CZ20012140A3

CZ20012140A3 - Způsob přípravy ąumivého granulátu obsahujícího glukonát ľeleza, granulát získaný tímto způsobem a tablety obsahující tento granulát

Info

Publication number: CZ20012140A3
Application number: CZ20012140A
Authority: CZ
Inventors: Riccardo Catalano
Original assignee: E-Pharma Trento S. P. A.
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-17
Publication date: 2001-12-12
Also published as: HUP0104847A2; ATE241342T1; NO20013165D0; BR9916546A; AR023924A1; HRP20010410A2; TR200101828T2; JP2002533382A; CO5160342A1; NO20013165L; PL349503A1; HK1039575A1; ID29981A; ITMI982821A1; CN1331584A; IT1304502B1; AU1983400A; SK8722001A3; CA2355872A1; EE200100343A

Description

Způsob přípravy šumivého granulátu obsahujícího glukonát železa, granulát získaný tímto způsobem a tablety obsahující

·. < ’ ·'^: : - /7' 7///·:'^//// 7/// tento granulát

Oblast techniky . .'. · . 4

Předložený vynález se týká způsobu přípravy šumivého granulátu obsahujícího glukonát železnatý, granulátu získaného tímto způsobem a tablet, které jej obsahují.

Dosavadní stav techniky :

Šumivé farmaceutické formy obsahující glukonát železnatý jsou známy. Dosud navrhnuté způsoby jejich přípravy, jako například způsob popsaný v patentu EP-0 673 644-A, neřeší všechny problémy spojené s výrobou šumivých granulátů obsahujících dvoumocné železo, protože se zjistilo, že v mnoha případech se nevytváří granulát a/nebo dvoumocné železo má sklon k oxidaci na tro^mocné železo.

Tyto nevýhody se zjevně nevyskytují při způsobech založených na takzvané „pasivaci, jako je například způsob popsaný v evropském patentu EP-B-0 076 340, který zahrnuje tepelné zpracování směsi v práškové nebo zrnité formě při 30 až 100 °C, přičemž tato směs je tvořena kyselinou a *

hydrogenuhličitanem a/nebo uhličitanem jako šumivými složkami, v uzavřeném systému za vakua. Podle tohoto způsobu, popřípadě po předběžné úpravě kyseliny při vysoké teplotě, se tato smíchá s potřebným množstvím hydrogenuhličitanu a/nebo uhličitanu a tato směs se potom .zpracuje za vakua a při teplotě od 30 do 100 °C, přednostně od 40 do 80 °C, přičemž

·'· • · · · · ·.· ♦ · · · · · · • ··· · « · · · · · • · ···· · · · ··· · · · · . · · φ · · · · · · · · · při této teplotě se směs smíchá s polárním.rozpouštědlem, jako je například voda, methanol, ethanol nebo jejich směsi. Po tomto stupni se takto získané agregáty rozkládají na částice požadované velikosti, mohou se přidat požadované přísady a ^:výsledná směs se může popřípadě převést na tablety. Tento způsob je charakterizován tím, že aby se pasivoval povrch alespoň jedné z reakčnich složek, a tím se redukovaly složky do stavu s vysokou inertností vůči reakci, přidává se ke směsi během zpracování za vakua přesné množství polárního rozpouš- . tědla až do 7 % hmotnosti stanovené jako hmotnost, která se má zpracovávat. Tlakový rozdíl způsobený vývojem oxidu uhličitého přidáním rozpouštědla v průběhu reakce se nastaví na maximálně 101,3 kPa, objem-a hmotnost uvolněného oxidu uhličitého je určen z tohoto tlakového rozdílu a tepelné zpracování se opakuje po rychlém sušení směsi tolikrát, kolik je potřebné pro získání pasivace povrchu, která se projevuje značným zpomalením reakce a vývoje plynu.

Avšak je snadné pozorovat, že tento způsob je komplikován zejména, když se vyžaduje přesné monitorování všech početných parametrů zahrnutých v reakci a že když je polárním rozpouštědlem voda, její množství je zcela důležité.,Mimoto jestliže se -voda nepoužívá, vzniká problém obnovování použitého organického polárního rozpouštědla.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je vyvinutí způsobu přípravy šumivého granulátu na bázi glukonátu železnatého, při kterém se v podstatě předchází oxidaci dvoumocného železa a „pasivaci granulátu. Pro tento způsob je tedy potřebné zahrnout nejmenši možné množství vody a málo kritických parametrů, které se mohou snadno udržovat pod kontrolou.

• · • · · · • · • ·

Podle prvního aspektu předloženého vynálezu se tohoto předmětu dosáhne způsobem přípravy šumivého granulátu obsahujícího glukonát železnatý jako farmakologicky aktivní složku a kyselinu citrónovou a hydrogenuhličitan sodný jako šumivý systém pomocí granulace za mokra ve fluidním granulátoru, který se vyznačuje tím, že zahrnuje následující stupně: .

I. přivádění směsi obsahující glukonát železnatý, kyselinu citrónovou a hydrogenuhličitan sodný do tohoto granulátoru, který je současně zásobován proudem vzduchu ohřátého na přibližně 7 0. °C s obsahem vlhkosti menším než 1,0 g/kg;

II. zvlhčování této směsi rozprašovanou vodou, když tato směs dosáhne teploty přibližně 35 °C;

III. odpaření rozprašované vody za udržování v podstatě konstantní teploty směsi na 35 °C;

IV. opakování stupňů II a III, dokud se nezíská granulát s požadovanými charakteristikami; a

V. sušení granulátu vzduchem ohřátým na přibližně 80 °C, dokud jeho obsah vlhkosti není < 0,5 % hmotn.

V celém předloženém popisu á nárocích

- výraz „v podstatě.konstantní znamená, že teplota se udržuje v úzkém rozsahu (přibližně ± 3 °C); důvodem k k tomu je to, že se zjistilo, že při teplotě nad 38 °C je tendence k nevytvářeni granulátu, zatímco pod 32 °C má voda tendenci ukládat se na povrchu granulátu, tedy spouštět šuměni;

- výraz „požadované charakteristiky granulátu znamená zbytkový obsah vlhkosti <0,5 %,' střední velikost částic od 100 do 500 μ; doba výtoku granulátu (100 g) ze skleněné nálevky (stěny skloněné pod úhlem 60° a

výpustný průměr 9 mm) <20 s, přednostně < 18 s, _ttangens klidového úhlu <1; Carrův index < 20; a zdánlivá hustota od 0,7 do 1,0 g/ml.

Přednostně je hodnota průtokové rychlosti vzduchu v stupni I od 3200 do 3800 m³/h pro každou' várku přibližně s 265 kg směsi, která se má granulovat.

Průtoková rychlost rozprašované vody v stupni II je přednostně od 500 do 2000 ml/min a více přednostně přibližně 1000 ml/min. Tlak tohoto proudu je přednostně přibližně 303,9 kPa.

Množství vody použité ke granulaci výhodně nepřekračuje přibližně 2 % hmotn. vzhledem ke hmotnosti, která se má granulovat. Je to z toho důvodu, že použití malého množství vody umožňuje minimalizovat nejenom jakoukoliv oxidaci dvoumocného železa, nýbrž také iniciaci šumění na povrchu’ granulátu (pasivace). Kromě toho je důležité poznamenat, že podle předloženého vynálezu se voda rozprašuje a odpařuje v několika stupních,.takže za výše uvedených podmínek teploty, průto*kové rychlosti vzduchu a průtokové rychlosti vody není maximální množství rozprašované vody v kontaktu s granulátem velké a nepřesahuje v žádném stupni 0,5 % hmotn. vzhledem k hmotnosti, která se má zpracovávat.

Takto připravený šumivý granulát se potom míchá v rotační míchačce s mazadly, jako je například L-leucin, a příchutěmi a potom se použije pro přípravu tablet.

Typickými charakteristikami takto získané směsi před tabletováním'jsou:

zbytkový obsah vlhkosti <1,0%;

• · · · · doba výtoku (unikáni). granulátu ze skleněné nálevky (stěny skloněné pod uhlem 60° á výpustný průměr 9 mm) < 20 s;

tangens klidového úhlu 1; a

Carrův index < 20.

Ve druhém aspektu se předložený vynález týká šumivého granulátu obsahujícího 7 až ^35 % hmotn. glukonátu'železnatého, 25 až 45 % hmotn. kyseliny citrónové a 15 až 25 % hmotn. hydrogenuhličitánu sodného.. Přednostně tento granulát obsahuje také 5. až 18 % hmotn. sorbitolu,' přibližně 2 % hmotn. L-leu- ...

činu a 5 až 11 % hmotn’. příchuti.

Typicky je glukonát železnatý ve formě dihydrátu a kyselina citrónová je v bezvodé formě.

naznačuje dobré mazaní) a dobu dvoumocného železa rovný 95 až

Ve třetím aspektu sepředložený vynález týká tablety získané tabletováním šumivého granulátu, přičemž tato tableta je charakterizována tím, že obsahuje 7 až 35 % hmotn. glukonátu železnatého, 25 .až 45 % hmotn. kyseliny citrónové, 15 až 25 % hmotn. hydrogenuhličitánu sodného, 5 až 18 % hmotn. sorbitolu, přibližně 2 % hmotn. L-leucinu a 5 až 11 % hmotn. příchutí.

V závislosti od obsahu aktivního základu bude lisovník použitý pro výrobu uvedené tablety bez reliéfů nebo s reliéfy schopnými vtisknout předem rozdělující zářezy, například ve formě střední rýhy nebo rýhy ve tvaru T.

Typicky má tableta podle předloženého vynálezu tvrdost 90 až 180 N, sílu potřebnou k vysunutí z lisovnice < 400 N (která dezintegrace < 5 minut, titr 105 % uváděné· hodnoty a obsah

Φ Φ

Λ Φ ' ·

Φ Φ · • ΦΦΦΦ trojmocného železa < 1,25 % (vzhledem k obsahu glukonátu železnatého). ·

Příklady provedení vynálezu '

Následující příklady jsou určeny k ilustraci předloženého vynálezu, aniž by jej však jakýmkoliv způsobem omezovaly.·

Příklad 1

Šumivá tableta obsahující 37,5 mg železa

a) Příprava šumivého granulátu

Směs dihydrátu glukonátu železnatého (32,50 kg), bezvodé kyseliny citrónové (119,00 kg), hydrogenuhličitanu sodného (70,00 kg), s'orbitolu (50,25 kg) a. sodné soli sacharinu (2,25 kg) se vytřídila použitím vibračního pneumatického třídiče se.světlostí ok síta 3 mm.

Vytříděná směs se umístila do fluidního granulátoru (kapacita 1200 litrů) a udržovala v suspenzi pomocí proudu suchého vzduchu (zbytkový obsah vlhkosti < 1,0 g/kg); teplota 70 °C; přechodový výkon 3000 m³/hod.).

Jakmile tato směs dosáhla teploty 35 °C, začala granulace pomocí rozprašované čištěné vody. Toto zvlhčování se ukončilo, když teplota klesla na přibližně 32 °C a znovu začalo, když se teplota blížila 38 °C. Tyto stupně se opakovaly, dokud se nespotřebovala granulační voda (6 kg). Rozprašování se provádělo přechodem vody (přechodový výkon 1 litr/min) přes trysky rozprašovače (průměr 1,0 mm) při tlaku přibližně 303,9 kPa.

Granulát se:potom sušil proudem vzduchu ohřátého na 80 °C, dokud,zbytkový obsah vlhkosti granulátu měřený metodou Karla

Fischera- nebyl < 0, 5, %. Takto získané granuly se potom chladily a odstranily z granulátoru do prostředí se zbytkovým obsahem vlhkosti <20 g/kg a s teplotou 21 až 22 °C.

Takto získaný granulát měl následující charakteristiky:

zbytkový obsah vlhkosti 0,30 % střední velikost částic213 μ doba výtoku**’17 s;

**’ Doba výtoku se měřila jako doba unikání granulátu (100 g) ze skleněné nálevky se stěnami skloněnými pod úhlem 60° a s výpustným průměrem 9 mm.

tangens klidového úhlu0,686

Carrův index13,64 zdánlivá hustota 0,909g/ml.

b) Příprava směsi před tabletováním

L-Leucin (6,00 kg), citrónová příchuť (10,00 kg) a pomerančová příchuť (10,00 kg) se přidaly ke granulátu (274,00 kg) získanému v bodu a) výše. Tato směs se udržovala za míchání v rotační míchačce, dokud se nezískala homogenní směs.

c) Tabletováni ' '

Výše uvedená směs se tabletovala použitím ocelových lisovníků (síla 50 kN) pro vytvoření tablet o hmotnosti 3,0 g. následující charakteristiky: zelenošedá

Takto získané tablety měly barva tvar kotoučový, plochý obsah železa zbytkový obsah vlhkosti tvrdost

37,5 mg

0,324 %

152,7 N

líhl. 4. · doba dezintegrace 80 s síla při vysunutí z lisovnice 200 N titr dvoumocného železa . 100,6 % titr trojmocnéhp železa 0,83 %. ..

• Uvedené tablety se balily v místnostech se zbytkovým obsahem, vlhkosti < 20 g/kg a při teplotě 21 až 22 °C.

Příklad 2

Šumivá tableta obsahující 40,0 mg železa

a) Příprava šumivého granulátu

Způsob se prováděl podobně jako- v_fpříkladu 1 s tím rozdí.lem> že směs umístěná ve fluidním granulátoru měla následující složení: dihydrát glukonátu železnatého (34,75 kg), bezvodá kyselina citrónová (119,00 kg), hydrogenuhličitan sodný (70,00 kg), sorbitol (48,00 kg) a sodná sůl sacharinu (2,25 kg).

Takto získaný granulát měl následující charakteristiky:

zbytkový obsah vlhkosti 0,34 % střední velikost částic278 μ doba výtoku10 s tangens klidového úhlu0,500

Carrův index19,23 zdánlivá hustota 0,769 g/ml

b) Příprava směsi před tabletováním

Způsob se prováděl jako v příkladu 1 výše.

c) Tabletování

Způsob’ se prováděl jako v příkladu 1 výše.

Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

barva zelenošedá tvar · kotoučový, plochý obsah železa 40,0 mg

. zbytkový obsah vlhkosti 0,270 % tvrdost 128 N doba' dezintegrace 85 s síla při vysunutí z lisovnice 230 N titr dvoumocného železa . 99,9 % titr trojmocného železa 0,10 %.

Příklad 3

Šumivá tableta obsahující 75,0 mg železa

a) Příprava šumivého granulátu

Způsob se prováděl podobně jako ve výše popsaném příkladu s tím rozdílem, že směs umístěná ve fluidním granulátoru měla následující složení: dihydrát glukonátu železnatého (65,00 kg), bezvodá kyselina citrónová (98,50 kg), hydrogenuhličitan sodný (58,50 kg), sorbitol.(38,00 kg) a sodná sůl sacharinu (4,00 kg). ,

Takto získaný granulát měl následující charakteristiky:

zbytkový obsah' vlhkosti 0,40 % střední velikost částic331 μ doba výtoku 9 s tangens klidového úhlu,0,552

Carrův index14,62 zdánlivá hustota 0,769.g/ml

b) Příprava směsi před tabletováním

L-Leucin (6,00 kg), citrónová příchuť (15,00 kg) a pomerančová příchuť (15,00 kg) se přidaly ke granulátu (264,00 kg) získanému v bodu a) výše.

»

c) Tabletování

Způsob se prováděl jako v příkladu 1 výše s tím rozdílem, že výše uvedená směs se tabletovala použitím ocelového

4«

910 .

4 4 lisovníku pro vtisknutí předem rozdělující střední rýhy na • * ♦4 .' • ·9 • 4 4 ·' « · ·«···

44 ' · jedné straně.

Takto získané tablety měly následující charakteristiky: barva zelenošedá tvar kotoučový, plochy se střední předem rozdělující rýhou obsah železa 75,0 mg zbytkový obsah vlhkosti 0,301 % tvrdost

100,2 N doba dezintegrace ' .93 s sila při vysunutí z lisovnice 210 N titr dvoumocného železa 102,9 % titr trojmocného železa 0,55 %.

Přiklad 4

Šumivá tableta obsahující 80,0 mg železa

a) Příprava šumivého granulátu

Způsob se prováděl podobně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že’směs umístěná ve fluidním granulátoru měla následující složení: dihydrát glukonátu železnatého (69,50 kg), bezvodá kyselina citrónová (98,50 kg), hydrogenuhličitan sodný (58,50 kg), sorbitol (33,50 kg) a sodná sůl sacharinu (4,00 kg).

Takto získaný granulát měl následující charakteristiky:

zbytkový obsah vlhkosti 0,18 % střední velikost částic286 μ doba výtoku6 s tangens klidového úhlu0,550

Carrův index15,38 zdánlivá hustota 0,769 g/ml

b) Příprava směsi před tabletováním

·« ·· • * · « • ♦ · · • · · ♦ ♦· ·· · ·♦ ♦ · · ·’·«.

η 1 · ·'·..· · ♦ · · 'í · • · ♦ .

• · · · ♦ ♦ » • · · · ♦ · ·

L-Leucin (6,00 kg), citrónová příchuť (15,00 kg) a pomerančová příchuť (15,00 kg) se přidaly ke granulátu (264,00 kg) získanému ve výše uvedeném bodu a) .

c) Tabletování

Způsob se prováděl jako v příkladu 3 výše.

Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

barva	zelenošedá
tvar	kotoučový, plochý se střední
	předem rozdělující rýhou
obsah železa.	8 0,0 mg
zbytkový obsah vlhkosti	0,459 %
tvrdost	108 N
doba dezintegrace	90 s
síla při vysunutí z lisovnice	200 N '
titr dvoumocného železa	100,6 %
titr trojmocného železa	0,48%.
Příklad 5
Šumivá tableta obsahující 112,5 mg	železa

a) Příprava šumivého granulátu

Způsob se prováděl podobně jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že směs umístěná ve fluidním granulátoru měla následující složení: dihydrát glukónátu železnatého (97,50 kg), bezvodá kyselina citrónová (89,00 kg), hydrogenuhličitan sodný (53,50 kg), sorbitol (20,00 kg) a sodná sůl sacharinu · (4,00 kg).

Takto získaný granulát měl následující charakteristiky:

zbytkový obsah vlhkosti 0,34 % střední velikost částic280 μ doba výtoku6 s tangens klidového úhlu0,552

Carrův index.

zdánlivá hustota

* · ♦ • , · ·	• ♦ · ♦ • · ♦ ·
*' •‘.φ ' · '·	• · « · « · 9 · · 9 9 ·
·· * .	·· ·♦
15,33
0,909	g/ml

b) Příprava směsi před tabletováním

L-Leucin (6,00 kg), citrónová příchuť (15,00 kg) a pomerančová 'příchuť (15,00 kg) se přidaly ke granulátu (264,00 kg) získanému ve výše’popsaném bodu a).

c) Tabletování

Způsob se' prováděl jako v příkladu 3 výše s tím rozdílem, že výše uvedená směs se tabletovala použitím ocelového lisovníku pro vtisknutí předem rozdělující rýhy ve tvaru T na jedné straně.

Takto získané tablety měly následující charakteristiky: barva 'zelenošedá tvar v

obsah železa zbytkový obsah vlhkosti tvrdost kotoučový, plochý s předem rozdělující rýhou ve tvaru T 112,5 mg

0, 290 %

107 N· doba dezintegrace 120 s sila při vysunutí z lisovnice 230 N titr dvoumocného železa 101,0 % titr trojmocného železa . 0,87 %.

Claims

N Á.R O K Y

1. přivádění směsi obsahující uvedenou aktivní složku, kyselinú citrónovou a hydrogenuhličitan sodný do tohoto granulátoru, který je současně zásobován proudem vzduchu ohřátého na přibližně 70 °C s obsahem vlhkosti menším než 1,0 g/kg;

II. zvlhčování této směsi rozprašovanou vodou;

III. odpaření rozprašované vody;

vyznačující se tím, že tato směs obsahuje glukonát železnatý jako uvedenou farmakologicky aktivní složku a stupeň II se provádí, když teplota směsi dosáhne přibližně 35 ^t!C a v stupni III se teplota směsi udržujé v podstatě konstantní na hodnotě 35 °C, přičemž způsob dále zahrnuje následující stupně:

V. sušení granulátu vzduchem‘ohřátým na přibližně 80 °C, dokud jeho obsah vlhkosti není < 0,5 % hmotn.

f

1. Způsob přípravy šumivého granulátu, obsahujícího farmakologicky aktivní složku a kyselinu citrónovou a hydrogenuhličitan sodný jako šumivý systém, pomocí granulace za mokra ve fluidním granulátoru, zahrnující následující stupně: ..< ,

2. Způsob podle nároku 1, v y z_#n a č u j i c i se tím, že v stupni I je hodnota průtokové rychlosti vzduchu od 3200 do 3800 m³/h pro každou várku s přibližně 265 kg směsi, která se má granulovat.

3, v y z n a č u jící .set i m , že v stupni II je tlak proudu rozprašované vody přibližně 303,9 kPa.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyzn'ačuj ící se t i m , že v stupni II je průtoková rychlost rozprašované vody přednostně, od 500 do 2000 ml/min.

Změněný list ·· ·*« a a · a a · • n · a a a ·· a

a'..

W .· a a a

4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až

5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y.z na č u j i c i se t i m , že celkové množství vody použité v stupni II nepřekračuje 2 % hmotn. vzhledem k hmotnosti směsi, která se má granulovat.

6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že množství rozprašované vody nepřesahuje v žádném stupni 0,5 % hmotn. vzhledem k hmotnosti, která se má zpracovávat.

7. Šumivý granulát získaný podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, obsahující 7 až 35 % hmotn. glukonátu železnatého, 25 až 45 % hmotn. kyseliny citrónové a 15 až 25 % hmotn. hydrogenůhličitanu sodného.

8. Šumivý granulát podle nároku 7, vyznačující se t i m , že obsahuje také 5 až 18 % hmotn. sorbitolu, přibližně 2 % hmotn. L-leucinu a 5 až 11 % hmotn. příchutí.

9. Granulát podle nároku 7, vyznačující se tím, že glukonát železnatý je ve formě dihydrátu.

10. Tableta získaná tabletováním šumivého granulátu, který se získává podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, přičemž tato tableta obsahuje 7 až 35 % hmotn. glukonátu železnatého, 25 až 45 % hmotn. kyseliny citrónové, 15 až 25 % hmotn. hydrogenůhličitanu sodného, 5 až 18 % hmotn. sorbitolu, přibližně 2 % hmotn. L-leucinu a 5 až 11 % hmotn. příchuti.