de resulterende data ble tilpasset til en konkurransehemmings-kinetisk modell for å bestemme Ki.
Modell 5 viser resultatene for aktiviteten til utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse i JNK-hemmingstesten. Forbindelsesnummerne tilsvarer forbindelsesnummerne i tabell 1. Forbindelser som har en aktivitet angitt som "A" ga en Ki-verdi under 1 mikromolar; forbindelser som har en aktivitet angitt som "B" ga en Ki-verdi mellom 1 og 5 mikromolar; og forbindelser som har en aktivitet angitt som "C" ga en Ki-verdi større enn 5 mikromolar.
Tabell 5. JNK- hemmende aktivitet for utvalgte forbindelser.
Eksempel 10.
Aurora- hemminqstest
Forbindelser ble screenet på den følgende måte for sin evne til å hemme Aurora ved å anvende en standard koblet enzymtest. Til en prøvebruksbufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ul pyruvatkinase, 10 ug/ml laktatdehydrogenase, 40 uM ATP og 800 uM peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en 30 uM løsning av forbindelsen i DMSO tilsatt og den resulterende blanding inkubert ved 30°C i 10 minutter. Reaksjonen ble initiert ved tilsettingen av 10 ul av 70 nM Aurora og 1 mM DTT. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å monitorere absorbans ved 340 nM over 5 minutter lesetid ved 37°C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) . IC5o ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
Tabell 6 viser resultatene for aktiviteten til utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse i Aurora2-hemmingstesten. Forbindelsesnummerne tilsvarer forbindelsesnummerne i tabell 1. Forbindelser som har en aktivitet angitt som "A" ga en ICso-verdi under 5 mikromolar; forbindelser som har en aktivitet angitt som "B" ga en IC5o-verdi mellom 5 og 10 mikromolar; og forbindelser som har en aktivitet angitt som "C" ga en ICso-verdi større enn 10 mikromolar.
Eksempel 11
GSK- 3 hemmingstest
Forbindelser ble screenet på den følgende måte for sin evne til å hemme Glykogen synthase kinase 3 (GSK-3) ved å anvende en standard koblet enzymtest (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). Til en prøvebruksbufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 1 mM DTT, 30 jig/ml pyruvatkinase, 10 uxj/ml laktatdehydrogenase, 300 uM peptid (HSSPHQp-SEDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA) og 60 nM GSK-3 ble en 30 fiM løsning av forbindelsen i DMSO tilsatt og den resulterende blanding inkubert ved 30°C i 5 minutter. Reaksjonen ble initiert ved tilsettingen av 10 uM ATP. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å monitorere absorbans ved 340 nM over 5 minutters lesetid ved 30°C ved å anvende en Molecular Devices-plateleser (Sunnyvale, CA). IC50 ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasj onen.
Tabell 7 viser resultatene for aktiviteten til utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse i GSK-3 hemmingstesten. Forbindelsesnummerne tilsvarer forbindelsesnummerne i tabell 1. Forbindelser som har en aktivitet angitt som "A" ga en ICso-verdi under 10 mikromolar; forbindelser som har en aktivitet angitt som "B" ga en IC5o-verdi mellom 10 og 20 mikromolar; og forbindelser som har en aktivitet angitt som "C" ga en ICso-verdi større enn 20 mikromolar.
Eksempel 12
KDR- hemmingstest
Forbindelser ble screenet for deres evne til å hemme KDR ved å anvende en standard koblet enzymtest (Fox et al.,Protein Sei., (1998) 7, 2249). Testene ble utført i en blanding av 200 mM HEPES 7,5, 20 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTTT and 1,5 % DMSO. Sluttsubstratkonsentrasjoner i prøven var 300 uM ATP (Sigma Chemicals) og 10 uM poly E4Y (Sigma). Testene ble utført ved 37°C og 30 nM KDR. Sluttkonsentrasjoner av komponentene i det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 30 uM/ml pyruvatkinase og 10 uM/ml laktatdehydrogenase.
En prøvebruksbufferoppløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, med unntak av ATP og testforbindelsen av interesse. 177 ul av bruksløsningen ble plas-sert i en 96 brønns plate etterfulgt av tilsetting av 3 ul med 2 mM DMSO standard inneholdende testforbindelsen (ende-lig forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i omtrent 10 minutter ved 37°C og reaksjonen initiert ved tilsetning av 20 ul ATP (sluttkonsentrasjon 300 uM). Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved å anvende en Molecular Devices plateleser (Sunnyvale, CA), over en 5 minutters lesetid ved 37 °C. Forbindelser som viser mer enn 50 % hemming versus standardbrønner inneholdende prøveblandingen og DMSO uten testforbindelse ble titrert for å bestemme IC50-verdier.
Utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse som hemmer KDR ved 2 uM-konsentrasjon i testen over med en prosentvis hemming større enn 40% inkluderer: 11-43, 11-48, 11-304 og II-305.
Eksempel 13
AKT- hemmingstest
Forbindelse ble screenet for deres evne til å hemme AKT ved å anvende en standardkoblet-enzymtest (Fox et al., Protein Sei., (1998) 7, 2249). Tester ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i prøven var 170 uM ATP (Sigma Chemicals) og 200 uM peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Tester ble utført ved
30 °C og 45 nM AKT. Sluttkonsentrasjoner av komponentene i det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En prøvebruksbufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over med unntak av AKT, DTT og testforbindelsen av interesse. 56 ul av bruksløsningen ble plas-sert i en 384 brønns plate etterfulgt av tilsetting av 1 ul 2 mM DMSO standard inneholdende testforbindelsen (endelige forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i ca. 10 minutter ved 30°C og reaksjonen initiert ved tilsetting av 10 (il enzym (sluttkonsentrasjon 45 nM) og 1 mM DTT. Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved å anvende en BioRad Ultramark-plateleser (Hercules, CA) over 5 minutters lesetid ved 30°C. Forbindelser som viser mer enn 50 % hemming versus standardbrønner inneholdende prøveblandingen og DMSO uten testforbindelse ble titrert for å bestemme IC50-ver-dier.
Utvalgte forbindelser av denne oppfinnelse som hemmer AKT inkluderer: 11-89, 11-94 og 11-305.
Selv om vi har beskrevet en rekke utførelser av denne oppfinnelse, er det åpenbart at våre basiseksempler kan endres for å gi andre utførelser som benytter forbindelsene og fremgangsmåtene av denne oppfinnelse. Derfor vil det bli verdsatt at rammen av denne oppfinnelse defineres av de vedlagte krav heller enn av de spesifikke utførelser som har blitt beskrevet eksempelvis.

Claims (14)

1. Forbindelse med formel I: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: R<1> er hydrogen; T-R<2> er en eventuelt substituert arylgruppe;R<3> er hydrogen; Q er valgt fra -C (=0) -, -C02-, -C(=0)NR<8->, -C(=0)N(R)0- eller -C(=0)N(R)N(R<8>)-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert alkylgruppe med ett til seks karboner;R<4> er valgt fra -R<8>, -R<5>, -NH2, -NHR5, -N(R<5>)2 eller -NR<5>(CH2)yN(R<5>)2; hver R<5> er uavhengig valgt fra R<6>, R<7>, - (CH2) yCH (R6) (R7) , -(CH2)yR6, -(CH2)yCH(R<6>)2, -(CH2)yCH(R<7>)2 eller -(CH2)yR<7>; y er 0-6; hver R<6> er en eventuelt substituert gruppe uavhengig valgt fra en alkyl-, aryl-, aralkyl-, aralkoksy-, heteroaryl-, heteroarylalkyl-, heteroarylalkoksy-, heterocyklyl-, hete-rocyklylalkyl- eller heterocyklylalkoksygruppe; hver R<7> er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert alkyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, aryloksyalkyl- eller alkoksykarbonylgruppe; hver R<8> er uavhengig valgt fra R, eller to R<8> på det samme nitrogen tatt sammen med nitrogenet danner eventuelt en fire- til åtteleddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som har ett til tre heteroatomer valgt fra nitrogen eller oksygen; hvert substituerbare ringnitrogen er eventuelt substituert med R, NR2, C(=0)R, C02 (eventuelt substituert Ci-C6-alkyl) , S02 (eventuelt substituert Ci-C6-alkyl) , C(=0)NR2 og S02NR2; forutsatt at QR<4> er forskjellig fra C(=0)N(CH3)2 når R<1> og R3 hver er hydrogen og når TR<2> er en usubstituert fenylring bundet til 4-stillingen på pyrazolringen, hvori hver arylgruppe inneholder fra 6 til 14 karboner, og den ene eller de flere eventuelle substituenter på det umettede karbonatom i en arylgruppe er valgt fra halogen, -R', -OR', metylendioksy, etylendioksy, -N02, -N(R')2, -NR'C(=0)R' eller -C02R'; hvori hver R' er uavhengig valgt fra hydrogen eller en alkylgruppe, hver heteroarylgruppe er, uavhengig, valgt fra pyridinyl, furanyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydroisokinyl, tiadiazo-lyl, imidazolyl, pyrazinyl eller dihydrobenzodioksinyl; hver heterocyklylgruppe er, uavhengig, valgt fra morfoli-nyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl eller pi-peridinyl; hver alkylgruppe er, individuelt, et lineært eller forgre-net hydrokarbon inneholdende fra 1 til 12 karboner, hvori én eller flere eventuelle substituenter på det mettede karbon i en alkylgruppe eller i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer de listet over for det umettede karbon på arylgruppen samt =0 og eventuelt substituert fenyl; og den ene eller de flere eventuelle substituentene på en al-kylidenkjede er som beskrevet over for en alkylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som har ett eller flere av de følgende trekk: (a) Q er -C(=0)-, -C02- eller -C(=0)NH-; (b) T-R<2> er en eventuelt substituert arylring; (c) R<4> er valgt fra R5, -NHR5, -N(R<5>)2, -NR<5>R<6>, -NHCHR<5>R6 eller -NHCH2R<5 >eller (d) R<5> er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl-, aralkyl-, heteroaryl-, heteroarylalkyl-, heterocyklyl-, heterocyklylalkylgruppe, (CH2)yR<6>, (CH2)yR7 eller (CH2) yCH (R6) (R7) , hvori hver av y, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, R6 og R<7> er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2 med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori substituentene er som definert i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 3, som har de følgende trekk: (a) T-R2 er en eventuelt substituert arylring; (b) R4 er valgt fra R<5>, -NHR<5>, -N(R<5>)2, -NR<5>R<6>, -NHCHR5R6 eller - NHCH2R<5>; og (c) R<5> er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl-, aralkyl-, heteroaryl-, heteroarylalkyl-, heterocyklyl-, heterocyklylalkylgruppe, (CH2)yR<6>, (CH2)yR7 eller (CH2) yCH (R6) (R7) , hvori hver av y, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, R<6> og R<7> er som definert i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra følgende forbindelser med formel II, hvori hver av R<1 >og R3 er hydrogen:
6. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Fremgangsmåte ved hemming av proteinkinaseaktivitet i en in vitro biologisk prøve, hvori proteinkinasen er valgt fra ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT eller en proteinkinase beslektet dertil, omfattende trinnet å bringe prøven i kontakt med en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-5 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en sykdomstilstand valgt fra cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser, en hormonrelatert sykdom, tilstander assosiert med organtransplantasjon, immunsvikts-forstyrrelser, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksiøse sykdommer, tilstander assosiert med celledød, trombinindusert plateaggregering, kronisk myelogen leukemi (CML), leversykdom, patologiske immuntilstander som involverer T-celleaktivering eller CNS-forstyrrelser.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 8 hvori syk-domstilstanden er cancer.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori canceren er valgt fra bryst-; ovarie-; cervix-; prostata-; testikkelcancer; cancer i genito-urinveissystem; esofagus-; larynkscancer, glioblastom; nevroblastom; mage-, hudcancer, keratoakantom; lungecancer, epidermoidkarsinom, storcelle-karsinom, små-celle-karsinom; lunge-adenokarsinom; ben-; coloncancer; adenom; cancer i pankreas; adenokarsinom; tyreoidacancer; follikulært karsinom; udifferensiert karsinom; papillært karsinom; seminom; melanom; sarkom; blærekarsinom; lever-karsinom og cancer i gallepassasjer; nyrekarsinom; myeloide forstyrrelser; lymfoide forstyrrelser; Hodgkins sykdom, "hårete" celler; bukkal hulroms- og farynks(oral)-, leppe-, tunge-, munn-, farynks-; tynntarms-; colon-rektums-, tykk-tarms-, rektumscancer; hjernecancer og cancer i sentralner-vesystemet eller levkemi.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 8 hvori syk-domstilstanden er kardiovaskulær sykdom.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori den kardiovaskulære sykdom er valgt fra restenose, kardiomegali, arterosklero-se, myokardinfarkt eller kongestiv hjertesvikt.
13. Sammensetning for belegning av en implanterbar anordning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 og en bærer egnet for belegning av den implanterbare anordning.
14. En implanterbar anordning belagt med en sammensetning ifølge krav 13.
NO20014837A 2000-02-05 2001-10-04 Pyrazolforbindelser, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelser, samt fremgangsmate for a hemme proteinkinaseaktivitet. NO322745B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18050600P 2000-02-05 2000-02-05
US19195600P 2000-03-24 2000-03-24
US24293500P 2000-10-24 2000-10-24
PCT/US2001/003911 WO2001057022A2 (en) 2000-02-05 2001-02-05 Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014837D0 NO20014837D0 (no) 2001-10-04
NO20014837L NO20014837L (no) 2001-12-04
NO322745B1 true NO322745B1 (no) 2006-12-04

Family

ID=27391289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014837A NO322745B1 (no) 2000-02-05 2001-10-04 Pyrazolforbindelser, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelser, samt fremgangsmate for a hemme proteinkinaseaktivitet.

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6528509B1 (no)
EP (1) EP1200422A2 (no)
JP (1) JP4783532B2 (no)
KR (1) KR20010111298A (no)
CN (1) CN1362953A (no)
AU (1) AU782775B2 (no)
BG (1) BG106054A (no)
BR (1) BR0104424A (no)
CA (1) CA2369504C (no)
CZ (1) CZ20013540A3 (no)
HK (1) HK1046276A1 (no)
HU (1) HUP0202332A2 (no)
IL (1) IL145757A (no)
LT (1) LT4981B (no)
NO (1) NO322745B1 (no)
NZ (1) NZ514583A (no)
SK (1) SK14082001A3 (no)
TR (1) TR200103787T1 (no)
WO (1) WO2001057022A2 (no)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
WO2002014271A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
DE60122176T2 (de) 2000-09-15 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Isoxazole und ihre verwendung als erk-inhibitoren
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7109199B2 (en) 2000-09-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1364949A4 (en) 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical INHIBITOR OF JNK
JP4342939B2 (ja) 2001-08-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
MXPA04001087A (es) * 2001-08-03 2004-07-08 Vertex Pharma Derivados de pirazol como inhibidores de cinasa y uso de los mismos.
MXPA04005204A (es) 2001-11-30 2005-11-04 Quadra Logic Tech Inc Derivados de hidrazonipirazol y su uso como terpapeuticos.
AU2003235798A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
DE60313339T2 (de) * 2002-07-31 2008-01-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosin kinase inhibitoren
EA200500299A1 (ru) 2002-08-02 2005-08-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пиразольные композиции, используемые в качестве ингибиторов gsk-3
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
AU2003273675A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CA2502685A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Exelixis, Inc. Cdkl1 as modifier of branching morphogenesis and methods of use
MXPA05006569A (es) * 2002-12-20 2005-09-22 Pharmacia Corp Compuestos que inhiben la proteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por el mitogeno.
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US20060172019A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-03 Ralston Stuart H Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AU2004261459B2 (en) 2003-07-22 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
DK1656372T3 (da) 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
DE602004012578T2 (de) * 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7488817B2 (en) * 2004-02-02 2009-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex protein kinase inhibitors
WO2005100342A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
FR2876582B1 (fr) * 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
MX2007006103A (es) * 2004-11-22 2007-07-20 Vertex Pharma Pirrolopirazinas y pirazolopirazinas de utilidad como inhibidores de proteinquinasas.
AU2005321091B2 (en) * 2004-12-30 2012-04-12 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and Aurora kinases
WO2006070202A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives having kinase modulating activity
WO2006070198A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2007000061A (ja) * 2005-06-23 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Ltd 昆虫由来のｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素活性に関わる有害生物の生理状態に変化を与える薬剤
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
NZ594383A (en) * 2005-11-03 2013-05-31 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
PT1966151E (pt) * 2005-12-13 2011-12-20 Schering Corp Derivados de indazol policíclicos que são inibidores de erk
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
KR20080103996A (ko) 2006-02-16 2008-11-28 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제로서 피롤리딘 유도체
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009006864A (es) * 2006-12-20 2009-08-28 Schering Corp Inhibidores novedosos de c jun-n-terminal cinasas.
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US8420690B2 (en) * 2007-02-07 2013-04-16 Glaxosmithkline Llc Inhibitors of Akt activity
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
RU2009137390A (ru) * 2007-03-09 2011-04-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Аминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ
CN101663295B (zh) * 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
NZ579483A (en) 2007-03-09 2012-07-27 Vertex Pharma Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
MX2009011059A (es) 2007-04-13 2009-11-26 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP5389785B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
AU2008247594A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2010528021A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
CN101772501A (zh) * 2007-06-18 2010-07-07 先灵公司 杂环化合物及其作为erk抑制剂的用途
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
EP2265607B1 (en) 2008-02-15 2016-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
MY152271A (en) 2008-02-21 2014-09-15 Merck Sharp & Dohme Novel compounds that are erk inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8106039B2 (en) * 2008-04-30 2012-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex phosphatidyl-inositol-3-kinase inhibitors
EP2306825A4 (en) * 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
EP2303852A4 (en) * 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc ACTIVITY INHIBITORS AKT
EP2303277A4 (en) * 2008-06-26 2011-08-17 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
KR20110050549A (ko) * 2008-09-03 2011-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 이를 포함하는 제약 제제
EP2459195A1 (en) * 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
MX2012008328A (es) 2010-01-19 2012-08-08 Astrazeneca Ab Derivados de pirazina.
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
KR101600579B1 (ko) * 2014-06-25 2016-03-07 한국생명공학연구원 피라졸 아마이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016123574A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of c21h22ci2n4o2
EP3355923B1 (en) 2015-10-01 2022-02-23 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma
AU2016368257C1 (en) * 2015-12-07 2019-12-05 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition
SG11202012241RA (en) * 2018-06-08 2021-01-28 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Erk inhibitor and use thereof
US11739078B2 (en) * 2019-02-22 2023-08-29 Insilico Medicine Ip Limited Methods of inhibiting kinases
US20220213119A1 (en) 2019-03-28 2022-07-07 Jiangsu Hengrui Medicine Ca, Lid. Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
BR112021018924A2 (pt) 2019-03-29 2022-02-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de heterocíclico pirrol, método de preparação do mesmo e aplicação do mesmo em medicamento
TW202110848A (zh) 2019-05-24 2021-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP4223758A4 (en) 2020-09-29 2024-04-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF A PYRROLO-HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
WO2022179528A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Insilico Medicine Ip Limited Analogs for the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707295A1 (fr) * 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL132736A0 (en) * 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk

Also Published As

Publication number Publication date
IL145757A0 (en) 2002-07-25
JP2003522163A (ja) 2003-07-22
CN1362953A (zh) 2002-08-07
US20030225151A1 (en) 2003-12-04
KR20010111298A (ko) 2001-12-17
US6528509B1 (en) 2003-03-04
IL145757A (en) 2007-12-03
CA2369504A1 (en) 2001-08-09
SK14082001A3 (sk) 2002-03-05
BR0104424A (pt) 2002-01-08
WO2001057022A3 (en) 2002-03-07
US20030040536A1 (en) 2003-02-27
LT4981B (lt) 2003-01-27
HK1046276A1 (zh) 2003-01-03
NO20014837L (no) 2001-12-04
US6699865B2 (en) 2004-03-02
US7056944B2 (en) 2006-06-06
JP4783532B2 (ja) 2011-09-28
NO20014837D0 (no) 2001-10-04
NZ514583A (en) 2004-05-28
TR200103787T1 (tr) 2002-10-21
AU3672301A (en) 2001-08-14
US20040102506A1 (en) 2004-05-27
BG106054A (en) 2002-06-28
LT2001103A (en) 2002-10-25
WO2001057022A2 (en) 2001-08-09
CZ20013540A3 (cs) 2002-03-13
CA2369504C (en) 2009-01-06
EP1200422A2 (en) 2002-05-02
HUP0202332A2 (en) 2002-10-28
AU782775B2 (en) 2005-08-25
US6593357B1 (en) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322745B1 (no) Pyrazolforbindelser, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelser, samt fremgangsmate for a hemme proteinkinaseaktivitet.
US6784195B2 (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of ERK
US6875789B2 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
JP4357295B2 (ja) ピラゾール誘導キナーゼインヒビターとその使用
EP1363906B1 (en) Heterocyclic inhibitors of erk2 and uses thereof
NO325089B1 (no) Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK
EP1461334A2 (en) Pyrazole derived kinase inhibitors
EP1390353A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
AU2002255521A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees