DE69909577T2 - Derivate von Erythromycin, ihr Verfahren zur Herstellung, und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Erythromycin-Derivate, ihr Herstellungsverfahren und ihre Anwendung als Arzneimittel.
  • Die Patentanmeldung EP-A-0 596 802 beschreibt insbesondere cyclische 3-Oxo-11,12-carbamat-Derivate von Erythromycin, die am Stickstoffatom des Carbamats durch eine Kette -(CH2)n-Ar1 substituiert sind, worin A1 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellt, der ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome umfaßt.
  • Das Dokument R. Ferroni et al, Arzneim. Forsch., Bd. 40, Nr. 6, 1990, S. 705–709 – XP 002112557 beschreibt Verbindungen vom Typ der N-((1H-Pyrazol-1-yl)alkyl)benzoylamide sowie ihre Inhibitorwirkungen bei der Blutplättchenaggregation.
  • Schließlich beschreibt die Anmeldung EP-A 0 799 833 insbesondere cyclische 3-Oxo-11,12-carbamat-Derivate des Erythromycins, die am Stickstoff des Carbamats durch eine Kette -X-Y-Ar, worin -X-Y- ein Alkylen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellen kann, substituiert sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit Säuren:
    Figure 00020001
    worin
    Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt;
    n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 darstellt;
    Z ein Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure darstellt, die am Pyrazol durch eine oder mehrere Aryl-Gruppen, die bis zu 14 Kohlenstoffatome umfassen, oder Heteroaryl-Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfassen, substituiert ist, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen selbst durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl, O-Alkyl-, O-Alkenyl-, O-Alkinyl-, S-Alkyl-, S-Alkenyl-, S-Alkinyl-Gruppen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome umfassen, eine oder mehrere der Gruppen OH, NH2, C≡N, NO2, CF3 substituiert sein können.
  • Als Beispiel für Additionssalze der erfindungsgemäßen Derivate mit Mineralsäuren oder organischen Säuren kann man die Salze nennen, die mit Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und speziell Stearinsäure, Ethylbernsteinsäure und Laurylsulfonsäure gebildet werden. Diese Salze werden vor allem an der Dimethylamino-Gruppe gebildet, aber gegebenenfalls auch an anderen Amino-Gruppen des Moleküls gebildet.
  • Bei der Definition der Substituenten ist die Alkyl-, Alkenyloder Alkinyl-Gruppe vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Decyloder Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Propargyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe.
  • Der Arylrest kann ein Phenylrest oder Naphtylrest sein.
  • Der substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylrest kann der Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl- oder Isopyrazolyl-Rest, ein Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinyloder auch ein Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazyl- oder Chinolinylrest sein. Diese Arylreste können einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den oben angegebenen Gruppierungen, umfassen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in denen Z ein Wasserstoffatom darstellt, die, in denen n die Zahl 4 darstellt, die, in denen die Gruppe
    Figure 00030001
    durch eine Gruppe
    Figure 00030002
    substituiert ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ganz speziell die Verbindungen der Formel (I), in denen Y ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen, deren Herstellung nachfolgend im experimentellen Teil beschrieben wird, und ganz besonders die Verbindung von Beispiel 1 nennen.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr gute Antibiotika-Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demnach als Arzneimittel bei der Behandlung von Infektionen mit Keimen und insbesondere bei der Behandlung einer Staphylokokkeninfektion wie zum Beispiel Staphylokokken-Septicämie, maligne Staphylokokkeninfektion des Gesichts oder der Haupt, Pyodermitis, septische oder eiternde Wunden, Furunkel, Anthrax, Phlegmone, Rose und Akne; Staphylokokkeninfektionen wie einfache akute Angina oder postgrippale Angina, Broncho-Pneumonie, pulmonale Vereiterung; Streptokokkeninfektionen wie zum Beispiel akute Angina, Otitis, Sinusitis, Scharlach; Pneumokokkeninfektionen wie Pneumonien, Bronchitis; Brucellose, Diphterie, Gonokokkeninfektion, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte sind gleichermaßen gegen Infektionen durch Keime wie Hämophilus influenzae, Rickettsien, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydien, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma oder Keime der Gattung Mycobacterium wirksam.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Produkte der Formel (I), wie sie vorstehend definiert sind, mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren als Arzneimittel, insbesondere als antibiotische Arzneimittel.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere das Produkt von Beispiel 1 und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze als Arzneimittel, insbesondere als antibiotische Arzneimittel.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Arzneimittel, die oben definiert sind, umfassen.
  • Diese Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem Weg oder lokal als topische Anwendung auf die Haut oder den Muskel verabreicht werden, allerdings ist der bevorzugte Verabreichungsweg der buccale Weg.
  • Sie können fest oder flüssig sein und sich in pharmazeutischen Formen präsentieren, die gängigerweise in der Humanmedizin verwendet werden, zum Beispiel als einfache Tabletten oder Dragees, Gele, Granulat, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes, Gele; sie können nach den üblichen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in Exzipientien eingearbeitet sein, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, zum Beispiel Talk, Gummiarabicum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Schäumungsmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel.
  • Diese Zusammensetzungen können sich auch in Form eines Pulvers präsentieren, das dazu bestimmt ist, ad hoc in einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel steriles apyrogenes Wasser, gelöst zu werden.
  • Die verabreichte Dosis variiert entsprechend der behandelten Krankheit, dem betroffenen Subjekt, dem Verabreichungsweg und dem ins Auge gefaßten Produkt. Sie kann zum Beispiel zwischen 50 mg und 3000 mg pro Tag bei oralem Weg beim Erwachsenen für das Produkt von Beispiel 1 liegen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Herstellungsverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00060001
    in der Y seine vorstehende Bedeutung behält und M den Rest einer Säure darstellt, der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00060002
    in der der Pyrazolring so substituiert und n so definiert ist, wie es für die Formel (I) angegeben ist, unterwirft, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Z den Rest einer Säure darstellt; man dann diese Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Agenzes zur Freisetzung des Hydroxyls in 2' unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, die man auf Wunsch zur Bildung des Salzes der Wirkung einer Säure unterwirft,
    wobei die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, Dimethylformamid oder auch Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid durchgeführt wird,
    wobei die Hydrolyse der Esterfunktion in 2' mit Hilfe von Methanol oder wäßriger Salzsäure durchgeführt wird, wobei die Salzbildung mit Hilfe von Säuren nach den klassischen Verfahren durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in denen Y ein Wasserstoffatom darstellt, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind in der europäischen Patentanmeldung 0 596 802 beschrieben und beansprucht.
  • Die Verbindungen der Formel (II), in denen Y ein Fluoratom darstellt, können wie nachstehend im experimentellen Teil angegeben, hergestellt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel (III), wie sie oben definiert sind, und speziell die Verbindung der Formel (III), deren Herstellung nachfolgend im experimentellen Teil angegeben wird, als neue chemische Produkte.
  • BEISPIEL 1: 11,12-Didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[3-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]imino]]-erythromycin.
  • Man hält ein Gemisch aus 26 cm3 Acetonitril, 2,5 cm3 Wasser, 5,13 g Amin, wie nachfolgend hergestellt (Herstellung 1), und 6,20 g 2'-Acetat und 12-(1H-Imidazol-1-ylcarboxylat) von 10,11-Didehydro-11-desoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycin 21 Stunden bei 55°C. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert in Ethylacetat und trocknet. Man erhält 8,02 g Produkt, das man in 70 cm3 Methanol gibt. Man hält das Reaktionsgemisch für 1 Stunde 30 Minuten am Rückfluß. Das erhaltene Produkt wird an Silica chromatographiert, wobei mit dem Gemisch Methylenchlorid, Methanol, Ammoniak, 95-5-0,5 eluiert wird. Man erhält 3,59 g Produkt, das bei 143 bis 145°C schmilzt.
    NMR CDCl3, ppm
    Figure 00090001
  • Herstellung 1: 3-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-butanamin
  • Stufe A: 2-[4-[3-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man führt tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 30°C oder darunter 15,45 g 3-(1H-Pyrazol-3-yl)-pyridin, hergestellt wie in CA 68 P 95812 g (1968) angegeben, in ein Gemisch aus 20 ml DMF und 6,13 g Natriumhydrid. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 29,90 g 2-(4-Brombutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion und 110 ml DMF hinzu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man konzentriert, gießt in 300 ml Wasser, das auf 10°C gekühlt ist, extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und konzentriert. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, trocknet, filtriert und konzentriert. Man erhält 35,87 g eines Produktes, das man in Ethylether kristallisiert, trocknet, mit Wasser wäscht, trocknet. Man erhält 22,93 g des gesuchten Produktes.
  • Stufe B: 3-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-butanamin
  • Man fügt 7 ml Hydrazinhydrat in eine Suspension, die 450 ml Ethanol und 22,33 g des Produktes der Stufe A umfaßt. Man hält 15 Stunden am Rückfluß, verdampft den Ethanol, rührt das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, filtriert und konzentriert. Auf diese Weise erhält man 9,60 g des gesuchten Produktes.
  • BEISPIEL 2: 11,12-Didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy]2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[3-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]imino]]-erythromycin
  • Man arbeitet wie vorstehend beschrieben ausgehend vom 2-fluorierten Derivat der Formel (II), das wie nachfolgend angegeben hergestellt wird, und erhält das gesuchte Produkt.
    F.p. = 117 ≈ 121°C.
  • Herstellung der Verbindung der Formel (II), in der Y ein Fluoratom darstellt.
  • 2'-Acetoxy-2-α-fluor-Derivat von 12-(Oxycarbonylimidazol)11-desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycin.
  • Stufe A: 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxoerythromycin.
  • Man rührt über 44 Stunden ein Gemisch aus 8,722 g des 2'-Acetats von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxoerythromycin und 350 ml wasserfreiem Methanol ( EP 596802 ). Man erhält 8,794 g des gesuchten Produktes.
  • Stufe B: 2'-Trimethylsilyloxy-Derivat von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-Lribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-erythromycin.
  • Man rührt bei Umgebungstemperatur ein Gemisch, umfassend 3,08 g des Produktes aus der vorhergehenden Stufe, 340 mg Imidazol, 32 ml wasserfreies THF und 1,06 ml Hexamethyldisilazan, 4 Tage lang. Man engt zur Trockene ein nimmt mit einem Gemisch aus 60 ml Methylenchlorid und 60 ml sauerem 0,5 M Natriumphosphat auf. Man hält das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rühren, dekantiert, extrahiert in Methylenchlorid, trocknet und verdampft zur Trockene. Man erhält 3,345 g des gesuchten Produktes.
  • Stufe C: 2'-Trimethylsilyloxy-2α-fluor-Derivat von 11-Desoxy-10,11-Didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-Lribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-erythromycin.
  • Man fügt bei –12°C unter Argonatmosphäre 1,24 ml einer 0,97 M-Lösung von Kaliumtert-Butylat in THF in eine Lösung, die 668 mg des 2'-Trimethylsilyloxy-Derivats von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-Lribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycin und 6,7 ml wasserfreies THF enthält. Man rührt 5 Minuten und setzt 378 mg N-Fluordibenzolsulfonimid zu. Man rührt 10 Minuten bei –12°C und läßt über 1 Stunde 30 Minuten auf Umgebungstemperatur kommen. Man führt die Isolierungs- und Reinigungsverfahren durch und erhält 695 mg des gesuchten Produktes.
  • Stufe D: 2α-Fluor-Derivat von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3,O-methyl-3-O-methyl-α-Lribohexopyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-erythromycin
  • Man rührt ein Gemisch aus 5,476 g des Produktes aus Beispiel 2, 50 ml THF und 11,2 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF 3 Stunden 30 Minuten. Man verdampft das Lösungsmittel und setzt 37 ml Ethylacetat, 37 ml Wasser und 7,5 ml 20%-igen Ammoniak zu. Man rührt 10 Minuten, dekantiert, extrahiert in Ethylacetat, trocknet, filtriert und konzentriert das Filtrat zur Trockene. Das erhaltene Produkt wird an Silicagel chromatographiert, wobei mit dem Gemisch CH2Cl2 ammoniakhaltiges MeOH 99-1, dann 98-2, 97-3, 96-4, 95-5 eluiert wurde. Man erhält 2,452 g des gesuchten Produktes.
  • Stufe E: 2'-Acetoxy-2α-fluor-Derivat von 11-Desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-O-methyl-α-Lribohexopyranosyl)oxy]6-O-methyl-3-oxo-erythromycin
  • Man hält 1,02 g des Produktes der Stufe A, 10 ml Methylenchlorid und 241 l Essigsäureanhydrid 3 Stunden unter Rühren. Man engt ein und fügt 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zu. Man läßt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur unter Rühren, dekantiert, trocknet und engt ein. Man erhält 1,01 g des gesuchten Produktes.
  • Stufe F: 2'-Acetoxy-2α-Fluor-Derivat von 12-(Oxycarbonylimidazol)-11-desoxy-10,11-didehydro-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-erythromycin
  • Man gibt bei 0°C 0,388 g Carbonyldiimidazol und 24 μl DBU in eine Lösung, die 1,01 g des Produktes der vorangehenden Stufe und 10 ml wasserfreies THF umfaßt. Man verdampft das THF und gibt 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zu. Man hält das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter Rühren, extrahiert, trocknet und engt ein. Man erhält 0,902 g des gesuchten Rohproduktes, das man chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch aus Ethylacetat-triethylamin 96-4 eluiert. Man erhält 0,573 g des gesuchten Produktes.
  • BEISPIEL 3
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-butanamin und erhält 11,12-Didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]-imino]]-erythromycin.
    Massenspektrum MH+ = 812+
    NMR-Spektrum (300 MHz in CDCl3):
    H2: 3,84 ppm; H4 : 3006 ppm; H5: 4,22 ppm; H7: 1,58 1,83 ppm; H8 : 2,58 ppm; H10: 3,12 ppm; H11: 3,56 ppm; H13: 4,92 ppm; H14: 1,55 1,94; H15: 0,81 ppm; 2Me 1,35 ppm; 4Me 1,29 ppm; 6 Me: 1,32 oder 1,46 ppm; 8 Me 1,16 ppm; 10 Me: 1,01 ppm; 12 Me: 1,32 oder 1,46 ppm; 60 Me: 2,6 ppm; 1': 4,27 ppm; 2': 3,17 ppm; 3' 2,44 ppm; 4': 1,67 und 1,24 ppm; 5': 3,55 ppm; NMe2: 2,26 ppm; NCH2: 3,69 ppm; CH2: 1,64 1,94 ppm; CH2N: 4,19 ppm; Pyrazol: 7,77 ppm; Pyridin: 8,76 7,75 7,27 8,44 ppm.
    Massenspektrum:
    812+ : MH+
    850+ : MK+
  • Das Ausgangsamin wurde wie bei der Herstellung 1 ausgehend von dem Produkt, das, wie im folgenden Schema angegeben, hergestellt wurde, hergestellt.
  • Figure 00140001
  • BEISPIEL 4: 11,12-Didesoxy-3-de-[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-fluor-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]-imino]]-erythromycin
  • NMR-Spektrum (300 MHz in CDCl3):
    H4: 3,53 ppm; H5: 4,05 ppm; H7: 1,51 1,88 ppm; H8: 2,61 ppm; H10: 3,10 ppm; H11: 3,42 ppm; H13: 4,86 ppm; H14 1,63 1,95; H15: 0,85 ppm; 2Me: 1,75 ppm; 4Me : 1,29 ppm; 6 Me: 1,31 oder 1,49 ppm; 8ME: 1,17 ppm; 10Me 1,00 ppm; 12 Me: 1,31 oder 1,49 ppm; 60Me: 2,51 ppm; 1' 4,30 ppm; 2': 3,19 ppm; 3': 2,48 ppm; 4': 1,68 und 1,26 ppm; 5': 3,53 ppm; 5'Me: 1,24 ppm; NMe2: 2,28 ppm NCH2: 3,55 bis 3,80 ppm; CH2: 1,61 1,93 ppm; CH2N: 4,19 ppm; Pyrazol: 7,75 7,78 ppm; Pyridin: 8,77 7,77 7,27 8,44 ppm.
    Massenspektrum:
    830+ : MH+
    158+ : Desoxamin
    673+ : 830+ – 158+H
  • BUCHSTABENBEISPIELE FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
  • Man stellt Tabletten her, umfassend:
    Produkt von Beispiel 1 150 mg
    Exzipiens q. s. p. 1 g
    Details über das Exzipiens Amidon, Talk, Magnesiumstearat
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN PRODUKTE
  • A – Methode der Verdünnungen in flüssigem Milieu
  • Man bereitet eine Reihe Röhrchen vor, in die man eine gleiche Menge an sterilem Nährmedium verteilt. In die Röhrchen verteilt man wachsende Mengen des zu untersuchenden Produktes, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft. Nach 24 Stunden Inkubation im Trockenofen bei 37°C wird die Inhibierung des Wachstums durch Durchleuchtung bestätigt, welche die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (C. M. I.), ausgedrückt in Mikrogramm/cm3, ermöglicht. Die folgenden Resultate wurden mit dem Produkt von Beispiel 1 erhalten: (Ablesen nach 24 Stunden)
  • Grampositive Bakterienstämme
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Darüber hinaus hat das Produkt von Beispiel 1a eine besonders interessante Aktivität gegenüber den gram- Bakterienstämmen Haemophilus influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 und 351GR6.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit Säuren
    Figure 00180001
    worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt; n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 darstellt; Z ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Carbonsäure darstellt, die am Pyrazol durch eine oder mehrere Aryl-Gruppen, die bis zu 14 Kohlenstoffatome umfassen, oder Heteroaryl-Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfassen, substituiert ist, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Gruppen selbst durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, O-Alkyl-, O-Alkenyl-, O-Alkinyl-, S-Alkyl-, S-Alkenyl-, S-Alkinyl-Gruppen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome umfassen, eine oder mehrere der Gruppen OH, NH2, C≡N, NO2, CF3 substituiert sein können.
  2. Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, wobei Z ein Wasserstoffatom darstellt.
  3. Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert sind, wobei n die Zahl 4 darstellt.
  4. Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert sind, in denen die Gruppe
    Figure 00190001
    durch eine Gruppe
    Figure 00190002
    substituiert ist.
  5. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert ist, wobei Y ein Wasserstoffatom darstellt.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 mit dem folgenden Namen: 11,12-Didesoxy-3-de[(2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alpha-L-ribohexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[3-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-1-yl]butyl]imino]]-erythromycin.
  7. Verbindungen der Formel (I), die in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
  8. Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 6 definiert ist, sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 umfassen.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), die in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00200001
    in der Y seine vorstehende Bedeutung behält und M den Rest einer Säure darstellt, der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00200002
    in der der Pyrazol-Ring so substituiert und n so definiert ist, wie es in Anspruch 1 angegeben ist, unterwirft, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Z den Rest einer Säure darstellt; man dann gewünschtenfalls diese Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Agenzes zur Freisetzung des Hydroxyls in 2' unterwirft, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Z ein Wasserstoffatom darstellt, die man auf Wunsch zur Bildung des Salzes der Wirkung einer Säure unterwirft.
  11. Verbindungen der Formel (III), die in Anspruch 10 definiert sind, als chemische Produkte.
  12. Folgende Verbindungen der Formel (III): 3-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-butanamin, 4-(3-Pyridinyl)-1H-pyrazol-1-butanamin, als chemisches Produkt, das in Anspruch 11 definiert ist.
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