MÉTODO PARA PREPARAR UN GRANULADO EFERVESCENTE QUE
COMPRENDE GLUCONATO DE HIERRO, GRANULADO ASÍ OBTENIDO Y TABLETAS QUE CONTIENEN EL MISMO
La presente invención se refiere a un método para preparar un granulado efervescente que comprende gluconato ferroso, al granulado así obtenido y a las tabletas que contienen el mismo. Se conocen formas farmacéuticas efervescentes que contienen gluconato ferroso. Hasta ahora, los métodos sugeridos para prepararlos tales como por ejemplo, el método descrito en la patente EP-0 673 644-A, no resuelven todos los problemas asociados con la fabricación de granulados efervescentes que comprenden hierro bivalente porque se ha encontrado que, en algunos casos, el granulado no se forma y/o el hierro bivalente tiene una tendencia a oxidarse a hierro trivalente. Aparentemente, estos inconvenientes no se encuentran en procesos que se basan en la denominada "pasivación" tal como el proceso descrito en la patente europea EP-B-0 076 340 que incluye el tratamiento térmico a 30-100°C de una mezcla en forma de granulo o polvo formada por un ácido y por un carbonato ácido y/o por un carbonato como componentes efervescentes en un sistema cerrado al vacío. De acuerdo a este procedimiento, después de pretratar opcionalmente el ácido a temperatura elevada, se mezcla con la cantidad requerida de carbonato ácido y/o carbonato y esta mezcla se somete después a un tratamiento al vacío y a una temperatura de 30 a 1 00°C, y preferentemente de 40 a 80°C, temperatura a la cual la mezcla es mezclada con un solvente polar tal como agua, metanol, etanol o sus mezclas. Después de esta etapa, los agregados así obtenidos son fragmentados en partículas del tamaño deseado, pueden agregarse los aditivos deseados y la mezcla resultante puede convertirse opcionalmente en tabletas. Este proceso está caracterizado por el hecho de que se pasiva la superficie de por lo menos uno de los componentes de la reacción y de esta manera reducir los componentes a un estado de gran inercia con respecto a la reacción, una cantidad precisa de solvente polar, de hasta 7% de la masa considerada como masa a tratarse, se agrega a la mezcla, durante el tratamiento al vacío. La diferencia de presión provocada por el desarrollo de anhídrido carbónico mediante la adición de solvente durante la reacción es determinada hasta un máximo de 1 000 mbar, el volumen y la masa de anhidro carbónico liberado son determinados por esta diferencia de presión, y el tratamiento térmico es repetido después de un rápido secado de la mezcla tantas veces como sea necesario para obtener una pasivación de la superficie como indica una evidente desaceleración de la reacción y del desarrollo de gas. Sin embargo, es fácil constatar que este procedimiento es particularmente laborioso cuando se quieren controlar rigurosamente todos los numerosos parámetros involucrados en la reacción y que, cuando el solvente polar es agua, su cantidad es demasiado consistente. Por otra parte, si no se usa agua, se plantea el problema de la recuperación del solvente polar orgánico utilizado. El objeto de la presente invención es desarrollar un procedimiento para preparar un granulado efervescente a base de gluconato ferroso en el cual se impida sustancialmente la oxidación del hierro bivalente y la "pasivación" del granulado. De esta manera, es necesario para este procedimiento incluir la cantidad más pequeña posible de agua y debe presentar pocos parámetros críticos que se puedan tener fácilmente bajo control. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, este objetivo se alcanza con un método para preparar un granulado efervescente que comprende, como ingrediente farmacológicamente activo, (|) gluconato ferroso y, como sistema efervescente, ácido cítrico y bicarbonato de sodio, mediante granulación en húmedo en un granulador de lecho fluido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas de: I . introducir una mezcla que comprende gluconato ferroso, ácido cítrico y bicarbonato de sodio, en dicho granulador que se alimenta 5 simultáneamente con un flujo de aire calentado a aproximadamente
70QC"y que tiene un contenido de humedad de < 1 .0 g/kg ; II. humedecer dicha mezcla con agua nebulizada cuando esta mezcla haya alcanzado una temperatura de aproximadamente 35°C; I II. evaporar el agua de nebulización, manteniendo la temperatura de p dicha mezcla sustancialmente constante a 35°C; IV. repetir las etapas II y I II hasta que se obtenga un granulado con las características deseadas, y V. secar dicho granulado con aire calentado a aproximadamente 80°C hasta que su contenido de humedad sea de < 0.5 % en peso. 5 En el curso de la presente descripción y de las reivindicaciones la expresión "sustancialmente constante" indica que la temperatura es mantenida dentro de un intervalo estrecho (aproximadamente + 3°C); la razón de esto, es que se ha encontrado que por encima de los 38°C el granulado tiene una tendencia a no formarse, mientras que por debajo de los 32°C, el agua tiende a depositarse sobre la superficie del granulado accionando así la efervescencia, la expresión "características deseadas" del granulado indica un contenido de humedad residual < 0.5 %; un tamaño de partícula promedio de entre 100 y 500 µ; un tiempo de flujo del granulado (100 g) por un embudo de cristal (paredes inclinadas a 60° y diámetro de salida
9 mm) < 20 seg; preferentemente < 1 8 seg; una tangente del ángulo de reposo 1 ; un índice de Carr < 20; y peso específico aparente de entre
0.7 y 1 .0 g/ml. Preferentemente, la magnitud de la velocidad de flujo de aire de la etapa I es entre 3200 y 3800 m3/hora para cada lote de aproximadamente 265 kg de mezcla a granularse. La velocidad de flujo de agua nebulizada en la etapa II, es preferentemente entre 500 y 2000 ml/min, y aún más preferentemente es aproximadamente 1000 ml/min . A su vez, la presión de dicho flujo es, preferentemente, de aproximadamente 3 atmósferas. Ventajosamente, la cantidad de agua empleada para la granulación no supera aproximadamente el 2 % en peso de la masa a granularse. Esto se debe a que, el empleo de una baja cantidad de agua permite minimizar tanto la eventual oxidación del hierro bivalente como el inicio de la efervescencia sobre la superficie del granulado (pasivación). Por otra parte es importante observar que, de acuerdo a la presente invención , el agua es pulverizada y evaporada en varias etapas, de modo que, bajo las condiciones arribas mencionadas de temperatura, velocidad de flujo de aire y velocidad de flujo de agua, la cantidad máxima de agua pulverizada en contacto con el granulado no es mayor y no supera, en cada etapa, el 0.5 % en peso de la masa que se procesa. El granulado efervescente así preparado es después mezclado en un mezclador de cuerpo giratorio con lubricantes tales como, por ejemplo, la L-leucina, y sustancias aromáticas y después se utiliza para preparar tabletas. Las características típicas de la mezcla así obtenidas son, antes de la compresión, las siguientes: contenido de humedad residual < 1 .0 %; tiempo de flujo (fluidez) del granulado por un embudo de cristal (paredes inclinadas a 60° y diámetro de salida 9 mm) < 20 seg; tangente del ángulo de reposo < 1 ; e índice de Carr < 20. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un granulado efervescente que comprende del 7 al 35 % en peso de gluconato ferroso, del 25 al 45 % en peso de ácido cítrico y del 1 5 al 25 % en peso de bicarbonato de sodio. Preferentemente, dicho granulado comprende también del 5 al 18 % en peso de sorbitol, aproximadamente 2 % en peso de L-leucina, y del 5 al 1 1 % en peso de sustancias aromáticas. Típicamente, el gluconato ferroso está en forma de dihidrato y el ácido cítrico está en forma anhidra. En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una tableta obtenida al formar en tableta un granulado efervescente, caracterizándose dicha tableta porque comprende de 7 al 35 % en peso de gluconato ferroso, del 25 al 45 % en peso de ácido cítrico, del 1 5 al 25 % en peso de bicarbonato de sodio, del 5 al 18 % en peso de sorbitol, aproximadamente 2 % en peso de L-leucina y del 5 al 1 1 % en peso de sustancias aromáticas. Según el contenido del principio activo, el punzón utilizado para producir dicha tableta será uno con o sin relieves capaces de imprimir adecuadas incisiones de prerrotura en forma, por ejemplo, de incisión media o de incisión en forma de "T". Típicamente, la tableta según la presente invención presenta una dureza comprendida entre 90 y 180 N, una fuerza de expulsión de la matriz < 400 N (índice de una buena lubricación), un tiempo de desintegración < 5 minutos, una concentración de hierro bivalente igual al 95-105 % del valor declarado y un contenido de hierro trivalente < 1 .25 % (respecto al contenido de gluconato ferroso). Los ejemplos que siguen se proponen para ilustrar la presente invención sin en cambio limitarla en modo alguno. EJEMPLO 1 Tableta efervescente que contiene 37,5 mg de hierro a) Preparación del granulado efervescente Una mezcla de dihidrato de gluconato ferroso (32,50 kg), ácido cítrico anhidro (1 1 9,00 kg), bicarbonato de sodio (70,00 kg), sorbitol 1 (50,25 kg) y sacarina sódica (2,25 kg) es tamizada mediante una tamizadora neumática vibratoria con un tamaño de abertura de malla de 3 mm. La mezcla tamizada se coloca en un granulador de lecho fluido (capacidad 1 200 litros) y se mantiene en suspensión mediante una 5 corriente de aire seco (contenido de humedad residual de < 1 ,0 g/kg; temperatura = 70°C; volumen = 3000 m3/hora). Una vez que dicha mezcla ha alcanzado la temperatura de 35°C se inicia la granulación mediante nebulización de agua purificada. Dicha nebulización es interrumpida cuando la temperatura desciende a Q aproximadamente 32°C y se vuelve a iniciar cuando la temperatura se aproxima a los 38°C. Estas etapas se repiten hasta el agotamiento del agua de granulación (6 kg). La nebulización se ha realizado al pasar el agua (volumen de 1 litro/min) a través de toberas de nebulización (1 , 0 mm de diámetro), a una presión de 3 atmósferas. 5 El granulado se secó entonces mediante un flujo de aire calentado a 80°C hasta que el contenido de humedad residual, medido con el método Karl Fischer, del granulado fue < 0, 5 %. Los granulos así obtenidos han sido después enfriados y descargados del granulador en un ambiente con un contenido de humedad residual de < 20 g/kg y a una 0 temperatura de 21 -22°C. El granulado así obtenido tuvo las siguientes características: Contenido de humedad residual: 0, 30 % Tamaño de partícula promedio: 213 µ Tiempo de flujo(*): 1 7 seg . 5 (*) El tiempo de flujo se midió como el tiempo de flujo del granulado ( 1 00 Concentración de hierro trivalente: 0,83 % Dichas tabletas se empacaron en cuartos con contenido de humedad residual de < 20 g/kg y a una temperatura de 21 -22°C. EJEMPLO 2 Tableta efervescente que contiene 40,0 mg de hierro a) Preparación del granulado efervescente El proceso se realizado de manera similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 anterior, excepto que la mezcla colocada en el granulador de lecho fluido tuvo la siguiente composición: dihidrato de gluconato ferroso 10 (34.75 kg), ácido cítrico anhidro (1 1 9.00 kg), bicarbonato de sodio (70.00 kg), sorbitol (48.00 kg) y sacarina sódica (2.25 kg). El granulado así obtenido tuvo las siguientes características: Contenido de humedad residual: 0.34 % Tamaño de partícula promedio: 278 µ 15 Velocidad de flujo: 10 seg Tangente del ángulo de reposo: 0.500 índice de Carr: 1 9.23 Peso específico aparente: 0.769 g/ml b) Preparación de la mezcla antes de la compresión 20 El proceso se realizó como en el Ejemplo 1 anterior. c) Compresión El proceso se realizó como en el Ejemplo 1 anterior. La tableta así obtenida tuvo las siguientes características: Color: gris-verde 25 Forma: circular, plana
^^^j^^^g«5*gft?^^^^g^ c^ Contenido de hierro: 40,0 mg Contenido de humedad residual: 0,270 % Dureza: 128 N Tiempo de desintegración: 85 segundos Fuerza de extracción de la matriz: 230 N Concentración de hierro bivalente: 99,9 % Concentración de hierro trivalente: 0, 10 % EJEMPLO 3 Tableta efervescente que contiene 75,0 mg de hierro a) Preparación del granulado efervescente El procedimiento se realizó de manera similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 anterior, excepto que la mezcla colocada en el granulador de lecho fluido tuvo la siguiente composición : dihidrato de gluconato ferroso (65.00 kg), ácido cítrico anhidro (98.50 kg), bicarbonato de sodio (58.50 kg), sorbitol (38.00 kg) y sacarina sódica (4.00 kg). El granulado así obtenido tuvo las siguientes características: Contenido de humedad residual: 0.40 % Tamaño de partícula promedio: 331 µ Velocidad de flujo: 9 seg. Tangente del ángulo de reposo: 0.552 índice de Carr: 14.62 Peso específico aparente: 0.769 g/ml b) Preparación de la mezcla antes de la compresión Al granulado (264.00 kg), obtenido como se describe en el punto a) anterior, se agregó L-leucina (6.00 kg), sustancia aromática de limón (15.00 kg) y sustancia aromática de naranja (1 5.00 kg). c) Compresión El proceso se realizó de una manera similar a aquél en el Ejemplo 1 anterior, excepto que la mezcla arriba mencionada se formó en tabletas con un punzón de acero capaz de imprimir sobre una cara una incisión de prerrotura mediana. Las tabletas así obtenidas tuvieron las siguientes características: Color: gris-verde Forma: circular, plana con incisión de prerrotura mediana Contenido de hierro: 75.0 mg Contenido de humedad residual: 0.301 % Dureza: 100.2 N Tiempo de desintegración: 93 segundos Fuerza de extracción de la matriz: 210 N Concentración de hierro bivalente: 1 02.9 % Concentración de hierro trivalente: 0.55 % EJEMPLO 4 Tableta efervescente que contiene 80.0 mg de hierro a) Preparación del granulado efervescente El proceso se realizó en una manera similar a aquél descrito en el Ejemplo 1 anterior, excepto que la mezcla colocada en el granulador de lecho fluido tuvo la siguiente composición: dihidrato de gluconato ferroso (69.50 kg), ácido cítrico anhidro (98.50 kg), bicarbonato de sodio (58.50 kg), sorbitol (33.50 kg) y sacarina sódica (4.00 kg). El granulado así obtenido tuvo las siguientes características: Contenido de humedad residual: 0.1 8 % Tamaño de partícula promedio: 286 µ Velocidad de flujo: 6 seg. Tangente del ángulo de reposo: 0.550 índice de Carr: 15.38 Peso específico aparente: 0.769 g/ml b) Preparación de la mezcla antes de la compresión Al granulado (264.0 kg), obtenido como se describe en el punto a) anterior, se agregó L-leucina (6.00 kg), sustancia aromática de limón (15.00 kg) y sustancia aromática de naranja (1 5.00 kg). c) Compresión El proceso se realizó como en el Ejemplo 3 anterior. Las tabletas así obtenidas tuvieron las siguientes características: Color: gris-verde Forma: circular, plana con incisión de prerrotura mediana Contenido de hierro: 80.0 mg Contenido de humedad residual: 0 459 % Dureza: 1 08 N Tiempo de desintegración: 90 segundos Fuerza de extracción de la matriz: 200 N Concentración de hierro bivalente. 1 00 6 % Concentración de hierro trivalente: 0.48 % EJEMPLO 5 Tableta efervescente gue contiene 1 12.5 mg de hierro a) Preparación del granulado efervescente El proceso se realizó de manera similar a aquel descrito en el
Ejemplo 1 anterior, excepto que la mezcla colocada en el granulador de lecho fluido tuvo la siguiente composición: dihidrato de gluconato ferroso (97.50 kg), ácido cítrico anhidro (89.00 kg), bicarbonato de sodio (53.50 kg), sorbitol (20.00 kg) y sacarina sódica (4.00 kg). El granulado así obtenido tuvo las siguientes características:
Contenido de humedad residual: 0.34 % Tamaño de partícula promedio: 280 µ Velocidad de flujo: 6 seg. Tangente del ángulo de reposo: 0.552 índice de Carr: 1 5.33 Peso específico aparente: 0.909 g/ml b) Preparación de la mezcla antes de la compresión Al granulado (264.00 kg), obtenido como se describe en el punto a) anterior, se agregó L-leucina (6.00 kg), sustancia aromática de limón (1 5.00 kg) y sustancia aromática de naranja (1 5.00 kg). c) Compresión El proceso se realizó como en el Ejemplo 3 anterior, excepto que la mezcla arriba mencionada se formó en tabletas utilizando un punzón de acero capaz de imprimir sobre una cara una incisión de prerrotura en forma de "T" Las tabletas así obtenidas tuvieron las siguientes características: Color: gris-verde Forma: circular, plana con incisión de prerrotura mediana en forma de
Contenido de hierro: 1 1 2.5 mg Contenido de humedad residual: 0.290 % Dureza: 107 N Tiempo de desintegración: 1 20 segundos Fuerza de extracción de la matriz: 280 N Concentración de hierro bivalente: 1 01 .0 % Concentración de hierro trivalente: 0.87 %