CN1331584A - 制备包含葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法,如此得到的颗粒和含有该颗粒的片剂 - Google Patents
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Abstract
一种制备泡腾颗粒的方法,它包括将作为药理学有效成分的葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠作为泡腾***,通过在流化床制粒机中湿法制粒,其中所述的方法包括下列步骤:Ⅰ)含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中,同时吹入加热至大约70℃并具有<1.0g/kg水分含量的空气流;Ⅱ)当混合物的达到大约35℃温度时,以雾状水润湿所述的混合物;Ⅲ)蒸发掉雾状水,并保持所述混合物的温度基本在35℃;Ⅳ)重复步骤Ⅱ和Ⅲ直至得到预期特征的颗粒;以及Ⅴ)以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5%。还涉及获得颗粒和含有同样颗粒的片剂。
Description
本发明涉及到制备包含葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法、如此得到的颗粒和含有同样颗粒的片剂。
含有葡糖酸亚铁的泡腾药物剂型是公知的。
迄今为止，制备它们的建议的方法，例如，专利EP-0673644A描述的方法，并没有解决与含有二价铁的泡腾颗粒的制备有关的一切问题，由于已经发现，在大多数情形下，该颗粒并没有形成和/或二价铁具有氧化成三价铁的趋势。
显然地，在基于称之为“钝化”的方法中并没有遇到这些缺点，例如欧洲专利EP-B0076340描述的，它包括在真空下密闭的***中，在30—100℃热处理由酸和酸式碳酸盐和/或由碳酸盐(作为泡腾成分)形成的粉末和颗粒。按照这种方法，任意地在高温下预处理酸之后，与需要量的酸式碳酸盐和/或碳酸盐混合，然后该混合物进行真空下温度为30至100℃的处理，优选40至80℃，该温度下与例如水、甲醇、乙醇或它们的混合物的极性溶剂混合。该步骤之后，所得的聚集体被破碎成预计大小的颗粒，加入预计的添加剂，所制得的混合物可任意地转化成片剂。该方法特征在于，就反应而言，为了钝化该反应中至少一种成分的表面，从而还原该成分至高惰性状态，精确量的极性溶剂(接近7％的认为是待处理物质的质量)，在真空下处理期间加入到混合物中。由放出二氧化碳引起的压力差通过在反应期间溶剂的加入设置至近1000毫巴的最大值，释放的二氧化碳的体积和质量从压力上的差异测定，在混合物快速干燥之后，重复热处理，根据需要可多次重复以得到表面钝化，如反应和气体发生可感知的减速表明的。
然而，很容易观察到，该方法特别复杂，它要求严格监控一切反应中包括的各种参数，并且当极性溶剂为水时，它的量是非常重要的。此外，如果不采用水，产生了回收有机极性溶剂的问题。
本发明的目的是开发一种制备基于葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法，其中二价铁的氧化和颗粒表面的“钝化”被基本上抑制。要求该方法包括最小可能量的水和具有很少的重要的参数，而且这几个参数也能很容易地控制。
按照本发明的第一方面，这个目的通过制备含有作为药理学有效成分的葡糖酸亚铁、作为泡腾***的柠檬酸和碳酸氢钠的泡腾颗粒的方法达到，该方法借助于在流化床制粒机上湿法制粒，特征在于它包括下列步骤：I.将含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中，同时吹入加热至大约70℃并具有＜1.0g/kg水分含量的空气流；II.当混合物的达到大约35℃温度时，以雾状水润湿所述的混合物；III.蒸发掉雾状水，并保持所述混合物的温度基本持续在35℃；IV.重复步骤II和III直至得到预期特征的颗粒；V.以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5％。
本说明书和权利要求书中-“基本持续”的表述指温度保持在小范围中(大约±3℃)；此原因在于已经发现超过38℃时颗粒具有不能形成的趋势，而低于32℃时水具有沉积在颗粒表面的趋势，从而触发泡腾；-颗粒“预期的特征”的表述指残留水分含量≤0.5％；平均粒度在100和500微米之间；颗粒(100g)由玻璃漏斗(内壁倾斜60°，出口直径9mm)的流出时间＜20秒，优选＜18秒，堆角正切值≤1；Carr指数≤20；以及0.7和1.0g/ml之间的表观比重。
优选地，对于每批大约265kg的待制粒的混合物，步骤I中空气流速在3200和3800m3/小时之间。
步骤II的雾状水的流速优选500和2000ml/分钟之间，更优选的流速大约是1000ml/分钟。所述雾状水流的压力优选大约3个大气压。
有益地，用于制粒的水量不超过待制粒物重量的2％。这是因为采用少量的水不仅使二价铁的氧化最小，而且使颗粒表面泡腾的引发最小化(钝化)成为可能。此外，值得注意的是，按照本发明，例如，在上述的温度、空气流速和水流速的条件下，水在几个步骤里雾化并蒸发，在每一步骤中，和颗粒接触的雾化水的最高数量并不大，不超过待加工物重量的0.5％。
因此制备的泡腾颗粒然后在旋转混合器中与例如L-亮氨酸的润滑剂和芳香剂混合，接着用于制备片剂。
压片前所制备的混合物的典型特征如下：
残留水分含量≤1.0％；
颗粒由玻璃漏斗(内壁倾斜60°，出口直径9mm)的流出(流动)时间＜20秒；
堆角正切值≤1；
Carr指数≤20；
在第二方面，本发明涉及到含有7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸和15至25重量％的碳酸氢钠的泡腾颗粒。优选地，所述的颗粒还含有5至18重量％的山梨醇、大约2重量％的L-亮氨酸和5至11重量％的芳香剂。
通常，葡糖酸亚铁为二水合物的形式，而柠檬酸则为无水形式，
在第三方面，本发明涉及到通过对泡腾颗粒压片得到的片剂，所述片剂包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸，15至25重量％的碳酸氢钠，5至18重量％的山梨醇、大约2重量％的L-亮氨酸以及5至11重量％的芳香剂。
取决于有效成分的含量，用于制备所述片剂的冲头是具有或者不具有能够印上适合的预***切口(例如，中线切口或T形切口)的凸纹。
一般，按照本发明的片剂具有90和180N之间的硬度，冲模中的推出力＜400N(这表明具有良好的润滑性)，崩解时间≤5分钟，二价铁离子滴度等于所声明值的95-105％，三价铁含量≤1.25％(相对于葡糖酸亚铁的含量)。
以下的实施例意图介绍本发明，然而，并非以任何方式限制本发明。实施例1含有37.5mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备
采用筛孔孔径3mm的振动气筛筛选葡糖酸亚铁二水合物(32.50kg)，无水柠檬酸(119.00kg)，碳酸氢钠(70.00kg)，山梨醇(50.25kg)和糖精钠(2.25kg)混合物。过筛的混合物放入流化床制粒机(1200升容量)，并且通过干燥空气气流保持悬浮(空气残留水分含量＜1.0g/kg；温度＝70℃；空气流速＝3000m3/小时)。
一旦所述混合物的温度达到35℃，通过雾化纯净水开始制粒。当温度降至大约32℃时停止所述的雾化，当温度接近38℃时重新开始。重复这些步骤直至制粒用水(6kg)耗尽。水通过流经(通过量1升/分钟)雾化器喷嘴(直径1.0mm)、在3大气压的压力下实施雾化。
通过加热至80℃的空气干燥颗粒，直至颗粒的残留水分含量≤0.5％，通过卡尔·费歇尔法测得。然后冷却所得的颗粒并由制粒机移至残留水分含量≤20g/kg、温度为21-22℃的环境。所得的颗粒具有下列特征：残留水分含量： 0.30％平均粒度： 213微米流动时间(*)： 17秒。*测量当颗粒(100g)由内壁倾斜60°，出口直径9mm的玻璃漏斗流出的流动时间；堆角正切值： 0.686Carr指数： 13.64表观比重： 0.909g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(10.00kg)和柑橘芳香剂(10.00kg)加入如以上a)项描述所得的颗粒(274.00kg)。在旋转体混合器中搅拌混合物直到得到均匀的混合物。c)压片采用钢冲(力＝50kN)将上述的混合物压片以制成每个3.0g的片。因此所得到的片具有下列特征：颜色： 绿-灰形状： 圆形，平的铁含量： 37.5mg残留水分含量： 0.324％硬度： 152.7N崩解时间： 80秒冲模的推出力： 200N二价铁滴度： 100.6％三价铁滴度： 0.83％所述的片包装在残留水分含量≤20g/kg和21-22℃温度的房间中。
实施例2
含有40.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分：葡糖酸亚铁二水合物(34.75kg)，无水柠檬酸(1l9.00kg)，碳酸氢钠(70.00kg)，山梨醇(48.00kg)和糖精钠(2.25kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征：残留水分含量： 0.34％平均粒度： 278微米流动时间： 10秒。堆角正切值： 0.500Carr指数： 19.23表观比重： 0.769g/mlb)压片前混合物的制备
本步骤如以上实施例l实施。c)压片本步骤如以上实施例1实施。因此所得到的片具有下列特征：颜色： 绿-灰形状： 圆形，平的铁含量： 40.0mg残留水分含量： 0.270％硬度： 128N崩解时间： 85秒冲模的推出力： 230N二价铁滴度： 99.9％三价铁滴度： 0.10％
实施例3
含有75.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分：葡糖酸亚铁二水合物(65.00kg)，无水柠檬酸(98.50kg)，碳酸氢钠(58.50kg)，山梨醇(38.00kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征：残留水分含量： 0.40％平均粒度： 331微米流动时间： 9秒。堆角正切值： 0.552Carr指数： 14.62表观比重： 0.769g/mlb)压片前混合物的制备L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)点描述的所得的颗粒(264.00kg)。c)压片本步骤如以上实施例1实施，除了上述混合物采用能在一面印上预***切口的中线的钢冲。因此所得到的片具有下列特征：颜色： 绿-灰形状： 圆形，平的具有中线预***切口铁含量： 75.0mg残留水分含量： 0.301％硬度： 100.2N崩解时间： 93秒冲模的推出力： 210N二价铁滴度： 102.9％三价铁滴度： 0.55％
实施例4
含有80.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分：葡糖酸亚铁二水合物(69.50kg)，无水柠檬酸(98.50kg)，碳酸氢钠(58.50kg)，山梨醇(33.50kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征：残留水分含量： 0.18％平均粒度： 286微米流动时间： 6秒。堆角正切值： 0.550Carr指数： 15.38表观比重： 0.769g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)项描述的所得的颗粒(264.0kg)。c)压片本步骤如以上实施例3实施。因此所得到的片具有下列特征：颜色： 绿-灰形状： 圆形，平的具有中线预***切口铁含量： 80.0mg残留水分含量： 0.459％硬度： 108N崩解时间： 90秒冲模的推出力： 200N二价铁滴度： 100.6％三价铁滴度： 0.48％
实施例5
含有112.5mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分：葡糖酸亚铁二水合物(97.50kg)，无水柠檬酸(89.00kg)，碳酸氢钠(53.50kg)，山梨醇(20.00kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征：残留水分含量： 0.34％平均粒度： 280微米流动时间： 6秒。堆角正切值： 0.552Carr指数： 15.33表观比重： 0.909g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)项描述所得的颗粒(264.0kg)。c)压片本步骤如以上实施例3实施，除了上述的混合物用能在一面印上T形预***切口的钢冲。因此所得到的片具有下列特征：颜色： 绿-灰形状： 圆形，平的具有T形预***切口铁含量： 112.5mg残留水分含量： 0.290％硬度： 107N崩解时间： 120秒冲模的推出力： 280N二价铁滴度： 101.0％三价铁滴度： 0.87％
Claims (8)
1.一种制备泡腾颗粒的方法，该颗粒包括葡糖酸亚铁作为药理学有效成分，柠檬酸和碳酸氢钠作为泡腾***，通过在流化床制粒机中湿法制粒，其特征在于所述方法包括下列步骤：
I.将含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中，同时吹入加热至大约70℃并具有＜1.0g/kg水分含量的空气流；
II.当混合物达到大约35℃温度时，以雾状水润湿所述的混合物；
III.蒸发掉雾状水，保持所述混合物的温度基本持续在35℃；
IV.重复步骤II和III直至得到预期特征的颗粒；
V.以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5％。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在步骤I中，对于每批大约265kg的待制粒的混合物而言，空气流速在3200和3800m3/小时之间。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤II中，雾化水的流速优选在500和2000ml/分钟之间。
4.按照权利要求1至3的任何一项的方法，其特征在于，在步骤II中，雾化水流的压力是大约3大气压。
5.按照前面的权利要求1至4的任何一项的方法得到的泡腾颗粒，包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸和15至25重量％的碳酸氢钠。
6.按照权利要求5的泡腾颗粒，其特征在于它还含有5至18重量％的山梨醇，大约2重量％的L-亮氨酸和5至11重量％的芳香剂。
7.按照权利要求5的颗粒，其特征在于所述葡糖酸亚铁是二水合物。
8.由按照前面的权利要求1至4的任何一项的方法得到的泡腾颗粒压片得到的片剂，所述片剂包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸，15至25重量％的碳酸氢钠，5至18重量％的山梨醇，大约2重量％的L-亮氨酸以及5至11重量％的芳香剂。
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