DE2609289A1

DE2609289A1 - Verfahren zur herstellung von neuen indolylalkylpiperidinen

Info

Publication number: DE2609289A1
Application number: DE19762609289
Authority: DE
Inventors: Charles Ferdinand Dr Huebner
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-03-10
Filing date: 1976-03-06
Publication date: 1976-09-30
Also published as: AU1175076A; DK138893C; US4073911A; SE7602729L; FR2303541B1; GB1534351A; GR60030B; NL7602508A; DK138893B; IL49171A; ES445874A1; ZA76475B; NO760774L; PT64878B; DK101476A; JPS51113878A; BE839347A; NZ180255A; PT64878A; FR2303541A1

Description

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CIBA-GtIGY AG. CH -4002 Basal " W- %'L· M ""V "" ''^;^ί-^„li^^ ϊ

Case 4-9817/SU 623/-h

DEUTSCHLAND

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylalkylpxperidinen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1-(Indolyl-3-alkyl)-3- oder -4-(ureido oder guanidino)-piperidinen der allgemeinen Formel I

Ph—-C C H₀ N—(CH₀) . R₀ R₇

m 2m ν 2 p\ ι 3 ,4 _(I)j

(CH₂) CH—Ν— C-N R₅

N R₀ X

I ²

worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder -verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluoromethyl, Nitro oder Amino substi-

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tuiert ist, jedes der Symbole R^ und R„ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes der Sjnnbole R₃ und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (R~+ R/) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, R₁- Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist, sowie Säureadditionssalzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Ein 1,2-Phenylenrest Ph ist vorzugsweise monosubstituiert, wobei die Substituenten durch folgende Gruppen illustriert werden: Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy," Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom; Trifluormethyl, Nitro oder Amino.

Jedes der Symbole R-, bis R₁- bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder einen anderen oben genannten Niederalkylrest. Das Symbol R₁- kann auch für Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen, wobei die Substituenten diejeni-

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gen eines H-Ph-Restes sind. Die Symbole R~ und R, können gemeinsam auch 1,2-Phenylen bedeuten, welches wie für den Rest Ph oben angegeben, substituiert sein kann; sie stehen aber vorzugsweise für Niederalkylen, welches die zwei Stickstoffatome, insbesondere durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. für 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Butylen. Das Symbol X ist vorzugsweise Sauerstoff, aber auch Schwefel, Imino oder Niederalkylimino, z.B. Methylimino oder Aethylimino. Von den genannten ganzen Zahlen ist m vorzugsweise 1 bis 4 und die Gruppe C H^ bedeutet vorzugsweise Methylen, 1,1- oder 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-, 1,3- oder 1,4-Butylen; während jedes der Symbole ρ und q vorzugsweise für 2 steht.

Die erhaltenen basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, welche von unten genannten Säuren abgeleitet sind, vorliegen.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische, z.B. hypotensive und antihypertensive Eigenschaften. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren,

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z.B. Ratten, Hunden oder Affen, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Tiere enteral, z.B. oral, oder parenteral, z.B. subkutan, intraperitoneal oder intravenös, z.B. in Form von wässerigen Lösungen oder Stärke-enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden. Man verwendet dabei Dosen von ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 75 mg/kg/Tag, insbesondere 10 bis 50 mg/kg/Tag. Die genannten Wirkungen werden entweder an normotensiven Tieren, z.B. Hunden oder Affen, oder an hypertensiven Versuchstieren, z.B. spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden, untersucht. Ihr Blutdruck wird entweder indirekt durch Sphygmomanometrie oder direkt mit einem Katheter, der z.B. in die Arteria femoralis des Hundes eingeführt und mit einem Druckumwandler und Schreiber verbunden ist, registriert. Auch eine Zunahme der Blutströmung, z.B. am präparierten, perfundierten Hinterbein des Hundes, kann beobachtet werden.

So führt z.B. die Verabreichung von 1-[2-(5-Chlor- oder -Methoxy-indolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidinen oder ihren Hydrochloriden, welche vier charakteristische Verbindungen der Formel I sind, auf oralem Wege, in Form von Gelatine-Kapseln in einer Dosis von ungefähr 20 bis 40 mg/kg/Tag an unanästhetisierten Totenkopf-Aeffchen (squirrel monkeys), oder intravenös in physiologischen Salzlösungen in einer Dosis von ungefähr 1 bis 10 mg/kg/Tag an anästhetisierten normotensiven Hunden, oder

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auf oralem Wege mit einer Stärke-Suspension durch eine Magensonde an spontan hypertensiven Ratten in einer Dosis von ungefähr 30 bis 100 mg/kg/Tag, zu einer wesentlichen Abnahme des Blutdruckes, und oft auch der Herzfrequenz, welche Wirkungen eine lange Dauer haben.

Die Verbindungen der Erfindung sind dementsprechend wertvolle hypotensive, antihypertensive und vasodilatatorische Mittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R, und R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes .der Symbole R~ und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (B.~ + R,) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoff atome trennt, das Symbol R₁- Viasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

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Bevorzugt sind weiter Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Hydroxy, Mercapto, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R-,, R₉ und R^ für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, jedes der Symbole R~ und R/ Wasserstoff bedeutet oder (R₃ + R,) für Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, X Sauerstoff, Stickstoff oder Imino bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q für 2 steht, und therapeutisch verx^endbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

(CH₀)

NH (II),

worin R Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Tri-

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fluormethyl, Nitro oder Amino bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht, und therapeutisch vervendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Mercapto, Methoxy, Benzyloxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Amino, vorzugsweise in 5- oder 6-Steilung bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Stickstoff oder Imino steht, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für Methoxy oder Chlor in 5- oder 6-Stellung steht, jedes der Symbole m und η zwei bedeutet, und X für Sauerstoff steht, und therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man

a) einen reaktionsfähigen Ester eines Indolyl-3-alkanols der allgemeinen Formel III mit 3- oder 4-substituierten Piperidinen der allgemeinen Formel IV kondensiert:

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C H

^2m

(in)

HN- (CH₂)_p R₃..R₄

(CH₀) - CH-N-C-N-R, X

(IV) ,

worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist z.B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfqnsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxyd oder -carbonat, Alkalimetallhydriden, -niederalkoxiden oder -niederalkanoaten, wie Natriumhydrid, Natriummethylat oder Natriumacetat, oder von organischen tertiären Stickstoff basen, wie Triniederalkylaminen oder Pyridinen, z.B. Triäthylamin oder Lutidin, durchgeführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VI umsetzt:

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Ph- ~ C C H₀ —N- (CH₀) Z₁

J! \

₁ »1

J! \ \ I (V) + ZCX (VI)₅

\ (CH₉) - CH - NH

^{Z q}

worin Z, für R^. steht oder die Gruppe R« ··· *R.-NII-E.,- bedeutet und ZCX für Ammonium-cyanat oder -thiocyanat, ein Metall-cyanat oder -thiocyanat, einen Niederalkyl-isoharnstoff oder -isothioharnstoff₅ ein Halogencyan oder Cyanamid, Schwefelkohlenstoff oder Carbonylsulfid, ein Kohlensäurehalogenid oder 1,1-Carbonyldiimidazol bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens eine, der Gruppen Z und Z₁ Stickstoff enthält.

In dieser Reaktion wird entweder eine Carbamoy!gruppe an die Verbindung V addiert (wenn Z-, für R~ steht) oder die Gruppe CX in die Verbindung V eingebaut (wenn Z, die Gruppe der Formel R„···· R,-NH-Rc bedeutet). Das genannte Cyanat ist vorzugsweise ein Alkalimetallcyanat, ein Halogencyan, insbesondere das Bromcyan und ein Kohlensäurehalogenid, vorzugsweise das Phosgen. Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise, je nach der Bedeutung von Z, durchgeführt. Ist Z metallisch, so wird die Reaktion in einem neutralen oder sauren Lb'sungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. in einem mit Wasser mischbaren polaren Lösungsmittel, wie in einem wässerigen Niederalkanol, -alkanon oder in einem gesättigten cyclischen Aether, z.B. Aethanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan,

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oder in einem alkylierten Formamid oder Sulfoxyd, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. Enthält die Gruppe Z kein Metall, so kann ein basisches Mittel für die Bindung der entstandenen Säure verwendet werden. Solche Mittel sind ein Alkali- oder Erdalkali-hydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxyd oder -carbonat, Alkalimetallhydride, -niederalkoxide oder -alkanoate, wie Natriumhydrid, -methylat oder -acetat, aber auch organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Tri-niederalkylamine oder Pyridine, z.B. Triäthylamin oder Lutidin.

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

Ph C A-N-(CH,,) R₀ Κ,

Il V ^2p\ I³ I⁴

C (CH„) CH- N— C — N — R,. (VII) ,

" \ V ii ⁵

^R2 ^X

worin A für die Gruppe C _Λ H_{0 o}-C0 (m ist 1 oder grosser als 1)

m-1 Zm- Z

oder CO-C _OH_O ,-CO (m ist 2 oder grosser als 2) steht, reduziert, m-Z Zm- 4·

Die Reduktion wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Diboran

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oder Alan (Aluminiumhydrid), Alkalimetall-borhydriden, Alkalimetallaluminiumhydriden oder Alkalimetall-alkoxyborhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid und/oder Natrium-trimethoxyborhydrid,durchgeführt. Je nach Gegenwart einer Carbonylgruppe eines Ketons und/ oder eines Amids im Ausgangsstoff der Formel VII können entsprechende Alkohole als Zwischenprodukte oder Nebenprodukte entstehen, welche mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff weiter reduziert werden können. Solche Mittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Kobalt-, Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysators, z.B. Kobaltsulfid oder tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid (welche durch Schwefel nicht vergiftet sind), oder durch Elektrolyse erzeugter Wasserstoff.

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

C H₀ —N (CH₀) R_Q R,

m 2m-x \ ^ 2'p_v 13 ,4

(CH₀) T-C₀H₀ —N C-N R,

2'q-l 2 3-y π 5

•y

Il

worin jedes der Symbole χ und y die ganze Zahl O oder 2 bedeutet und ihre Summe χ + y für 2 oder 4 steht, hydriert. ■

fiO9R4n/ 1087

*) R OQ 28 9

Die Hydrierung von Olefinen der aligemeinen Former viii wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Kobalt-, Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysatoren, z.B. Kobaltsulfid oder tris-(Tripheny!phosphin)-rhodium-chlorid (welche durch Schwefel nicht vergiftet sind), oder mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, durchgeführt.

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

S-R'

Ph-C C H₀ N-(CH₀)P R_Q R/

_χ ι m 2m · v^v 2'\ .3 .4

\ CO \ \ . I I (IX)₅

\/ (CH₂) q-CH— N —C-N R₅

N '

ι X

worin R¹ Niederalkyl oder Benzyl bedeutet, reduktiv entschwefelt.

Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise, entweder in einem oder in zwei Schritten durchgeführt. Im. ersten Fall arbeitet man mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, wie Diboran oder Alan, Alkalimetallborhydriden, -aluminiumhydriden oder Alkalimetallalkoxyborhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid und/oder Natrium-

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0C trimethoxyborhydrid, vorzugsweise mit Alan und /oder fcft niumhydrid. In der zweistufigen Reaktion wird zuerst durch katalytisch© Hydrierung, z.B. über Raney-Nickel desulfuriert, und dann mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

Ph C C H₀ N- (CH₀) R_ R.

j m 2xn ν ^{v p}\ I^ I^

I \ \ I I (χ),

Z₀ C R₀ (CH₀) -CH—N—C — N R.

2 ν 2 2' q .j 5

Zo X

worin Z₀ eine Nitro-, Phenylazo- oder Azidogruppe ist, und Z~ eine tertiäre Aminogruppe ist, reduktiv ringschliesst.

Eine tertiäre Aminogruppe ist z.B. eine Di-niederalkylamino-, nieder-Alkylenamino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe. Der Ringschluss wird in an sich bekannter Weise durchgeführt und verläuft spontan, sobald die Gruppe Z₂ in die Aminogruppe umgewandelt ist. Diese Umwandlung wird vorzugsweise durch Hydrierung, insbesondere mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff,

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ORiGlNAL INSPECTED

z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Kobalt-, Palladium2,6 oder Rhodium-Katalysatoren, z.B. Kobaltsulfid oder tris- (Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid (welche dtirch Schwefel nicht vergiftet sind), oder mit elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff, vorgenommen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. erhaltene Verbindungen, in welchen R, und R„ bis R₁- Wasserstoff bedeutet, und/oder Ph für Hydroxy- oder Mercapto-1,2-phenylen steht, oder ihre Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze, mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, Niederalkandiolen bzw. Benzylalkoholen umgesetzt werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, in erster Linie von einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, abgeleitet. Man erhält dabei die entsprechenden N-, 0- oder S-substituierten Verbindungen. Je nach der verwendeten Mol-Menge des Alkylierungstnittels wird die sukzessive Einführung von R,, R„, R^ und R₁. durchgeführt. Ueberdies können die genannten Phenole mit Diazoalkanen veräthert werden. Umgekehrt können erhaltene Alkoxy- oder Benzyloxy-l^-phenylenverbindungen, z.B. mit starken Lewis-Säuren, wie Bromwasserstoffsäure oder geschmolzenem Pyridiniumchlorid, hydrolysiert werden. Erhaltene Benzylather

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können auch hydrogenoIytisch, z.3. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, gespalten werden. Solche Mittel sind Wasserstoff in Gegenwart von Kobalt-, Palladium-, Platinoder Rhodium-KataIysatoren, z.B. Kobaltsulfid oder tris-(Tripheny!phosphin)-rhodiumchlorid (welche durch Schwefel nicht vergiftet sind), oder katalytisch erzeugter Wasserstoff. Eine drastische Variante dieser Methode kann auch zur Dehalogenierung einer Ph-Gruppe oder Reduktion einer Nitro- zur Aminogruppe in einem Ph-Rest, verwendet werden. Die Nitrierung einer Ph-Gruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Erhitzen einer erhaltenen Verbindung mit einem Gemisch von rauchender Salpetersäure und Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid, oder ihres Nitrats in Trifluoressigsäure, durchgeführt werden. Ein Jodatom im Ph-Rest kann auch durch Trifluormethyl, z.B. durch Umsetzung des Jodids rn.it Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupferpulver, ersetzt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man den Endstoff in freier From oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Verbindung übergeführt werden. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere Säuren, welche therapeutisch verwendbare Salze ergeben, verwendet. Solche Säuren sind z.B. anorganische

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Sauren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure; organische Säuren, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Pamoesäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure oder Ascorbinsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen, wiederum die freie Verbindung frei-'macht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

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Die Ausgangsstoffe der Formeln III bis X sind bekannt oder sie können nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie in den Beispielen beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel III können leicht durch Umsetzung eines 3-unsubstituierten Indols mit einem entsprechenden Alkandicarbonsäure-halogenid, Reduktion des erhaltenen Ketosäure-halogenid s mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol und seiner Veresterung mit YH oder einem Phosphorsäurehalogenid oder SuIfonsäurehalogenid in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV geht man von entsprechenden 1-Benzyl-piperidonen aus und wandelt diese in ihre O-Alkyloxime oder Schiffsche Basen von Diaminoalkanen oder -benzolen um. Diese werden mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff zu den Mono- oder Diaminen reduziert. Zur Reduktion verwendet man z.B. Wasserstoff in Anwesenheit von Kobalt-, Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysatoren, z.B. Kobaltsulfid oder tris-(Triphenylphosphin)-rhodiumchlorid (welche durch Schwefel nicht vergiftet sind), oder elektrolytisch erzeugten Wasserstoff, oder einfache oder komplexe Leichtmetallhydride, z.B. Diboran oder Alan, Alkalimetallborhydride, -aluminiumhydride oder -alkoxyhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid und/oder Natrium-trimethoxyborhydrid. Die erhaltenen Amine werden weiter mit dem Kohlensäurederivat ZCX, z.B. mit Ammoniumcyanat oder einem Metallcyanat oder -thiocyanat,

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Niederalkyl-isoharnstoff oder -isothioharnstoff, Halogencyan oder Cyanamid, Schwefelkohlenstoff oder Carbonylsulfid, Kohlensäurehalogenid oder 1,1-Carbonyldiimidazol, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Z und Z, Stickstoff enthält, umgesetzt. Schliesslich wird die Benzy!gruppe, z.B. wie oben erwähnt, vorzugsweise Über einem Palladium-Katalysator, hydrogenolytisch abgespalten.

Verbindungen der Formel V werden in analoger Weise hergestellt. Man setzt zuerst das 3- oder 4-Piperidon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Indolyl-3-alkanols um. Die reaktionsfähigen Ester werden von einer starken anorganischen oder organischen Base, in erster Linie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, I*Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer

aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure abgeleitet. Die erhaltenen Verbindungen werden , in ihre Ö-Alkyloxime oder Schiffsche Basen von Diaminoalkanen ; - oder'-benzolen umgewandelt. Diese werden mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff zu den Mono- oder Diaminen reduziert. Die Reduktion wird wie bei der Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IV beschrieben durchgeführt. Auch ein entsprechendes Nitropyridinium-halogenid kann mit Natriumborhydrid reduziert und das erhaltene Olefin wie oben beschrieben hydriert werden.

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ORIGINAL INSPECTED

Verbindungen der Formel VII können durch Kondensation eines 3-unsubstituierten Indols mit einem entsprechenden Alkandicarbonsäure-halogenid und Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit dem Piperidin der Formel IV, oder durch Reaktion der Verbindung der Formel IV mit. einer Indolyl-3-alkans"äure in Gegenwart von 1,1-Carbonyldiimidazol, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel VIII können durch Kondensation von Verbindungen der Formel III, oder von analogen Olefinen mit entsprechenden Pyridinen und Reduktion des erhaltenen Pyridiniumsalzes mit Natriumborhydrid erhalten werden.

Verbindungen der Formel IX können durch N-Chlorierung von Anilinen mit tert.-Butylhypochlorit, Umsetzung mit einem entsprechenden 2-Alkylthio-alkansäure-lacton, Veresterung des erhaltenen S-Hydroxyalkyl-S-alkylthio-Z-oxindols mit einem Phosphorsäurechlorid oder einem aromatischen Sulfonsäurechlorid und Kondensation des reaktionsfähigen Esters mit einem Piperidin der Formel IV, hergestellt werden.

Schliesslich können Verbindungen der Formel X durch Kondensation entsprechender Benzaldehyde mit Alkandicarbonsäuren oder ihren Alkylestern, Decarboxylierung und Reduktion des Aldolkondensats zu der gewünschten Phenylalkansäure oder ihrem Ester, Reduktion dieser Verbindungen zu dem entsprechenden Phenylalkanol mit einfachen oder komplexen .Leichtmetallhydriden (z.B. Diboran oder Alan,

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Alkalimetallborhydriden, Alkalimetallaluminiumhydrideii oder Alkalimetalltrimethoxyborhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid und/oder Natriumtr iinethoxyborhydr id), Veresterung mit einem Phosphorsäure- oder einem aromatischen Sulfonsäurehalogenid, Nitrierung des reaktionsfähigen Esters, wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben, Kondensation des o-Nitrophenyl-alkanolesters mit einer Verbindung der Formel IV und dann mit dem entsprechenden N,N-di-subs tituiertem Formamid-dimethy!acetal, hergestellt werden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte der Formeln I bis X, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder E-Tartrate, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in' Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Vorzugspreise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

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Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird "und die verbleibenden Verfahrensschritte durgeflihrt werden,oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet.werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den

Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk,.Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel',

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z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Starke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.^Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -Suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt.

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Beispiel 1

■ Eine Lösung von 3,36 g 3- (2-Brom3tir:I)-indol, 2,85 g 4-Uxeiöo~ piperidin und 3 ml Triäthylamin in 25 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur zwei Tage gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit wässeriger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht und mit D iä thy lath er und Hexan extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-ureido-piperidin der Formel

(CH₉) ₀ N

NHCONH,

welches bei 223 schmilzt. Das Produkt wird in Aethanol suspendiert, die Suspension mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert, filtriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid, welches bei 190° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 94,5 g l-Benzyl-4-piperidon und 46 g Methoxyammonium-chlorid in 600 ml Aethanol-Pyridin (1:1) wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst,

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die Lösung mit 12,5%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das l-Benzyl-4-methoxyiminopiperidin.

Eine Lösung von 50 g l-Benzyl-4-methoxyirnino-piperidin in 400 ml Diäthylather wird langsam zu einer Suspension von 8,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Diäthyläther unter Rückfluss gegeben. Das Gemisch wird Über Nacht unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 8,7 ml Wasser, 8,7 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxyd lösung und 26 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen, die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt. Man erhält das 4-Amino-l-benzy!-piperidin-dihydrochlorid, welches bei 270-271 schmilzt.

Eine Lösung von 5,62 g 4-Amino-l-benzy!-piperidin-dihydrochlorid und 2,60 g Natriumcyanat in 40 ml Wasser wird zwei Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, die erhaltenen Kristalle abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Benzyl-4-ureido-piperidin, welches bei 140" schmilzt.

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Eine Lösung von l-Benzyl-4-ureido-piperidin in 50 ml Essigsäure-A ethanol (1:1) wird bei 50 und 2,7 Atmosphären über 660 mg 107o-igem Palladium-auf-Kohle bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Ureido-piperidin, welches bei 160-165 schmilzt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,5 g 3-(2-Bromäthyl)-indol, 1,5 g 4-(1,3-Propylenureido)-piperidin und 2,5 ml Diisopropyl-äthylamin in 60 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur zwei Tage gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Suspension wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Aethanol gelöst, die Lösung mit 4,5-n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und filtriert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-propylenureido)-piperidin-hydrochlorid der Formel

α (CH₀). /

/ \
N - CO - NH · HCl,

welches bei 283-285° schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 62,5 ml 1,3-Diamino-propan in 100 ml Aethanol wird unter Eisklihlung mit 30 g l-Benzyl-4-piperidon tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird bei 50 und 2,7 Atmosphären über 2 g vor-reduziertera Platioxyd 9 Stunden hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand destilliert und die bei 145-160 / 0,2 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 4-(3-Aininopropylamino)-l-benzyl-piperidin.

Eine Lösung von 24,1 g 4-(3-Aminopropylamino)-l-benzylpiperidin in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung mit 18,3 g 1,1-Carbonyldiimidazol in 250 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert, filtriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Benzyl-4-(l,3-propylenureido)-piperidin, welches bei 178-180° schmilzt.

Eine Lösung von 8 g l-Benzyl-4-(1,3-propylenureido)-piperidin in 100 ml Aethanol-Essigsäure (1:1) wird über 1,5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 50° und 2,7 Atmosphären 4 Stunden

hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit 50%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert.

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Man erhält das 4-(1,3-Propylenureido)~piperidin, welches bei 206-210° schmilzt.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,4 g 3- (2--Bromäthyl)-5-methoxyindol, 6,75 g 4-(l^-Aethylenureido^piperidin und 2 ml Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur 3 Tage gerührt und filtriert. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und die gewünschte unlösliche Base abfiltriert. Eine weitere Menge dieses Materials wird aus dem Rückstand nach Eindampfen des FiI-trats gewonnen. Dieser Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter wässeriger Methansulfonsäure .re-extrahiert, die wässerige Phase mit kaltem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit der oben erhaltenen rohen Base vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-(5-Methoxyindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 159-161 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 25 g 5-Methoxyindol in 500 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einer Lösung von 43,2 g Oxaly!chlorid in 100 ml Aether, unter

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Rühren bei 15 in einer Stickstoffatmosphäre, tropfenweise versetzt. Nach 4 Stunden wird das rot-orange feste Material abfiltriert und mit Diäthylather gewaschen. Man erhält das 5-Methoxyindolyl-3-glyoxylsäurechlorid, welches unter Zersetzung bei 132-134° schmilzt.

Eine Lösung von 15,6 g der letztgenannten Verbindung in 300 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 10,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und durch Zugabe von 10 ml Essigester, 10 ml Wasser, 20 ml einer 15%-igen wässerigen Natriunihydroxydlösung und 30 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Diäthylather gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-(2-Hydroxyäthyl)-5-methoxyindol.

Eine Lösung von 9,6 g der letztgenannten Verbindung in 350 ml wasserfreiem Diäthylather wird auf -50 gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,3 g Phosphortribromid in 100 ml wasserfreiem Diäthylather versetzt. Das Gemisch wird dann bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und nachher lässt man es auf die Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt, die ätherische Schicht mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man

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erhält das 3-(2-Bromäthyl)-5-methoxyindol,

Beispiel 4

Eine Lösung von 5 g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 100 ml 50%-iger wässeriger Essigsaure wird über 0,5 g Platinoxyd bei 50 und 2,7 Atmosphären hydriert. Nach der langsamen Aufnahme von einem Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, die kristalline Base abfiltriert und'aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 182-185 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1>4 g 3-(2-Bromäthyl)-indol und 1 g 4-(l,3-Aethylenureido)-pyridin in 20 ml Acetonitril wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das erhaltene feste Material abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenureido)-pyridinium-bromid, welches bei 225-230 schmilzt. ·

Eine Suspension von 5,2 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Methanol wird gerührt und portionenweise mit 3,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine

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Stunde gerührt, das Lösungsmittel dann abgedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenureido)-l,2,5,6-tetrahydropyridin, welches bei 155-160 schmilzt.

Beispiel 5

Eine Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird portionenweise mit 1 g 1-(2-Indolyl-3-acetyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin versetzt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zusetzen von 0,5 ml Wasser, 1 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 1,5 ml Wasser zersetzt, filtriert und eingedampft. Der basische Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin-hydrochlorid_} welches bei 280-285° schmilzt.

In analoger Weise wird auch das 1-[2-(5-Bromindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin-hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 165-170° schmilzt, hergestellt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 12 g 3-Indolessigsäure, 13,5 g 1,1-Carbonyldiimidazol und 300 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde gerührt und dann mit einer Lösung von 11,5 g 4-(1,3-Aethylenureido)-piperidin in 100 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt, wobei man die Temperatur auf 50 steigen

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lässt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und filtriert. Der Rückstand wird mit verdünnter wässeriger NatriumhydroxydIb"sung gewaschen und aus Aethanol urokristallisiert. Man erhält das 1- (2-Indolyl-3-acetyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 205-207 schmilzt.

Beispiel 6

Eine Lösung von 7 g (5-Benzyloxyindol-3)-essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 5,5 g 1,1-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach einer Stunde gibt man 4,7 g 4- (1,3-Aethylenureido)-piperidin zum Gemisch und rührt es über Nacht weiter. Das sehr unlösliche, kristalline Amid scheidet sich aus der Lösung aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Exsiccator getrocknet und zu einem feinen Pulver zerrieben. Dieses wird portionenweise zu einer Lösung von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren und Kühlen auf 25 , gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 2 ml Wasser, 4 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 6 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-(5-Benzyloxyihdolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 149-150° schmilzt.

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Beispiel 7

Eine Lösung von 2 g 1-[2-(5-Benzyloxyindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin in 15 ml Aethanol und 15 ml Essigsäure wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck über 0,4 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Innerhalb einer Stunde wird ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vermeidung von höheren Temperaturen eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser aufgenommen und die Lösung vorsichtig mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Das gewünschte Produkt scheidet sich zuerst als Harz aus, welches nach Reiben kristallisiert. Es wird abfiltriert, in 50 ml Isopropanol suspendiert, mit 5 ml 4,5-n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und die Suspension auf dem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Es wird Wasser bis zur Auflösung langsam zugegeben. Nach Kühlung erhält man das kristalline l-[2-(5-Hydroxy-indolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin-hydro-' chlorid, welches bei 220 schmilzt.

Beispiel 8

Eine Lösung von 2,4 g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(2-aminoäthylamino)-piperidin in 10 ml 50%-igem wässerigem Aethanol wird unter Rühren mit einigen Tropfen von 0,55 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und das Gemisch unter der tropfenweisen Zugabe des Restes vom

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Schwefelkohlenstoff auf 60 erhitzt. Die Temperatur wird nachher eine Stunde auf 100 erhöht, das Gemisch mit 5 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und 9 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol uinkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenthioureido)-piperidin, welches bei 204 schmilzt.

In analoger Weise wird das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenguanidino)-piperidin-hydrobromid, ausgehend von 0,88 g Bromcyan, 20 ml Tetrahydrofuran und der gleichen Menge Diamin und Abtrennung des Salzes nach 2 Stunden, hergestellt. F. 200°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 2,24 g 3-(2-Bromäthyl)-indol, 3,06 g 4-Piperidon-monohydrat-hydrochlorid, 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann, um das Rühren zu erleichtern, mit 50 ml Dimethylformamid versetzt und nach zwei Tagen eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die basische Schicht mit Essigester extrahiert und die organische Schicht mit normaler Chlorwasserstoffsäure re-extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 12,5%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene feste Material

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wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Inäolyl-3-äthyl)-4-piperidon.

Eine Lösung von 4 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Aethanol wird zu einer eisgekühlten Lösung von 4_}95 g Aethylendiamin in 10 ml Aethanol gegeben. Dieses Geraisch wird dann bei 50 und 2,7 Atmosphären über 0,5 g Platinoxyd hydriert, nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert und das FiI-trat eingedampft. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(2-aminoäthylamino)-piperidin, welches für die weitere Verwendung genügend rein ist.

Beispiel 9

Eine Lösung von 10 g 4-Amino-l-(2-indolyl-3-äthyl)-piperidin in 100 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen mit 4,4 g 2-Chloräthylisocyanät versetzt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, dampft das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 100 ml Aethanol auf. Die Lösung wird mit 2,9 g Natriummethylat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zu einem kleinen Volumen konzentriert, mit Was- . ser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 182-185 schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 15 g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)~4-piperidon in 100 ml Pyridin wird mit 1,5 g Methoxyammonium-chlorid versetzt und 3 Stunden auf dein Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, der Rückstand mit Wasser und Ammoniumhydroxyd behandelt und das erhaltene feste Material abfiltriert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-methoxyimino-piperidin.

Das Produkt wird in einem Exsiccator getrocknet, in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu der unter Rückfluss kochenden Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 4 ml Essigester, 5 ml Wasser, 10 ml einer 15%-igen wässerigen Natriiimhydroxydlösung und mit 15 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, mit Diäthylather gextfaschen, und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 4-Amino-l-(2-indolyl-3-äthyl)-piperidin.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 12 g l-Dimethylamino-2-(2-nitro-5-chlorphenyl)-4_r[4-(l,3-äthylenureido)-piperidino]-buten, 1 g Raney-Nickel und 100 ml Benzol wird bei Zimmertemperatur und 2,7 Atmosphären bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Es werden ungefähr

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3-Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgernisch wird filtriert, die Benzollösung getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand v;ird in 50 ml normaler wässeriger Methansulfonsäure gelöst und die Lösung zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. (Es wird dabei die geringe Menge des O-Methyläthers, welcher in der Reaktion mit Formamid-acetal entstanden ist, hydrolysiert.) Die wässerige Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml heissem Isopropanol gelöst, abgekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-(5-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 140-142 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 50 g 3-Chlorbenzaldehyd, 41 g Malonsäure, und 36 ml Pyridin wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, filtriert und der Rückstand aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 3-Chlor-zimtsäure, welche bei 150-152 schmilzt.

Eine Lösung von 20 g der letztgenannten Verbindung in 200 ml Essigsäure wird über 1 g 10%-igem Rhodium-auf-Kohle-Katalysator bei Zimmertemperatur und 2,7 Atmosphären bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird

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abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die ß-(3-Chlorphenyl)-propionsäure.

Eine Lösung von 35 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml DiMthylather gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt, mit 10 ml Essigester, 8 ml Wasser, 16 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 24 ml Wasser versetzt. Die Salze werden abfiltriert,· mit Diä thy lather gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 3-(3-Chlorphenyl)-propanol.

Eine Lösung von 20 g der letztgenannten Verbindung in 120 ml Pyridin wird unter Kühlung in einem Eisbad, langsam, unter Rühren, mit 29 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Man lässt das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und, nach dem Stehen über Nacht, giesst man es auf 200 g Eis. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit kalter 4-n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das entsprechende Tosylat.

Ein Gemisch von 10 g der letztgenannten Verbindung, 5,2g 4-(l,3-Aethylenureido)-piperidin, 25 g-wasserfreiem Natriumcarbonat und 200 ml 4-Methyl~2-pentanon wird unter Rühren drei Tage unter Rückfluss erhitzt und heiss filtriert. Das Filtrat wird eingedampft,

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der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung mit verdünnter wässeriger Methansulfonsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid reextrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-[3-(3-Chlorphenyl)-propyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin.

Eine Lösung von 4,9 g der letztgenannten Verbindung in 15 ml Essigsäure wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einem gekühlten Gemisch von 0,4 ml rauchender Salpetersäure und 1,2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, in Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit kaltem Ammoniumhydroxyd gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-[3-(2-Nitro-5-chlorphenyl)-propyl]-4-(1,3-äthylenureido) -piperidin.

Ein Gemisch von 10 g der letztgenannten Verbindung und 9,3 g Dimethylformamid-dimethyIacetal wird auf 165 erhitzt und das entstandene Methanol unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne abdestilliert. Nach drei Stunden wird der Ueberschuss des Reagenses durch Erhitzen im Vakuum auf 120° entfernt. Man erhält das 1-Dimethylamino-2-(2-nitro-5-chlorphenyl)-4-[4-(l,3-äthylenureido)-piperidino]· buten der Formel

(CH₀)

₉),

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Beispiel 11

.Eine Lösung von IO g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-ureido-piperidin in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlen mit 5 g einer 50%-igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch, unter Rühren 'und Kühlen mit Leitungswasser, mit einer Lösung von 3,1 ml 1,2-Dibromathan in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch 12 Stunden auf 50° erwärmt, gekühlt und mit 5 ml Essigsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, in 20%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung suspendiert und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol mehrmals umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 182-185° schmilzt:.

Beispiel 12

Eine Suspension von 0,46.g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren zuerst mit 3,1 g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin und dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,49 g Methyljodid in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.

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Der Rückstand wird einer Dünnschichtchromatographie auf Silicaeel unterworfen und mit Essigester-Methanol-Ammoniumhydroxyd (90:5:5) eluiert. Die Fraktion, die einen R^-Wert von 5,0 aufweist, ist das l-[2-(l-Methylindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, F. 184-187 und diejenige mit dem R,--Wert von 6,0 ist das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(3-methyl-l,3-äthylenureido)-piperidin.

Beispiel 13

Eine Lösung von 2 g 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin in 100 ml Essigsäure wird, unter Rühren, innerhalb von 4 Stunden mit 4,8 g Natriumborhydrid in Form von Körnern versetzt. Die letzten 10 Prozente werden unter Erwärmen des Reaktionsgemisches innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Nach der Auflösung des Borhydrids wird das Gemisch zu einem kleinen Volumen konzentriert, das Konzentrat mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(3-äthyl-l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 145° schmilzt. Sein Hydrochlorid wird durch Behandlung seiner Suspension in heissem Isopropanol mit überschüssiger äthanolischer Chlorwasser stoff.säure hergestellt. Nach Abkühlen scheidet sich das Salz aus. F. 239-240° (Zersetzung).

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Beispiel 14

Ein Gemisch von 3,1 g 3-(2-Bromäthyl)-indol, 2,9 g 4-(3-Phenylureido)-piperidin, 3,2 g Triäthylamin und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt, gekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-ä*thyl)-4-(3-phenylureido)-piperidin, welches bei 203-206 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 25 g 4-Aminopyridin in 150 ml Benzol wird unter Rühren bei 40 mit einer Lösung von 31,6 g Phenylisocyanat fn 50 ml Benzol versetzt. Nach einer Stunde wird der reine, kristalline l-Phenyl-3-(4-pyridyl)-harnstoff abfiltriert. F. 155-156°.

Man hydriert 5 g der letztgenannten Verbindung in 80 ml Essigsäure über 5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei 70 und 2,7 Atmosphären. Nach der Aufnahme von 3-Moläquivalenten Wasserstoff (2 Tage) wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 4-(3-Phenylureido)-piperidin, welches bei 172-175 schmilzt.

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Beispiel 15

Gemäss den Verfahren der vorhergehenden Beispiele, vorzugsweise Beispiele 1-3, werden auch die Verbindungen der folgenden Formel, ausgehend- von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:

<^CH2>m

H—OO-N—E.

Nr,	R	^Rl	R₂	R₃ + R₄	^R5	m	Salz	F. °C j
1	H	H	H	H H	^C6^H5	2	-	203-206 j
	H	H	H	CH- CH	H	2	-	182-185 j
3	H	CH^	H	Il ^	H	2	-	184-187 !
4	H	H "	CH^	It	H	. 2	HCl	170 Zers. J
5	7-CH₃	H	H	Il	H	2	Il	275 " I
6	6-1-C₃H₇	H	H .	Il	H	2	-	224-226 I
IS-	5-OH	H	H	Il	H	2	Il	220 Zers. [
8	7-OCH₃	H	H	II	H	2	-	220-225 I
9	5-Obz	H	H	Il	H	^	—	l49_150 j
10	5-F	H	H	Il	H	2	HCl	290 Zers. ·
11	5-ei	H	H	Il	H	2	If	278 "
12	6-Cl	H	H	Il	H	2	Il	301 "
13	7-Cl	II	H	Il	H	2	—	207-212
14	5-Br	H	H	Il	H	2	HCl	170 Zers.
15	H	H	H	Il	H	3	Il	273-275
16	H	H	H	ti	^C6^H5 H	2	HBr	233-236
17	H	H	H	0-C₆H₄	2		242-244

bz = Benzyl; Zers. = Zersetzung

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Die Verbindungen der Tabelle sind die folgenden:

1) 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-(3-phenylureido)-piperidin,

2) 1-(2-Indolyl-3-äthyl)-4- (l,3-äthylenureido)-piperidin, 3-5) l-[2-(l-, 2- oder 7-Methylindol-3)-äthyl]-4- (1,3-äthylenureido)-piperidin,

6.-14) 1- [2- (-6-Isopropyl- , 5-Hydroxy-, 7-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 6-Chlor-, 7-Chlor- oder 5-Bromindolyl-3)-äthyl]~4- (1,3-äthylenureido)-piperidin,

15) 1-(3-Indolyl-3-propyl)-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin,

16) 1-(2-Indolyl-3-athyl) -4- (3-phenyl-l,3-äthylenureido)-piperidin und

17) 1- (2-Indolyl-3- äthyl)-4- (l,3-o-phenylenureido)-piperidin oder ihre Hydrochloride oder Hydrobromide.

Die verschiedenen, verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 0,85 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren zuerst mit 3 g Tryptophol, dann tropfenweise mit 3,3 g Methyljodid in 100 ml Diäthyläther versetzt. Man lässt den Ammoniak abdampfen, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 1-Methyl-tryptophol.

Eine Lösung von 1,6 g der letztgenannten Verbindung in 35 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren und Kühlen mit einer

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Lösung von 0,31 ml Phosphortribromid in 10 ml Diäthylather versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit Eis zersetzt, mit Wasser, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-(2-Bromäthyl)-1-methylindol.

Eine Lösung von 5,6 g p-Chloraniliii in 150 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei -65 tropfenweise mit 4,7 ml t-Butyl-hypochlorit in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Man gibt nach 10 Minuten eine Lösung von 5,75 g 2-Aethylmercaptobutyrolacton in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise zum Gemisch und hält seine Temperatur zwei Stunden bei -65 . Das Gemisch wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 6,1 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid versetzt und man lässt es sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 50 ml Wasser versetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 5-Chlor-3-(2-hydroxyäthyl)-3-äthylmercapto-2-oxindol, welches bei 132-135° schmilzt.

Eine Lösung von 3 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Tetrahydrofuran wird zu 35 ml einer 1,2-molaren Lösung von Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter RUckfluss gekocht, abgekühlt und mit 25 ml 20%-iger Phosphorsäure, welche 0,5 g Harnstoff enthält, versetzt. Die organische Schicht

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wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Chlortryptophol.

In analoger Weise oder gemäss Beispiel 3 werden auch das 7-Methoxytryptophol, welches bei 145-158 /0,1 rnmllg siedet, und das 6-Isopropyltryptophol, Siedepunkt 165%), 1 mmHg, hergestellt.

Eine Lösung von 12,6 g N-PhenylMthylendiamin in 200 ml Methanol wird tropfenweise zuerst mit 50 ml 4,1-n äthanolischer Chlorwasser stoff säure und dann mit 18,9 g l-Benzyl-4-piperidon in 100 ml Methanol versetzt. Dann wird das Gemisch, unter Rühren bei Zimmertemperatur, portionenweise mit 9,45 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Nach 72 Stunden wird das Gemisch filtriert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit 12,5%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhält das l-Benzyl-4-(2-phenylaminoäthylamino)-piperidin.

Eine Lösung von 14 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml trockenem Benzol wird bei Zimmertemperatur mit 170 ml 12,5%-igera Phosgen in Benzol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht-gerührt, der gallertartige Niederschlag mit einem Sinterglastrichter filtriert und das feste Material in heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 1-Benzyl-4-(3-phenyl-lj 3-athylenureido)-piperidin, welches bei 168-170 schmilzt.

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Eine Lösung von 10 g der letztgenannten Verbindung in 200 ml Aethanol-Essigsäure (1:1) wird über 1 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-KataIysator 8 Stunden bei 50° und 2,7 Atmosphären hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 25%-iger wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Gemisch mit Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4-(3-Phenyl-l,3-äthylenureido)-piperidin.

Beispiel 16

Eine Lösung von 3 g 1-[2-O-Chlor-S-äthylmercapto^-oxindolinyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu 25 ml 1,2-molarem Aluminiumhydrid in Benzol gegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 11 ml TetrahydrofuranWasser (1:1) und dann mit einer Lösung von 2,3 g Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in heissem Isopropanol aufgenommen. Die Lösung wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gekühlt und filtriert. Man erhält das 1-[2-(5-

Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin-hydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 276-278° .schmilzt.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 21 g 5-Ghlor-3-(2-hydroxyäthyl)-3-äthylmercapto-2-oxindol in 150 ml Pyridin wird unter Rühren und Kühlen mit 25 g p-Toluolsulfonsäurechlorid portionenweise versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäitre angesäuert, filtriert und der Rückstand mit DiMthylather gewaschen. Man erhält das entsprechende Tosylat, welches bei 100 schmilzt.

Ein Gemisch von 2 g der letztgenannten Verbindung, 0,8 g 4-(1,3-Aethylenureido)-piperidin, einem Natriumjodid-Kristall und 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 100 ml 4-Methyl-2-pentanon wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Die anorgahisehen Salze werden abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-(5-Chlor-3-äthylmercapto-2-oxindolinyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 135 schmilzt.

Beispiel 17

Herstellung von 10'000 Tabletten mit einem Gehalt von je 25 mg der aktiven Substanz:

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Bestandteile:

l-[2-(5-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-

piperidin 250 g

Milchzucker 1950 g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 g

Talkpulver 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten mit 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

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Beispiel 18

Ein Gemisch von 22 g Lithiumaluminiumhydrid und 2500 ml Tetrahydrofuran wird ungefähr innerhalb 20 Minuten, unter Rühren bei einer Temperatur zwischen -5 bis 0 , mit 72 g fein gepulvertem 1-[2-(6-Chlorindolyl-3)-acetyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin versetzt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten in einem Eisbad und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf 0 gekühlt und mit 20 ml Essigester, 22 ml Wasser, 44 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 66 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird nach 3 Stunden filtriert, der Rückstand mit 300 ml heissem Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Diäthylather trituriert. Man erhält das 1-[2-(6-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 208-210 schmilzt. Eine weitere Menge dieses Produktes wird durch Extraktion der fein verriebenen Lithiumaluminiumsalze mit Chloroform erhalten.

Man löst 183 g des Produktes in 2500 ml Aethanol, das unter Rückfluss kocht, filtriert die heisse Lösung und versetzt das Filtrat unter Rühren mit 74 ml einer 7,4-n äthanolischen Chlorwasser stoff säure bei 70°. Man gibt 200 ml Aethanol zur Erleichterung des Rührens dazu und filtriert das Gemisch nach Abkühlen auf Zimmertemperatur. Der Rückstand wird mit piäthylather gewaschen. Man erhält das entsprechende Hydrochlorid, welches mit der Verbindung 12 des Beispiels 15 identisch ist.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 265 ml Essigsäure, 116 ml einer 36%-igen wässerigen Formaldehydlösung und 190 ml 40%-igem wässerigem Dimethylamin wird innerhalb 45 Minuten, unter Rühren bei 40 , mit 226,5 g 6-Chlorindol portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 60 erhitzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 gekühlt, mit 500 ml Wasser, 400 ml einer 25%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml einer 20%-igen wässerigen Natriumcarbonatlösung versetzt, eine halbe Stunde bei 10-20° gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 250 ml 12%-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung versetzt, eine halbe Stunde gerührt und wieder filtriert. Die beiden Rückstände werden mit ungefähr 3000 ml Wasser gewaschen, vereinigt und getrocknet. Man erhält das o-Chlor-S-dimett^lamino-methylindol, welches bei 130-133° schmilzt.

Eine Lösung von 294,3 g der letztgenannten Verbindung in 3000 ml Methanol wird zu der gerührten Lösung von 184 g Kaliumcyanid in 370 ml Wasser gegeben. Es werden dann 210 ml Methyljodid tropfenweise bei 25-30° zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat auf ungefähr 20 Prozent seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man eine zweite Menge des Produkts erhält. Die Produkte werden in 1000 ml Essig-

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ester gelöst, die Lösung mit 1000 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(6-Chlorindolyl-3)-acetonitril, welches bei 79-83 schmilzt.

Man lässt 216,7 g des letztgenannten Produkts in 2200 ml einer 207o-igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung 3 Stunden unter Rückfluss kochen. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert, das Filtrat mit 600 ml Wasser versetzt und unter tropfenweiser Zugabe von 600 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, unter Rühren bei 20 , angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen, in 3000 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält die 2-(6-Ghlorindolyl-3)-essigsäure, die bei 165-168° schmilzt.

Eine Lösung von 92 g der letztgenannten Verbindung in 920 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur, unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre, innerhalb 20 Minuten mit 93 g 1,1 -Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird bis zum · Aufhören der Kohlendioxyd-Entwicklung gerührt und dann mit 90 g 4-(1,3-Aethylenureido)-piperidin in 440 ml Isopropanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eis gekühlt, filtriert und der Rückstand mit eiskaltem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhält das 1-[2-(6-Chlorindolyl-3)-acetyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 225-227 schmilzt.

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Beispiel 19

Eine Lösung von 2 g 1-(l-Hydroxy-2-indolyl-3-äthyl)-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin in 50 ml Essigsaure wird über 1 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator, bei 50° und 3 Atmosphären, bis zur Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat konzentriert, das Konzentrat mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(2-Indolyl-3-äthyl)· 4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 182-185° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 4 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 20 g Indol in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren bei 0 mit 25 g Oxalylchlorid in 80 ml Diäthyläther tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten weiter gerührt, filtriert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das 2-(Indolyl-3)-glyoxylsäurechlorid, welches bei 134 schmilzt.

Eine Suspension von 20 g der letztgenannten Verbindung in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 33,8 g 4-(1,3-Aethylenureido)-piperidin in 200 ml Methylenchlorid, unter Rühren und Kühlen mit Eis, gegeben. Das Gemisch wird über

Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, die Lösung mit normaler Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter

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wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.. Man erhält das 1-(Indolyl-3)-2-[4-(1,3-äthylenureido)-. piperidino]-glyoxal, welches bei 234 schmilzt.

Man gibt portionenweise 6,8 g der letztgenannten Verbindung zu einer Suspension von 1,52 g Lithiumaluminiunihydrid in 200 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren und Kühlen auf -5°. Die Lithiumaluminiumhydrid-Suspension wurde vorher unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eis gekühlt und mit 1,5 ml Wasser, 3 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlb'sung und 4,5 ml Wasser versetzt und filtriert, Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(l-Hydroxy-2-indolyl-3-äthyl)-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 202-204° schmilzt.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 3,26 g 5-Nitro-3-(2-tosyloxyäthyl)-indol, 4,55 g 4-(l,3-Aethylenureido)-piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat konzentriert und das Konzentrat mit wässerigem Ammoniak verdünnt. Das Gemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 1-[2-(5-Nitroindolyl-3)· äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, welches bei 148-155 schmilzt. Das Produkt wird in heissem Isopropanol suspendiert,

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die Suspension unter Kochen mit 5-n äthanolischer Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Wasser bis zur Auflösung des Produkts verdünnt. Nach Abkühlen erhält man das entsprechende Hydrochloric], welches bei 300-305 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 200 ml 1,1-n Aluminiumhydrid in Benzol und 250 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Gemisch von 25,8 g 2-(5-Nitroindolyl-3)-essigsäureäthylester in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise, unter Ruhren bei 0 j versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 0-10 gerührt und dann tropfenweise mit 200 ml 20%-iger wässeriger Phosphorsäure, welche 2 g Harnstoff enthält, versetzt. Die obenstehende organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroindol.

Eine Lösung von 2 g der letztgenannten Verbindung in 30 ml Pyridin .wird unter Rühren bei 5 mit 3,24 g Tosylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit Diäthylather extrahiert, mit Wasser und 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Nitro-3-(2-tosyloxyäthy1)-indol.

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Beispiel 21

Ein Gemisch von 5 g 1- [2- (5-Chlor-3-äthylniercapto-2-oxLndolinyl~3)-äthyl]-4-(l₃3-'äthylenureido)-piperidin₅ 200 ml Aethnnol und 50 g Raney·-Nickel wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das l-[2-(5-Chlor-2"Oxindolinyl-3)-Mthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin. Diese Verbindung wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch von 2 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 2 ml Essigester, 2 ml Wasser, 4 ml einer 15%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung und 6 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man erhält das 1-[2-(5-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4- (l,3-äthylenureido)-piperidinhydrochlorid, welches bei 276-278 (Zersetzung) schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 16 identisch.

Beispiel 22

Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen illustrierten Methoden werden auch die folgenden Verbindungen, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:

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1) 1-[2-(5-Methylindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, F. 148-150 (kristallisiert aus Aethanol);

2) l-[2-(5,6-Dimethylindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, F. 156-158° (Aethanol);

3) l-[2-(5,7-Dimethylindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin, F. 156-158° (Aethanol);

4) 1-[Z-(4-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin, F. 276-278 (unter Zersetzung). Umkristallisiert aus Isopropanol.

Beispiel 23

Herstellung von 10¹OOO Kapseln mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:
Bestandteile:

l-[2-(6-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin 100 g"

Milchzucker 1800 g

Talkpulver 100 g

Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit Talk und nachher mit Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Gelatine-Kapseln Nr. 3 werden mit je 200 mg der erhaltenen Mischung in einer geeigneten Füllmaschine abgefüllt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(Indolyl-3-alkyl)-3- oder -4-(ureido oder guanidino)-piperidinen der allgemeinen Formel I

Ph C CH₀ N—(CH₀). R_Q R.

m 2m \ 2⁷p\ i3 14

N R₀ X

I ²

worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, TrifluoromethyI, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R, und R₀ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes der Symbole R- und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (R^+ Ra) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, R₅ Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, ta eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist, sowie Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) einen reaktionsfähigen Ester eines Indolyl-3-alkanols der allgemeinen Formel III mit 3- oder 4-substituierten Piperidinen der allgemeinen Formel IV kondensiert

"~ ?, ^Cm^H2m ^Y ^^N " ^⁴Vn 'S··*/

O - V. "^- j- J- / · ^V^ ν I I

N-^ \ χ \ I I

ι R₂ (CH₀) - CH-N-C-N-R₁.

« ^ q it 5

^R1 X

worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VI umsetzt

Ph C C H₀ —N- (CH₀) Z,

Il m 2m ν 2'ρ 11

j! \ \ I (V) + ZCX (VI)₅

/°\ (CH₀) - CH - NH

f R₂ ^2q

worin Z₁ für R„ steht oder die Gruppe R₃ R₄-NH-R₅ bedeutet und

ZCX für Ammonium-cyanat oder -thiocyanat, ein Metall-cyanat oder -thiocyanat, einen Niederalkyl-isoharnstoff oder -isothioharnstoff, ein Halogencyan oder Cyanamid, Schwefelkohlenstoff oder Carbonylsulfid, ein Kohlensäurehalogenid oder 1,1-Carbonyldiimidazol bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens eine der Gruppen Z und Z₁ Stickstoff enthält oder

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c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

Ph C A-N-(CH₉) Ro R_A

\ Il \ ^p\ I I

Il \ \ I I

C (CH₂) CH- N — C-N R₅ (VII) ,

R₂ *

^Ri

worin Ä für die Gruppe C _ΊΗ_{Ο o}-C0 (rn ist 1 oder grosser als 1)

m-1 Zm- Z

oder CO-C _OH_O ,-CO (m ist 2 oder grosser als 2) steht, reduziert m-Z Zm-q·

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

Ph C C H₀ —N (CH₀) R₀ R₇

Um 2m-x >. ^v 2^yp |3 ,4

\ \ I I (viii),

/\ (^CH2>q-r^C2^H3-y-^N~ {(-^N—^R5

N R₂ X

V7orin jedes der Symbole χ und y die ganze Zahl 0 oder 2 bedeutet und ihre Summe χ + y für 2 oder 4 steht, hydriert oder

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e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX S-R'

Ph-C C H₉ N-(CH₉)P R_Q R.

m Zm ν ^v 2^{y r}\ ι 3 14

(CH₉)q-CH— N-C —N— R₁

N H

worin R¹ Niederalkyl oder Benzyl bedeutet, reduktiv entschwefelt oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

Ph C CH₉ N-(CH₉V R, R,

I Il \ ^P\ I I

Z C R₉ (CH₀L CH—N—C — N .R.

² \ ^2q Il

Z₃ χ

worin Z₉ eine Nitro-, Phenylazo- oder Azidogruppe ist, und Z« eine tertiäre Aminogruppe ist, reduktiv ringschliesst , und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes

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Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razernnte in die optischen Antipoden aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Y eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxygruppe ist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 a) und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion, wenn Z metallisch ist, in einem neutralen oder sauren Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion, wenn die Gruppe Z kein Metall enthält, in Gegenwart eines basischen Mittels durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden, katalytisch aktiviertem, nascierendem oder elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff durchführt.

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7. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit katalytisch aktiviertem, nascierendem oder elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit einfachen Hydriden oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 e), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion durch katalytische Hydrierung und nachfolgend mit einem komplexen Leichtmetallhydrid durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 f), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion mit katalytisch aktiviertem, nascierendem oder elektrolytisch erzeugtem Wasserstoff durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R₁ und R„ bis R^ Wasserstoff bedeutet, und/oder Ph für Hydroxy- oder Mercapto-l_t2-phenylen steht, oder ihre Alkalimetallsalze, mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, Niederalkandiolen oder Benzylalkoholen umsetzt und dadurch eine der Formel I entsprechende N-, 0- oder S-substituierte Verbindung herstellt.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine phenolische Hydroxygruppe aufweist, mit Diazo-niederalkanen veräthert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine Alkoxy- oder Benzyloxy-l,2-phenylengruppe aufweist, hydrolysiert oder hydrogenolysiert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, welche eine Halogen- 1,2-phenylengruppe aufweist, dehalogeniert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die Gruppe Ph nitriert oder eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

16. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, welche im Ph-Rest ein Jodatom aufweist, dieses durch eine Trifluormethylgruppe ersetzt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner

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Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R, und R,, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes der Symbole R~ und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (R~ + R,) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, das Symbol R₁- Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Hydroxy, Mercapto,

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Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R,, R_? und R₁. für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, jedes der Symbole R~ und R, Wasserstoff bedeutet oder (R₃ + R,) für Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, X Sauerstoff, Stickstoff oder Imino bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q für 2 steht, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II),

worin R Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Tri-

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fluormethyl, Nitro oder Amino bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Mercapto, Methoxy, Benzyloxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, Tr i fluorine thy I, Nitro oder Amino ist, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Stickstoff oder Imino steht, und ihre Säureadditionssalze herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 gezeigten Formel II, worin R für Methoxy oder Chlor in 5- oder 6-Steilung steht, jedes der Symbole m und η zwei bedeutet, und X für Sauerstoff steht, und ihre SMureadditionssalze herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(5-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin und seine Säureadditionssalze herstellt,

24. 'Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2-(6-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(l,3-äthylenureido)-piperidin und seine Säureadditionssalze herstellt,

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25. Das in den Beispielen 1 bis 16 beschriebene Verfahren.

26. Das in den Beispielen 18 bis 22 beschriebene Verfahren.

27. Verbindungen der allgemeinen Formel I

m 2m ν 2· ρ\ ι 3'

. · (CH₂)-CH—N-C-N N R₂ X

worin Ph einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercapto, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Benzyloxy, Niederalkyl-

thio, Halogen, Trifluoromethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R₁ und R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes der Symbole R₃ und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (R₃+ R,) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt, R₁. Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für. eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist.

28. Verbindungen der im Anspruch 27 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Niederalkyl, Hydroxy, Mercaptc

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INSPECTED

Nicderalkoxy, Niedcralkylendioxy, Beiuiyluxy, Niederalkylthio, Halogen, Trifluorir.ethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R^ und R₂ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jedes der Symbole R, und R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist oder (R- + R^) für Ph oder Niederalkylen steht, welches die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, das Symbol R₁- Wasserstoff, Niederalkyl oder HPh bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel, Imino oder Niederalkylimino steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole ρ und q für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei (p + q) die Zahl 4 ist .

29. Verbindungen der im Anspruch 27 gezeigten allgemeinen Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt von Hydroxy, Mercapto, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert ist, jedes der Symbole R-, R„ und R₁. für Wasserstoff oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoff- · atomen steht, jedes der Symbole R-, und R, Wasserstoff bedeutet oder (R₃ + R,) für Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, welches die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, X Sauerstoff, Stickstoff oder Imino bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, jedes der Symbole ρ und q für 2 steht.

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Verbindungen der allgemeinen Formel II

(CH₀).

I Il Il I I -^ . "X.

worin R Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Amino bedeutet, τη für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Schwefel oder Imino steht.

31. Verbindungen der im Anspruch 30 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Mercapto, Methoxy, Benzyloxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom, TrifluorinethyI, Nitro' oder Amino ist, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, X für Sauerstoff, Stickstoff oder Imino steht,

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COPY

32. Verbindungen der im Anspruch 30 gezeigten allgemeinen Formel II, worin R für Methoxy oder Chlor in 5- oder 6-Steilung steht, jedes der Symbole m und η zwei bedeutet, und X für Sauerstoff steht.

33. l-(2-Indolyl-3-äthyl)-4-ureido-piperidin.

34. 1-[2-(5-Methoxyindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin.

35. 1-[2-(7-Methoxyindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin.

36. 1-[2-(5-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido)-piperidin.

37. 1-[2-(6-Chlorindolyl-3)-äthyl]-4-(1,3-äthylenureido) piperidin.

38. Die in den Ansprüchen 27 bis 37 genannten Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze.

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39. Die in dan Ansprüchen 27 bis 37 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

40. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 27 bis 37 und 39 genannten

Verbindungen.

FO 3.34 (Za)Za/hl

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