HRP20010410A2 - Method for preparing an effervescent granulate comprising iron gluconate, granulate thus obtained and tablets containing the same - Google Patents
Method for preparing an effervescent granulate comprising iron gluconate, granulate thus obtained and tablets containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010410A2 HRP20010410A2 HR20010410A HRP20010410A HRP20010410A2 HR P20010410 A2 HRP20010410 A2 HR P20010410A2 HR 20010410 A HR20010410 A HR 20010410A HR P20010410 A HRP20010410 A HR P20010410A HR P20010410 A2 HRP20010410 A2 HR P20010410A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- granulate
- mixture
- iron
- weight
- gluconate
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 title claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 14
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 claims description 13
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 6
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 6
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 26
- OKGNXSFAYMSVNN-SYAJEJNSSA-L Ferrous gluconate Chemical compound O.O.[Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OKGNXSFAYMSVNN-SYAJEJNSSA-L 0.000 description 14
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 4
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na postupak za pripremu pjenušavog granulata koji sadrži željezo (II)-glukonat, na granulat dobiven na ovaj način i na tablete koje ga sadrže.
Poznati su pjenušavi farmaceutski oblici koji sadrže željezo (II)-glukonat.
Do sada, predložene metode za njegovu pripremu, kao na primjer, metoda opisana u patentu EP-0 673 644-A, ne rješavaju sve probleme povezane s proizvodnjom pjenušavih granulata, koji sadrže dvovalentno željezo, budući da je nađeno, da se u brojnim slučajevima granulat ne stvara i/ili dvovalentno željezo ima sklonost oksidaciji u trovalentno željezo.
Po svemu sudeći, s ovim nedostacima nije se susrelo u postupcima koji se zasnivaju na takozvanoj “pasivaciji”, kao postupak koji se opisuje u europskom patentu EP-B-0 076 340, koji uključuje termalnu obradu kod 30-100°C smjese u obliku praha ili granula, koja je nastala iz kiseline i iz kiselog karbonata i/ili iz karbonata, kao komponente za pjenušavost, u zatvorenom sistemu pod vakuumom. U skladu s ovim postupkom, nakon odabrane prethodne obrade kiseline kod visoke temperature, ona se miješa s potrebnom količinom kiselog karbonata i/ili karbonata i smjesa se tada podvrgne obradi pod vakuumom i pri temperaturi od 30 do 100°C, a povoljno od 40 do 80°C, kod koje temperature se smjesa miješa s polarnim otapalom, kao što je voda, metanol, etanol ili njihove smjese. Nakon ovog stupnja, tako dobiveni agregati se fragmentiraju u čestice željene veličine, mogu se dodati željeni aditivi i nastala smjesa se može po izboru konvertirati u tablete. Ovaj je postupak naznačen time, da se, kako bi se pasivirala površina barem jedne od komponenata u reakciji i tako reducirale komponente do stanja visoke inercije u odnosu na reakciju, smjesi za vrijeme obrade pod vakuumom dodaje točna količina polarnog otapala, do 7% mase, koja se smatra masom koju treba obraditi. Razliku pritiska uzrokovanog postepenim razvijanjem ugljičnog dioksida pomoću dodatka otapala za vrijeme reakcije treba podesiti do maksimalno 1000 mbar, volumen i masa oslobođenog ugljičnog dioksida se određuju iz ove razlike u pritisku, a termička obrada se ponavlja nakon brzog sušenja smjese toliko puta, koliko je potrebno da se dobije pasivacija površine, koja se indicira znatnim smanjenjem brzine reakcije i brzine razvijanja plina.
Međutim, lako je zamijetiti, da je ovaj postupak naročito kompliciran, ako se želi striktno kontrolirati sve brojne parametre uključene u reakciju i kada je usto to polarno otapalo voda, čija je količina prilično važna. Usto, ako se ne koristi voda, pojavljuje se problem regeneracije upotrebljenog organskog otapala.
Cilj je ovog izuma da razvije postupak za pripremu pjenušavog granulata baziranog na željezo (II)-glukonatu, u kojem se u biti sprječavaju oksidacija dvovalentnog željeza i “pasivacija” granulata. Prema tome, za ovaj postupak je potrebno uključiti najmanju moguću količinu vode i imati nekoliko kritičkih parametara, koji se mogu lako držati pod kontrolom.
U skladu s prvim aspektom izuma, ovaj se cilj postiže pomoću postupka za pripremu pjenušavog granulata koji sadrži željezo (II)-glukonat kao farmakološki aktivan sastojak, a citronsku kiselinu i natrijev bikarbonat kao pjenušav sustav, pomoću mokre granulacije u granulatoru s fluidizirajućim slojem, naznačenog time, da obuhvaća sljedeće stupnjeve:
I. punjenje navedenog granulatora smjesom koja sadrži željezo (II)-glukonat, citronsku kiselinu i natrijev bikarbonat, u koji se granulator istodobno upušta struja zraka zagrijanog na oko 70°C, koji ima sadržaj vlage <1,0 g/kg;
II. vlaženje navedene smjese vodom raspršenom u obliku maglice, kada je smjesa dostigla temperaturu od oko 35°C;
III. otparavanje vode u obliku maglice uz održavanje temperature navedene smjese u biti konstantnom na 35°C;
IV. ponavljanje stupnjeva II i III dok se ne dobije granulat željenih karakteristika; i
V. sušenje navedenog granulata zrakom zagrijanim na oko 80°C, dok njegov sadržaj vlage ne bude ≤0,5 tež.%.
U cjelini ovog opisa i zahtjeva:
- izraz “u biti konstantan” indicira, da se temperatura održava unutar uskog područja (oko ± 3°C); razlog ovome je u tome, što je nađeno, da granulat iznad 38°C ima tendenciju da se ne stvara, dok ispod 32°C voda ima sklonost taloženju na površini granulata, potičući tako pjenušanje.
- izraz “željena svojstva” granulata indicira sadržaj ostatne vlage od ≤0,5%; prosječnu veličinu zrna između 100 i 500 μ; vrijeme istjecanja granulata (100 g) iz staklenog lijevka (stijenke nagnute pod 60° i promjer ispusta od 9 mm) od < 20 s, povoljno <18 s, tangens kuta unutarnjeg trenja od ≤1; Carr indeks od ≤ 20; prividnu specifičnu težinu od između 0,7 i 1,0 g/ml.
U pogodnom slučaju, brzina protoka zraka u stupnju I je između 3200 i 3800 m3/sat za svaku šaržu od oko 265 kg smjese koju treba granulirati.
Protok raspršene vode u stupnju II je u pogodnom slučaju između 500 i 2000 ml/min, a čak pogodnije je oko 1000 ml/min. Pritisak kod navedenog protoka je u pogodnom slučaju oko 3 atmosfere.
Povoljno je, da količina vode koja se koristi za granulaciju ne prelazi oko 2 tež.% od mase koju treba granulirati. Ovo je zbog toga, što korištenje male količine vode omogućuje da se minimizira ne samo bilo kakva oksidacija dvovalentnog iona, nego također pokretanje pjenušavosti na površini granulata (pasivacija). Usto je važno konstatirati, da se u skladu s izumom, voda raspršuje i isparava u nekoliko stupnjeva, tako da, pod gore spomenutim uvjetima temperature, strujanja zraka i protoka vode, maksimalna količina raspršene vode u kontaktu s granulatom nije velika i ne prelazi, u svakom stupnju, 0,5 tež.% mase koju treba obraditi.
Tako pripremljen pjenušavi granulat se tada miješa u miješalici s rotirajućim tijelom s mazivima, takvima, kao što je na primjer L-leucin, i dodacima za aromu, a zatim se koristi za pripremu tableta.
Tako dobivena smjesa prije oblikovanja u tablete ima sljedeća tipična svojstva:
sadržaj ostatne vlage ≤1,0%;
vrijeme istjecanja granulata iz staklenog lijevka (nagnutih stijenki pod 60° i promjera ispusta od 9 mm) < 20s;
tangens kuta unutarnjeg trenja ≤ 1; i
Carr indeks ≤ 20.
U drugom aspektu, ovaj izum se odnosi na pjenušavi granulat koji sadrži od 7 do 35 tež.% željezo (II)-glukonata, od 25 do 45 tež.% citronske kiseline i od 15 do 25 tež.% natrijevog bikarbonata. Povoljno je, da navedeni granulat također sadrži od 5 do 18 tež.% sorbitola, oko 2 tež.% L-leucina i od 5 do 11 tež.% dodataka za aromu.
Željezo (II)-glukonat je tipično u obliku dihidrata, a citronska kiselina je u obliku anhidrida.
U trećem aspektu, ovaj se izum odnosi na tabletu koja se dobije oblikovanjem u tablete pjenušavog granulata, navedena tableta je naznačena time, da sadrži od 7 do 35 tež.% željezo (II)-glukonata, od 25 do 45 tež.% citronske kiseline, od 15 do 25 tež.% natrijevog bikarbonata, od 5 do 18 tež.% sorbitola, oko 2 tež.% L-leucina i od 5 do 11 tež.% dodataka za aromu.
Ovisno o sadržaju glavnog aktivnog sastojka, kalup koji se koristi da se proizvede navedena tableta, će biti sa ili bez reljefa sposoban da utisne prikladne razdjelne ureze u obliku, na primjer urez srednje linije ili urez T – oblika.
U tipičnom slučaju, tableta u skladu s ovim izumom ima tvrdoću između 90 i 180 N, silu istiskivanja iz matrice < 400 N (koja indicira dobro podmazivanje), vrijeme raspadanja ≤ 5 minuta, titar dvovalentnog željeza jednak 95-105% od deklarirane vrijednosti, a sadržaj trovalentnog željeza ≤ 1,25% (u odnosu na sadržaj željezo (II)-glukonata).
Primjeri koji slijede imaju za cilj da ilustriraju ovaj izum bez da ga međutim, na bilo koji način ograničavaju.
PRIMJER 1
Pjenušava tableta sa sadržajem željeza od 37,5 mg
a) Priprema pjenušavog granulata
Smjesa željezo (II)-glukonat dihidrata (32,50 kg), anhidrida citronske kiseline (119,00 kg), natrijevog bikarbonata (70,00 kg), sorbitola (50,25 kg) i natrijevog saharina (2,25 kg) je prosijana koristeći vibraciono pneumatsko sito s očicama veličine od 3 mm.
Prosijana smjesa je smještena u granulator s fluidizirajućim slojem (kapacitet od 1200 litara) i održavana u suspenziji pomoću struje osušenog zraka (sadržaj ostatne vlage <1,0 g/kg; temperatura = 70°C; strujanje = 3000 m3/sat).
Čim je navedena smjesa dostigla temperaturu od 35°C, započelo je granuliranje pomoću raspršene pročišćene vode. Navedeno raspršivanje je zaustavljeno, kada je temperatura pala na oko 32°C, a ponovno je krenulo kada je temperatura dostigla 38°C. Ovi su se stupnjevi ponavljali sve dok se voda za granuliranje (6 kg) nije iscrpila. Raspršivanje je provedeno protokom vode (protok od 1 litre/min) kroz sapnice raspršivača (1,0 mm u promjeru), pri pritisku od 3 atmosfere.
Granulat se tada sušio pomoću struje zraka, zagrijanog na 80°C, dok sadržaj ostatne vlage granulata, izmjeren postupkom po Karl Fischer-u, nije bio ≤ 0,5%. Tako dobivene granule su ohlađene i uklonjene iz granulatora u okolinu sa sadržajem ostatne vlage ≤ 20 g/kg i pri temperaturi od 21-22°C.
Granulat dobiven na takav način imao je sljedeća svojstva:
Sadržaj ostatne vlage: 0,30%
Prosječna veličina čestica: 213 μ
Vrijeme istjecanja(*): 17 s ;(*) Vrijeme istjecanja je mjereno kao vrijeme istjecanja granulata (100 g) iz staklenog lijevka sa stijenkama nagnutim pod 60° i promjerom ispusta od 9 mm.
Tangens kuta unutarnjeg trenja: 0,686
Carr indeks: 13,64
Prividna specifična težina: 0,909 g/ml
b) Priprema smjese prije oblikovanja u tablete
Granulatu (274,00 kg), dobivenom kako je gore opisano u točki a), dodani su L-leucin (6,00 kg), dodatak s aromom limuna (10,00 kg) i dodatak s aromom naranče (10,00 kg). Smjesa se miješala u miješalici s rotirajućim tijelom, dok se nije dobila jednolična smjesa.
c) Oblikovanje u tablete
Gore spomenuta smjesa je oblikovana u tablete korištenjem čeličnih kalupa (sila = 50 kN) da se oblikuju tablete od 3,0 g svaka.
Tablete dobivene na taj način imale su sljedeća svojstva:
Boja: zeleno-siva
Oblik: okrugao, plosnat
Sadržaj željeza: 37,5 mg
Sadržaj ostatne vlage: 0,324%
Tvrdoća: 152,7 N
Vrijeme raspadanja: 80 sekundi
Sila ekstrakcije iz matrice: 200 N
Titar dvovalentnog željeza: 100,6%
Titar trovalentnog željeza: 0,83%
Navedene tablete su pakirane u prostorijama sa sadržajem ostatne vlage ≤20 g/kg i pri temperaturi od 21-22°C.
PRIMJER 2
Pjenušava tableta sa sadržajem željeza od 40,0 mg
a) Priprema pjenušavog granulata
Postupak je izvođen na sličan način onome, koji je opisan u gornjem primjeru 1, osim što je smjesa smještena u granulator s fluidizirajućim slojem imala sljedeći sastav: željezo (ii)-glukonat dihidrat (34,75 kg), anhidrid citronske kiseline (119,00 kg), natrijev bikarbonat (70,00 kg), sorbitol (48,00 kg) i natrijev saharin (2,25 kg).
Tako dobiveni granulat imao je sljedeća svojstva:
Sadržaj ostatne vlage: 0,34%
Prosječna veličina čestica: 278 μ
Vrijeme istjecanja: 10 s
Tangens kuta unutarnjeg trenja: 0,500
Carr indeks: 19,23
Prividna specifična težina: 0,769 g/ml
b) priprema smjese prije oblikovanja u tablete
Postupak je izveden kao u gornjem primjeru 1.
c) oblikovanje u tablete
Postupak je izveden kao u gornjem primjeru 1.
Tako dobivene tablete imale su sljedeća svojstva:
Boja: zeleno-siva
Oblik: okrugao, plosnat
Sadržaj željeza: 40,0 mg
Sadržaj ostatne vlage: 0,270%
Tvrdoća: 128 n
Vrijeme raspadanja: 85 sekundi
Sila ekstrakcije iz matrice: 230 n
titar dvovalentnog željeza 99,9%
Titar trovalentnog željeza: 0,10%
PRIMJER 3
Pjenušava tableta sa sadržajem željeza od 75,0 mg
a) priprema pjenušavog granulata
Postupak je izveden na sličan način onome, koji je opisan u gornjem primjeru 1, osim što je smjesa koja je stavljena u granulator s fluidizirajućim slojem, imala sljedeći sastav: željezo (ii)-glukonat dihidrat (65,00 kg), anhidrid citronske kiseline (98,50 kg), natrijev bikarbonat (58,50 kg), sorbitol (38,00 kg) i natrijev saharin (4,00 kg).
Tako dobiveni granulat je imao sljedeća svojstva:
Sadržaj ostatne vlage: 0,40%
Prosječna veličina čestica: 331 μ
Vrijeme istjecanja: 9 s
Tangens kuta unutarnjeg trenja: 0,552
Carr indeks: 14,62
Prividna specifična težina: 0,769 g/ml
b) priprema smjese prije oblikovanja u tablete
Granulatu (264,00 kg), dobivenom kako je opisano u gore spomenutoj točki a), dodani su 1-leucin (6,00 kg), dodatak s aromom limuna (15,00 kg) i dodatak s aromom naranče (15,00 kg).
c) oblikovanje u tablete
Postupak je izveden na način sličan onome u gornjem primjeru 1, osim što je gore spomenuta smjesa oblikovana u tablete korištenjem čeličnog kalupa koji ima sposobnost utiskivanja srednje linije razdjelnog ureza na jednoj strani.
Tako dobivene tablete imale su sljedeće karakteristike:
Boja: zeleno-siva
Oblik: okrugao, plosnat sa srednjom linijom razdjelnog ureza
Sadržaj željeza: 75,0 mg
Sadržaj ostatne vlage: 0,301%
Tvrdoća: 100,2 n
Vrijeme raspadanja: 93 s
Sila ekstrakcije iz matrice: 210 n
Titar dvovalentnog željeza: 102,9%
Titar trovalentnog željeza: 0,55%
PRIMJER 4
Pjenušava tableta sa sadržajem željeza od 80,0 mg
a) priprema pjenušavog granulata
Postupak je izvođen na sličan način kao onaj, koji je opisan u gornjem primjeru 1, osim što je smjesa stavljena u granulator s fluidizirajućim slojem, imala sljedeći sastav: željezo (ii)-glukonat dihidrat (69,50 kg), anhidrid citronske kiseline (98,50 kg), natrijev bikarbonat (58,50 kg), sorbitol (33,50 kg) i natrijev saharin (4,00 kg).
Tako dobiveni granulat je imao sljedeće karakteristike:
Sadržaj ostatne vlage: 0,18%
Prosječna veličina čestica: 286 μ
Vrijeme istjecanja: 6 s
Tangens kuta unutarnjeg trenja: 0,550
Carr indeks: 15,38
Prividna specifična težina: 0,769 g/ml
b) priprema smjese prije oblikovanja u tablete
Granulatu (264,0 kg), dobivenom kako je opisano u gore spomenutoj točki a), dodani su l-leucin (6,00 kg), dodatak s aromom limuna (15,00 kg) i dodatak s aromom naranče (15,00) kg.
c) oblikovanje u tablete
Postupak je izveden kao u gornjem primjeru 3.
Tako dobivene tablete imale su sljedeća svojstva:
Boja: zeleno-siva
Oblik: okrugao, plosnat sa srednjom linijom razdjelnog ureza
Sadržaj željeza: 80,0 mg
Sadržaj ostatne vlage: 0,459%
Tvrdoća: 108 n
Vrijeme raspadanja: 90 s
Sila ekstrakcije iz matrice: 200 n
Titar dvovalentnog željeza: 100,6%
Titar trovalentnog željeza: 0,48%
PRIMJER 5
Pjenušava tableta sa sadržajem željeza od 112,5 mg
a) priprema pjenušavog granulata
Postupak je izveden na sličan način kao onaj opisan u gornjem primjeru 1, osim što je smjesa koja je stavljena u granulator s fluidizirajućim slojem, imala sljedeći sastav: željezo (ii)-glukonat dihidrat (97,50 kg), anhidrid citronske kiseline (89,00 kg), natrijev bikarbonat (53,50 kg), sorbitol (20,00 kg) i natrijev saharin (4,00 kg).
Tako dobiveni granulat je imao sljedeća svojstva:
Sadržaj ostatne vlage: 0,34%
Prosječna veličina čestica: 280 :
Vrijeme istjecanja: 6 s
Tangens kuta unutarnjeg trenja: 0,552
Carr indeks: 15,33
Prividna specifična težina: 0,909 g/ml
b) priprema smjese prije oblikovanja u tablete
Granulatu (264,00 kg), koji je dobiven kako je opisano u gore spomenutoj točki a), doda se l-leucin (6,00 kg), dodatak s aromom limuna (15,00 kg) i dodatak s aromom naranče (15,00 kg).
c) oblikovanje u tablete
Postupak je izveden kao u gornjem primjeru 3, osim što je gore spomenuta smjesa oblikovana u tablete koristeći čelični kalup koji ima sposobnost utiskivanja razdjelnog ureza t-oblika na jednoj strani.
Tako dobivene tablete imale su sljedeća svojstva:
Boja: sivo-zelena
Oblik: okrugao, plosnat, s razdjelnim urezom t-oblika.
Sadržaj željeza: 112,5 mg
Sadržaj ostatne vlage: 0,290%
Tvrdoća: 107 n
Vrijeme raspadanja: 120 sekundi
Sila ekstrakcije iz matrice: 280 n
Titar dvovalentnog željeza: 101,0%
Titar trovalentnog željeza: 0,87%
Claims (10)
1. Postupak za pripremu pjenušavog granulata, koji sadrži farmaceutski aktivan sastojak, te citronsku kiselinu i natrijev bikarbonat kao sustav za pjenušanje, pomoću mokre granulacije u granulatoru s fluidizirajućim slojem, koji se sastoji od stupnjeva:
I. punjenje navedenog granulatora smjesom koja sadrži aktivni sastojak, citronsku kiselinu i natrijev bikarbonat, u koji granulator se simultano upuhuje struja zraka zagrijanog do oko 700C sa sadržajem vlage od <1,0 g/kg;
II. vlaženje navedene smjese vodom raspršenom u obliku maglice;
III. otparavanje raspršene vode;
naznačen time, da navedena smjesa uključuje željezo (II)-glukonat kao navedeni farmaceutski aktivni sastojak i da se navedeni II. stupanj izvodi kada navedena smjesa dostigne temperaturu od oko 350C i da se u navedenom III. stupnju temperatura navedene smjese drži u biti stalnom pri 350C, postupak nadalje sadrži slijedeće stupnjeve:
IV. ponavljanje stupnjeva II. i III. sve dok se ne dobije granulat željenih svojstava; i
V. sušenje navedenog granulata zrakom zagrijanim do oko 800C sve dok sadržaj vlage ne bude ≤0,5 tež.%.
2. Postupak u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je u I. stupnju veličina protoka zraka između 3200 i 3800 m3/sat po svakoj šarži od oko 265 kg smjese koju treba granulirati.
3. Postupak u skladu sa zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da je u II. stupnju protok vode raspršene u maglicu pogodno između 500 i 2000 ml/min.
4. Postupak u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je u II. stupnju pritisak za protok raspršene vode oko 3 atmosfere (3 X 1,013 bar).
5. Postupak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da ukupna količina vode korištena u II. stupnju ne prelazi 2 tež.% od smjese koju treba granulirati.
6. Postupak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da količina vode raspršene u maglicu u svakom stupnju ne prelazi 0,5 tež.% od mase koju treba obraditi.
7. Pjenušavi granulat dobiven u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva, naznačen time, da sadrži od 7 do 35 tež.% željezo (II)-glukonata, od 25 do 45 tež.% citronske kiseline i od 15 do 25 tež.% natrijevog bikarbonata.
8. Pjenušavi granulat dobiven u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da također sadrži od 5 do 18 tež.% sorbitola, oko 2 tež.% L-leucina i od 5 do 11 tež.% dodataka za aromu.
9. Granulat u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je željezo (II)-glukonat u obliku dihidrata.
10. Tableta dobivena oblikovanjem u tablete pjenušavog granulata, koji je dobiven u skladu s bilo kojim od prethodnih zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da navedena tableta sadrži od 7 do 35 tež.% željezo (II)-glukonata, od 25 do 45 tež.% citronske kiseline, od 15 do 25 tež.% natrijevog bikarbonata, od 5 do 18 tež.% sorbitola, oko 2 tež.% L-leucina i od 5 do 11 tež.% dodataka za aromu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002821A IT1304502B1 (it) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | Metodo per preparare un granulato effervescente comprendente gluconatodi ferro, granulato cosi' ottenuto e compresse che lo contengono. |
| PCT/EP1999/010210 WO2000038657A1 (en) | 1998-12-24 | 1999-12-17 | Method for preparing an effervescent granulate comprising iron gluconate, granulate thus obtained and tablets containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010410A2 true HRP20010410A2 (en) | 2002-06-30 |
Family
ID=11381344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010410A HRP20010410A2 (en) | 1998-12-24 | 2001-05-29 | Method for preparing an effervescent granulate comprising iron gluconate, granulate thus obtained and tablets containing the same |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140035B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002533382A (hr) |
| KR (1) | KR20010090009A (hr) |
| CN (1) | CN1331584A (hr) |
| AR (1) | AR023924A1 (hr) |
| AT (1) | ATE241342T1 (hr) |
| AU (1) | AU1983400A (hr) |
| BG (1) | BG105713A (hr) |
| BR (1) | BR9916546A (hr) |
| CA (1) | CA2355872A1 (hr) |
| CO (1) | CO5160342A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20012140A3 (hr) |
| DE (1) | DE69908412D1 (hr) |
| EA (1) | EA003335B1 (hr) |
| EE (1) | EE200100343A (hr) |
| HK (1) | HK1039575A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010410A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0104847A2 (hr) |
| ID (1) | ID29981A (hr) |
| IL (1) | IL143626A0 (hr) |
| IT (1) | IT1304502B1 (hr) |
| MX (1) | MXPA01006461A (hr) |
| NO (1) | NO20013165L (hr) |
| PE (1) | PE20001426A1 (hr) |
| PL (1) | PL349503A1 (hr) |
| SK (1) | SK8722001A3 (hr) |
| TR (1) | TR200101828T2 (hr) |
| WO (1) | WO2000038657A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200104948B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6416981B1 (en) | 2000-05-23 | 2002-07-09 | Nec Partnership | Production of gluconate salts |
| GR1004016B (el) * | 2000-07-17 | 2002-10-10 | Uni-Pharma Κλεων Τσετης, Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε | Αναβραζοντα δισκια, που περιεχουν ως δραστικο συστατικο συμπλοκες ενωσεις σιδηρου, για την θεραπεια των σιδηροπενικων αναιμιων |
| RU2200583C1 (ru) * | 2002-03-26 | 2003-03-20 | Белозерская Галина Геннадьевна | Гемостатическая повязка |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1338071A (en) * | 1970-11-25 | 1973-11-21 | Laso Martinez V | Pharmaceutical iron preparations |
| FR2537872B1 (fr) * | 1982-12-21 | 1988-07-01 | Bru Jean | Procede de fabrication de comprimes effervescents |
| DE3632334A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-04-07 | Gergely Gerhard | Eisenpraeparat, dieses enthaltende brausetablette und verfahren zu deren herstellung |
| EP0673644A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-27 | E-PHARMA TRENTO S.p.A. | Process and plant for preparation of effervescent granules |
-
1998
- 1998-12-24 IT IT1998MI002821A patent/IT1304502B1/it active
-
1999
- 1999-12-17 IL IL14362699A patent/IL143626A0/xx unknown
- 1999-12-17 TR TR2001/01828T patent/TR200101828T2/xx unknown
- 1999-12-17 CZ CZ20012140A patent/CZ20012140A3/cs unknown
- 1999-12-17 WO PCT/EP1999/010210 patent/WO2000038657A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 MX MXPA01006461A patent/MXPA01006461A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 CN CN99814997A patent/CN1331584A/zh active Pending
- 1999-12-17 EP EP99963595A patent/EP1140035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 AU AU19834/00A patent/AU1983400A/en not_active Abandoned
- 1999-12-17 EA EA200100712A patent/EA003335B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 SK SK872-2001A patent/SK8722001A3/sk unknown
- 1999-12-17 AT AT99963595T patent/ATE241342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 EE EEP200100343A patent/EE200100343A/xx unknown
- 1999-12-17 JP JP2000590611A patent/JP2002533382A/ja active Pending
- 1999-12-17 CA CA002355872A patent/CA2355872A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-17 PL PL99349503A patent/PL349503A1/xx unknown
- 1999-12-17 BR BR9916546-5A patent/BR9916546A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 KR KR1020017008025A patent/KR20010090009A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 HU HU0104847A patent/HUP0104847A2/hu unknown
- 1999-12-17 ID IDW00200101620A patent/ID29981A/id unknown
- 1999-12-17 DE DE69908412T patent/DE69908412D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 CO CO99079992A patent/CO5160342A1/es unknown
- 1999-12-23 PE PE1999001319A patent/PE20001426A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 AR ARP990106714A patent/AR023924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-29 HR HR20010410A patent/HRP20010410A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 ZA ZA200104948A patent/ZA200104948B/en unknown
- 2001-06-22 NO NO20013165A patent/NO20013165L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 BG BG105713A patent/BG105713A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-21 HK HK02101251.0A patent/HK1039575A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0104847A2 (hu) | 2002-04-29 |
| ATE241342T1 (de) | 2003-06-15 |
| NO20013165D0 (no) | 2001-06-22 |
| BR9916546A (pt) | 2001-09-04 |
| AR023924A1 (es) | 2002-09-04 |
| TR200101828T2 (tr) | 2001-12-21 |
| CZ20012140A3 (cs) | 2001-12-12 |
| JP2002533382A (ja) | 2002-10-08 |
| CO5160342A1 (es) | 2002-05-30 |
| NO20013165L (no) | 2001-08-23 |
| PL349503A1 (en) | 2002-07-29 |
| HK1039575A1 (zh) | 2002-05-03 |
| ID29981A (id) | 2001-10-25 |
| ITMI982821A1 (it) | 2000-06-24 |
| CN1331584A (zh) | 2002-01-16 |
| IT1304502B1 (it) | 2001-03-19 |
| AU1983400A (en) | 2000-07-31 |
| SK8722001A3 (en) | 2001-12-03 |
| CA2355872A1 (en) | 2000-07-06 |
| EE200100343A (et) | 2002-10-15 |
| WO2000038657A1 (en) | 2000-07-06 |
| EP1140035A1 (en) | 2001-10-10 |
| PE20001426A1 (es) | 2000-12-28 |
| IL143626A0 (en) | 2002-04-21 |
| EA003335B1 (ru) | 2003-04-24 |
| MXPA01006461A (es) | 2002-06-04 |
| DE69908412D1 (de) | 2003-07-03 |
| EA200100712A1 (ru) | 2001-12-24 |
| KR20010090009A (ko) | 2001-10-17 |
| EP1140035B1 (en) | 2003-05-28 |
| BG105713A (en) | 2002-03-29 |
| ZA200104948B (en) | 2002-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2460306C (en) | Stable and taste masked pharmaceutical dosage form using porous apatite grains | |
| FR2795962B1 (fr) | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif | |
| PL163301B1 (en) | Method of making colestyramine tablets | |
| CA1142432A (en) | Granules of sodium ascorbate and the production thereof | |
| HRP20010410A2 (en) | Method for preparing an effervescent granulate comprising iron gluconate, granulate thus obtained and tablets containing the same | |
| JP4339685B2 (ja) | ペクチン及びアスコルビン酸を含む組成物 | |
| WO2001092268A1 (en) | Process for drying amoxicillin | |
| CS261898B2 (en) | Method of homogeneous granulation product making | |
| CA2433812C (en) | A method for producing tablets from plant extracts | |
| CA1200502A (en) | Sustained release lithium-containing tablets and method for their manufacture | |
| EP0559897B1 (en) | Quick release coated preparation | |
| WO2008106901A1 (en) | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient | |
| DE3766601D1 (de) | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates. | |
| US3445242A (en) | Gelatin dessert mix tablet and process | |
| DK147195B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af molekylsigte-formlegemer | |
| JP2024072414A (ja) | 顆粒状コラーゲンペプチド、速沈降性顆粒状コラーゲンペプチド、および顆粒状コラーゲンペプチドの製造方法 | |
| AU2007229327B2 (en) | Stable and taste masked pharmaceutical dosage form using porous apatite grains | |
| SU636210A1 (ru) | Способ получени гранулированного двойного суперфосфата | |
| JP4218761B2 (ja) | 高脱水ライムケーキの造粒方法 | |
| KR950013401A (ko) | 영양강화소금 및 그 제조방법 | |
| JP2005529912A (ja) | 薬剤の錠剤の表面の性質を改良する方法 | |
| AU2005237149A1 (en) | Stable and taste masked pharmaceutical dosage form using porous apatite grains | |
| JPWO2020208202A5 (hr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |