CZ180799A3 - Deriváty erythromycinu A - Google Patents
Deriváty erythromycinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ180799A3 CZ180799A3 CZ991807A CZ180799A CZ180799A3 CZ 180799 A3 CZ180799 A3 CZ 180799A3 CZ 991807 A CZ991807 A CZ 991807A CZ 180799 A CZ180799 A CZ 180799A CZ 180799 A3 CZ180799 A3 CZ 180799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- prepared
- amino
- compound
- group
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- -1 1,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 255
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 16
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical group CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOECKIWHCOYYFL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-piperidin-4-ylphenyl)-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=12C=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC2=CC(C(=O)O)=CC=1C(C=C1)=CC=C1C1CCNCC1 FOECKIWHCOYYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODRRPJMQDFCBJ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 JODRRPJMQDFCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical group O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C=C1 MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCC[S] Chemical compound CCCCCCCCCCCC[S] RZYKUPXRYIOEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868880 Homo sapiens Serpin B13 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100032322 Serpin B13 Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 101000959873 Solanum tuberosum Aspartic protease inhibitor 5 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GTOWDLHXRPBZKU-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl GTOWDLHXRPBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 description 1
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTGJJZEWJRHFL-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=CC=CN=C1 PCTGJJZEWJRHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical group O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde-oxime Natural products C1=CC=C2C(C=NO)=CC=NC2=C1 ALQUTEKNDPODSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty erythromycinu A (57) Anotace:
Derivát erytromyclnu A obecného vzorce i [ kde n je celé číslo 1 až 4; R1 je skupina obecného vzorce a. skupina obecného vzorce b.pyrídylacetyl, C4-8 cykloalkylmethyl nebo l,2bis/ethoxykarbonyl/vinyl;R2 má stejný význam jako R1, H, C1-5 alkyl, C2-6 alkynoyl, C2-6 alkoxykarbonyl; R1 a R2 spolu tvoří skupinu =CH-R14 nebo R1 a R2 spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří skupinu obecného vzorce C; R10 aR16 jsou H, nebo
CÍ 1 ó kde W je uhlíkový atom. tvoří R a R spolu s atomem uhlíku, k měmuž jsou naúzány, benzenový nebo naftalenový kruh; R3 je H, Ci5 alkyl nebo clnamyl: R4 je H, acetyl, athylsukcinyl nebo nikotinyl; A je skupina obecného vzorce: -OC/-O/-R17. -OC/=O/CH2-R17, -OC/=O/-NH-R17. -O-R17 nabo OC/=O/-O-R17; a R5 a R6 jsou H nebo Cj.5 alkyl], nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl vykazují výrazné antibakteriální účinky nejen proti známým erathromycin-senzitivním bakteriím, ale též proti erythromycin-rezistentním bakteriím.
Β *
| Deriváty erylhromyeinu A | ·· ·· ·· ·· .**. A · · · · · Β B · · _ B · · * · Β Β B · · * . ( .·«·· t » ·· ··· ··· ·..· ..· ··.··..* ··' ·· - 1 - |
| Oblast techniky | |
| Předkládaný vynález ; ervth roní vc inu A. | >e týká nových derivátu antibiotika |
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A je antibiotikum s širokým klinickým využitím při léčbě infekčních onemocnění způsobených Gram-pozitivními bakteriemi, mykoplasmatiekvch onemocnění. atd. Díky nestabilitě v kyselém prostředí je však erythromycin A odbouráván trávícími kyselinami a jeho nedostatkem je krátká doba přetrvávání v organismu. Bylo připraveno mnoho derivátů erythromycin u s ohledem na zlepšení biologických nebo lármakoíogiekýeh vlastností. Například bylo popsáno, že deriváty (i-melhylerylhromycmu A jsou stabilnější vůči kyselinám a mají lepší antibakteriální ůčmky než erythromycin A při perorálním podávání (U.S. 4 331 803). Nedávno bylv rovněž uvedeny I El 2-cyklieké karbamátové deriváty připravené z b-methylerythromycinu A jako výchozí látky pro rozšíření antibakteriální ho spektra antibiotika a zvýšení stability vůči kyselinám (E.P. 487 411a U S. 4 742 049). Předkládaný vynález se týká antibakteriální aktivity esterových derivátů v 3-poloze (E.P. 619 320).
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nový antibiotíck ý derivát erylhromyeinu A nebo jeho sůl. se silnou anibakteriální účinností nejen proti známým bakteriím citlivým na ervthiomycin, ale i proti bakteriím vůči crvthorniycinu rezistentním, které se v poslední době vyskytuji stale častěji. Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž přípravek obsahující předkládané deriváty.
- 2 • · · · • · · · « · ··· · • · ♦ • · · ·
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčby infekčních bakteriálních onemocnění, zahrnující podání farmaceuticky účinného množství výše uvedeného derivátu erythromycinu A nebo jeho soli, určených na léčbu infekčního bakteriálního onemocnění.
Podstata vynálezu
Na základě výzkumu antibakteriální aktivity derivátů erythromycinu A bylo předkladateli vynálezu zjištěno, že v řadě 11,12cyklickýeh karbamátových derivátů 6-O-methyl-erythromycinu A existují deriváty s výraznou antibakteriální aktivitou proti erythromycin rezistentním bakteriím. Jde o deriváty substituované arninoalkyl skupinou substituovanou na dusíku tak, že vzniká cyklický karbamálový kruh, a převedené na ester ve 3-poloze. Tyto deriváty byly podrobeny dalšímu studiu, jehož výsledkem jc předkládaný vynález.
vzorce ředkládaný vynález se týká derivátů erythromycinu A obecného
Ó
- 3 [kde n je celé číslo 1 až 4,
Rl je skupina obecného vzorce a:
(kde p je 0 nebo 1. Z je atom dusíku nebo Cíl; Κ.Λ rH a jS()U {] halogen. C]_5 alkyl, nitro, amino. acetvlamíno. amino substituovaná 1 nebo 2 Cj.3 alkyly, hydroxyl, kyano, C]3 alkyl substituovaný 1 až 3 halogenovými atomy, C| .5 alkoxy nebo fenyl. nebo R? a R^ jsou navázány ke dvčma sousedním uhlíkovým atomům s nimiž společně vytvářejí methylendioxy skupinu, nebo R? a R^ jsou navázány ke dvčma sousedním uhlíkovým atomům s nimiž společné vytvářejí benzenový kruh. Rl0a R>1 jsou I I, nebo R^uRÍ’ spol u vytvářejí oxo skupinu), skupina obecného vzorce b:
Rioz R11 (b) (kde Rlb a Rl I mají výše definovaný význam. M je atom kyslíku, sírv, NCII3 nebo -NH, nebo R'2 a R'\)sou !1. nebo R'2 a R13 jsou navázány
- 4 Μ ·♦ « · t • · · • · · · · · k uhlíkovým atomům s nimiž společně vytvářejí benzenový kruh), pyridylacetyl, C4.3 cykloalkylmethyl nebo l,2-bis(ethoxykarbonyl)vinyk
K.2 má stejný význam jako iU, 11, Cj_5 alkyl, C2-6 alkanoyl, C2-6 alkoxykarbonyl, R' a R7 spolu tvoří skupinu _CIÍ-R^ (kde Rl4 jc fenyl. fenyl substituovaný nitroskupinou (nitroskupinami), cyano (skupinami) nebo Cj.3 alkyl(y) substituovaný 1 az 3 halogenovými atomy nebo imidazolyl), nebo Rl a R- spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří skupinu obecného vzorce c:
R15 /-< (c)
Nx W-R16 V (kde W je Cíl, C nebo N, Y je skupina -C( ())- nebo -(CH2)m' O^le m je nebo 2), Rl5 a R^b jsou II, nebo kde W je C, tvoří R^ a Rlb spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navázány, benzenový nebo naftalcnový kruh.
R7 je 11, C]_5 alkyl nebo einamvl.
ΐΉ je II. acetyl, ethylsukcinyl nebo nikotinyl.
A je skupina obecného vzorce:
t \ t ' / / \ k η 1 7
-IM \
-OC{ O)-Cll2-R17
-OC( ())-NIÍ-Rl7,
O-lU nebo
-<)C( ())-(>R17
- 5 • * « · •
• · · ·
(kde je fenyl, pyridyl, chinolyl nebo skupiny substituované 1 az 3 členy volenými ze skupiny zahrnující Cj3 alkyl, nitro, C) .5 alkoxy a halogen), a r5 a R^ jsou H nebo C].5 alkyl] nebo farmaceuticky přijatelná sůl definované látky.
V předkládaném vynálezu je Cj.5 alkyl přímý nebo rozvětvený, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, bulyl, t-butyl nebo pentyl. C] 3 alkoxy je přímý nebo rozvětvený, např. methoxy nebo ethoxy. Halogenový atom je fluór, chlór, bróm nebo jód. Příkladem óčlenného kruhu a kondenzovaného kruhu obecného vzorce a je benzen, naftalcn, pyridin, ehinolm a isochinolin. Příkladem 5členného kruhu a kondenzovaného kruhu obecného vzorce b je furan, thiofen, pvrrol, benzofuran, benzothiolěn a indol. Příkladem 5ělenného kruhu, óčlenného kruhu a kondenzovaného knihu obecného vzorce e je pyrrolidin, piperidin, imidazolidin. isoindolin, 1,2.3,4-telrahydroisochinolin a 2-oxoisoindolin.
Aminoskupína substituovaná 1 nebo 2 Cj.3 alkyly, jak je delínováno pro skupiny R?, a R^. je výhodně aminoskupína substituovaná skupinou (skupinami) methyl, výhodněji dimethylammo.
(33 alkyl substituovaný 1 až 3 halogenovými atomy, jak je delínováno pro Ró R^, R^ a R 1^ je výhodně alkyl substituovaný atomem (alomv) fluoru, výhodněji methyl substituovaný atomem (atomy) fluoru, n ej vy h od 11 ě j 11 ri II u o rm e 111 y I.
Farmaceuticky přijatelná sůl je sůl používaná v chemoterapii nebo profylaxi bakteriálních infekčních onemocnění naoříklad sůl s kyselinami jako jsou octová, propionová, máselná, mravenčí, trifluoroctová, malemová. vinná, citrónová, stearová, jantarová, ethyljantarová.
laktobionová. glukonová. glukoheptonová, benzoová, methansulfonová. ethansul tónová. 2-hydroxvetliansullónová, benzen sulfonová, p-toluensulfonová. laurylsírová, jablečná, aspartová, glutaminová.
· * · · • ·
adipová, cystein, N-acetylcystein, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, jodovodíková, nikotinová, šťavelová, pikrová, thiokyanatá, undekanová, polyakrylová nebo karboxyvinyl polymer.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit například (ne výhradně) následujícími postupy.
• · 4 · 1 ·· ·«
OMe
Ac
0% N.
C O >!
-o... J-o'G
OMe . i o y\..-OAc krok 1
H,N é tWl
O.,.
Rřli
OMe
HO
NMe-o;·, krok 2
Rt
HN 7
R‘, N 0 \ o
• · * · · » · · ·· ··
Ru
Fte o
(a)
OMe
I
Ά-krok 7 krok 2
OMe
Cbz O o O '7
NMe| ό i OH íh) • · · • · · · · • · i • · · <
• · ·
R.
O;,
N, / Τ' .v
'] OMe i...
. HO T^·'
- ,-o„ /o;7/ o
fb)
I ,A.
O cII ' O krok 6
Ri?
N c -μ^χ-ι i
R,
O
Ύ Ί OMe N .J t HO
NMe.>
R, .-O.
OMe (b) i OMe g HO
O- <
O,, - o
NMe
/.·/
OMe i
O 7 OAc
IC) « A
Rt
Hk,N C -RÁi
R5
Ri
N C rJgli.
Rt
A · A A · • A A A • * A ·
A· AA • A *
AAA AAA • ·
A A A A <h) l
(í) krok (8) i OMe . HO ,· ... ' o '
NMe>
Ri,
R?
Rfi
N.
o-/ j
0.
;r krok (3)
OMe
...o.
H0ÓO
NMe, > /7
OC(O|CH2R17 (i) (dl
OMe
V- .- ’7 OAc O \ k krok (4) krok (9,
R.·
Rí . O. 'o.'7';
Mi
N 1 t i ° i · '
NM“
OH
OQOlCHřRl'
O (β) krok (5)
R.
R.
?io O, i OMe č HO o
NMe
O!QC(O>CH2K17 <T)
- 9 A A A · A • ··· · · ·
A A · · · · ·
A A ♦ *
Krok (1):
10,1 l-anhydro-2',4-di-O-acctyl-12-O-imidazolylkarbonyl-6-OmethylerythiOmyein A uvedený v E.P 638 584 se nechá reagovat s činidlem obecného vzorce:
H2N-(CH2)n-C-NH2 i
r6 (kde R5, R6 a n mají výše definovaný význam) v inertním rozpouštědle při o t leplotě -30 až 100 C. Výsledný 11,12-cyklieký karbamát sc nechá reagovat s nižším alkoholem nebo s vodným nižším alkoholem a pokud jc žádoucí v přítomnosti báze jako je hydrogenuhlíčitan sodný, pří teplotě 0 až 100 C k odštěpení chránící skupiny v 2-poloz.e a za vzniku sloučeniny obecného vzorce a (kde R-\ RÓ a n mají výše definovaný význam). Jako inertní rozpouštědlo lze použit např. acetonitril, tetrahydrofuran, N,Ndimcthylformamid, dioxan, ethylacetát, N-mcthylpyrrolidon, jejich vodné roztoky a směsi. Příkladem nižšího alkoholu je methanol, ethanol a propanol.
Krok (2):
Sloučenina obecného vzorce a se nechá reagovat s mírným nadbytkem aldehydícké sloučeniny (např. pyridylaldehyd) v nižším alkoholu a v přítomnosti kyseliny, např. octové, při teplotě -30 až 60 °C. za vzniku sloučeniny obecného vzorce b (kde R-\ R^, R^ a n mají výše definovaný vyznám). Přidá-li se po provedení reakce do systému redukční činidlo, vznikne sloučenina obecného vzorce c (kde Rk R-\ R6 a n mají výše definovaný význam). Nižší alkohol jc stejný jako v předcházejícím kroku (1). Příkludem vhodných redukčních činidel jsou: borohydrid sodný, kyanoborohvdrid sodný a triacctoxyborohydrid sídnv.
- 10 • 0 «· • . * * * · * • 9 **
0
I * ·♦ »0 * 0
0 0 0 0 • 0 0 0 0 « ·0 · i· ·· ·
• · • · * * » 0 * 0
0«0 « 0
Krok (3):
Sloučenina obecného vzorce c se nechá reagovat stejným způsobeni jako v kroku (2) s formaldehydem, acetaldehydem, chinolylaldehydem, furaldehydeni, thiofenkarboxaldehydem nebo pyridaldehydem za vniku dloučeniny obecného vzorce d (kde Rk r5, ró a n majj vý§e definovaný význam).
Krok (4):
Sloučenina obecného vzorce d se nechá reagovat s kyselinou, např. chlorovodíkovou k odstranění cukru ve 3-poloze a následně se běžným postupem ochrání v 2-poloze acetylem za vzniku sloučeniny obecného vzorce e (kde R': R2, r4. r5 ró a n mají výše definovaný význam).
Krok (5):
Sloučenina obecného vzorce c se nechá reagovat s činidlem obecného vzorce:
R17-CIl2C(X)ll (kde r!7 má výše delínovaný význam) a aktivačním činidlem v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze jako je 4-dimethylaminopyridin při teplotě -30 až 30 °C za vzmku esteru v 3-poloze Produkt je dále podroben stejné deprotekci 2-polohv jako v kroku (1) v nižším alkoholu nebo vodném nižším alkoholu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1. což je sloučenina předkládané!]
Příkladem shodného aktivačního činidla je 1.3-dicyklohexvlkarbodiimid. 1 -(3-diniethylamínopropvl)-3etbvlkarbodiimid hydrochiorid a pivaloylchlorid. Příklady vhodných inertních rozpouštědel jsou diehlormeihan, dichlorethan, aceton, pyndm. ethylacetát a telrahydroíuran.
o vynalezu.
<· Φ «
Φ · · φ · · 9 »
Φ Φ · ·
Φ · *
Φ Φ · Φ
Μ Φ· • · # · 9 9 9 9
999 999 • Φ
ΦΦ »·
Krok (6):
Sloučenina obecného vzorce b se nechá postupně reagovat stejným způsobem jako v krocích (4) a (5) za vzniku sloučeniny obecného vzorce g (kdeR5;R<\ R’4, R17 a n mají výše definovaný význam).
'Ί
Krok (7);
Sloučenina obecného vzorce a se nechá reagovat stejným postupem jako v kroku (4) k odstranění cukru ve 3-polozc a následně se běžným postupem ochrání primánů aminoskupina a hydroxy! ve 2-poloze benzyloxykarbonylovými skupinami za vzniku sloučeniny obecného vzorce h (kde R-\ Rb, a n mají výše definovaný význam).
Krok (8):
Sloučenina obecného vzorce h sc nechá reagovat stejným postupem jako v kroku (5), tj. provede se esterifikace ve 3-poloze a následně se běžným postupem odštěpí benzyloxvkarbonylové skupiny, např. katalytickou hydrogenolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce i.
Krok (9):
Sloučenina obecného vzorce i se nechá reagovat s chloridem kyseliny v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze např. pyridinu nebo 4-diniethvlaminopyridinu. za vzniku sloučeniny obecného vzorce j (kde Ro R\ Rb. RÍ7 a ,, mají definovaný význam), což jc sloučenina předkládaného vynálezu. Vhodné inertní rozpouštědlo je stejné jako v kroku (5). příkladem chloridů kyselin jsou benzoylchlond, nikotinvlchlorid a ehinolvlclilorid.
Sloučeniny předkládaného vynálezu se podávají peioíáině nebo parenterálnč v různých lékových formách podle účelu aplikace a pozadí i v ti 11 v o 11 i a rinak ologick velí vlast nost i. Rredk ladanc !ai maceut i ck e přípravky předkládaného vynálezu lze připravit homogenním smícháním účinného množství předkládané sloučeniny ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou, s farmaceuticky přijatelným nosičem, formy farmaceutického přípravku jsou rozmanité, podle požadovaného
- 12 « * * · • 0 0
0 0 « 0*0 • ·
0 0 0 dávkování Příkladem dávkových forem předkládaných přípravků jsou tablety, kapsle, práškové formy, troše, masti, suspenze, čípky a injekce; všechny formy lze připravovat běžnými technologickými postupy.
Dávkování předkládaných sloučenin dospělým pacientům se pohybuje v rozmezí 100 až 1000 mg/den ve 2 až 3 dělených dávkách. Dávky lze zvýšit i snížit podle věku pacienta, jeho tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu.
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech.
Příklad 1
-{2-]N,N-bis(3-pyridylmethyl)amino]ethyl}amino-l 1 -deoxy-3-O-(3pyrtdyl)acctyl-5-0-desosaminyl-6-()-niethylerythronolid A 11,12-cyklieký karbamát (1) K roztoku 70.0 g (77 mmol) 10,1 l-aiihvdro-2':4”-di-()-acety11 2-0-imídazoleIkarbonyl-6-()-methvterythromvcinu A (viz E.P. 638 584) v acetonitrilu (1 1) bylo přidáno 30,0 ml (231 mmol) ethylendiaminu při laboratorní teplotě a směs míchána přes noc. Reakční roztok byl odpařen /a sníženého tlaku, zředěn methanolem (11) a zahříván k varu pod zpětným chladičem 4 h. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek chromalograiován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný nmnnink ?íl | fí 1 i v vvtA/l-pm (E! O ii i 1 _/7_ ii v *anunoethyhaniinové sloučeniny.
(2) K roztoku 5,0 g (6.0 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) v methanolu (60 ml) bylo přidáno 2,8 ml (30 mmol) nikotinaldehydu a 3,9 ml (61 mmol) kyseliny octové a za chlazení ledem 1,9 g (30 mmol) kyanoborohydridu. Reakční roztok byl zahříván při 60 °C pod zpětným « ·
- 13 chladičem 4 h. Reakční roztok byl upraven na pH 10 4 N hydroxidem sodným a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform : methanol : vodný amoniak 20:1:0,1) s výtěžkem 2,3 g (38% hmotn.) 11-{2-(Ť4,N-bís(3pyridylmethyl)aniino]ethyl) aminové sloučeniny. Tento produkt byl rozpuštěn v 1 N vodné kyselině chlorovodíkové (30 ml) a roztok míchán přes noc při laboratorní teplotě. Po zkončení reakce byla smčs alkalizována 4 N vodným hydroxidem sodným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform : methanol : vodný amoniak =; 20:1:0,1) s výtěžkem
1.7 g (87 % hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny.
(3) K roztoku 1,7 g (2,0 mmol) sloučenin}' připravené v kroku (2) v methylenchloridu (20 ml) bylo přidáno 0,35 ml (3,1 mmol) acetanhydridu při laboratorní teplotě, směs bvla míchána přes noc. Reakční roztok byl alkalízován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován chloroformem, Chloroformová vrstva byla promyta destilovanou vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku s výtěžkem 1,7 g 2'-O-acetylové sloučeniny.
(4) K roztoku 0,50 g (0.57 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) v metlivlencliloridu (10 ml) bylo postupně přidáno 0.20 g (1.1 mmol) 3pyridylacetát hydrochloridu, 0,21 g (1,1 mmol) 'i-(3-dímcthylaminoípropyl)-3-e1yIkarbodnniid hydrochloridu a 0,05 g (0,41 mmol) 4-dimethylaminopyridinu za chlazení ledem a směs míchána při laboratorní teplotě 1.5 li. Reakční směs byla alkalizována 2 N hydroxidem sodným a extrahována chlorolorniem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek bvl rozpuštěn v mcthaiioíu (14 mi) a zahříván k varu pod zpětným chladičem 2 h. Rozpouštědla bvla odpařena a zbvlek chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform : mciiianoi : vodny amoniak 20:1 :(),1) s výtěžkem 0.30 g (55 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (TAB; 3-NBA) m/z: 959 |M ‘ H]
- 14 « · * · • · · · « · * · « * · * · • · « « ♦ ·
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3) δ(ρριη): 0,77 (í, 3H, Η 7,3 Hz, Η15),
2,27 (s, 611, NMe2), 2.83 (s, 3H. 6-OMe), 4,99 (d, IH, J-l 1,0 Hz, H3), 5,01 (m. IH, H13).
Příklad 2
-{2-[N,N-bis(3-pyridylmethyl)aniino|ethyl}anuno-I l-deo.xy-3-0-(2pyridyl)acelyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A, 11,12cyklický karbamát
K roztoku 0,41 g (0.47 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(3) v methylenchloridu (10 ml) bylo postupně přidáno 0.16 g (0,93 mmol) 2pyndylacclát hydrochloridu, 0,18 g (0,93 mmol) l-(3dimethylaminoipiOpyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu a 0,05 g (0,41 mmol) 4-dimethylaminopyridinu za chlazení ledem a směs míchána při laboratorní teplotě 1,5 h. Reakční směs byla alkalizována 2N hydroxidem sodným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) a zahříván k varu pod zpětným chladičem 2 h. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform ; methanol : vodný amoniak 20:1:0.1) s výtěžkem 0.30 g (66 % hmotn.) titulní sloučeninv.
MS (PAIR 3-ΝΒΛ) m/z: 959 (ΜΉ 'H-NMR (500 MHz. CDCI3) Ó: 0,77 (t. 3H, .1 7.3 Hz. 1115). 2,29 (s. OH. NMe2). 2,84 (s. 3Π, 6-OMe). 5,00 (d, 111. J 11.6 Hz, H3). 5.01 (dd. 111, J 1 1,0:2.4 Hz, lil 3).
• ·
- 15 Příklad 3 l-{2-(N-methyl-N-(3-pyridylniethyl)aniino]ethyl} amino-1 l-deoxy-3-O(3-ρνΓΪάγΙ)Η0€ΐγΙ-5-Ο-005053ΐηίηγ1-6-Ο-ηιε11ιγ1επΐ1πΌηοΙίΰ A, 11,12eyklický karbamál (1) K roztoku 20,0 g (22,4 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) v methanolu (200 ml) bylo přidáno 2,8 ml (29,1 mmol) nikotinaldehydu a 7.3 ml (112 mmol) kyseliny octové a za chlazení ledem
2,8 g (44,8 mmol) kyanoborohydridu. Po dosažení laboratorní teploty byla směs míchána 4 h. Reakční roztok byl alkalízován 4N hydroxidem sodným a extrahován diethyletherem. Organická vrstva byla sušena síranem horečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml) a přidáno 30 ml (224 mmol) 37% vodného roztoku formaldchvdu a 11 ml (224 mmol) 90% vodného roztoku kys. mravenci, směs byla zahřívána k varii pod zpětným chladičem. Poté byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, alkalizována 4 14 vodným hydroxidem sodným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 204:0,1 ) s výtěžkem 21,0 g (97 % hmotn.) 1 1 -{2-|N-methylN-(3-pyndylmcth\j)-aniino|etliyl|aminové sloučeniny.
(2) Roztok sloučeniny připravené v kroku (1) v IN kyselině cbloiovodíkoxé (200 ml) byl míchán při laboratorní teplotě přes noc, alkalízován 1 N hydroxidem sodným a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Zbvtek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol. cudný amoniak 204:04) s výtěžkem 13,0 g (82 o hmotn.)3-hydrox\l<,vé sloučeniny.
J ‘1 l· i v pm «. >
(174 mmol) sloiičeninv připravené v kroku (2) připravena 2'-()-acelvlová součenina s výtěžkem 12.7 g.
- 16 (4) Stejným postupem jako v příkladu 1(4) byla z 0,25 g (0,31 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) připravena titulní sloučenina s výtěžkem 0.15 g (55 % hmotn.).
MS (1 AB; 3-NBA) m/z: 882 |M t H]f
Ul-NMR (500 MHz, CDCI3) o: 0,71 (t, 3H, J 7,32 Hz, í 115), 2,18 (s, 311), 2,28 (s. 611, NMe2), 3,02 (s, 311, ó-OMe), 5,04 (d, IH, >11,0 Hz, ΙΪ3). 5,18 (dd. III, J 11,0; 2,4 Hz, IH3).
Příklad 4 l-{2-fN-methyl-N-(3-pyridylmetliyl)aminoJeíhyl}amino-l l-deoxy-3-O(2-pyndyl)acefyl-5-()-desosaniinyl-6-0-inethYlerythronolid A 11.12eyklieký karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,31 g (0,39 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 3(3) připraveno 0,25 g (73 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (PAB; 3-NBA) m/z: 882 |M Uíf 'H-NMR (500 MHz. CDCI.O ó(ppm): 0,72 (t, 311, J 7,32 Hz, II] 5).
2.19 (s. 311). 2,29 (y 611. NMe2), 3,02 (s. 3H. 6-OMc), 5.06 (d, 111. J 1 HO Hz, Π3), 5.19 (ddJÍF J I 1,0; 2.4 Hz Jíl 3).
Příklad 5
-pyj iuymieínyi)ammo jetiiyl} ammo-1 I -deoxy-3pvridyI)aeetyP5-í)-desosaminyl-6-()-methylerythronoIid A I Η12-cyklický
ViTvimát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1(2) bylo z 2.08 g (2.5 mmol) sloučeniny připravené v přikladu ](1) a 0.47 ml (5,0 mmol) 2- 17 pyridinkarboxaldchydu připraveno 0,90 g (43 % hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 0,77 g (0,92 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0,80 g (99 % hmotn.) 2'-O-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bylo z 0,39 g (0,44 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,23 g (55 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (1’AB; 3-NBA) m/z: 959 [M + Ilf ‘ll-NMR (500 MJIz, COClý) Ó(ppm): 0.73 (t. 311, .1-7,32 Hz, lil 5).
2,27 (s. 0Π. NMe2), 2,86 (s. 311. 6-OMe). 4,99 (d, IH, .1 11,6 Hz, 113), 5,01 (dd. IH. .111,0; 2,4 Hz. H13).
Příklad 6
-{2-|N.N-bis(2-pyridylmethyl)amino|ethyl} amino-11 -deoxy-3-O-(2pyrÍdyl)aeeíyl-5-()-dcsosannnvl-6-O-melhylerythronolid A 1 1,12-cyklickv karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,40 g (0.44 mmol) sloučeninv připravené v příkladu 5(2) připraveno 0,40 g (79% hmotn.) titulní sloučeniny
MS (PAB; 3-NBA) m.'z: 959 |MHj 'll-NMR (500 MHz. CDCb) 6(ppm): 0,73 (t, 311. .1 7,32 Hz. II15).
2.29 (s. 6H. NMej. 2,85 (s. 3H. 6-OMe), 5,00 (d, III. 5 1 1.6 11/. 113).
Příklad 7
- 18 ·· ·« · · * · * · · · t · • · * · · ««··
- {2-fN-niethyl-N -(2-pyridy lmethyl )amino Jet hy 1} amino-11 -deoxy-3-O(3-pyridy])aceíyj-5-O-desosammyl-6-()-methylerythronolid A 11,12cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) bylo z 0,34 ml (3,6 mmol) 2-pyridinekarboxaldehydu místo nikotinaldehydu a 3,00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připraveno 1,43 g (41 % hmotn.) 11 -{2-[N-melhyl-N-(2-pyridylmethyl)amino)-ethyl}amino sloučeniny.
| (2) Sř | ejným způsobem jako v | příkladu | 3(2) bylo | z, 1.40 g |
| (1,46 mmol) sloučeniny připravené v (93 % hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny | kroku (1) | připraveno | 1,03 g | |
| (3) Sb | ejným způsobem jako v | příkladu | 1(3) bylo | / 0,88 g |
| (1,20 mmol) | sloučeniny připravené v | kroku (2) | připraveno | 0.83 g |
(97 % hmotn.) 2'-O-aeelylovc sloučeniny.
(4) Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bylo z 0,35 g (0,44 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) připraveno 0,33 g (85 o hmotn.) titulní sloučeniny.
MS(1 AB. 3-NBAim/: 882 |M H ]' ‘Il-NMR (500 MHz, C1)CIV) ó(ppm): 0.68 (t, 311, J 7,32 Hz, II15),
2,27 (s. 3H). 2.30(s, 6Π. NMe;). 3,02 (s, 311. 6-OMe), 5.03 (d. 111. J 11,0 Hz, H3). 5,17 (dd, 1 Π. .1 1!,(); 2.4 Hz, H13)
Příklad 8
1 - J2-| N-melhyl-N-(2-pvridylmethyl)amino (2-pyridyi)aeciyl-5 evkliekv karbamát i-desosam in vi-ó-í l-meílivicrví !i> ono lid amino-11 -deoxv-3-Oi i ?_
Stejném způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,35 g (0,44 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 7(3 i připraveno 0,30 g (77 % hmotn.) titulní sloučeniny.
« « ·
- 19 MS (ΡΛΒ; 3-NBA) m/z: 882 [M< Hf 'il-NMR (500 MHz, CDC13) ó(ppm): 0,69 (t, 311, >7,32 Hz, IH 5),
2,27 (s, 3H). 2,29 (s, 6H, NMe2). 3,02 (s. 3H, 6-OMe), 5,05 (d, IH, >11,0 liz, H3), 5,17 (dd, IH, > 11,0; 2,4 liz, H13).
Příklad 9 >{2-|N-meíhyl-N(4-cliinolylinethyl )amino Jelhyl} amino-1 l-deoxy-3-O(.3-pyndyl)ace4Y!-5-(>dcsosaminyl-6-0-metbylerythronolid Λ 11,12cyklieký karbamál (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) bylo z 1,2 g (7,8 mmol) 4-cbinolinkarboxaldehydu místo nikotinaldehydu a 5,80 g (6,5 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připraveno 3,70 g (56% hmotn.) 1 1 -j2-(N-methyl-N-(4-chínolylmethyl)amino]-ethyljamino sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 3(2) bylo z 3,60 g (3,5 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 2,40 g (80 % hmotn.) 3-bydroxylové sloučeniny, (3) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3), bylo bylo z 2.10 g (2,5 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 2.20 g (99 °« hmotn.) 2'-()-acetylové sloučeninv.
(4) Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bvlo z 0.70 g (0.82 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) připraveno 0.36 g (47 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (TAB: 3-NBA) m/z: 932 |Mj Uf
Příklad 10
1 - > 2-[ N-methyl-N-(4-ehinoly liuethyl jamino |ethvl} amino-1 1 -deoxy-3-O(2-pyridvl )acefy!-5-< )-desosammvl-6-()-niethyterythrono!id A 11,12cvklieký karbamát ·
- 20 ·* 04 • 0 0 · 0 4 4 • 0« « 000·
0 0 0 0
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,70 g (0,82 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 9(3) připraveno 0,3.3 g (45 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (FAB; 3-NBA) m/z: 932 [M t H]+
Přiklad 11
-{3-JN-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino (propyl }amino-l 1 -deoxy-30-(2-pvridy!)acety!-5-0-desosaminy!-6-í9-niethylciylhronolid A 11,12cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1(1), bylo z 14,6 g (16 mmol) 10,1 l-anhydroAdMi-O-acctyl-l 2-0-imidazolvlkarbonyl-6-0methyl-erythromycinu A a 4.0 ml (48 mmol) 1,3-diaminopropanu připraveno 10,14 g (73 % hmotn.) 11-(3-aminopropyl)amino sloučeniny.
MSiFAHjm /.: 872 [M111) (2) Stejným způsobem jako v příkladech 3(1) a 3(2) bylo z 5.8 g (6,7 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 2,81 g (54 % hmotn.) 3-hvdroxylové sloučeniny.
MS (FAB) m/z: 777 |M H11' (3) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 2,30 g (3.0 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 2,22 g 2'-O-aeelylove sloučeniny.
(4) Stejném způsobem jako v příkladu 2 bvlo z 0,()8 g (0,83 mmol) sloučenmv připravené v kroku (3) připraveno 0.58 g (78 o hmotn.) 1«11111 -»i v L λι ι ρ < μ 11 n v
IIL k+l LI I ’ Ό, O· VVllOl I .
MSíFAlBm z: 896 IΜ ; 111'
Příklad 12
- 21 A · AA · A AA »’ • AAA 4«· * » · A
A AA 4 A AAAA · · · · • A · · · fl A * * □-(S-pyridvUacetyl-í-O-desosaminyl-ó-O-mcthyleiythronolid A 11,12cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bylo z 0,67 g (0,82 mmol) .sloučeniny připravené v příkladu 11(3) připraveno 0,46 g (63 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (ΤΆΒ) m/z: 896 (M * Hj'
Příklad 13
1 - {3-|N,N-bis(3-pyridyhnethyl)amino|propyl Jammo-1 1 -dcoxy-3-O-(2pyndyl)aeetyl-5-()-desosaminyl-6-O-methyle!ythronolid A 11,12-cykhcký karbamát (1) Stejným způsobem N,N-bis(3-pyndylmethyi)aminace jako v příkladu 1(2) bylo z 3,27 g (3,8 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 11(1) připraveno 2,85 g (72% hmotn.) 4-O-aeetyl 11 -{3-|N,N-bis(3pvridylmethyl)ammo)-propyl}amino-l ! -deoxy-6-O-niethylerylhroniyeinu A 11,12-cyklického karbamátu.
MSil ABlm / 1054 |M i H)’ (2) Roztok 2.51 g (2,38 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) v 50 ml IN vodné kyseliny' chlorovodíkové byl míchán přes noc při laboratorní teplotě, alkalizován 2N vodným hydroxidem sodným a extiahován chloroformem. Organická fáze byla sušena bezvodým síranem horečnatém a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 1.85 g. /hvtek bvl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak I 5:1 0,1) s výtěžkem 1.18 g. (58 % hmotn.) 3i ~ j ..,/ x v,.,· fl vui uwiu v v sjuuttm u v.
MS (ΤΛ1Ν XS4 IM 011' (3) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,04 g 0.22 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 1,15 g 2'-Oacetvlové sloučeniny.
• « « ·
- 22 (4) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,59 g (0,66 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) připraveno 0,42 g (66% hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (FAB) m/z: 973 | M + H]+
Příklad 14 ! 1 -{3-fN,N-bis(3-pyridylniethyl)amino]propyl {amino-11 -deoxy-3-()-(3ργι·ϊ4ν1)3νϋίγΡ5-0-4θ8θ53ΐυίην1-6-()-ηιοΐ1ιν1θΓν(ΗΐΌηοΙ^ A 11,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bylo z 0,54 g (0,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 13(3) připraveno 0,25 g (42 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (FAB) m/z: 973 J Μ i lij1
Příklad 1 5
I 1 -{3-[N-metliyl-N-(2-pyridylniethyl)auiino]piOpy)}amino-l 1 -deoxy-3()-(2-pyridyl)acetyl-5-0-desosaminvl-6-0-metliylerythronolid A 11.12eyklieký karbamát (1) Stejným způsobem jako v přikladu 3(1) bylo z 4,91 g (5,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 11(1) připraveno 2.08 g (38 °o hmotn. ) I l-l3-lN-metliyl-N-(2-pyridybnetliyl)atnino|propyl{amino sloučeniny.
MV /Ι.'Λΐη nv·,· 077 IM IIP (2) /, 2.08 g (2.1 mmol) sloučeniny připravené v kroku (I) bvla stejným postupem jako v příkladu 13(2) odštěpena kladino/,ová skupina a slejným postupem jako v příkladu 1(3) připravena 2’-í)-aeetylová sloučenina s vvlězkem 1.45 g.
- 23 • a aa ** ** • » · a · · • a* · a aaaa • a · a a a · · • « a aaa a a »a aa aa (3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,51 g (0,63 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,31 g (55% hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (1;AB) m/z: 896 [Mí Ilf
Příklad 16
O-(3-pyndyl)acclyl-5-()-desosaminyl-6O-tnethvlerylhronolid A 11,12cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v přikladu 1(4) bylo z 0,51 g (0,63 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 15(2) připraveno 0,24 g (43 % hmotu.) titulní sloučeniny.
MS (h’AB) m7: 896 [M ’ Hf
Příklad 17
Β;3-[Ν.Ν45ΐ5(2-ρ\Γκ1ν1ιηοΐ1ιν1)Ηηηηο]ρΐΌρνΒηιηιηο-11 -deoxy-3-()-(2pyndyl)aectyl-5-()-desosaminyl-6-0-methylciyth!Onolid A 11,12-cyklický karbamát (í) Stejným způsobeni jako v příkladech 1(2) a 3(2) bylo z 5,04 g (5.78 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 11(1) a 2,7 ml (28,4 mmol) 2-pyndmekarboxaldehvdu, připraveno 3.35 g (68 % hmotn.) ll-{3-(N,Nbis(2-p>ridylniethyl )amino [propyl J amino-11 -deoxy-5~(.)-desosaminyl-6()-melbylcr\llironolidti A 1 1, 12-cykliekého karbamátu.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 3.1 g (3,63 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 3,18 g (98 % hmotn.) 2'-(>-aeety!ové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 1,5 g (1,67 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,88 g (54% hmotu.) titulní sloučeninv.
- 24 ••«9 · · » · · · 0 • 0« 0 0 000· 0 · · 0
0 0 » « 9
MS (PAB) m/z: 973 [M+H]
Příklad 18 pyridyl)acetyl-5-()-desosaniinyl-6-()-methyler>4hronolid Λ 11.12cyklický karbamál
Stejným způsobem jako v přikladu 1(4) bylo z 1.5 g (1.67 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 17(2) připraveno 1,47 g (90 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (PAB) m/z, 973 |Mdl|’
Příklad 19
-j 5-[N-methyPN-(3-pyridylmcthyl)amino|pcntyI)amino-l 1 -deoxy-3-O(3-pyridyl)acetyl-5-O“dcsosammyl-6-C)-n]ethylerythronolid A 11,12evklický karbamál (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1(1) bylo z. 2,0 g (2,2 mmol) 10,11 -anhydro^^-di-í Pacetyl-! 2-0-im idazolyl-karbonyl-6-Omelhylerythromycinu A a 0,52 ml (4.4 mmol) 1,5diaminopenlanu připraveno 1.20 g (61% hmotn ) 4-()-acetyl-l 1 -(5aniinopcntyljamuio-l l-deoxy-6-O-niethylerylhromyeinu A 11.12cvk 11 ek ého k a rba má tu.
MStPABi nvz: 900 | Μ ; 11 ( (2) Sleinvm zoíisobem mko v příkladech 3(1) 3/20 1/3) a lř4i ' / J l J I 7 - \ Z · ‘ Z \ · / bylo z 1.0 g (1,11 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0.36 g titulní sloučeniny.
MS (PAB) m/z: 924 |M HI|
- 25 «· I» Φ* »· • · · φ · · φ « · · · φ · φ φ · φ Φφφφφ · · · • · · φφφφ φφ φφ ·· φφ • Φ φ* « φ · φ φ · φ · φφφ φφ « φ φ φφ φ φ
Příklad 20
-[ '2-(N-rnetliyl-N-benzy lamino )ethyl Jamino-11 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acetyl-5-()-desosaminyl-6-()-methylerythronolid A 11,12-cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) bylo z 2,4 g (2,8 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) a 0,29 ml (2,85 mmol) benzaldebydu připraveno 1,49 g (57 % hmotn.) 11 -|2-(N-methylN-benzylaminojetliyljamino sloučeniny,
MS (RAB) m/z: 920 [M f II]4 (2) Stejným způsobem jako v příkladech 3(2), 3(3) a 2 bylo postupně z 0,5 g (0,54 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0.31 g(65 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (RAB) m/z; 881 |M Ul]’
Příklad 21
1- •í2-|N-methyl-N-(3-pyridylmelhvl)ainino|cthyl |amino-11 -deoxy-3-O(4-mtrolenvl )aeelyl-5-O-desosaminyl-6-()-nielliylerythronolíd A 11,12evkhcký karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo / 0,60 g (0,75 mmol) sloučeniny připravené v přikladu 3(3) a p-mtroťenvloctové kyseliny připraveno 0,3! g (45 % hmotn.) titulní sloučeninv.
MS (lonSprav) m z: 926,5 |M- 11)' ll-NMR (500 MHz. CDCb) díppm): 0,71 (i, 311. .1 7,25 líz, 1115).
2.18 (s, 311. NMe). 2,27 ís, 611, NMcJ, 3,02(s, 31l, 6-OMe), 7.53 (m. 211). 8 21 ím. 211).
• · · *
»·
- 26 • · ·# «· *· « * · * * ♦ · • » « · » φ · · · • · v · · · « « * « · » » · · β» · · ♦ · <·
Příklad 22
- {2-f N-methyl-N-(3-pyndyhne(hyl)amiuoJethylJ amino-1 l-dcoxy-3-Onikotinoyl-5O-desosaininyl-6-0-nieíhylerythronoIid Λ 11.12-eyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,60 g (0,75 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 3(3) a nikotinové kyseliny připraveno 0,50 g (75 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 868,5 (Μ' ll]4
Ή-NMR (500 MHz. CDCli) Ó(ppm): 0,76 (t, 3Π, J 7,26 Hz, H15), 2,10 (s, 611, NMe2). 2,22 (s, 3H, NMe). 3,09 (s, 3ΙΪ, 6-OMe), 5,26 (dd. IH. J 11.0; 2.0 Hz), 5.33 (d, I H, 4 11,2 Hz).
Příklad 23 l-{2-(N-metliyl-N-(3-pyridylmethyl)aniinoJethyl Jamíno-11 -deoxy-3-OpikolinoyI-5-()-desosaminyb6-( fmethylerythronolid Λ 11.12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0.60 g (0,75 mmol) sloučením připravené v příkladu 3(3) a pikolmové kyseliny připraveno 0.21 g (32 °o hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) ni z: 868,5 [M Hlj
Ή-NMk (500 MHz. CDCI.O Ó(ppm): 0,75 (t, 311. ,1 7.44 Hz, 1 i 1 5i, 2.12 ts, 611. NMcd. 2.22 (s. 311, NMe). 3,09 (s, 311. 6-< )Me). 5.26 (dd. 111. .1 ? 1.2. 2.1 Hz). 5.36 (d. IH. .1 11.3 Hz).
Příklad 24
- '2-|N-methyl-N-(3-pvndylmetIivl)ammo)ethvH amino-11 -deoxy-3-OisonikotinoyI-5-íCdesosaminyROA )-melhylerythronolid A 11,12-cyklicky karbamát
- 27 • •ta ··· «·· • 4 · · · 44«· · · · « «»··· 9 4
Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,60 g (0,75 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 3(3) a isonikotinonc kyseliny připraveno 0,37 g (57 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 868,5 [M < H]+
ΪΙ-NMR (300 MHz, CDC1,) δ(ρρπι):): 0,76 (t, 3H, J 7,26 Hz, lil5), 2.10 (s, 6H, NMe2), 2,22 (s, 311, NMe), 3,08 (s, 3H, 6-OMe), 5,26 (dd, III, J I 1,2; 2,1 Hz). 5,31 (d, IH, J 11,2 Hz), 7,95 (m. 211), 8,85 (m, 2H).
Příklad 25 l-{2-[N-inethyl-N-(4-nitrobenzyl)amino]ethyl}amino-l 1 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acctyl-5-0-desosaminyl-6-0-incthyIerythronolÍd A I 1,12-eyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla / 0,61 g (4,0 mmol) 4-nilrobenzaldeliydu místo nikolinaldehydu a 2,80 g (3,4 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 11-J2-1Nmetlivl-N-(4-nilrobcnzyl)amiiio)etlivl lamino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) připraveno 0.90 g (32 % hmotn.) 3hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 0,70 g (0,84 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0,75 g (99 °o hmotu.) 2LO-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobeni jako v příkladu 2 bylo z 0.50 g (0,57 mmol) sloučením připravené v kroku (2) připraveno 0.35 g (06% hmotn.) titulní sloučemnv
MS (lonSnrnv I m .'/ 920 0 IM HP i I ' 1
Ίϊ-NMR (300 MHz. (Ί)(.Ίν)6(ρρηι): 0,70 (t. 3Π, .1 7.26 Hz. II15),
2,20 (s. 311. NMe). 2.30 (s. 6H. NMe2). 3.02 (s. 311, 6-OMe), 7,50 (in, 211 p 8.13 (m. 211).
- 29 (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,80 g (2,1 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1,80 g (95 % hmotn.) 2'-O-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,80 g (0,88 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,44 g (55 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 911,6 [[M+H]+ lH-NMR (500 MHz, CDČI3) 8(ppm): 0,74 (ζ 3H, >7,5 Hz, H15),
2,17 (s, 3H, NMe), 2,29 (s, 6H, NMe2), 3,02 (s, 3H, 6-OMe), 3,78 (s, 3H, F-OMe), 6,81 (m, 2H), 7,22 (n< 2H).
Příklad 28 ·'·.’ l-[2-(N-methyl-N-furfurylamino)ethyl]amino-l 1 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A. 1 ϊ, 12-cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0,30 ml (3,6 mmol) furfuralu místo nikotináldehydu a 3,00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1 l-[2-(N-methyl-Nfurfurylaminojěthyljámino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) připraveno 1,20 g (40 % hmotn.) 3-hydřoxylové sloučeniny. (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,10 g (1,3 mmol). sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1,0 g (89 % hmotn.) 2-O-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,50 g (0,58 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,26 g (52 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 871,5 [M+H]+
'H-NMR (500 MHz, CDClj) 8(ppm): 0,80 (t, 3H, J=7,5 Hz, H15), 2,24 (s, 6H, NMej), 2,25 (s, 3H), 3,02 (s, 3H, NMe), 6,23 (m, 2H), 7,34 (m, IH).
Příklad 29 l-{2-[N-methyl-N-(4-pyridylmethyl)ammo}ethyl}amino-l l-deoxy-3-O(2-pyndyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A 11,12cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1), byla z 0,34 ml (3,6 mmol) isonikotinaldehydu místo nikotinaldehydu a 3,00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena ll-{2-[N-methyí-N-(4pyridylmethyl)amino]ethyl}amino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) připraveno 1,85 g (67% hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,60 g (2,1 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1,56 g (92 % hmotn.) 2'-0-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,31 g (57 % hmotn.) titulní sloučeniny.
.. 4 '
MS (IonSpray) m/z: 882,6 [M+H]+ ‘H-NMR (500 MHz, CDC13) S(ppm): 0,69 (t, 3H, J=7,5 Hz, H15), 2,20 (s, 3H, NMe), 2,30 (s, 6H, NMe2), 3,02 (s, 3H, 6-OMe), 7,26 (m, 2H), 8,49 (m, 2H),
Příklad 30
-{2-[N-methyl-N-(2-thienylmethyl)amino]ethyl}amino-l 1 -deoxy-3-O(2-pyridyl)acetyl-5-O-desosaminyl-ó-O-methylerythronolid A 11,12cyklický karbamát
- 28 9-» 9 « • * » 9 « « * * * 9 9*99 β 9 · • 9 9* • β ·· • 9 9 • »99 9
9 9 · • 9 9 9
9 9 9 • 9 π 9 «· 9
9 9 9 « 9*9 999
9 • 9 99
Příklad 26 l‘{2-IN-methyl-N'(4-aminobcnzyl)aniino (ethyl} ani ino-1 l-deoxy-3-0(2-pyridyI)acetyl-5-()-dcsosaminvI-6-0-methyleiythronolid Λ 11,12cyklický karbamát
K roztoku 0,50 g (0,54 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 22 v 5,0 ml methanolu bylo přidáno 0,26 g (1,1 mmol) chloridu nikebiatého hexahydrátu a 82 mg (2.2 mmol) borohydridu sodného za chlazení ledem a míchání 10 min. Po /končení reakce byl do reakční směsi přidán 25 % vodný amoniak a směs extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 7 20:1:0,1) s výtěžkem 0.26 g (54 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 896,6 [Μι II f 'H-NMR (500 MHz. CDCR) ó(ppm): 0.76 (t, 311. .1 7,3 Hz, 1115),
2.18 (s, 3H, NMe). 2.20 (s, 6H, NMeH, 2,97 (s. 311, 6-OMc), 6,61 (m, 211), 7.08 (m.2H).
Příklad 27 i 1 - > 2-( N-methyl-N -(4-methoxybenzyl )ammo (ethyl) ani ino-11 -deoxv-3-O(2-pyridyl)aeetvl-5-( t-desosamiuvl-O-O-methyleiythronolid A 11.12cvklickv karbamát (1) Stejným /.púsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0.44 ml (5,6 mmol) 4-methoxybenzaklehydu mísio nikotinaldcbydu a 3.00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena tl-(2-|Nmelhyl-N-(4-methoxybenzyl)aminolethvllamino sloučenina a stejným způsobem jako \ příkladu 3(2) připraveno 1-89 g (61 % hmotn.) 3hvdroxvlové sloučenin v.
• 0 *·· • · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ • > ·· ·Φ Φ> ΦΦ ΦΦ
- 31 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0,34 ml (3,6 mmol) thiofen-2-aIdehydu místo nikotinaldehydu a 3,00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1 l-{2-[N-methyl-N-(2thienylmethyl)aniinojcthyl}amino sloučenina a stejným způsobem jako v přikladli 3(2) připraveno 1,34 g (46 % hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,20 g (1,5 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1,24 g (99 % hmotn.) 2'-()-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,30 g (55% hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) ni / : 887,5 |M * II]4 !H-NMR (500 MHz, CDCR) Ó(ppm): 0,79 (t, 3II„ ,1 7,5 Hz. 1115).
2.29 (s. 3IÍ NMe). 2,30 (s, 6Í1, NMe2), 3,03 (s, 311, 6-OMe), 6,90 (m, 2H).7,18(m, 1H).
Příklad 31
- J2-| Njnethyl-N-(3.4.5drimethoxybenzYl)aniino|ethyl }anuno-l 1 deoxy-3-()-(2-pyridyl)aeetyl-5~()-desosaminyl-6-()-methylerytlironolid A 1 1.12-cykhckv karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0 71 g (3.6 mmol) 3,4.5-tiiincthox\bcnzaldehvdu mislo nikotinaldehydu a 3,00 g (3,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 11-|2-[N-methyl-N(3,4.5-tnmethox\ benz.vl )anun<i [ethyl} amino sloučenina a stejným znůsobem lako v odkladu 3(2) ořmraveno 1.99 u (60% hmotn.) 3t .) | /11 ' hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 1,67 g (1.8 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1.39 g (80 uo hmotn.) 2'-(.)-acetylové sloučeniny.
• * fl
- 32 fl· ·· i · · <
k · · i * · · · ' (3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,50 g (0,52 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,33 g (65% hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 971,6 [Mt HJ1 ]11-NMR (500 MHz, CDCb) ó(ppm): 0,68 (t, 3Π, J 7,5 Hz, III5),
2,24 (s, 311. NMe), 2,29 (s, 611, NMe2), 3,02 (s, 3H. 6-OMe), 3,82 (s, 3H, F-OMe). 3,86 (s, 6H, F-OMe), 6.61 (s, 211).
Příklad 32
1 -|2-[N-methyl-N-(4-tolylmethyl )amino]ethyl} amino-11 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acetyl-5-0-dcsosaminyl-6-0-methylerythronolid A 11 J2-cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0,39 ml (3,3 mmol) 4-tolualdehydu místo nikotinaldchydu a 2.35 g (3,04 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1 l-{2-[N-methylN-(4-tolvhnelhy!)amino|cthybamino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) připraveno 2,28 g (97 0o hmotu.) 3-hydroxylové sloučeninv.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 2.00 g (2.6 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 1,95 g (92 % hmotn.) 2'-Oacelvlovc sloučeninv (3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo / 0,92 g (1.13 mmol) sloučeninv při pravené v kroku (2) připraveno 0,98 g (97 % hmotn.) titulní sloučeninv /1 ....o........ k
1*10 i lunopi a v ) on; 0 7.
,O
I F, Λ | 1VI
I 1 1 !
H|
D mmd/mn mi·, mni \ .</....... i. /1 ίς ,·a u mviiv (.M/V ivni/., V-i/VJD V/,/-» ( t,
ΊΛ I I·. t } 1 1O l
2.18 (s. 31b NMe). 2,29 (s. 01b NMe2), 2,31 (s, 3Π. FMe), 3.02 (s, 311, 6:)Mc). 3,44 (d, IH, .1 13.0 Hz). 3.70 (d. lib b 13.0 Hz). 7.08 (m. 211).
7.19 (m, 211).
- 33 Příklad 33
-{2-fN-methyl-N-(2-tolylmelhyl)arnmo]ethyl}amino-l l-dcoxy-3-O-(2pyridyl )acetyl-5-O-desosaniinyl-6-O-methylerythiOnolid A 11,12-cykJický karbamát (1) Stejným způsobem jako v pnkladu 3(1) byla z 0,39 ml (3,3 mmol) 2-tolualdcliydu místo nikotinaldehydu a 2,35 g (3,0 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1I-{2-|N-methyl-N-(2tolylmethyl)amino]ethy!}amino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) připraveno 2,24 g (96% hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 2,00 g (2,6 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1), připraveno 1,84 g (87 % hmotn.)2'O-acetvlové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,80 g (0.98 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,48 g (50% hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) in z: 895.6 |M1 H | 11I-NMR (300 MHz. CDCl,) Ó(ppm): 0.72 (t, 311. .1 7,26 Hz, 1115),
2.21 (s. 311. NMe). 2,29 (s. 611. NMe;). 2,34 (s. 311. PMc), 3.00 (s. 311, 6OMe). 3.51 (d. HI. .1 13,3 Hz). 3.02 (d. 111. J 13.3 Hz). 7.10 (m. 3H). 7,32(111.1)1)
Přiklad 34 l Λ f X1 ·. * C - .1 X T Z > < 1. 1 . . 4 1 . 1 s 1 4 I. li · II 1 -1 Λ \ / A ivMiiciir ι%\-^)-ιυι \ ifiicuiyipiiiiiiojeinyi μπππιυ-1 i -cieox\ -λ-ιλ(ζpvndv! )aeetyl-5-()-dcsosumiiiyl-6-( )-methy!ervthronolid A 1 1,12-cyklickv
L < i rtan nvil (i 11 I I I lU l , (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0,39 ml (3.3 mmol) 3-tolualdelivdu místo nikotinaldehydu a 2,35 g (3,0 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 11-{2-|N-metiiyl-N-(3• · • · ·
- 34 tolylmethyljaminojelhyl} amino sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) získáno 1,73 g(74 % hmotn.) 3-hydroxvlové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 0,86 g (1,1 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0,85 g (95 % hmotn.) 2'O-acetylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,75 g (0.92 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0,45 g (55 % hmotu.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 895,6 [M f H f ’Η-NMR (500 MHz, C1)C13) ó(ppm): 0.75 (t, 311. J 7.26 Hz. H1 5),
2,19 (s, 3H, NMe), 2,30 (s, 6Π, NMc2), 2,32 (s, 3Π, l;Me), 3,02 (s, 3H, 6OMe), 3,44 (d. 1 Π. H 13.1 Hz), 3,70 (d, 111. J 13,1 Hz). 7,01 (m, 111), 7,13 (m. 3H),
Příklad 35
-{2-[N-methyl-N-(cyclohexylmelhyl)aniniojcthyl jamtno-11 -dcoxy-3O-(2-pyridyl)aeetyl-5-()-desosaminyl-6-()-methylenthiOnolid A 11,12eyklieký karbamál (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0.34 ml (3,3 mmol) cyklohexankarboxaldehvdu místo nikotinaldehydu a 2,35 g (3,04 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1 !-{2-jNmethyl-N-(cyclohexylmethy!)ammo|eth\j}-amino sloučenina a stejným způsobem jako v přikladu 3(2) získáno 0.87 g (37 % hmotn.) 3hvdroxvlové sloučeniny
| (9 j 7nik'nlv*ni tab<\ v \ f l· > j 4 1 » l 1 í pm \ ' * | • M-í V 1 'J ( 1 1 1 j 1 1 l\ HOtí u | t í 3 ' l-ii l, . r 1 ξ _ ' / l ' * 1 X ·* / , | 0 78 ú |
| (1,02 mmol) sloučeniny připravené v | kroku (1 | ) připraveno | 0,76 g |
| (92 % hmoln ) ?'-O-aee1vlové slnučeninv | |||
| (3) Stejným způsobeni jako v | příkladu | 2 bvlo z. | 0,70 g |
| (0.87 mmol) sloučeniny připravené v | kroku (2' | ) připraveno | 0-57 g |
(74 % hmotn.) titulní sloučeniny.
• · « 4 · * · » · 1
- 35 • · » · · • « ·· ··
MS (IonSpray) m/z: 887,6 [M4II]4 ’Η-NMR (300 MHz, CDCh)ó(ppm): 0,8! (t, 3H, .07,26 Hz. H15),
2,24 (s, 311. NMe). 2.29 (s, 6H, NMe2), 3,03 (s, 311, 6-OMc), 5,07 (d, 1H, .1 11,2 Hz, H3), 5,13 (dd, 1 H, 011,2; 2,48 Hz, II13).
Příklad 36 ! 1 - {2~f N-tiiethyl-N -(1 -methyl-2-pyrrolylmcthyl)amino]ethyl} amino-11 deox7-3-O(2-pyridy])aeetyO5-O-desosan}inyl-6-()-niethylerythronolid A
11,12-eyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0,36 g (3.3 mmol) l-methyfpvrrol-2-karboxaldehydu místo nikotínaldehydu a 2.35 g (3,04 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1112-| N-mcíhyl-N-( N-meth vP2-pyrro]y]niethy I )amtno |-ethyl (amino
| sloučenina a stejným způsobem jako v příkladu 3(2) získáno 0.57 g (25 % hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny. | ||
| (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z | 0.40 g | |
| (0.52 mmol) sloučeniny připravené v kroku (I) (98 % hmotn.) 2’-O-aeetylové sloučeniny. | připraveno | 0.41 g |
| (3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 | bylo z | 0.40 g |
| (0.50 mmol) sloučením připravené v kroku (2) | připni véno | 0,40 g |
(90 % hmotn,) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray ) in /: 884,6 |M 1II]' 'll-NMR (300 MHz. CDCO) Ó(ppm): 0.81 (t, 3H. J 7,26 H/, III 5). 2.16 (s. 311, NMe). 2.29 h Ml. NMe-). 3,03 (s. 3Π. 6-OMe). 5,99 (m, 2H).6,50(m, III).
- 36 Příklad 37 l-{2-fN-methyHN-(2-methoxybeirzyl)amino)cthyl}amino-l l-deoxy-3-O(2-pyridyl)aceíyl-5-0-desosaminyl-6-0-metliylery1hronolid A 11,12cvklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) byla z 0.40 ml (3,6 mmol) 2-methoxybenzaIdehydu místo nikotinaldebydu a 2,35 g (3.04 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) připravena 1 l-{2-[Nmethyl-N-(2-methoxylbenzyl)ammo|elhyl }-amino sloučenina a stejným způsobem jako v přikladu 3(2) zíkáno 2,23 g (85%hmo1n.) 3hydroxylové sloučeniny.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 2.00 g (2.3 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 2,05 g (98 % hmotn.) 2'-()-acctyIovc sloučeniny.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 1,16 g (1,3 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) připraveno 0.61 g (52 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 911,6 [Μ ' 11 ,* 'lí-NMR (300 Mlíz. CDCH) ó(ppm). 0.73 (1. 311. 3 7,26 Hz, Π15),
2.25 (s. 311. NMc), 2,29 (s. 611. NMeJ, 3.00 (s, 3H. 6-OMe). 3,62 (d. 111, .1 1 1,3 Hz). 3.69 (d. IH. .1 11,3 liz). 3-30 (s. .311. k-OMe). 6.82 (m. ÍII). 6.90 (m. lil). 7.16 (m. IH). 7.42 (m, 111).
Příklad 38
- {2-lN-meth\l-N-(-l-lluorbenzyl)aimiH))ethyl lamino-11 -deoxv-3-t)-(i pyndyl)acetvl-5-( )-desosaminv!-6-< Hniethvlervthronolid A 11.12karbamát
|. 1, ,,b,' V V !\ 11 V ft \ (1) Roztok 100 g (120 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) v 150 ml IN vodné kvselinv chlorovodíkové bvl míchán při 7(HC 1 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována chloroformem. Vodná táze byla alkalizována 2N vodným hydroxidem • ·
- 37 • · ·« « · « · • · · * • · · · · • t ·· • « « · · « · » « · · · « · · · « · · » t » · * • · · · · · • » sodným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek vvkrv'stalizován z etheru s výtěžkem 49 g (63% hmotn.) 3-hydroxylové sloučeniny, (2) K roztoku 44,5 g (67,7 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) v 400 ml melhylenchloridu bylo přidáno 100 ml vody, 28,0 g (339 mmol) hydrogenuhliěitanu sodného a 24,0 ml (169 mmol) benzylchlormraveněanu. Reakce probíhala 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla extrahována chloroformem. Organická fáze byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získána N.O-bis(benzyloxykarbonyl) sloučenina. K roztoku této látky v 500 ml mcthylenchloridu bylo postupně přidáno 23,4 g (135 mmol) 2-pyridyhicelát hydrochloridu. 25,9 g (135 mmol) l-(3dimethylaminopropy!)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu a 0,82 g (6,7 mmol) 4-dimethylaminopyridinu za chlazení ledem a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Reakční směs byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chroinatografován na sloupci silikagelu (aceton, hexan, trielhylamm 040:0,3) s výtěžkem 50.0 g (71 % hmotu.) 3-0-(2pyridv 1 )accty I o vc sloučeniny.
(3) K roztoku 50,0 g sloučeniny připravené v kroku (2) v methanolu bylo přidáno 10 g 5 °o Pd/C, reakční směs míchána ve vodíkové atmosféře 4 li. Pd/C byl odfiltrován, filtrát zahuštěn a získán surový produkt, který by! překrystalizován z isopropylctbeni s výtěžkem 35.5 g (95 % hmotu ) i I-(2-aniinoethyl)amino-J I ~deo\y-3-O-(2pvridvl)acetvl-5-t )-desosamm\Ι-6-O-methvlervthiOnolidii Λ 11,12cvkltckého karbamátu.
MS (IonSpray) m/z: 777,5 |MHlj ‘1I-NMR (300 MHz, (4)(1,) 6(ppm): 0,82 (t, 311, .1 7,26 liz. 1115),
2.29 (s. 311. NMeJ. 3.03 (s, 311, 6-OMe). 5.06 (llf d, .1 11.2 Hz. 113),
7.22 (tn. 211). 7.37 (m, lll).7,69(m, III). 8.57 (ni. IH) * 4
- 38 • 4 * '
4 >4 (4) K roztoku 1,00 g (1,29 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) v 10 ml ethanolu bylo přidáno 0,15 ml (1,42 mmol) 4fluorbenzaldehydu a 0,3 ml (5,0 mmol) kyseliny octové a za chlazení ledem 0,55 g (2,58 mmol) triacetoxyborohydridu sodného. Po dosaženi laboratorní teploty byla směs míchána 1 h. Polom bylo do reakční směsi přidáno 0,20 ml 37 % vodného roztoku formaldehydu a 0,55 g (2,58 mmol) triacetoxyborohydridu sodného. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs míchána 4 h. Oále byla směs alkalizována 4N hydroxidem sodným a extrahována chloroformem. Organická fáze byla sušena bezvodým síranem hořečnatým rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak'20:1:0,1) s výtěžkem 0.38 g (33 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 899,5 |M ' IPf
H-NMP (300 MHz, Cl >Ch) Ó(ppm): 0.72 (t, 311. .1 7,26 Hz. 1115),
2.17 (s, 311. NMe). 2.29 (s, 611. NMc2). 3,03 (s. 3H, 6-OMe), 6.94 (in. 211), 7,27 (m, 211).
Příklad 39
- ’2-| N-etliy]-N-(3-pyridylmeth> Ί (amino (ethyl (amino-11 -deoxy-3-O-(2pvridvl )aceh 1-5-( )-desosannnyl-6-( )-nielhylerylhronoIid A 11,12-cvklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 3( l) bylo z 0,66 g (0.85 mmol) sloučením' při pravené v příkladu 38(3) a 0,16 ml (2,58 mmol) 90 % acetaldehvdu místo 37 % vidného formaldehvdu připraveno 0.64 g titulní sloučeniny
MS (SIMS); m z. 896 {M !! | 'li-NMP (500 ΜΗ/, < Ί )í 1.1 6(nnm):2.29 (6H. s, M-(CH-J-), 2.98 (311. s. 6-OCIH). 5.05 (IH, d. .1 1 1,0 Hz. 3-1I), 5,09 (1 Π, dd, .1 11.0, 2.4 Hz. 1 3-11).
• A ··
A
AAAA
- 39 ''C-NMR (125 MHz, CDClj ó(ppm): 40,3 (Q, N-(CHj2), 50,1 (Q, 6-OCH j, 174,3 (S, Cl), 215,7 (S. C9).
Příklad 40
-{2-[N-mcthyl-N-(2-hydiOxybcnzyl)aininojethyl}aniino-l l-deoxy-3-O(2-pyndyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-niethylctythronolid A 11,12,, ,i.i; „ i..-, .....-.4 cyklicky ktuuamuL
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0,21 ml (1.94 mmol) 2-liydroxybenzaldehydu místo 4-lluorbenzaldehydu získáno 1,05 g (67 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) tn/z: 897,5 |MDif 'll-NMR (500 MHz. CDClj <3(ppm): 0.70 (t, 3)1, .1 7.08 Hz, Η15),
2.29 (s. 611, NMe2), 2.33 (s, 311, NMe), 3,01 (s, 311, 6-OMe), 6,78 (m, 211).6,95 (ni, lil). 7.13 (m, 111).
Příklad 41 j2-|N-melhyl-N-(2-íluorbenz\ l)amino|ethyl | amino-11 -deoxy-3-O-(2pvntlvl )aeetvl-5-( )-desosammvl-6-( bmethvlerylhronolid A 1 1.12-eykliekv karbamát
Slejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0,15 ml (1.42 mmol) 2-lluorbenzaldeh\du místo 4-iluorbenzaldehydu. získáno 0.50 g (43 % hmotu.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) inv.; 899,5 | Μ ; H J sH-NMR(300 MHz. CDClj ó(ppm): 0.73 (t, 3Π. .1 7.26 Hz. lil5). 2.24 (s. 3H, NMe). 2.29 (s. 611. NMej, 3,03 (s. 311, 6-OMe), 3.62 (d, 111, .1 13,6 Hz), 3.79 (d. 111. J 13.6 liz). 6.97 (m, 1II), 7.06 (m. 1II). 7,16 (m. IH) 7.42 ím. 111)
- 40 • · <« ♦ · · ' « · · » · · * ·
Příklad 42
-]2-|N-tnethyl-N-(2-nilrobenzyl)ainino]elhyl}amino-l 1 -deoxy-3-()-(2pyridyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolid A 11,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0,22 g (1,42 mmol) 2-mtrobenzaldehydu místo 4-lluorbenzaldehydu připraveno 0,25 g (21 % hmotn.) titulní sloučeniny,
MS (lonSpray) m/z: 926 [M i Hj'
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 6(ppm): 0,67 (1, 3H, >7,26 Hz, H15), 2,24 (s, 3H, NMe), 2,30 (s, 6Π, NMe,). 3,00 (s. 3H, 6-OMe), 7,34 (m. lH).7.54(m, III), 7.84 (m, IH).
Příklad 43
11-{2-|N-methyl-N-(2-aminobenzy!)aminojethyl}amino-l 1 -deoxy-3-O(2-pyridyl)acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-meíhylerythronolid A 11,12cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 26 bylo z 0,21 g (0.23 mmol) sloučen iny připravené v příkladu 42 připraveno 0.15 g (73 ) titulní sloučením;
MS (lonSpray) m/z: 896 [M U1J 'H-NMR (300 MHz. CDClj Ó(ppm);0.80 ((. 311, J 7.26 Hz. Η15).
2,17 (s. 311. NMe). 2,29 (s, 611. NMe2). 3.03 (s, 311. 6-OMe). 3.59 (m, 211), 4.72 (široký s. 211). 6,60 (ni. 211), 6.96 (m. I Π). 7.04 (m. III).
Přiklad 14
I 1 -{2-j N-methyl-N-( 2-kyanobenzvl)amino jet hvl) amino-1 1 -deoxv-3-O(2-pyndvl )acetyl-5-0-dcsosaminyl-6-0-mcthylcrvthrono!id A 11.12cvkhckv karbamát • · • ·
- 41 Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0.20 g (1,54 mmo!) 2-kyanobenzaldehydu místo 4-fluorbenzaldehydu připraveno 0,25 g (22 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 906 [ Μι IIf
TI-NMR (300 MHz, 0)0.,) Ó(ppm):0,70 (1, 311, J 7,26 Hz. Η15),
2.26 (s. 3H. NMe), 2,30 (s. 6H. NMe2), 3,00 (s, 311, 6-()Me), 7,29 (m, 111), 7,52(111, NI). 7,58 (ni, lH),7,66(m, 111).
Příklad 45
-{2-[N-methyl-N-(2-hydiOxy-4-metlioxyben/.yl)aminojethyl}-amino11 -deoxy-3-0-(2-pyndyHacetyl-5-(.)-dcsosaminyl-6-0-inethylcrythrono!id Λ 1 1.12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0,32 g (2,14 mmol) 2-hvdroxy-4-methoxybcnzaídehydu místo 4-lluorbenzaldchydu, připraveno 0.73 g (44 % hmotn.) titulní sloučeniny
MS (IonSpray ) m z: 927 | Μ ΗI p ‘il-NMR (300 MHz, C1)CI?) d(ppm):0.80 (t, 311. .1 7,26 Hz. 1115).
2.29 (s. 611. NMe2), 2.32 (s, 3H. NMe). 3,0! (s, 3Π, 6-()Me). 3.75 (s. 3H. 1-uMci. 6.31 (dd. 1 H. .1 8.32: 2.48 Hz). 6.39 (d. IIP .1 2.48 Hz), 6.83 (d. IIP .1 8,32 Hz).
Příklad 46
1 - J 2-j N-methy!-N-(2-benzuianylmethy! )amino)ethv! j amino-11 -deoxy-3-pyridvl)aeetvl-5-()-desosammyl-6-()-niet!iylerythiOnolid A 11.12i'\ l· lirL-v LnrlvmTU
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0.49 g í3.35 mmol) benzuran-2-karboxaldeliydu místo 4-tluorbenzaldehydu získáno 0.77 g (33 % hmotn.) titulní sloučeniny.
- 42 MS (ÍonSpray) m/z: 92] [M1 Hf 'll-NMR (300 Mik, CP)C15) 5(ppm):0,77 (t, 3H, ,1 7,26 Hz. lil5),
2.30 (s, 6H, NMe2), 2.39 (s, 3H. NMe), 3,00 (s, 3H, 6-OMe), 6,48 (m, IH), 7.14 - 7,24 (m, 3H), 7,42 (m, I H), 7,50 (m, III)
Pří klad 47
- {2-fN-methyl-N-(4-acctam(dobenzyl)aminojctliyí lamino-1 i -deoxy-30-(2-pyridyl)acetyl-5-()-deso.saminyl-6-0-melliylerythronolid A 11,12evklieký karbamál
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0.55 g (3,35 mmol) 4aeetamidobenzaldeiiydu místo 4-íluorbenzaldchydu připraveno 0,96 g (40 % hmotn ) titulní sloučeniny.
MS (IonSprav) m/z: 938 |MHlf 'll-NMR (300 MHz, CDCp) ó(ppm):0.76 (t, 311, J 7,26 Hz, 1115), 2.03 (s. 311, NAe), 2,24 (s, 311, NMe), 2,29 (s, 611. NMe2). 2,74 (s, 311, 6OMe). 7.24 (m. 311). 7.32 (m. 311), 7.64 (široký s. 111, NIIAc).
Příklad 48
1 -|2-|N-methvl-N-(2.3-methylendioxybenzyl)amino|ethyl pnnmo-1 I deoxv-3· ()-(2-pvndvl )acetvl-5-()-desosaminyl-6-í )-methy!cry1hronolid A 1 P12-e\kliekv karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo /, 0,16 ml ( P42 minu!) 2,3-meth\lendioxvbenza ldehydu místo 4-lluorbenz.aldehvdu připraveno 0.63 g (54 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (ÍonSpray) m/z: 911.5 jM Nl|
- 43 Ίϊ-NMR (300 MHz, CDCly) δ(ρρηι): 0,74 (t, 3H, >7,26 Hz, 1115),
2,29 (s, 6H, NMcú, 3,01 (s, 3H. 6-OMe), 5.92 (ni, 2H). 6.69 (dd. 111. J 7,61, 1,96 Hz), 6,73(1, 111. J 7,61 Hz), 6,80 (dd, 111. J 7.61. 1,96Hz).
Příklad 49
-{2-|N-methyl-N-(4-dimethylaminobenz,yl)aminoJcthyl}amino-] 1deoxy-3-()-(2-pyridyl)acctyl-5-0-desosani)nyl-6-0-methylciythronolid A
11,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 38(4) bylo z 0,13 g (1,02 mmol) 4-dinietliylaminobenzaldehydu místo 4-fluorbcnzaldehydu připraveno 0,56 g (67 % Hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 924,5 [Mí H|4
Příklad 50 > j2-[N-(24iydro\y-4-iuethoxybenzyl)aniino)ethyl} amino-11 -deoxy-3O-(2-pyridyl)aeetyl-5-O-desosaminyl-6-O-inethylerythronolid A 11,12eyklieký karbamát
K roztoku 38 g (1.78 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) v 20 ml methanolu bylo přidáno 0.32 g (2.14 mmol) 2-liydiO.xy4-niethoxy-benzaldehydu a 0,40 ml (6,67 mmol) kyseliny octové, potom 0.75 g (3.55 mmol) tnacetoxyborohydndu sodného za chlazení ledem. Po dosažení laboratorní teploty byla směs míchána 4 h. Směs byla alkaiizována 4N hydroxidem sodném a extrahována diethvletherem. Organická \isi\a bvla sušena bezvodým uhličitanem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl ehromatograíovan na sloupci sihkaeciu íclilorolorm. methanol, vodný amoniak 20:1.0,1) s výtěžkem 0.98 g(60 % hmotu.) titulní sloučeninv.
MS (lonSpray) m z: 913 | Μ 111 ] ’ • ·
- 44 • ·
« · · • · · ’Η-NMR (300 MHz, CF>C13) 8(ppm):0.82 (t, 3H, J 7,26 Hz, H15),
2.29 (s. 6Π. NMe;), 3,02 (s. 3H, 6-OMe). 3.75 (s, 311, F-OMe), 6,31 (dd, 1H, J 8,32. 2,48 Hz). 6,40 (d, 1H, >2.48 Hz), 6,87 (d, J H, .1 8,32 Hz).
Příklad 51 l-{2-|N-(4-chinolylmcthyl)aminoJethyl} amino-1 1 -deoxy-3 -0-(2pyridy!)ace[yl-5-(.)-desosaminyl-6-O-metlivIerythronoÍid A 1 1,12-cyklicky karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 50 bylo z 0,24 g (1,55 mmol) 4-chinolinckarboxaldehydu místo 2-hydroxy-4-methoxy-benzaIdehydu připraveno 0,42 g (36 o,o Hmotn.) titulni sloučeniny.
MS (lonSpray) m/z: 918.5 [ΜΗ])'
Příklad 52 l-{2-JN-(3i 1-1-oxaisoindolyl)amino]ethyl}amino-l I-dcoxy-3-O-(2pyridyl)aeetyl-5-()-desosaniiiiyl-6-0-inethylerythronolid A 1 F12-cyklicky karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 50 bylo z 0,55 g (3.35 mmol) 2mellioxykarbonylbenzaldehydu místo 2-hvdiOXv-4-metlio\ybenzaldehydu připraveno 1.01 g (44 % hmotn j titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) ni z: 893 jM H ]1 !H-NMR (3(K) MHz. CDCb) 6( ppm ):0.83 (t, 3H. .1 7.26 Hz, ί 11 5).
2.29 (s. 611, NMe?). 3.12 (S. 3Π. 6-OMe). 4.45 (d. III, .1 16.6 lfz). 4,60 (d. ΙΠ. .1 16,6 Hz) 7 41 (m, ?i h. 7,50 (in I ] 1). 7.82 (ni, 1Π).
Příklad 53
I 1 -[ 2-( N-mkot tm >v 1 )aminoethyl jamino-11 -deoxy-3-0-(2-pyridyl)acety]-5O-desosamiiivl-6-O-methyIeryttironolíd A 11,12-cyklický karbamát
- 45 • a ·» · · · · • · · · · » · a ti · * a··· • ««···· · · * • · · · a · · • · * a ·· ··
K roztoku 0.50 g (0.64 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) v 10 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,14 g (0,77 mmol) nikotinoylchlorid hydrochlondu a 0,12 ml (1,54 mmol) pyridinu a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 li. Reakční směs byla alkalizována 4N hydroxidem sodným a extrahována chloroformem. Organická láze byla sušena bezvodým uhličitanem a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl ehromatograťován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 20:1:0,1) s výtěžkem 0,33 g (59 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS(IonSpray) m/z: 882,5 [Μ i Hf 'il-NMR (300 MHz, CI)C1?) Ó(ppm):0,65 (t. 311, ,1 7.26 Hz, H15),
2.29 (s. 6H, NMe2), 3,08 (s, 3H. 6-OMe). 7,32 (dd, III. J- 7,96, 4,96 Hz), 7.80 (širokv t. lil. J 4,78 Hz), 8,16 (ddd, 1II, >7,96; 1,59; 1,59 Hz). 8,67 (dd, IH. J 4.96; 1,59 Hzk 9,03 (d. 1II. J I.59 Hz).
Příklad 54
-[2-(N-benzoyl)annnoethyl (amino-11 -deoxy-3-O-(2-pyridyl)acetyl-5O-dcsosaniinyl-6-O-mcthylerytlironolid A ] 1,12-cyklický karbamát
Stejný m způsobem jako v příkladu 53 bylo z benzoylehloridu místo nikotinoylchlorid hydrochlondu připraveno 0,35 g (62 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSprav) ni / 881.5 JM * H| +
11-NMR (360 MHz. CHCI,) díppm):0.61 (t. 311. .1 7.26 Hz, 1115),
2.29 (s, 611. NMe2). 3.09 ís. 311. 6-OMe), 7,32 - 7,46 (m. 411). 7,84 ím, 211).
Příklad 55
-{2-(N-(1 -naltoyl)annno|cthy IJamino-11 -deoxv-3-( )-(2-pyridv 1 ýacelyl5-0-desosaminvl-6-0-melhvlery(hronolid A 11,12-cvklickv karbamát
- 46 4 » « * · «444 «444
Stejným způsobem jako v příkladu 53 bylo z 1-naítoylchloridu místo níkotinoylchlorid hydrochloridu připraveno 0,40 g (67 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 931,6 [M+Hf
Příklad 56
I -{2-IN-(4-bifcnylkarbonyl lamino )ethyl}amino-l 1 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acctyl-5-0-desosaminyl-6-0-melhylerythronolid A 11,12-eyklieký karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 53 bylo z 4-biíenylkarbonylehloridu místo nikotinoylchlorid hydrochloridu připraveno 0.38 g (62 °'o hmotn.) titulní sloučeninv.
MS (IonSpray) m/z: 957,6 |M 1 H
Příklad 57
- í 2-[N-(3-chinolinoyl jamino (ethyl} amino-11 -deoxy-3-( )-(2pvridyl)aeetyl-5-0-desosaminyl-6-0-nielliYlerylhronolid A 11.12-cvklický karbamát
K roztoku 0.50 g (0.64 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) 10 ml methylenchloridu bvlo přidáno 0.13 g (0.77 mmol) 3chinolylkarboxvlové kyseliny. 0.15 g (0.77 mmol) 1(3dimethylaminopropyl)-3-eth\Ikarbodiinnd hydrochloridu a 0,05 g (0.41 mmol) 4-dimethvlaminopyridinu a směs byla míchána při laboratorní teplotě I h. Reakční roztok bvl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická vrstva sušena bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku Zbytek byl ehromatograťován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 20:1:0,1) s vvtčžkem 0.26 g (44 °ó hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m z: 932.6 |Μ ΗI] • · · · · · *· φ · » φ φφφ φ « ·· · φ ΦΦΦΦ * • · φφφφφ · · · φ • · φ ΦΦΦΦ
- 47 φ φ · • · φ •·· ·*· 'IRNMR (300 ΜΙίζ. CÍ4CR) δ(ηρηι)Ό,57 (ι, 31 ϊ. .1-7.26 Hz, Η15),
2,29 (s, 611 NMe2), 3.11 (s. 311. 6-OMe), 7,56 (m, IH), 7,77 (m, 111). 7,84 (široký d, 1 H, ,1=7,8 Hz), 7,92 (široký t, lil, .05,0 Hz). 8,15 (d, 1II, 08,3 Hz). 8.62 (d. 1H, J- 2,0 Hz). 9.36 (d. 1H, J 2,3 Hz).
Příklad 58
-{2-| N-(2-nitrobenzyliden)amino jetliyl} amino-11 -deoxy-3-O-(2pyridvOacetyl-S-O-desosaminyl-óO-methyle^dhronolid A 11,12-cykIický karbamát
K roztoku 2.00 g (2.58 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) v 30 ml methanolu bylo přidáno 0,44 g (2,84 mmol) 2-nitrobenzaldehydu a 0,6 ml (10,0 mmol) kyseliny octové a směs byla míchána 1 h. Reakční roztok byl alkalizován 4N hydroxidem sodným a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem hořečnatým. rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 204 :0,l) s vvtěžkem 1.32 g (56 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (lonSpray) m'z: 910,5 (Mdli'
Ή-NMR (300 MJIz. CDCh) Ó(ppni): 0.50 (t, 3H. .1 7.26 Hz. 1Π5).
2.30 fs. 611. NMe?). 3.08 (s. 3H. 6-OMe), 8.83 (s. 1II. -N OJI).
Přiklad 59
I I - {2-|N-(2-k\anobenzvliden iammojethvl {aniino-11 -deo.\y-3-O-ř2pvndvl)acet\ l-5-()-desosaminyb6-0-methvlervthronolid A 11,12-cykhckv kaibamaí
Ct mm ‘ny zr>ι i i.-/ v l-u*tn luLfy < nv|i( ΗΠ /.jzu.n π ^νιπ jun v
Ια\1(ί / ίΊ o /1 Szl mniíiH 9 .·’ 1' .....' e ' ‘ - ............kvanobenzaldehvdu místo 2-nitrobenzaldeliydu (47 % hmotn. ) titulní sloučeninv připraveno 0,53 g
MS (lonSpray) m/z: 890 |M dl|*
- 48 to · l • to • to ·· •
« to ··« to ·· · • ·· « • · ·« • · to « · · * · ·
Ϊϊ-NMR (300 MHz. CDCR) Ó(ppm): 0,61 (l, 311, k 7,25 Hz, H1 5),
2,29 (s. 6H, NMc2), 3,08 (s, 3H. 6-OMe), 8,80 (s, IH, -N CH).
Příklad 60 pyridyl )acctyl-5-O-desosaminyl-6-O-melhyleryíhronolid A 11,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 58 bylo z 0,32 g (3,35 mmol) imidazol-2-karboxaldehydu místo 2-nitro-benzaldehydu připraveno 0.60 g (27 % hmotn.) tituiní sloučeniny.
MS (IonSpray) m /: 855 |Mí II|' !H-NMR (300 MHz, (.OCR) Ó(ppm): 0,66 (t, 311, J 7,43 Hz, 111 5).
2.29 (,s. 6H, NMc2), 2,89 (s. 311. 6-OMc). 8,24 (s. 111, -N CH).
Příklad 61
1 - {2-|N-(2-trilluormethylbeiizv!ide!i)aminojethyl }amino-11 -deoxy-3-O(2-pyridv|)acetyl-5-( Cdesosaminvl-ó-O-nicthylerythiOnolid A 11,12cyklieký karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 58 bylo z 0.20 ml (1,55 mmol) 2-tnllnormethylbenzaldehvdu místo 2-nitro-benzaldehydu připraveno 0.78 g (65 °í) hmotn.) titulní sloučeniny
MS (lonSprav) m933,5 |M 1 H|' 'H-NMR (300 MHz. CDCR) Ó(ppm): 0,55 (l, 311, .1 7,26 Hz, 1115).
2.29 (s. 6H. NMe2). 3.08 (s. 3N. 6-OMe). 8.78 (s. 1 H. -N Cil).
- 49 Příklad 62
-{2-[N-acetYl-N-(3-pyridvlmethyl)ainíno)ctJiyl} amino-1 l-deoxy-3-O(2-pyridyl)acetyl-5-()-desosaniinyl-ó-O-inelhylerythronolÍd A 11,12cyklieký karbamát (1) K roztoku 10,3 g (12,0 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 1(1) v 100 ml methanolu bylo přidáno 1,1 ml (12,0 mmol) nikotinaldehydu a 2,0 ml (35,0 mmol) kyseliny octové, poté 0,9 g (14.3 mmol) kyanoborohydridu sodného za chlazení ledem. Smčs byla míchána při laboratorní teplotě 3 C Po /končení reakce bvia směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena
L........ J. ....
uczvduyui a rozpouštědlo bylo odpařeno za suauuiu iioi cuiaiym sníženého tlaku s výtěžkem 10.5 g 4-O-acetyl-l 1 J2-[N-(3pyridylniethyl)-amino)ethyhainino-l 1 -deoxy-6-O-inethylerythromycinu A 1 1,12-evklického karbamátu.
MS <FAB) nVx: 949 |ΜΗ1Γ (2) Stejným způsobem jako v příkladu 3(2) bylo z 8,3 g sloučeniny připravené v kroku (1 ) připraveno 6,7 g 3-hydroxylové sloučeniny.
(3) Stejným způsobem acetylace jako v příkladu 1(3) bylo z 2,20 g sloučeniny připravené v kroku (2) a 0,83 ml (8,8 mmol) acetanhydridii připraveno 2.47 g 2'-()-acelyl-1 l-{2-[N-acclyl-N-(3pvridylmethvl )aminoj-elhyl [amino-1 l-deoxy-5-O-desosaminyl-6(Omcthvlervthronolidu A 11.12-evklického karbamálu.
MS(SIMS) m7: 833 |M > 11)' (4) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bvlo z 0,81 g (0,97 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) připraveno 0.37 g (42 (lo hmotu.) titulní sloučeniny.
MS(SIMS) m z; 010 |M i 1 lf ‘Il-NMR (500 MHz. !)MS()-d6) ó(ppm): 2,02 (s, 3Π, -COCIR), 2,22 (S. 611. ΝΗΊΡ,ι. ι. 2,71 (S. 311, 6-OMe).
• * • « 9 *
9
9 · 9 9*9
- 50 Příklad 63 l-{2-[N-acetyI-N-(3-pyridylmetliyl)ainino)etfiyl í amino-1 l-deoxy-3-O(3-pyridyl)acetyl'5-O-desosaminyl-6~O-inethy]erytlironolid A 11,12cykličky karbamát .Stejným způsobem jako v příkladu 1(4) bylo z 0.81 g (0,97 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 62(3) připraveno 0,34 g (39 % hmotn.) titulní sloučeninv.
MS (SIMS) m'z: 910 |M Hl|+ ‘H-NMR (500 MHz, I)MSO-dó) Ó(pptn): 2,03 (s, 511,-CGCÍR), 2,23 (s, 611, N(CH3)2). 2,73 (s,3H, 6-OMc).
Příklad 64 l-{2-|N-t-butoxykarbonyl-N-(3-pyridylmethyl)ainíiiolethyl}amino-l 1deoxv-3-O-(3-pyridy 1 )acet\ 1-5-()-desosaininvl-6-()-niethyl-erythronolid A 1 1.12-cyklíckv karbamát (1)K roztoku 2,31 g (3.1 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 62(2) v 25 ml acetonu bylo přidáno 2.0 g (9,2 mmol) di-tbutyldikarbonátu a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Po /končení reakce bvla směs zředěna ethvlaeclátein a postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuliličilanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva bvla sušena bezvodým síranem hořeěnatvm a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výlěž.kem 3,57 g 11-J2- JN-!-butoxvkarbonyl-N-(3pvndvlnieth v! )ammo RthyRniiunoOO)-(t-bulo\\ karbony !)-1 1 -deoxv-5O desosammv! 6 (.í-methvlervthronohdu A 11.12-cvklickeho karbamálu (2) Stejném /piNoheni jako v přikladu 1(4) bylo z 1.21 g (1.27 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 0,73 g 3pYndvlacctvIové sloučeniny, lato sloučenina bvla rozpuštěna v 1 5 ml methanolu a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek
- 51 »· * β · · · » · » ·
I · · · 4 • ♦ · • · 4 » · « · · · · «
C · · « · · «4 · • · « · 4 »44 chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný amoniak 15:1:0,1) s výtěžkem 0,38 g (31 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS(SIMS)m/z: 968 [MHI]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-dJ 6(ppm), 60°C) d(ppm): 1,39 (s, 9H, t-Bu), 2,24 (s, 6H, N-(CI-b)2), 2,77 (s. 3H, 6-OMe), 3.83 a 3,95 (oba d, oba IH, Jpem16,5 Hz, -COCII2| 3-Pyr. |). 4.41 a 4,53 (oba d. oba 111, Jgem 15,9 Hz, -NClhjCPvt J), 4,89 (d. lil, J 11,0 Hz, II-3). 4.89 (d, Π1, .1 11,0 Hz. 11-3)
C-NMR (125 MHz, l)MSO-dó, 6(CC) δ(ρριη): 27,7 (t-Bu), 37,1 (COCH;( 3-Pyr.]). 40.0 (N-(CTb)2), 49.7 (-NCH2[3-Pyr.j), 49,1 (6-OMe), 102.6 (Cb). 156.0 (ii,i2-karbamái), 170,5 (-C()CH2j3-pYr.]). 173,8 (Cl). 215,2(09).
Příklad 65
I I-{2-|N-(3-pyiidyhnethyllamino|ethyl}amino-l l-deoxy-3-O-{3pyridyl)acctyl-5-()-dcsosaminyl-6-0-melhyler\ tlnOnolid A 11,12-cyklický karbamát
K roztoku 0.17 g (04 8 mmol) sloučeninv připravené v příkladu 64 v 3 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,5 ml trilluoroctové kyseliny za chlazení ledem a míchaní 3 h. Po /.končeni reakce byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného a směs extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým. rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku Zbytek bvl chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol. \odnv amoniak 10 1.0.1) s výtěžkem 0.14 g (92 O) hmotn.) titulní sloučeniny
MS(SIMS) m.z: 868 IM ' H0
I J 'H-NMR (300 MB/.. CDCb) díppm (:2.28 (s. 6Π. N-íCI 1,6). 3.03 (s, 311, 6-OMe). 5.03 (d. 111. .1 1 1,6 11/, 11-3). 5.32 (dd, 111, .1 11.6. 2,4 Hz. 11-13) • v
- 52 44 ·· » 4 · * • · · · • 4 444 · • · * ·· · ·
4 44 4 • 4 · 4 4
4 4 4 *4 4 • 4 4 4 « 4 4 9 4 *
'•C-NMR (125 MHz, CDC13) δ(ρρηι): 40,3 (N-(C1I3)2), 50,1 (6OMe). 103,8 (ď). 158,0 (11,12-karbamát). 170.4 í-COCH2[3-Pyr. I),
174,1 (Cl), 21 5,9 (C9).
Příklad 6b ]-{2-[N-(3-pyndyhnethyl)aminoJelliyl}aniino-l 1 -deoxy-3-O-(2pyridyl)acctyl-5-0-dcsosaminyl-6-0-me(hylerythiOnolid A I 1,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladech 2 a 65 bylo z 2,15 g (2,3 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 64(1) připraveno 0,10 g titulní sloučením.
MS(PAB)m/z:868|MtHp 'lí-NMR (500 MHz, CDC1 ,ý) Ó(ppm): 2,29 (s, 611, N-(CHh2), 3,02 (s. 311. 6-OMe). 3.81 a 3.88 (oba d, oba IH. V 13,4 Hz, -NCHýS-Pyrl). 3.92 a 3.96 (oba d. oba 111, ,lOTil 15.9 Hz. -COCH^-Pyr.]), 4,07 (d, IIP .1 6.7 Hz. H-P), 5.05 (d. 1II, .1 11,0 Hz, H-3), 5.32 (dd, IIP .1 11.0, 2,4 Hz, 11-13).
hC-NMR (125 MHz, COCP) Óíppm): 40,3 (N-íClRb). 50,1 (6OMe), 103,5 (CH). 158.0 (11.12- karbamát). 170.5 (-COCH2|2-Pvr. |), 174.3 (Cl), 216.0 ( C9).
Příklad 67
-12-] N-(2-pvndvl )acetyl-N-(3-pYridylmetlivl)aniino)ethvl f amino-11 · deo\Y-3-O-(2-pYridyl JaeelYlA-O-desosaminYpb-O-methYlervthronoIid ,1, L ..1..'. I-----1......,/.-1
-CVMlVhV Kdi Uclllldl
Ri r»t n vin /ni κ·η h/M 11 iq rn t ’ n ř ílOllllI 0 ΙίάΊ/Λ v íl Ozl <1 i O R S imunl 1 sloučeniny připravené v příkladu 62(2) a 0-78 g (4,50 mino!) hydrochloridu 2-pvndvloclové kvsehny. 0,86 g (4.5 mmol) 1-(3dtmetliylammopropyl)-3-ethylkarbodi!inid hydrochloridu a 0.13 g
I'
- 53 *« ·* • · · • · · * » · ··· · ♦ · · • · ·· ·* · • · · ♦ · ··· « · » · · • · * 4 • 4 »4 »» » · · · ♦ 4 4 ··· 4»4 • · • 4 4» (1,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu připraveno 0,25 g (30 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS(SIMS)m/z: 987 |M< Hf 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ(ρριη):2,29 (s, 6H, N-(CH3)2), 2,84 (s, 311, 6-OMe).
nC-NMR(125 MHz, C1)CI3) Ó(ppm): 40.3 (N-(CI13)2), 103,7 (CH),
216.1 ÍC9).
Příklad 68
I l-{2-|N-(2-pyridylacetyl)amino|ethyl}amino-l l-deoxy-3-()-(2pyndy1)aecíyl-5-()-desosaminyl-6-()-mcthylerythiOnolid A 11,12-cykíický karbamát
Stejným způsobem 2-pyridylacctylace jako v příkladu 2 bylo z 1,04 g (1,6 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(1) a 0,83 g (4.8 mmol) hydrochloridu 2-pyridyloctovc kyseliny, 0.91 g (4.7 mmol) 1 -(3-dmiethylaininopropvl )-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu a 040 g (0.8 mmol) 4-dimcthylaminopyridinu připraveno 0,56 g (39 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (SIMS) m/z: 896 |MH1)' 'H-NMR (500 MHz. C1)CI3) Ó(ppm): 2,29 (s. 611, N(CH3)2), 3,04 (s, 311. 6-OMe). 3,92 a 3.96 (oba d. oba 111.,1^.,,, I5.9IIz, -COCIH |2-Pyr]), 4.07 td, 111. J 7.3 Hz. 11-14. 5.05 td. 111. J 11,0 Hz. 11-3). 5.09 (dd. 1 Π. J 1 1,0. 2.4 Hz. Π-13Ί ί M 411 .· n c
V -I X IVIJV ( I Z..J
Mil.. IVU !/„ i ’! \/ Ί , 6 /V·.! z/Ul . > /V z z' (OOMe). 1006 (CH), 157,6 (114 2-karbamát). 169,6 a 170,4
Π1ΙΊ1 17 l). rh 1 71 7 it 1 1 \ 7 1 š š a 71 \
-V -> \ * i / j i- i v I j μ I / “T, i ( v . I j. I .·'. X-.· 7 /.
« · t · * ·
- 54 Příklad 69 (2-pyridyl )acetyl-5-O-desosaminylcr\4hronolid A 11,12- cyklický karbamát (1) 20,3 g (23,6 mino]) 10,1 l-anhydro-2',4-bis-0trimethyisilylerythroniycinu A bylo rozpuštěno v 400 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a mícháno pn laboratořím teplotě 7 h. Po zkončení reakce byla směs alkalizována vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl překrvstalován z 2-propanol/n-hexanu s výtěžkem 7,3 g ί Σ. Z (1. 1. ... ... x r J .} . <1 lllliuill. ) prvních krystalů.
10,1 1 -uiiii ydi o-j-O-desosaiiiniyíei yihionohd λ jako
MS (SIMS) m/z: 558 |M· 1 I)' 'll-NMR (500 MHz. CDClj Ó(ppm): 2,06 (d, 311, .1 1,5 Hz. lOMe),
2,28 (s. 6H, N-(C1R)2), 4.43 (d. lil, J 7,4 Hz. II-R), 4,99 (dd, lil, J 11,0,
1,8 Hz, IR] 3). 6.44 (d, 1II, J 1.5 Hz. 11-11).
PC-NMR (125 MHz, CDCij O(ppm): 12,8 (lOMe), 40.2 (N<CH,i.) 106,2 (CP). 139.6 (CIO). 141.1 (Cil), 177,0(0). 207,9 (C9).
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1(3) bylo z 9,28 g (16.6 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) připraveno 9.70 g 2'-Oaeelylové sloučením'.
(3) K roztoku 9,70 g sloučeniny připravené \ kroku (2) v 200 ml methyle,ichioridu bvlo postupné přidáno 2.8 g (33,3 mmol) hydrogenuhiičitanu sodného. 4.3 g (25 mmol ) hydrochloridu 2-pyridyR oclové ky selím 4 8 r? (35 mmol, I -< Cdimethvl-aniinoninnvl 1-C ·> ......... · ’ .....'1 ' Γ Z Z ethylkarbodiimid hydrochloridu a 3.05 g (25 mmol) 4-dimelhylaminopvridinu za chlazení ledem. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1.5 h. Po zkončení reakce byl do směsi přidán nasycený vodný roztok hvdrogenuhl,čítánu sodného a směs extrahována chloroformem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým za sníženého tlaku a zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (aceton.
4
- 55 4 · · • · ♦ * • » · * • · · * · · • « ·
Μ *· • 4 * * • «44 · * .4 4 ♦ · ♦ · n-hexan, tricthy lamin 10:10:0,2) s výtěžkem 8,11 g (68 % hmotn.) 10,11 anhydiO-2'-()-acetyl-3-O-(2-pyridyl)acetyl-5“O-deso.sanimylervthronolidu Λ.
MS(SIMS) m/z: 719 [M-ι II]d
ΪΙ-NMR (500 MHz, CDCý) δ(ρρηι): 2,02 (s, 3H, lOMe), 2,10 (s, 3H, -COCH,), 2,27 (s, 6H, N-(CH3)2), 3,88 a 3,94 (oba d, oba IH, k;iii 45,9 Hz. -CO CHC'2-Pyr.]), 4,27 (d, 1 Ií. .1-7.9 Hz. H-l'), 5.24 (dd, IH, J 11,0, 1,8 Hz, 11-13), 5,31 (d, IH, .1 7,3 Hz. H-3), 6,37 (s, 1Π, H111.
i3C-NMR(125 MHz 140.1 (CH), 140,7 (CIO). 173,2( Cl), 206,5( C9).
CDCl·,) ó(ppm): 40,7 (N-(CH3)2), 101,3 (CP),
169,8 (-COCH3). 170.3 (-COCH2|2-Pvr.j).
(4) 1.34 g (1.87 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) bylo rozpuštěno v 18 ml tetrahydrofuranu a přidáno 12 ml N,Ndimethylformamidu a 0.22 g (5,5 mmol) hydridu sodného za chlazení ledem. Směs byla míchána za chlazení ledem 2 h. Po zkončení reakce bvla směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta destilovanou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 1,42 g 12-O-iinidazolylkarbonylové sloučeniny, lato látka byla rozpuštěna v 30 ml acetonitrilu a k roztoku přidáno 3.09 g (18.7 mmol) 2-|N-methyl-N-(3-pvridylmetliyl)amino|ethylaminu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 dny. Po /končení reakce bylo rozpoušlčdlo odpařeno, zbvlek rozpuštěn v 80 ml methanolu a roztok míchán přes 110c. Po /končení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a zbvlek zbvtck chromatogialbváii na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodné amoniak 20:1:0.1) s výtěžkem 0.4(> g (28 % hmotn. ) titulní sloučeninv.
MSd AlCmz: 868 |Μ 11]' '1I-NMR (500 MHz, DMSO-dJ δ(ρριη): 2,05 (s. 311, NCH,), 2,24 (s. 611, N-íCIhi ). 3,38 a 3.59 (oba d. oba 111. ,lřm 13,4 Hz. -NCH,|3Pvr. | ), 3.84 (s. 111,1111),3,99(4, IH, J 7.0 Hz. H-l'). 3,93 a 4,06 (oba d.
- 56 ♦ · · » · · · · · • « » · · * « · ····· · · 4 · · · · » oba III. Jgein 16,2 Hz. -COC1I3[2-Pvr.]). 5,09 (dd, IH. .1 8,2. 4,0 Hz, II13). 5.12 (d. III. J J 1,0 Hz. H-3).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-dj ó(ppm): 40,4 (N-(CH3)2), 41,4 (NCII3), 58,3 (-NCIH[3-PyrJ). 102.4 (CP). 155.4 (11,12-karbamát), 170,3 (-COCH3[2-Pyr]), 173,3 (Cl), 215.3 (C9).
Příklad 70
A 11.12-cyklický karbamát (1) K roztoku ll,0g (16,7 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(1) v 150 ml methyleneliloridu bylo postupně přidáno 1,97 g (18.4 mmol) nikotinaldehydu a 7.08 g (33,4 mmol) Iriaeeloxyborohydridu sodného při laboratorní teplote a směs míchána I h. Poté bylo přidáno 2.7 ml (33.4 mmol) 37 °o vodného forinaldchydn a 3.54 g (16,7 mmol) iriaeeloxyborohydridu sodného a směs míchána 2.5 h. Reakční roztok byl zředěn chloroformem a postupně promyt vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným rozlokem chloridu sodného a organická vrstva sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 14.1 g I I-(2-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)amino(ethyl íamino-1 l-deoxy-5-()- desosaininyl-6-()-metliylerytliroiiolidu A 1 1.12-cyklického karbamálu.
(2) Stejným způsobem jako v přikladu 1(3 ) bylo z 14,1 g sloučeniny připravené v kroku (1 ) připraveno 14.4 g 2'-()-acetvlové sloučeniny.
(3) K roztoku 0,50 g (0.62 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) v 15 ml methvlcnchlondu bvlo přidáno 1.).5() ml (().2 mmol) pyridinu a 0.1)92 g (0.31 mmol) trilosgenu za chlazeni ledem. Směs bvla míchána 1.5 h. Poté bylo přidáno 0.38 g (3.1 mmol) p-anisidinu a míchání pokračovalo další 1 h Nadbytek trilbsgenu byl rozložen vodou, směs zředěna chloroformem a postupné promvta nasyceným vodném roztokem chloridu amonného a nasyceným vodném roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek bvl ro/.pušlčn v
- 57 Z . ····· ·· ·· ··· ··· I . , . . * . · · methanolu a směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, Zbytek byl chromatogralóván 11a sloupci silikagelu (aceton, hexan, triethylamin 10:10:0,2) s výtěžkem 0,26 g (46% hmotu.) titulní sloučeniny.
MS (IonSpray) m/z: 912,5 |M í Hf
Ϊί-NMR (500 MHz. CDCIH S(pnm)- 0 74 (t. 311. J 7,3 Hz, H-15),
2.17 (s. 611. 3'-N-(Clh)?)- 2,20 (s. 3H* NC1R). 3,06 (s. 3H, 6-OCIR), 3,78 (s, 3H. ArOClh). 4,95 (d. 1 lí, .1-11,3 Hz. H-3). 5.23 (dd. IH. J 11.0,
2.1 Hz, H-13), 6,98 (širokv s. líh NH)
1.1
C MMD /IK ΜΠ·, V- mun I IZ.J IVU i/..
JV1V1OM
-u6) ó(ppm):
55,6 (ArOClh), 1 53,5 (3karbamát).
Příklad 71
- {2-| N-metliyl-N-(3-pyridylmctliyl )amino)ethyl} amino-1 1 -deoxy-3-O(2-niethoxyfcnvlamino)karbonyl-5-0-desosaminyh6-()metliylerythronolid Λ 1 1.1 2 cvklícky karbamát
Stepiým způsobem jako v příkladu 70(3) bylo z 0.50 g (0,62 mmol ) sloučeniny připravené v příkladu 70(2) a 0,38 g (3.10 mmol) o-anisidinu připraveno 0,23 g (41 “o hmotn.) titulní sloučeniny;
MS (IonSpray) m z: 912,5 |ΜΗί|’ ’Η-NMR (500 MHz. CDCh) 6(ppm): 0,75 (t. 311, .) 7.3 11/, 11-15). 2.1.5 (s. 611, h-N-(Clhl·). 2,20 (s. 3Π, NCIh), 3,08 (s, 311, 6-001% 3.89 (s. 311. ArOClh). 4.99 (d. 111. J I 1.6 liz, 11-3), 5.25 (dd, 111, .1 11.0.2.1 Hz. Π-13). 7.39 (široký s. 111. NH).
hC-NMR (125 MHz, 0)0,) ó(ppm): 55.6 (ArOClh) 1 53,7 Hkarbamal)
Příklad 72
A 11,12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 70(3) bylo z 0,50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 70(2) a 0,38 g (3,10 mmol) m-anisidinu nřinrMVr-nn O 7Π ti tšS °,ti liniítfn i fitnlní fbniA^ninxř
j. - , Λ v ' - ·,·*—’ ' ’ \ · ’ - ' 1 J i II V 1 1 . f 11 l\UI 1 1 tl 1’ / VI VV1 t I 1 1 r
MS (lonSpray) nvz: 9i2.5 jM t HjJ ll-NMR (500 MHz, CDClj Ó(ppm): 0,74 (t, 3H, .1 7,3 Hz, H-í 5),
2.17 (s. 6Π, 3‘-N-(CH2,20 (s. 3H, NCIÍj. 3.07 (s. 31P 6-OCHj, 3,79 (s, 311. ArOCIl j. 4,97 (d. IIP J 10.9 Hz. Π-3). 5.24 (dd, 113, J I 1.0, 1,9 Hz, H-13). 8,13 (široký s. IIP ΝΠ).
nC-NMR (125 MHz, <. l.)< 1.) Ó(ppm): 55,2 (ArOCH3), 153,4 pika rba mat)
Příklad 73
1- í 2-| N-methy l-N-(3-pyridylmethvl)amino|etliyl {amino-1 1 -deoxy-3-O(fenvlammo)karbonvl-5-( )-desosaniinvl-6-0-niethvlerythiOiiolid A 11,12evkhcký karbamát.
Stejným způsobem jako v příkladu 70(3) bvlo z 0.50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 70(2) a 0.20 g (3,10 mmol) anilinu připraveno 0.22 g (40 Ό hmotn.) titulní sloučením
MS (lonSpray) nvz: 882,4 | M 1! | ‘ll-NMR (500 MHz, CDClj Ó(ppm):0.74 (t. 311. .1 7.3 Hz, 11-15). 2.15 (s. 611. 3'-N-(CI P)2). 2.20 ís. 311 NCIÍj 1 07 P 3Π. 6-0(41 j. 4,07 (d. HP .1 10.0 Hz, Π3). 5.23 (dd. 1 Π. J 11.0. 2,5 Hz. 11-13), 7,05 (t. IIP .1 7,5 Hz. Ar-H). 7.30 (t. 21P .1 7.5 11/. Ar-H). 7.46 (m, 21P Ar-H). 7.72 (široký s, IIP ΝΠ)
A A A A
A « · A A A
- 59 1 'C-NMR (125 MHz, CDCI3) Ó(ppm): 153,4 (3-karbamát)
Příklad 74
-{2-[N-methyl-N-(3-pyridylmethyl)aniino]ethyl}amino-l 1 -deoxy-3-0A ί 14 2-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 70(3) bylo z 0,50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 70 .33 g (3,10 mmol) ni-loiuidinu připraveno 0.18 g ( 32 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS ÍMnSnríiv I 111 .
...... , , í . , I I J· i , .
«ΟΑ ,1 IM ί Til1 i-l 1 1 j 'Il-NMR (500 MHz, CDClý d(pptn): 0.74 (l, 3H, J-7.3 Hz, H-15), 2.16 (s, 611. 3'-N-(Clh)2), 2,20 (s, 3H, NOR). 2.33 (s, 311, ArCIR). 3,07 (s, 311. 6-OCIR), 4.96 (d. lil, .1 1 1,3 Hz, H-3). 5.23 (dd. lil, .1 114.24 Hz, 11-13). 7.46 (široký s. 1 H. Ni l ).
'•C-NMR (125 MHz. CDCR) Ó(ppm): 21,5 (ArCIR), 153.3 (3karbamát)
Příklad 75 l-{2-jN-methyl-N-(3-pyndylniethvl)amiiio]ethyl|amino-l 1 -deoxy-3-t )(8-ehinolinannno )karbonyÍ-5-( )-desosannn\ 1-6-( Nmelbylerythronolid A
11,12-evkliekv karbamát
Stejným způsobem jako \ příkladu 76(3) bylo z. 0.50 g (0.62 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 76(2) a 0.45 g (34 mmol) 8anunochinolinu připraveno 0.08 g (14 % hmotn.) titulní sloučeninv.
MS (lonSprav) nkz: 933 | Μ 11)’ '11-NMR (300 MHz, CDCR) 6(ppm):0.76 (t. 3Π, J 7,3 Hz. H-15), 1.92 (s. 611. 3'-N-(CiRRk 2,21 (s. 311. NCIR), 34 1 (s, 311, 6-OCHý. 5.08 (d, lil. .1 11.3 Hz. Π3), 5.26 (dd. 1II. J 11,0, 2,3 Hz. H-13), 7,45 - 7.59
- 60 tt * » k · < ’ » · · ’ (ni. 311, chinolyl-H), 84 8 (dd. IH, J'8,3, 1,6 liz, chinolyl-H), 8,84 (dd, 111, J 4,1, 1,6 Hz. chinolyl-H), 9,32 (s, IH, chinolyl-H).
Příklad 76 l-{2-fN-mélhyl-N-(3-pyridyImelhyl)amino)elhyl}amino-l l-deoxy-3-O(2-pyrÍdylnielhoxY)karboiiyl-5-0-dcsosaniiny}-6-0-methylerytlironolid A 114 2-cykhcký karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 70(3) bylo z 0,50 g (0,62 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 70(2) a 0,34 g (3,10 mmol) 2-pyridinmethanolu připraveno 0,08 g (14 % hmotn.) titulní sloučeniny.
'H-NMR (300 MHz, C1)C13) 8(ppm):0,74 (t, 311. J 7,3 liz, 11-15),
2.19 (s. 311. NCIH). 2.23 (s. 6H, .^-(CIHh), 3.04 (s, 3H? 6-OCIR), 4,84 (d, IH, J I LI Hz, 11-3), 5,20 (d, III, J-13,2 Hz, OCIHPv). 5,22 (dd, 111, J 10,8,2,1 II/., II-13), 5,38 (d, lil, ,1 13.2 Hz, ()CH;Py)
Příklad 77
I - 12-[N-melhyl-N-(3-pyridylmethyl)annnoJethyl}amiiio-] 1 -deoxy-3-(..)(4-methoxyíenoxy )karbonyl-5-O-desosaminyl-6-()- mefhylervthronohd A
11.12-cyklický karbamát
Stejným způsobem jako v příkladu 70(3) bylo z 0,50 g (0,62 mmol ) sloučeniny připravené v přikladu 70(2) a 0,39 g (3.10 mmol) pmelhoxyfenohi připraveno 0,1 5 g (26 % hmotn.) titulní sloučeniny.
MS (SIMS) m z: 013 JM i lij’ 'll-NMR (300 MHz. CDCH) ó(ppm):0,75 ít, 311. .1 7.3 Hz. 11-15).
2.19 (s, 311. NCIH). 2.26 (s, 611. 3'- N-(CH.42), 3,03 (s, 311, 6-OCIH). 3,80 (s. 31 i. AOKIHi. 4.87 (d. 111. .1 11,2 Hz. Π-3). 5.22 (dd, 1II. J 11.0,24 Hz. 11-13) • · ··· «01
- 61 Příklad 78
- {2-| N-inethyl-N-(3-pyrídylinelliyl)aniino Jetliyl} aniino~l 1 -deoxy-3-0(o-nitrofenyl)-5-()-dcsosaminyl-6-0-methylcrythrono!id Λ 11,12-cyklický karbamát (1) K roztoku 5.0 g (8.5 mmol) 5-()-desosaminyl-6-()metliylerythronolídu A v 30 ml tetrahydrofuranu bylo přidám) 3,0 g (21 mmo!) 2-Huornitrobcnzeni! a 0.30 g (13 mmol) hydridu sodného za chlazení ledem a míchání 0,5 h. Po dosažení laboratorní teploty byla směs míchána přes noc Dále byl reakční roztok ochlazen ledem, zředěn ethylacctálem a vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem horečnatým.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek by!
chromatogralbván na sloupci silikagelu (chloroform, methanol 98:2) s výtěžkem 1,6 g (27 % hmotn.) 3-O-(2-nitrofenyl)-5-()-desosaminyI-6-Omelhvl-ervthronolidu A.
(2) 1.6 g (2,3 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) bvlo rozpuštěno v 20 ml acetonu a přidáno 0.25 ml (2.7 mmol) acetanhydridu při laboratorní teplotě. Směs byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek zředěn cthylaeetátem a postupně promyt nasečeném vodným roztokem hvdrogeiiuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva bvla sušena bezvodém síranem horečnatým a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku s výlc/kem 1.7 g 2’-O-aeet\lové sloučeniny.
(3) K roztoku 1.7 g (2.3 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) v 20 ml methylenehlond bvlo přidáno 1.8 ml (23 mmol) pyridinu a 0.67 g (2.3 mmol) trifosgenu za chlazení ledem. Směs bvla míchána 2h. Nadbytek Infosgeiiu byl rozložen vodou, směs zředěna ehiorolormem a postupně prometá nasyceném vodném roztokem chloridu amonného a nasyceném vodném roztokem chloridu sodného Organická vrstva bvla sušena bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rovpuštěn v 15 ml Ν,Ν-dimelhvlIonnamidu a přidáno 9,39 g (3.4 mmol) 1.1,3,3-tetramethylguanidinu. Směs byla míchána při 10()'\' 3 h. Po dosažení laboratorní teplolv byla směs zředěna ethvlaeetátem a vodou. Organická vrstva byla postupně prometá vodou a nasečeném roztokem chloridu sodného a sušena bezvodém síranem ·
- 62 hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 1.6 g i 0,11 -anhydro-3-O-(o-nilrofenyl)-5“O-desosaminyl-6-Omethylenthronolidu A.
(4) K roztoku 1.6 g {2,2 mmol) sloučeniny připravené v kroku (3) v 20 ml 1,2-dieliloroethanu bylo přidáno 4.1 g (26 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu a 1,6 g (12 mmol) 4-dimethylamino-pyridinu a smČs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po dosažení laboratorní teplotv byl reakční roztok zředěn chloroformem a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva byla postupné promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl ehromatograťován na sloupci silikagelu s výtěžkem 1,1 g /a 4 o 1.....4., \ : .i..._ . t_ .ii. . i .1 1 o liniULII. / 1 xC-lMIWUa/AJI V IKUI DUU VIUVC sjuuceiiinv.
(5) K roztoku 0.5 g (0.63 mmol) sloučeniny připravené v kroku (4) v 5 ml acetonitrilu bylo přidáno 1.0 g (6,3 mmol) N-methyl-N-(3pyridy!methyl)cthylcndiaminu a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok byl zředěn chloroformem, postupně promyl nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bvlo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek rozpuštěn v 20 ml methanolu a zahřívali k varu pod zpětným chladičem 2 li. Po dosažení laboratorní teploty bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek ehronintogralován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol vodný amoniak 30:1:0.1) s výtěžkem 0.31 g (56 % hmotu.) titulní sloučeninv.
MS (SIMS) ni/: 884 |M · ií| 'il-NMR (300 MHz, ( 1)( l i ó(ppin): 0,74 (dd. 311. ,1 7.6. 6.0 11/, 11-15). 2.22 (s. OH, NCINa 3'-N-(CIl,.H 3.08 (s, 311. 6-()(Ί I,). 4.60 (d.
111. .1 10.8 liz. Jl-3), 5.21 (dd, 111. .1 11.0. 2.3 11/. 11-13). 7.03 <m. 111. Ai-Il). 7.28 (ni. 111. Ar-Il). 7.55 (m. 111. Ar-li), 7.75 (m. III. Ar-H).
« *
- 63 Příklad 79
-j 2-( 1 -piperazinyljethyl lamino-1 l-deoxy-3-O-(2-pvridyl)acetyl-5-Odesosanunyl-6-()-mcthylerythronolid A 11712-cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 78(3) bylo z 53,56 g (0,085 mol) 2'-0-acetyl-5-0-desosaniinyl-6-0-methyícrythiOnolidu A připraveno 50,27 g (97% hmotn.) I0J l-anhydro-2’-Oacclyí-5-Odes < i sa mm v í -6 í -m et h y ί e i yt li omohu u A.
(2) Stejným způsobem esterilikace 3-polohy jako v příkladu 1(4) bylo z 50.27 g (0,082 mol) sloučeniny připravené v kroku (1) a 42,65 g (0,25 mol) hydrochloridu 2-pyridylocolvé kyseliny připraveno 41,95 g ( 70 % hmotn.) 10,1 l-anhydro-2'-()-acetyl-3-()-(2-pvndyl)acetyl-5-0desosaminvl-6-O-methylervlhronolidu A.
(3) K roztoku 31,01 g (0.042 mole) sloučeniny připravené v kroku (2) v 300 ml směsi N.N-dimethyltórmamidu a tetrahydrofuranu (3:2) bylo přidáno 20,58 g (0.126 mol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu při laboratorní teplotě a dále 3,38 g (0.084 mol) 60 % hydridu sodného za chlazení ledem. Směs byla míchána za chlazeni ledem 40 min. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasvccném roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem horečnatém. Rozpouštědlo bylo odpařeno s výtěžkem 32.71 g (93 % hmotn.) 10.11-anhydro-2%)-aeetyl-l2-Oimidazolylkarbonvl-3-( )-(2-pyrid\ 1 Jacely 1-5-O-desosammy 1-6-0methvlervthronolidu A.
(4) K roztoku ! ,00 g (1.21 mmol) sloučeniny připravené v kroku ( 3 ) v 16 ml acelonilnlu bvlo přidáno 1.56 g N-(2-aminocthvÍ (pipera/inu při laboratorní leploíé. Směs bvla míchami I tlen. K reakčnimu roztoku bvl přidán vodnv rozlok chloridu amonného a směs extrahovaná uth\lacetatem. Organická vrstva byla promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodém síranem horečnatém. Rozpouštědlo bvlo odpařeno a zbvtek byl rozpuštěn v 20 ml metlianobi a roztok míchán při laboratorní teplotě 3 dny. Rozpouštědlo bvlo odpařeno a zbvtek chromatogralován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol. vodný amoniak 19.):0.1 9:1:0.1 ) s vvtěžkem 0.47 g (46% hmotn.) titulní sloučeniny.
- 64 MS (lonSpray); m/z 884 IΜ * H J+ 'iI-NMR (500 MHz, CDCIý Ó(ppm): 2,29 (6H, s, N-(CH3)2), 3,03 (31L s, 6-0CH?), 5,06 (III, d, .1 11.3 Hz, 3-II), 5.31 (1Π. dd, .1 11,0, 2,5 Hz, 13-H), 7,18-7,24 (1II, in, Pv), 7,33-7,39 (lil, m, Py), 7,64-7,73 (IH, tn, Py), 8,49-8,56 (111, m, Py).
x r i < τ ·» c-pjivik (/? ivuiz, odlij ó(pptn); 4U,4 (ψ, Ν-(θΐΐ3)2λ (19,
6-OCIH). 216,2 (S, Cl),
Příklad 80
-{2-|N-inethyl-N-(3-pyridylniclhyl)amino]piOpyl}atnino-l I -deoxy-30-(2-pyridyl)aeetyl-5-0-dcsosaniinyl-6-0-methyleiythronolid A 11,12cyklický karbamát (1) Stejným způsobem jako v příkladu 79(4) bylo z 3,0 g (3.41 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 79(3) a 2,9 ml (34,1 mmol) 1,2-diaminopropanu připraveno 1.1 g ll-(2-aminopropyl)amino-lldeoxy-3-()-(2-pyndyl)acelyl-5-()“desosaminyl-6-()-niethy1erytbronolÍdu
A 11.12-cykhckého karbamálu.
(2) Stejným způsobem jako v příkladu 3(1) bylo z 1,1 g(] .17 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1) a poté deacetylací 2'-polohy zahříváním k varu v methanolu pod zpétnvm chladičem připravenu 1.0 g titulní sloučením
MS (SIMS); 111/ 896|M lí|
H-NMR (300 MHz. CDCl·,) 6(ppm): 2,16 (311, s. NOH). 2.29 (611.
K ϊ , / Η I . . ) Λ T / 41 I / / \ ( 4 ϊ
A. L 1 ] A /2Λ 01 L A. υ-ί Λ_ I I J
- 65 ** ·· * « · ♦ • ♦ · · • « · · · · • «
Příklad 8!
1 -;2-[N-methyl-N-(3-pyndylniethyI)ainino)ethyl [amino-1 l-deoxy-3-0(2-pyridyl)acetyl-5-()-desosaininy!-6“O-cinnamylcrythronolid A 11,12cyklický karbamál (1) 22,9 g (0,022 mol) 2'.4’l-O-bis(trimethylsilyl)-erythromycinu A 9-p)-| l-(l-niethylellioxy)cyclohcxyfjoximiij (viz U.S. 4 990 602) bylo r/A ZIM ΙίΊοη/ » 1/ 010 »-»-» I ťiHAťi /11 »»-» li i i I o 11 lí t ro U \ .ví rrxf 11 ro η 11 i 1 '1 l o
I K//j|/Ul11VUK’ S X-f. > \/ I I l 1 OIIIVlO UllIIVlil v IJMUV/UMU ta l vu Ují y V» i V/J. 14.11 V» y _l . 1 y 14 poté bylo přidáno 13,1 g cinnamylbromidu a 2,59 g 96 % hydroxidu draselného za chlazeni ledem. Směs bvfa míchána za chlazeni ledem 1.5 li.
Po /.končení reakce bylo do směsi přidáno 5 ml 50 % vodného roztoku dimelhylaniinu a směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 min. Reakční smes byia zředěna vodou a extrahována hexanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn 150 ml ethanolu a přidáno 2.83 ml 90 % kyseliny mravenčí a 150 ml vody při laboratorní teploto. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h a poté přidáno 16.1 g hydrogensiřičitanu sodného. Zahřívání k vatu pod zpětným chladičem pokračovalo další 2 h. Reakční směs byla zahuštěna a pil upraveno na 11 2N vodným hydroxidem sodným za chlazeni ledem Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem The elhylacelaíova vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek chromatogralbván na sloupci silikagelu (chloroform. methanol. vodný amoniak
94:6:0.6 94 :().) ) s vÝlč/kem 7.76 g 6-( )-cinnamvlervthroniycinu A.
MS (I AU ) m/z 850 |M Ϊ11
41-NMR (300 MHz. CUCb) ó(ppm): 2.29 (611. s. N-(CÍU)?). 3.34 (3ÍI. s. ( )( ll:|. 4.00. 4,20 (oba III, oba. dd. .1 4,7, 10,0 11/. (K/1PCH C]lij, 0.32 (ML ddd. J 4,7. 10.0, 15.7 11/. ()(.413.41 ( lit i 6.47 (lH.d. .1 15.7 Hz. OCIUCII Cl II ) (2) K roztoku 7.00 g (8,23 mmol) sloučeniny připravené v kroku (1 t \ 7 ml ethanolu bvlo přidáno 70 ml IN kvseliny chlorovodíkové a směs míchána při laboratorní teplotě 3,5 h. Reakční směs byla extrahována chloroformem, chloroformová vrstva postupně promyta zředěnou • ·
- 66 kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek rozpuštěn v 30 ml acetonu a přidáno 1,26 g acctanhydridu při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1,5 h. Aceton byl odpařen a zbytek extrahován ethvlacetátem. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla byi zbytek chromatografován na sloupci siiikageiu (aceton, hexan, triethylamin 6:10:0,2) s výtěžkem 4,2 g 2'-()-acetyl-5-Odesosammyl-6-O-einnuinylervlhronobdu A.
(3) Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylo z 0,49 g (0,7 mmol) sloučeniny připravené v kroku (2) a kryslalixací z dichloromelhanísopropyletheru připraveno 0,30 g 3-()-(2-pyridyl)acctyl-5-Odesosaminyl-6-O-cinnamylcrythronolidu A.
MS (RAB) m/z; 811 |MNI|’
H-NMR (300 MHz, CDCR) Ó(ppni): 2,28 (011, s. N-(C1R)2), 5,12 t lil. d. 3-H).
hC-NMR (75 MHz, CDCR) <S(ppni); 40.2 (Q. N-(C1 R)?), 170,4 (S. 39)(/()-). 173.3 (Cl). 219.5 (C9).
(4) Stejným způsobem jako v příkladech 78(2). 78(3), 79(3). 1(1) a 3( 1) bylo postupně z 0.75 g sloučeniny připravené v kroku (3) připraveno 0.5 g titulní sloučeniny.
MS (ΙΆΒ) ni z: 984 |M 1111’
H-NMR (500 MHz. C!)( bi Ó(ppni): 2,01 (.311, s. NCliO. 2,30 (611, s. N-(Cii j i.• ·
- 67 Příklad 82
-{2-[ l,2-bis(ethoxykarbonyl)vinylamino|ethyl}ainino-l l-deoxy-3-ϋ(2-pyridyl)aceíyl-5-í)-desosaminyl·6Ό-met^lylelytllronolid A ] 1.12cyklický karbamát
K roztoku 0,5 g (0,64 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) v 20 ml methylenchloridu bylo přidáno 0,11 ml (0,71 mmol) diethylacetylkarboxylátu při laboratorní teplotě, reakce byla prováděna 5 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný zbytek chromatografován na sloupci silikagelu (chloroform, methanol, vodný ίΐτηηηΐ'ΐΙ
O 1 1 ϊ c wiΛ/Vm n 111 ii I tA i olnnpritninv ι/o '”5 1»i f Λ
S . i . ι t > r » ; iv/jn Vili lli^j intílJU JIVUVVIIIII ) * V 1 C /1 1 I I V MULV penv.
MS (RAB) m/z: 947 |M dl]
Příklad 83
I 1 - }2-|N-(3-chmolylniethyl)aniiuo|eíhyl{amino- i l-deoxy-3-O-(2pvridyl)acetyl-5d)-desosaminyl-6-( t-methylervlhronolid Λ 1 1.12-evklickv karbamál
Stejným postupem jako v příkladu 50 byla z roztoku 1.0 g (1,28 mmol) sloučeniny připravené v příkladu 38(3) v 20 ml methylenchloridu a 0.24 g (1,55 mmol) 3-chinolmkarboxaldehydu místo 24iydroxy-4-melboxybeii/aldehvdu. připravena titulní sončenina s vvtěžkem 0.35 g (32 o hmotu )
MS (IonSprav) m/z: 9 i 8,5 j Μ ί j p • · « ·♦ * * · · » · ft *
- 68 Příklad
Stanovení antibakteriální aktivity in vitro
Ryla stanovena antibakteriální aktivita sloučeniny připravené v příkladu 4 předkládaného vynálezu proti různým experimentálním bakteriím na plotnách s citlivým mediem (od firmy Eiken Chemical Co.) metodou MIC (viz. Japan Society of Chemotherapy). Jako srovnávací léčivo byl použit elarithroniycin. Výsledky jsou vyjádřeny jako hodnoty MIC (minimální koncentrace inhibitoru, wg/ml) a uvedeny v tabluce i. Sloučenina příkladu 47 vykazuje silnou antibakteriální účinnost ne pouze
| prot i eryt li rom vc i n - sen z i t i vn í m rezistentním bakteriím. Tabulka 1 : Antibakteriální aktiv | bakteriím ale ita in vitro. MIC | též nroli (ugdnl) | eryt hrom yrin - | |
| M i k roorga n i sm u s/s loi ic en i na | j slouč př 4 | srvn | léčivo j | |
| S. aureasi 209P-JC | l 0 JO i | 0,10 | ||
| S. anreus· Smi tli | 0,20 1 | 0.20 | ||
| A aureus- J-109 | ; >ioo i | >H)U | ||
| A aureus’ R1 | l 0,39 | Z100 : | ||
| A pneumoniae 11 i) 553 | 0.10 | 0.10 | ||
| A pneumoniae RM 210 | 0.39 | 1.56 | ||
| A pneumoniae VM 205 | 0.39 | >100 i |
« · * β # · · · ·
- 69 Průmyslová využitelnost
Sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují antibakteriální účinnost ne pouze proli eryfhromyein-senzitivním bakteriím, ale též proti eiythromycin-rezistentním bakteriím. Předkládané sloučeniny jsou proto využitelné jako antibakteriální činidla při léčbě bakteriálních infekčních onemocnění u lidí i zvířat (včetně hospodářských zvířat).
• · · · * · » · · · · ··« • t«« · « ♦ * · • · · ♦ · * ··· 449
- IQ PA TE Ν TO V É NÁROKY
Claims (5)
1. Derivát erythromycinu A obecného vzorce 1:
| kde n je celé číslo 1 až 4.
id je skupina obecného vzorce a:
-c— (CH2)p------.X
-R/
O)
FN
Ra (kde p je 0 nebo 1. Z je atom dusíku nebo OH; Rý R^ a R'^ jsou II. halogen. C.']-5 alkyl. mho, amino. aeetvlaniiiio. amino substituovaná I nebo 2 C]_jalkylv. hydroxvl. kvano. C|-3 alkyl substituovaný 1 až 3 halogenovými alomv. Cj^alkoxv nebo feny!, nebo R^ a R^ jsou navázány ke dvěma sousedním uhlíkovým atomům s nimiž společné vytvářejí inelhvlendioxy skupinu, nebo R? a R^ jsou navázány ke dvěma
0 0 0 · 4«V · · · ·
0 0* * 0 000Φ 0 00 * »4 · 0 0 0 V · · sousedním uhlíkovým atomům s nimiž společně vytvářejí benzenový kruh.
jsou II vvl víiřpii ’ 1 nvn c Lr 11 rv π 11 Ί cVtimno
*./ J \ v.' ‘Jltlij./liJI.ty., > jit UpH IU obecného vzorce b:
(b) (kde pO) a R11 mají výše definovaný význam, M je atom kyslíku, síry, NCU3 nebo -NU. nebo Rl^ a Rbýjsou II, nebo R12 a R|S jsou navázány k uhlíkovým atomům s nimiž společné vytvářejí benzenový kruh), pvndvlacetvl, C/j_g cykloalkylmethyl nebo 1,2-bis(ethoxYkarbonvl)vmyl,
R7 má stejný význam jako kL 11, Cj.5 alkyl, C’2-6 alkanoyl.
C'2-p alkoxykarbonyl, ld a P7 spolu tvoří skupinu Cl 1-Rbl (kde R^ je lenyl. íeny! substituovaný nitroskupinou (nitroskupinami). cyano (skupinami) nebo C| „3 alkyl(v) substituované 1 až 3 halogenovém! atomy nebo imida/olvl). nebo k' a R- spolu s atomem dusíku, k němuž jsou navázány, tvoří skupinu obecného vzorce e:
R 15 (c)
N.
'Yx'
W-Rig (kde W je Cl 1. C nebo N. Y je skupina -C( ())- nebo -(Cl l2)nr ' 111 Jc
1 nebo 2), R^a lJ(l jsou II. nebo kde W je C, tvoři R^ a R^1 spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou navazánv. benzenové nebo naftalcnový kruh.
- 72 R7 je i i, Cj_5 aíkyi nebo einamyi,
R^je li, acetvl, elhylsukcinyl nebo nikotinyl,
A je skupina obecného vzorce:
-OC( ORR17,
-OC( O)-CIl2-Ri7,
-OC( ())-NII-Rl7,
O-R17 nebo -OC( O)-()-R’7 (kde R’7 je ienyk pyridyk ehinoiyl nebo skupiny substituované 1 až 3 členy volenými ze skupmv z.alnlilijicí Cj.s alkyl. nitro. Cj.5 alkoxy a halogen ), a
R7 a RP jsou 11 nebo C j „5 alky! | nebo farmaceuticky jsřijatelná sul definované látky.
2. 1 amiaceutieký přípravek, v y / n a č u j i e i sc tím. že obsahuje účinné množství derivátu ervth roníce inu A podle nároku 1. nebo jeho larmaccutickc přijatelné soli.
3. Antibakteriální přípravek, v v z 11 a č u j i c i se tím. že jako účinnou složku obsahuje derivát erythromyemu A podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou súl.
* « · « * * <
• · 4
- 73 ► · · • » « • 4 »· ·♦
4. Způsob léčby bakteriálních infekčních onemocnění, v v z n a č u j í c í se t í m . že zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství derivátu erythromyeinu A podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. pacientovi.
5. Použití íai inaceutick y onemocnění.
derivátu erythromyeinu A podle nároku 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31580596 | 1996-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ180799A3 true CZ180799A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=18069775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991807A CZ180799A3 (cs) | 1996-11-27 | 1997-10-14 | Deriváty erythromycinu A |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191118B1 (cs) |
| EP (1) | EP0945459A4 (cs) |
| JP (1) | JP4077882B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000069138A (cs) |
| CN (1) | CN1238777A (cs) |
| AR (1) | AR010307A1 (cs) |
| AU (1) | AU720921B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713302A (cs) |
| CA (1) | CA2272620A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ180799A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000198A3 (cs) |
| IL (1) | IL129946A0 (cs) |
| WO (1) | WO1998023628A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710648B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999021870A1 (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives |
| ATE344269T1 (de) | 1998-12-10 | 2006-11-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat und carbazat ketolid antibiotika |
| OA11945A (en) * | 1999-05-24 | 2006-04-13 | Pfizer Prod Inc | 13-Methyl erythromycin derivatives. |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US20020115621A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-08-22 | Wei-Gu Su | Macrolide antibiotics |
| JP2002173498A (ja) * | 2000-09-27 | 2002-06-21 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | エリスロマイシン誘導体 |
| US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US6756359B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-06-29 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| US6825172B2 (en) | 2002-05-31 | 2004-11-30 | Janssen Pharmaceutica, Nv | 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| US7163924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-01-16 | Chiron Corporation | Ketolide derivatives |
| CA2523134A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
| AU2003263482A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3'-n-substituted-3-o-substituted erythronolide a derivatives |
| DE10357532A1 (de) * | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Basf Ag | Verwendung von Polymerisaten auf Basis von N-Vinylcaprolactam für die Haarkosmetik |
| EP1781679A1 (en) * | 2004-07-28 | 2007-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antibacterial agents |
| FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| FR2873695A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-02-03 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| EP1771456A2 (fr) * | 2004-07-30 | 2007-04-11 | Palumed SA | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| EP1836211B1 (en) * | 2004-12-21 | 2010-03-03 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
| CN100577678C (zh) * | 2006-06-19 | 2010-01-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 大环内酯类药物双侧链红霉素a衍生物、合成方法和用途 |
| WO2009019868A1 (ja) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物 |
| US8299035B2 (en) | 2008-05-15 | 2012-10-30 | Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. | 10a-azalide compound having 4-membered ring structure |
| US10260000B2 (en) * | 2012-01-23 | 2019-04-16 | Macdermid Acumen, Inc. | Etching of plastic using acidic solutions containing trivalent manganese |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| US4742049A (en) | 1986-06-04 | 1988-05-03 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| ES2087737T3 (es) | 1992-04-22 | 1996-07-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Un derivado 5-o-desosaminil-eritronoluro a. |
-
1997
- 1997-10-14 CN CN97180079A patent/CN1238777A/zh active Pending
- 1997-10-14 HU HU0000198A patent/HUP0000198A3/hu unknown
- 1997-10-14 CA CA002272620A patent/CA2272620A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-14 EP EP97943199A patent/EP0945459A4/en not_active Withdrawn
- 1997-10-14 IL IL12994697A patent/IL129946A0/xx unknown
- 1997-10-14 JP JP52449598A patent/JP4077882B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-14 US US09/297,183 patent/US6191118B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-14 AU AU44730/97A patent/AU720921B2/en not_active Ceased
- 1997-10-14 KR KR1019997004636A patent/KR20000069138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 CZ CZ991807A patent/CZ180799A3/cs unknown
- 1997-10-14 WO PCT/JP1997/003687 patent/WO1998023628A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 BR BR9713302A patent/BR9713302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-25 AR ARP970105505A patent/AR010307A1/es unknown
- 1997-11-26 ZA ZA9710648A patent/ZA9710648B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR010307A1 (es) | 2000-06-07 |
| EP0945459A4 (en) | 2000-02-09 |
| CA2272620A1 (en) | 1998-06-04 |
| EP0945459A1 (en) | 1999-09-29 |
| US6191118B1 (en) | 2001-02-20 |
| AU720921B2 (en) | 2000-06-15 |
| AU4473097A (en) | 1998-06-22 |
| BR9713302A (pt) | 2000-03-21 |
| ZA9710648B (en) | 1998-06-23 |
| JP4077882B2 (ja) | 2008-04-23 |
| CN1238777A (zh) | 1999-12-15 |
| WO1998023628A1 (fr) | 1998-06-04 |
| HUP0000198A3 (en) | 2000-09-28 |
| HUP0000198A2 (hu) | 2000-08-28 |
| IL129946A0 (en) | 2000-02-29 |
| KR20000069138A (ko) | 2000-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ180799A3 (cs) | Deriváty erythromycinu A | |
| EP1846394B1 (en) | Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors | |
| EP1373224B1 (en) | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors | |
| DE69732120T2 (de) | Trizyklische inhibitoren der farnesyl protein transferase | |
| CA2189271C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| AU714255B2 (en) | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| AU597696B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| DE60118225T2 (de) | Chinolin- und chinazolinderivate und deren verwendung als farnesyl transferase inhibitoren | |
| EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
| HU196990B (en) | Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same | |
| TW200536545A (en) | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| DE69909577T2 (de) | Derivate von Erythromycin, ihr Verfahren zur Herstellung, und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AU710532B2 (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
| DE60038498T2 (de) | Triazole als Farnesyltransferaseinhibitoren | |
| KR20160060071A (ko) | 퀴나졸린 유도체 및 ｄｎａ 메틸전이효소 저해제들로의 용도 | |
| KR100579792B1 (ko) | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 | |
| US5922871A (en) | Terephthalamide derivatives | |
| DE2701794A1 (de) | Oxigenierte n-aryl-diazacyclen | |
| SK33099A3 (en) | Novel tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| DE2609289A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen indolylalkylpiperidinen | |
| NZ501376A (en) | 4-(6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2-piperazine-carboxamide derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| US5925639A (en) | Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US5852034A (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6165986A (en) | Erythromycin a derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |