DE2701794A1 - Oxigenierte n-aryl-diazacyclen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHV7EIZ)

Case 4-10312/+

Deutschland

Oxigenierte N-Aryl-diazacyclen

Die Erfindung betrifft neue oxigenierte N-Arylöiazaeyclen der Formel

?^H r-\ y^sl\

R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N V-N ^N-R₂ (I)

worin R. und R₂ je einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellen und aIk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatonte durch 2 oder 3 Kohlenstoffatom^ voneinander trennt, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Hei-stellung. ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, vorzugsweise in der Form von pharma-

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zeutischen Präparaten.

Ein Arylrest R.. oder R~ ist ein carbocyclischer oder heteroeyclischer, vorzugsweise monoeyclischer, sowie bicyclischer Arylrest.

Ein gegebenenfalls substituierter carbocyclischer Arylrest ist vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. einfach, zweifach oder auch mehrfach, substituiertes Phenyl, ferner entsprechendes, gegebenenfalls teilweise gesättigtes Naphthyl, wie oder 2-Naphthyl, während ein gegebenenfalls substituierter heteroeyclischer Arylrest in erster Linie ein gegebenenfalls, z.B. einfach, zweifach oder mehrfach, substituierter entsprechender, vorzugsweise monoeyclischer, ferner bicyclischer Azaarylrest mit 1 bis 2 Ringstickstoffatomen, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, Indolyl, z.B. 4-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 4-Chinolinyl, oder Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, ist.

Substituenten, in erster Linie eines carbocyclischen Arylrestes, insbesondere von Phenyl, sind u.a. gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl,

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gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy-nieder- alkyl, wie Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, wie Hydroxy, gegebenenfalls, z.B. durch Aryl, durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto oder durch Acyl, substituiertes Niederalkoxy, z.B. Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, oder Niederalkenyloxy, NLederalkinyloxy, Niederalkylthio oder Halogen, Acyl, wie verestertes Carboxyl, z.B. Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Cyan, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Ureido,fernerN-Niederalkylamino oder N,N-Diniederalkylamino. Substituenten eines heterocyclischen Arylrestes s5.nd z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalky1 oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto. . < ■

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Niederalkylen alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen und in erster Linie Aethylen, sowie 1,3-Propylen, kann aber auch verzweigtes Niederalkylen, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen sein.

Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3,3-Dimethylallyl.

Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phenyläthoxy.

Niederalkenyloxy ist z.B. Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy.

Niederalkinyloxy ist insbesondere Propargyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.

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Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z.B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl- oder N.N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methy1-carbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl.

Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Proplonylamino.

Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Me thoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl z.B. 5-7 Ringglieder hat, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido oder 3-Cyclohexylureido.

N-Niederalkylamino und Ν,Ν-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.

Hydroxyniederalkyl ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Hydroxyäthyl.

Niederalkoxyniederalkyl ist vorzugsweise Nieder-

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deralkoxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl oder 2-Aethoxy-äthyl.

Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.

Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl, z.B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl oder 2-Propionylamino-äthyl.

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino-äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthyl.

Phenylniederalkoxy ist insbesondere Benzyloxy, kann aber auch 1- oder 2-Phenyläthoxy sein.

Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1- und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. Methoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy-äthoxy.

Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthioäthoxy, z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.

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Halogenniederalkoxy ist insbesondere 2-Halogenäthoxy, z.B. 2-Chloräthoxy.

Niederalkanoylniederalkoxy ist z.B. Niederalkanoylme- thoxy oder 1- oder 2-Niederalkanoyläthoxy, z.B. Acetylmethoxy.

Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. ChlorwasserstoffsMure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatische!!, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansul- fon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphtha1insu1fön- oder Sulfanilsäure.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen, oder von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.

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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.v. Gabe in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Zusätzlich bewirken die neuen Verbindungen eine Antitachycardie, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 0,3 bis etwa 10j^/ml am Meerschweinchen-Herzen (Langendorff-Präparat) , und eine a-Sympathicolyse, z.B. in i_n vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 0,001 bis etwa 0,1^*7ml an der Ratte (isoliertes perfundiertes Mesenterialarterienpräparat; nach einer Modifikation der Methode von McGregor, J. Physiol., Bd. 177, S. 21 (1965)). Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathicolytica verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte flir die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, und R₂ je gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclisches, carbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes, monocyclisches Heteroaryl oder Benzo.-heteroaryl mit 1 oder 2 Ringstickstoffatomen bedeuten, V7obet Substituenten von carbocyclischen! Aryl gegebenenfalls substi-

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tulertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, oder Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Hydroxyniederrilkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkylthio,oder Halogen, Acyl, z.B. Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyan, Nitro und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino, z.B. Amino, N-Niederalkylamino Ν,Ν-Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylam5.no, Ureido, 3-Niederalkylureido oder 3-Cycloalkylureido, sind und Substituenten von heterocyclische™ Aryl oder Benzoaryl gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, Niederalkylthio,und/oder Halogen, sind, und alk die oben gegebene Bedeutung hat, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verv;endbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen

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der Formel I, worin R, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxyniederalkyl, wie 2-Niederalkoxy-äthyl, z.B. 2-Methoxy-äthyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, wie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. 2-Methoxycarbonylamino-äthyl, Nlederalkenyl, z.B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, wie 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, wie 2-Niederalkylthio-äthoxy, z.B. 2-Methylthioäthoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, wie Niederalkanoylmethoxy, z.B. Acetylmethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylaniino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, 3-Niederalkylureido, z.B. 3-Methylureido, und/oder 3-Cycloalkyl-ureido, z.B. 3-Cyclohexylureido, substituiertes Phenyl, Naphthj'l oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Diazaaryl mit sechs Ringgliedern, z.B.

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Pyrazinyl, darstellt, R₂ fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogenniederalkyl, z.B. Trifluormethyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Kiederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycar- bonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl, Nitro und/oder Ν,Ν-Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, substituiertes Phenyl oder Naphthyl. oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Mono- oder Diazaaryl, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl, z.B. 4-Chinolinyl oder 1-Isochinolinyl, Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl, steht, und alk Nieder- alkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden .Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Ssureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

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Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R, fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Kiederalkenyl, z.B. Allyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, z.B. Acetylmethoxy, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Cyan substituiertes Phenyl, wobei ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch die ortho-Stellung zum Verknlipfungsringkohlenstoffatom des Phenylrestes einnehmen kann, oder fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio. z.B. Methylthio oder Aethylthio, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes 2-Pyrazinyl steht, wobei ein Substituent irgendeine Stellung, vorzugsweise jedoch die ortho-Stellung zum Verknlipfungsringkohlenstoffatom des Pyrazinylrestes einnehmen kann, und R^ gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, ferner durch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy· carbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Nitro und/oder

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Ν,Ν-Diniederalkylamino, z.B. Dimethylami.no oder Diäthylamino, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner fUr entsprechendes Pyri- midinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl, oder 2-Pyrazinyl steht, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, fUr Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkenyl- oxy, z.B. Allyloxy, Niederalkinyloxy, z.B. Propargyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, z.B. Acetylmethoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Cyan substituiert ist, I^ für gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Carbamoyl, Nitro und/oder Diniederalkylamino,

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- Ul.-

z.B. Dimethylamino, substituiertes Phenyl oder fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, steht, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen

der Formel I, v/orin R, für Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl·, z.B. Methyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Cyan oder insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiert ist, R gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy. oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl, oder Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl, bedeutet, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man z.B. eine Verbindung der Formel

R₁-O-X₁ (II)

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

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(III)

oder einem Salz davon umsetzen, worin einer der Reste X- und X₉ Wasserstoff bedeutet und der andere dem Rest der Formel

f3

- CH₂ - CH - CH₂ - X₄ (IV)

entspricht, worin X^ fUr eine freie Hydroxylgruppe steht und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X- und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden, und, wenn erwUnscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der For:nel I umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht., eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz Überfuhrt, und/ oder, wenn er\vUnscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überführt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.

So kann man bei der obigen Reaktion z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel

ΧΙ³

R₁ - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - X₄ (Ha)

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mit einer Verbindung der Formel

.alk

HN V-N Jl-R₉ (HIa),

oder dass man eine Verbindung der Formel R₁-OH (HIb) mit einer Verbindung der Formel

- CH₂ - CH - CH₂ - N V-N N-R₂ (Hb)

umsetzt, worin entweder X- für freies Hydroxy und X, fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe stehen, oder worin Xo und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe X/ ist eine, durch eine starke, anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure , Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder durch eine organische Sulfonsäxire, wie eine aromatische Sulfonsäure, Benzolsulfonsaure, 4-Bromben· zolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X, insbesondere für Chlor oder Brom, ferner Jod, falls es nicht zusammen mit X« eine Epoxy-Gruppierung bildet.

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ar

Die obige Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial· der Formel· Ha wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis und/oder mit einem Ueberschuss der basischen Verbindung der Formel· IHa gearbeitet

Falls man einen reaktionsfähigen Ester der Formel Hb als Ausgangsmaterial verwendet, -wird die Verbindung der Formel IHb vorzugsweise in Form eines Salzes, wie eines Metall·-, insbesondere Al·kal·imetall·-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzes, eingesetzt, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmitteis, welches mit der Verbindung der Formel· IHb ein Salz zu biiden vermag, wie einem Al·kal·imetal·l·-niederal·kanoat.

Die obige Reaktion wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit eines, vorzugsweise inerten, Lb'sungs- oder Verdlinnungsmitteis, und, wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden. So kann man z.B. Piperidin-4-on, worin die sekundäre Aminogruppe gegebenenfaHs in an sich bekannter Weise, z.B. durch einen Benzyirest oder

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einen leicht abspaltbaren Acylrest geschlitzt sein kann, mit einem Diamin der Formel H^N-alk-HN-I^ (V) umsetzen und gleichzeitig oder nachträglich mit einem geeigneten Reduktionsmittel, V7ie katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem Hydridreduktionsniittel, z.B. Natriumcyanborhydrid, behandeln. Im so erhältlichen Zwischenprodukt bildet man den 2-Oxo-l,3-diazacycloalkanrest , z.3 durch Behandeln mit einem geeigneten reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, wie Diniederalkylcarbonat oder Phosgen; falls notwendig, kann eine N-Schutzgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Ein so erhältliches Ausgangsmaterial der Formel IHa kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines 2,3-Epoxy-l-propanols, wie einem 2,3-Epoxy-l-propylhalogenid, und, falls erwünscht, durch nachträgliches Umsetzen mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, in ein Ausgangsmaterial der Formel Hb umgewandelt werden.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

R₁-O- CH₉ - CH - CII₉ - N V-n' N - R₉ (Vl)

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worin X^ einen in Hydroxy UberfUhrbaren Rest darstellt, X₁. in Hydroxy überfuhrt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel VI ist X_r insbesondere eine veresterte Hydroxygruppe und in erster Linie Acyloxy, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, oder einer aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoyl, darstellt.

Die UeberfUhrung von X₁- in Hydroxy wird mittels Hydrolyse vorgenommen, wobei man in einem alkalischen oder sauren Medium arbeiten kann. Sie wird in Ab- oder Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 12O°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können z.B. erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel Ha, worin X₃ für Hydroxy steht und X^ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, X₃ in eine, in Hydroxy UberfUhrbare Hydroxygruppe, z.B. durch Acylieren mit einem reaktions·

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fähigen Derivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, einer organischen Carbonsäure, in Acyloxy Überführt und das so erhältliche Zwischenprodukt, vorzugsweise im Ueberschuss, mit einer Verbindung der Formel IHa umsetzt.

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

OH

L. — U — IjIIo — CH — ^¹¹O

R₁-O- CH₀ - CH - CH₉ - !Γ V-N N - R₉ . Χ^υ (VII)

worin X^ ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring reduziert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrens· schritte durchführt.

Ein Anion X^w ist insbesondere dasjenige einer Säure, vorzugsweise einer Mineral-, wie Halogenwnsserstoff-, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure.

Die obige Reduktion kann in Üblicher Weise, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. eines Schwermetall-, z.B. Palladium-, Platin- oder Raney-Nickel-Katalysators, oder durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, wie durch Behandeln mit einem Alkalimetall, z.B.

Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines Alkohols, wie Nieder- . alkanol, z.B. Aethanol oder n-Butanol, durchgeführt werden.

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Dabei kann die Reduktion, bei welcher darauf geachtet wer den muss, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden auch stufenweise erfolgen, da als Zwischenprodukte teilweise gesattigte Pyridin-, z.B. 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridinverbindungen gebildet werden können, die beim Behandeln mit dem gleichen Reduktionsmittel, gegebenenfalls unter anderen Bedingungen, oder mit einem anderen Reduktionsmittel in die gewünschten Piperidinverbindungen Übergeführt werden können.

Die obige Reaktion wird in Abwesenheit und insbesondere in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C und etwa 120⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durch geführt .

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. 4-Amino-pyridin mit einer Verbindung der Formel Hal,-alk -C(=0)-NH-R₂(VIII) (die man z.B. durch Behandeln einer Aminoverbindung der Formel H₂N-R₂ (IX) mit einem Säurehalogen id der Formel Hai,-alk -C (=0)-HaI₂ (X)^ worin Hai. und Hai« je ftir Halogen, z.B. Chlor, stehen) umsetzt

und alk dem um ein Kettenkohlenstoffatom verkürzten Niedero

alkylenrest alk entspricht. Im so erhältlichen Zwischenprodukt der Formel 0

Il

im - R₂ (χι)

wird die Carbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid, zur Methylengruppe reduziert und der 2-Oxo-l,3-

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diazacycloalkanring, z.B. durch Behandeln mit Phosgen, gebildet. nie so erhältliche 4-(2-Oxo-3-R₂-l,3-diazacycloalk-l· yl)-pyridinverbindung wird dann mit einer Verbindung der Formel Ha, worin X~ flir Hydroxy und X^, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen, stehen, umgesetzt.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel

on _alk

R₁ - O - CH₀ - CH - CH₉ -N V-N N- R₉ (XII) 1 Z L ν / ι j ζ

6 Λ-j /

worin einer d?r Reste X^ und X₇ für Wasserstoff steht und der andere den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, den 2-Oxo-l,3~diazacycloalkanring durch Ringschluss bildet, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensstufen durchfuhrt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel XII bedeutet der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats den entsprechenden Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbony1, eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorcarbonyl oder Bromcarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbami.ds, z.B. Carbamoyl.

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Der Ringschluss wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, in Gegenwart eines, vorzugsweise basischen, Kondensationsmittels, V7ie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbo· nats, -hydrogencarbonats oder -niederalkanoats, sov;ie einer organischen Base, wie eines tert.-Amins oder einer Base vom Pyridintyp, unter Klihlen oder vorzugsweise Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -f2O°C bis etAi7a 15O°C, ir. einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial· der Formel XII wird nach an sich bekannten Methoden und vorzugsweise iji situ hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XII, worin X,- und X₇ flir Wasserstoff stehen, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure umsetzt. Reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure sind entsprechende Ester, wie Diniederalkylcarbonat, z.B. Diäthylcarbonat, oder Halogenide, z.B. Phosgen, ferner Amido, z.B. Harnstoff oder Carbonyldiimidazol, sowie auch Haloger.kohlensäureester, wie Chlorkohlensäure-niederalkylester, z.B. Chlorkohlensäureisobutylester, oder Carbarninsäurehalogenide, z.B. -chlorid.

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Die Umsetzung wird in Üblicher Weise durchgeführt, normalerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Toluol, ferner eines Amids oder Nitrils, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetarcid oder Acetonitril, oder eines cycloaliphatIschen Aethers, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalinietallhydroxids, -carbonat oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Alkalimetallniederalkanolats, z.B. Natriumacetat, oder eines Alkalimetal1-niederalkanolats, z.B. Natriummethanolat oder Kalium-tort.-butanolat, oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie eines Triniederalkylamins, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, vorgenommen.

Eine Verbindung der Formel XII, worin X,- und X₇ flir Wasserstoff stehen, kann man z.B. erhalten, indem man Piperidin-4-on mit einer Verbindung der Formel Ha, worin Xo Hydroxy bedeutet, und X, flir eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen, steht, umsetzt und anschliessend das Zwischenprodukt mit einem üiamin der Formel V unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie

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katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, z.B. Matriunicyanborhydrid, reagieren lässt.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten v/erden, wenn man in einer Verbindung der Formel

OH
R₁ - 0 - CH₂ - CH - CH₂ - N V-N. }} - R₂ (XIIT.)

worin Xg einen in Oxo überfuhrbaren Rest darstellt, X_R in Oxo Überfuhrt, und, wenn erwUnscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.

Der Rest X₀ ist z.B. Imino. Ein entsprechendes Aus-

gangsmaterial der Formel XIII kann man durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in die entsprechende Verbindung der Formel I Überfuhren.

Die obige Reaktion wird in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter KUhlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

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Die Ausgangsstoffe der Formel XIII können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel XII, worin jeder der Reste X, und X₇ fUr Wasserstoff steht, mit einem HaLogencyan, z.B. Broncyan, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, z.B. basischen Kondensationsmittels, unter gleichzeitigem oder nachträglichem Ringschluss zum 2-Imino-l,3-diazacycloalkanring des Ausgangsmaterials der Formel XIII.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in an sich bekannter Weise Substituenten abspalten, einfuhren oder umwandeln.

So kann man in Verbindungen der Formel I mit ungesättigten Substituenten, z.B. Niederalkenyl, Niecleralkenyloxy oder Niederalkinyloxy, diese durch geeignete Reduktionsmethoden zu entsprechenden gesättigten Verbindungen oder, im Fall von Substituenten mit einer Dreifachbindung, zu Verbindungen mit einer Doppelbindung reduzieren. Dabei verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch aktivierten Wasserstoff, im Fall einer Dreifachbindung auch ein chemisches Reduktionsmittel, wie Natrium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak.

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Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, die als Substituenten eines aromatischen Restes Halogen, wie Brom oder Jod, enthält, dieses z.B. durch Behandeln mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupferpulver und eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril, durch Trifluormethyl ersetzen.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann man eine a-Phenylniederalkylgruppe, z.B. in Benzyloxy, durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspalten und durch Wasserstoff, z.B. eine Benzyloxygruppe durch Hydroxy, ersetzen.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, die Hydroxy oder Mercapto in der Form einer primären Carbinol- oder einer phenolischen Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, dieses, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform, durch Behandeln mit einem reaktionsfälligen Ester eines Alkohols, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid, in veräthertes Hydroxy oder Mercapto umwandeln. Zudem kann man Hydroxy in einem Hydroxyniederalkyl- oder Hydroxyniederalkoxy-Substituenten, Üblicherweise in Form einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, mit einem Alkohol, z.B. Niederalkanol, oder einem Mercaptan, z.B. Niederalkylmer-

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captan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, das z.B. einen Alkohol oder ein Mercaptan in eine Metallverbindung Überzuführen vermag, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel 1 gelangen, die entsprechend veräthertes Hydroxy- oder Mercapto-niederalkyl bzw. -niederalkoxy aufweisen.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine Propargyloxygruppe, z.B. durch Hydratisierung in saurem Medium und in Gegenwart eines Quecksilber-ll-salzes, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Mineralsäure, z.B. verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, in Gegenwart von Quecksilber-II-chlorid, in die Acetcnyloxygruppe umwandeln.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, die als Substituenten verestertes Carboxyl oder Nicderalkoxycarbonylamino enthält, dieses, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin, vorzugsweise mit einem Ueberschuss davon und bei erhöhter Temperatur, in amidiertes Carboxyl bzw. gegebenenfalls substituiertes Ureido Überfuhren.

Man kann auch in einer Verbindung der Formel I₁ die primäres Amino als Substituenten enthält, dieses substituieren; so kann man Amino,z.B. durch Behandeln der Amino-Verbindung mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, z.B. einem entsprechenden

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Chlorid, falls notwendig in Gegenwart eines basischen Mittels, acylieren.

Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge und in Üblicher Weise, z.B. in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, falls notwendig, in Gegenwart von Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, unter Kühlen oder Erwärmen·in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freioi Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, inkl. geeigneten Ionenaustauschern. Andererseits können erhaltene freie Verbindungen,ζ.B, durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Sauren, Salze bilden. Ferner kann man erhaltene Salze, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Schwermetallsalzen oder Anionenaustauschorn, in andere Salze überführen.

Die oben genannten Salze oder andere Salze der neuen Verbindungen der Formel I, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen, freien Basen dienen, indem man die

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freien Basen in Salze Überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen Sireimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der V7ahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form der Raceinate oder der optischen Antipoden vorliegen.

Erhaltene Rncern:: te lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden auftrennen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Miicroorgorilsir.vn oder durch Umsetzen mit einer, mit der racerai sehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennen der auf diese Weise erhaltenen Sal:.',e, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Eim.irkun; geeigneter Mittel freigesetzt werden, können.Besonders geeignete, optisch aktive Säuren sind ζ .)>. die D- und L-Formen von V?einsnure, Di-Toluy !.weinsäure , Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäuire oder Chinasäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfarmen des Verfahrens, nach denen man von einer, auf irgend-

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einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfanrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskon-ponente gegebenenfalls in Form eines Derivates, z.B. eines Salzes vorliegt.

Zweckmhssig verwendet man für die Durchfuhrung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine pharr.iakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusr.mvr.en mit anorganischen oder organischen, festen oder . flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren 'filterstoff cn enthalten. die sich zur enteralcn, z.B. oralen, oder parenteral en Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Golatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln,

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z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiuir.- oder Calciuir.stearat, und/oder Polyathylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluir.iniumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Katriiiivicarboxyrr.erhylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erv.-i.in seht, Sprengraittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brauseniischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacks toffe und SUssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharr.v?.kologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslosungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotoni· sehe, wässrige Lösungen oder Suspensionen, .wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusairanen ir.it einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Jlilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder

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Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osir.otischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharrnakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lb'sungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsv.'eise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 1 mg und etwa 15 mg fur WarmblUter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel i:

Zu einer Emulsion von IO g 1- [2-Hydroxy-3- (2-methoxyphcnyloxy)-propyl]-4-(2-anillno-aethylamino)-piperidin in 60 ml Toluol und 37,5 rnl einer 3-n .wässrigen Kaliumhydroxidlb'sung tropft man unter starkem Rühren bei 5° bis 10° Reaktionsternperatur innerhalb von 1-1/4 Stunden eine Lösung von 117 ml einer 207oigen Phosgenlösung in Toluol. Danach werden bei gleicher Reaktion;; temperatur innerhalb einer halben Stunde 35,5 ml einer 6 -n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei 5° bis 10° und 20 Stunden bei Raumtemperatur vielter, filtriert ab und behandelt den kristallinen FilterrUckstand mit Toluol. Nach Umkrisitiillisieren aus Isopropanol. erhält man das 1- \l-[2-Hydroxy-3- (2-methoxy-phenyloxy)-propyl] -4-piperidyIj-3-pheny1-imidazolidin-2-on-hydrochlorld in Form von weissen Kristallen,Smp. 185-187°. Das Salz kann z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Katriur-ihydroxidlösung in die freie Verbindung übergeführt werden.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt", werden:

Ein Gemisch von 20 g des Hydrats von 4-Piperidon-hydrochlorid, 46,8 g 1- (2-llethoxy-phenyloxy) -2 , 3-epo::y-propan, 18 g Kaliuiricarbonat und 250 ml Isopropanol· wird 6 Stunden bei 60° ileaktionr»-

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temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird die Suspension filtriert und das Fi.ltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 6-n.Salzsäure und wäscht viermal mit je 75 ml Essigsäureäthylester. Die wässrige saure Lösung wird mit einer 2-n.Natriumcarbonatlösung auf pH 10 gestellt und dreimal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den roten Rückstand löst man in Methanol und kocht 30 Minuten unter Zusatz von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petrol-· äther umkristallisiert; man erhält so das 1-[2-llydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on, F. 77-78°.

Eine Lösung von 16,7 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on und IC,5 g N-(2-Aminoäthy])-anilin in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 1 g eines 5%-igen riatin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 0,3 mm Hg. und 120° Ofentemperatur vom Überschüssigen Ausgangsmaterial befreit. Als Destillationsrückstand erhält man

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auf diese Weise das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-(2-anilino-äthylamino)-piperidin, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 2:

Zu einem Gemisch von 31,5 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl)-4-[2-(4-pyridyl-amino)-äthy]amino!-piperidin in 300 ml Toluol und 126 ml einer 3-n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung tropft man unter RUhren bei 5 bis 10° Reaktionstemperatur innerhalb einer Stunde 392 ml einer etwa 207_o-igen Phosgenlösung in Toluol. Danach werden bei gleicher Temperatur innerhalb von 30 Minuten 120 ml einer 6-n.wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugetropft. Man lasst noch 30 Minuten bei 10° und 20 Stunden bei Raumtemperatur ausrUhren. Man trennt die wässrige saure Phase ab, dampft sie auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und stellt mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung alkalisch. Die Emulsion extrahiert man viermal mit je 75 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 800 g Kieselgel, wobei man ein 9:1-Gemisch von Methylenchlorid und Methanol als Eluiermittel verwendet. Das gereinigte 1-£ 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylJ -3-(4-pyridy1)-imidazolidin-2-on wird in Methanol aufgenommen und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die saure

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Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das l-£l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propylJ-4-piperidyl\ -3-(A-pyridyl) · imidazolidin-2-on-dihydrochlorid in der Form des Hemihydrats, Smp. 230-234°.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch von 38,9 g 4-Brom-pyridin-hydrochlorid und 480 g Aethylendiamin wird unter RUhren 13 Stunden zum Rückfluss gekocht. Danach dampft man unter vermindertem Druck ein, behandelt den Rückstand mit Toluol und dampft wiederum ein. Den Rückstand stellt man mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je 75 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid erhält man das 4-(2-Aminoäthylamino)—pyridin als hellgelbes Kristallisat, Smp. 120-121°.

Eine L'dsung von 27,9 g 1- (2-Hydroxy-3- (2-methoxyphenyloxy) -propyl ]- piperidin-4-on und 22,8 g 4-(2-Aminoäthylarnin pyridin in 250 ml Methanol wird unter Zusatz von 2 g eines Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent

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Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand löst man in 500 ml Methylenchlorid, wäscht dreimal mit je 150 ml Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft unt er vermindertem Druck ein. Man erhalt so das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-pyr idyl -amino )-ä thy lamino] -piperidin, das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Beispiel 3

Zu einer Emulsion von 56 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-aethylai'iino]-piperidin in 340ml Toluol und 200 ml einer 3-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung tropft man unter starkem RUhren bei 5° bis 10° Reaktionstemperatur innerhalb von 1 3/4 Stunden 630 ml einer 20 7_oigen Phosgenlb'sung in Toluol. Danach werden bei gleicher Reaktionstemperatur innerhalb einer halben Stunde 193 ml einer 6-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei 5° bis 10° und 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter und dampft dann ein. Den Rückstand stellt man mit 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methanol

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und kocht 30 Minuten unter Zusatz von Aktivkohle. Man filtriert und dampft das FiItrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert, man erhalt so das l-{l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-(4-chlor-phenyl)-imidazolidin-2-on vom Smp. 136-137°.

Das als Auegangsstoff verwendete 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-aethylamino]-piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden.

Ein Gemisch von 38 g p-Chloranilin und 31 g 2-Bromaethylamin-hydrobromid wird unter Rlihren auf 70° erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 75 ml Diaethylketon zu und kocht vier Stunden unter" Rlickfluss. Die schwarze Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand stellt man mit 2-n. Sodalösung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Das verbleibende OeI wird unter Vakuum fraktioniert destilliert, und man erhält so das l-(4-Chlorphenyl)-aethylen-diamin vom Kp. 130-135°. (1,5 mm Torr).

Eine Lösung von 33,5 g 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-piperidin-4-on und 20,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-aethylen-diamin in 300 ml Methanol werden unter Zusatz von 1,5 g eines 5%igen Platin-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat

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unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Behandeln des RUckstandes mit Toluol erhalt man als rötliches OeI das 1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-[2-(4-chloranilino)-amino]-piperidin,das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 17,9 g 1-[4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon und 11,7 g 1-(2-Methoxy-phenyloxy)-2,3-epoxypropan in 200 ml Isopropylalkohol wird 6 Stunden unter RUckfluss gekocht. Danach wird mit 5-n. methanolischer Salzsäure sauer gestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle, erhält man als weisses Kristallisat das l-{l-[2-H>droxy-3-(2-methoxy-phenoxy)· propyl]-4-piperidylj-3-(4-methoxy-phenyl)-iniidazolidin-2-onhydrochlorid vom Smp. 214-215°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch von 61,5 g 4-Methoxy-anilin und 51,3 g 2-Bromaethylamin-hydrobromid in 125 ml Methylethylketon wird Stunden unter Rlihren am RUckfluss gekocht. Danach wird die dickflUssige Suspension unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand suspendiert man in 150 ml

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Isopropanol, filtriert ab und wascht das Nutschgut noch dreimal mit je 50 ml Isopropanol und zweimal mit je 50 rnl Diaethylaether. Das Kristallisat wird mit wässriger cone. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und fünfmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben, und man erhält auf diese Weise das l-(4-Methoxy-phenyl)-aethylen-diamin vom Smp. 64°.

Eine Lösung von 33 g l-Benzyl-4-piperidon und 29 g l-(4-Methoxy-phenyl)-aethylendiamin in 310 ml Methanol werden unter Zusatz von 1 g eines 5%-igen Platin-Kohle Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach Behandeln des Rückstandes mit Toluol erhält man als gelbliches OeI das l-Benzyl-4-[2-(4-methoxyanilino)-aethylamino]-piperidin, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

In ein Gemisch von 63 g l-Benzyl-4-[2-(4-methoxyanilino)-aethylamino]-piperidin in 570 ml Toluol und 285 ml einer 3-n. wässrigen Kaliumhydroxidlösung werden unter starkem RUhren bei 5° bis 10° Reaktionstemperatur innerhalb von 2 \ Stunden 87 g Phosgengas eingeleitet. Man lässt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, und tropft dann bei leicht exothermer Reaktion innerhalb von 15 Minuten 252 ml einer 6-n. wässrigen

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so

Kaliumhydroxidlösung zu. Man lässt das Reaktionsgemisch weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach trennt man die organische Phase ab und extrahiert die alkalische wässrige Phase noch zweimal mit je 100 ml Toluol. Die organischen Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Toluol behandelt und aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält so das 1-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on vom Smp. 144-147°.

Ein Gemisch von 44 g 1-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on, 320 ml Methanol, 130 ml Wasser und 12 g cone, wässriger Salzsäurelösung wird unter Zusatz von 10 g eines Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei 30° bis 40° und unter unter Normaldruck hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand stellt man alkalisch mit cone, wässriger Ammoniaklösung und extrahiert fünfmal mit je 100 ml Chloroform. Die Extrakte trocknet man mit Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der RUck· stand wird mit Toluol behandelt und aus einem Gemisch von Isopropyl· alkohol und Diaethylaether umkristallisiert; man erhält so das 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon vom Smp. 140°.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 7,1 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxy-propyl)-indol und 9,6 g l-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-piperidyl)-2-imidazoli-

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dinon wird in 125 ml Isopropylalkohol gelöst und 6 Stunden unter RUckfluss gekocht. Danach wird im Eisbad abgekühlt und abfiltriert Das Kristallisat löst man in Methylakohol und stellt stark sauer mit 5-n. methanoliseher Salzsäure. Die saure Lösung wird eingedampft und der kristalline Rückstand durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach Umkristallisation aus Methanol-Aether erhält man als weisses Kristallisat, das l-{l-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-lH-indol-4-yloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-(4"methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on

Beispiel 6

7,27 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propoxy)-pyrazin und 7,35 g l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon in 120 ml Isopropanol werden 24 Stunden bei ca. 20° gerlihrt. Nun wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether.

Man erhält 11,2 g 1-jl-[2-Hydroxy-3-(3-chlor-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyll3-phenyl-imidazolidin-2-on vom Smp. 122-124°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 9,8 g N-Phenylaethylendiamin und 13,9 g l-Benzyl-4-piperidon werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 0,7 g Platin-Kohle Katalysator 5%-ig bei Raumtemperatur und unter Normaldruck

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hydriert. Nach ca. 3 Stunden ist die bezeichnete Menge Wasserstoff aufgenommen . Das Reakuxonsgemisch wird durch Filtration vom Katalysator getrennt: und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol-Wasser. Man erhält 21,4 g l-Benzyl-4-(2-phenylamino-ethylamino)-piperidin vom Smp. 78-81°.

In eine Suspension von 10 g l-Benzyl-4-(2-phenylamino-1-äthylamino)-piperidin in 100 ml Toluol und 48,5 ml 3n. Kalilauge werden während ca. 1 Stunde unter RUhren bei 5°-10° 15 g Phosgen eingeleitet. Nach 2 Stunden rühren bei 5°-10° wird das Reaktionsgemisch mit 43 ml 6-uKalilauge alkalisch gestellt und auf Raumtemperatur erhöbt. Darauf wird noch 15 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht und der Rückstand aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Man erhä'lt 7,2 g 1-(l-Benzyl-4-piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon.

11,1 g l-(l-Benzyl-4-piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon werden in 85 ml Methanol, 34 ml Wasser und 3,2 ml Salzsäure (chemisch rein) gelöst und unter Zusatz von 1,2 g Palladium-Kohle-Katalysator 5%-ig, bei Raumtemperatur und unter Normaldruck hydriert. Nach ca. 15 Stunden ist die bezeichnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird durch Filtration vom Katalysator getrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 2-n. Soda versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden Uber Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

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Man erhalt 7,6 g l-(4-Piperidinyl)-3-phenyl-2-imidazolidinon als farbloses OeI, das beim stehen lassen kristallisiert, Smp. 123-124°

Beispiel 7

10,1 g l-(l-[2 Hydroxy-3-(3-chlor-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyltj-3-phenyl-imidazol idin-2-on (s. Beispiel 6) und 1,Al g Natriummethylat in 110 ml Methanol werden während 10 Stunden unter Rühren und unter RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureaethylester gelöst und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methylenchlorid-Aether.

Man erhalt 4,5 g 1-{_1- [2-Hydroxy-3- (3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-propyl]-4-piperidinyll-3-phenyl·iΓllidazolidin-2-on vom Smp. 128-129°.

Das mit methanolischen Salzsäuren hergestellte Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton, Smp. 209°-210°.

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Beispiel 3

5 g 1- 1-[2-Acetoxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidyl -3-phenyl-imidazolldin-l-on werden in 2-n. alkoholischer Kaliumhydroxydlösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend dampft man zur Trockne ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Nach Zugabe von methanolischer Salzsäure kristallisiert das l-£l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylv -S-phenylirnidazolidin^-on-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 185-187° schmilzt.

Beispiel 9

5 g 1-|1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-pyridiniumV-3-phenyl-imidazolidin-2-on-bromid werden mit 500 mg Natriumborhydrid in 55 ml eines Alkohol-Wasser-Gemisches (1:1) bei Raumtemperatur wahrend 3 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester-Petrola'ther um. Das so erhaltene 1-^1- [2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-(1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl(-3-phenyl-imidazolidin-2-on wird in Alkohol gelöst und mit Platinoxid als Katalysator hydriert. Mach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert

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und die Lösung zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von methanolischer Salzsaure kristallisiert das 1-^1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl] -4-piperidylj| -3-phenyl-iinidazclidin· 2-on-hydrochlorid aus, das zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert wird. F-185-187°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 5 g 1-^1 - [2-Ilydroxy-3-(2-methoxyphenyloxy)-propyl]-4-piperidylj -3-phenyl-2-imino-imidazolidinhydrochlorid in 50 ml konz. Salzsaure und 50 ml Aethanol wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisert. Das l-[l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidyl j -3-phenyl-imidazolidin-2-onhydrochlorid schmilzt bei 185-187°.

Beispiel H

19,6 g l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on werden mit 18,0 g l-(2-Methoxy-phenyloxy)-2,3~epoxy-propan in 500 ml Isopropanol 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird dann mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol zweimal kristallisiert. Das 1-Jl-[2-Hydroxy-3-(o-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-piperidyl^-3-phenyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid zeigt einen Smp. von 185-187°.

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Das als Ausgangsstoff verwendete l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-irTiidazolidin-2-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:

120 g Phenyläthylendiamin und 164,4 g 1-Benzylpiperidon werden in 600 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2 g 5 Z, bei 20-30° und Normaldruck, 11 Stunden bis zum Stillstand, hydriert Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Mit Toluol wird das FlUchtige abgetrieben, und den Rückstand in 300 ml Aethanol gelöst und mit 150 ml Wasser zum kristallisieren gebracht. Bei 5-10° werden die Kristalle abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Aethylakohol Wasser (2:1) gewaschen und getrocknet. Das so synthetisierte l-Benzyl-4-(anilino-athylamino)-piperidin zeigt einen Smp. von 88-91°.

200 g l-Benzyl-4-(anilino-athylamino)-piperidin und 2000 ml Toluol und 1940 ml Kalilauge werden vorgelegt. Mit einem Eis-Methanol-Gemisch wird die Temperatur zwischen 5° und 10° gehalten, wahrend innerhalb 3 Stunden 300 g Phosgen eingeleitet wird. Anschliessend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur ausgerlihrt. Mit einem Eisbad wird während des Zutropfens von 860 ml 6-n. Kalilauge die Temperatur unter 25° gehalten. Dann wird 14 Stunden bei Raumtemperatur ausgerlihrt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Das zweiphasige Filtrat wird im Scheidetrichter getrennt. Die Toluolphase wird mit 200 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 400 ml

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Aethanol umkristallisiert. Das so gewonnene l-(l~Benzyl-4-piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on hat einem Srnp. von 173-174°.

151,0 g l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-3-phenyl-imidazolidin-2-on, 1100 ml Methanol, 45,0 g Salzsaure (chemisch rein), 500 ml Wasser und 15,0 g Palladium-Kohle-Katalysator werden zusammengegeben und bei 30-35° und unter Normaldruck bis zur theoretischen H_-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingedampft. Den Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 100 ml konz. Ammoniak alkalisch gestellt, (min. p.H. 12) Es wird nun 5 mal mit 300 Methylenchlorid extrahiert. Die gereinigten Extrakte werden mit Na„SO, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende farblose OeI kristallisiert nach einiger Zeit. Die 103 >0 g Kristallisat werden in 600 ml Aethylacetat unter Rückfluss gelöst, und heiss vom Unlöslichen abfiltriert und irn Rotationsverdampfer auf ca. 500 ml eingeengt und kristallisieren gelassen. Es werden weisse Kristalle mit einem Smp. von 123°-125° erhalten.

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Beispiel 12

Tabletten enthaltend 20 mg l-[]-[2-Hydroxy-3-(2-

methoxy-phcnyloxy)-propy1]-A-pi per Ldy1-j-3-phenyI-imidazoI idiη-2 on-hydrochlorid können z.B. v:ie folgt hergestellt werden;

Zusammensetzung (fUr 10000 Tabletten) 1- S - 1- [ 2-Ilydroxy-3- (2-methoxy-pheny loxy ) -propy 1 ]-4-pipcridyl-j-3-phenyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorid 200 g

Milchzucker 300 g

Weizeustärke 300 g

Kolloidale Kieselsäure 50 g

Talk 50 g

Magnesiumstearat 10 g

Wasser q.s.

Das 1-^-1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propy1 ]- 4-piperidy1-]-3-phenyl-imidazoiidin-2-on-hydrochlorid wird mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und das Pulvergemisch mit diesem Kleister durchgeknetet, bis eine schv.⁷achplastische Masse entsteht. Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche We i.zenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugeniiccht und das Gemisch zu Tabletten (mit Bruchrille) von 0,1 g Gewicht: verpresst.

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Claims (13)

1. Pa t en tan s pr liehe

   ι l/. Ox ig en i er te N-Aryldiazacyclen der Formel

   OH
   R₁-O-CH₉-CH-CH₉-N /-N ^^N~^R2

   ¹ \/ ^y

   R und R₉ je einen gegebenenfalls substituierten Arylrest

   darstellen und
   alk fUr Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome

   durch 2 oder 3 Kohlenstoffa tome voneinander trennt, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 2. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R und R je gegebenenfalls substituiertes mono- oder bicyclischeSjCarbocyclisches Aryl oder gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Heteroaryl oder Benzoheteroaryl mit 1 oder 2 Ringsüickstoffatomen bedeuten, wobei Substituenten von carbocyclischen Aryl gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, gegebenenfalls verathertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto,Halogen, Acy1,Cyan,Nitro und/ oder gegebenenfalls substituiertes Amino sind, und Substituenten

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   ORIGINAL INSPECTED

   von heterocyclischen! Aryl oder Benzoaryi gegebenenfalls substituiertes Niedernlkyl oder gegebenenfalls veräthertcs oder verestertes Hydroxy oder Mercapto und/oder Halogen sind, und alk die im Anspruch 7 gegebene Bedeutung hat·
3. 3. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemclss Anspruch 1,worin R, gegebenenfalls durch Miederalkyl, Nicderalkoxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalky1, Niederalkeny1, Hydroxy, Nioderalkoxy , Pheny lniederalkoxy , Kiederalkoxj'n iederalkoxy , Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkeny loxy, Niederalkinyloxy, Niedoralkylthio, Halogen, Niederalkanoy1, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederal·- kylcarbar.ioyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbr.nioyl, Cyan, Nitro, Niederalkanoy lanii no, Niedera]koxycarbonylann.no, 3-Niederalkylureido und/oder 3-Cycloalkylureido substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio und/oder Halogen substituiertes Diazaaryl mit sechs Ringgliedern darstellt, R^ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoy1, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N₁N-Diniederalkylcarbamoyl, Nitro und/oder Diniederalkylainino substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes monocyclisches oder bicyclisches Mono- oder Diazaaryl steht, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt",

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4. 4. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gernäss Anspruch 1, worin R, fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl,Niederalkenyl,Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Halogen und/oder Cyan substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio und/oder Halogen substituiertes 2-Pyrazinyl steht, R₂ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Trifluorr.ethyl, Niederalkoxy, Halogen, Nicderalkanoyl, Niederalkoxycarboiivl Carbamoyl, Nitro und/oder N,N-Diniederalkyliimino substituiertes Phenyl oder Kaphthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder 2-Pyrazinyl steht, und aIk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.
5. 5. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R₁ für Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Niederalkenyloxy, Niederalkinyloxy, Niederalkanoylniederalkoxy, Halogen oder Cyan substituiert ist, R2 fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, TrifluormethyI, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbor.yl, Carbamoyl, Nitro und/oder Diniedei-alkylamino substituiertes Phenyl oder fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl steht, und alk Aethylcn darstellt.

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6. 6. Oxygenierte N-Aryldiacyclen der Formel I gemäss Anspruch 1, v/o-

   j rin R₁ fUr Phenyl steht, das in ortho-Stellung durch Niederalkyl, Niedcrnlkenyl, Nicderalkcnyloxy, Halogen, Cyan oder Niederalkoxy substituiert ist, R₂ gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Ilalogen substituiertes Phenyl, oder Pyridyl bedeutet, und all; Aethylen darstellt> herstellt.
7. 7. 1-·l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenyloxy)-propyl]-4-piperidylj-3-phenyl-imidazolidin-2-on.
8. 8. l-[l-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxy)-prcpyl]-4-piperidylj 3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on.
9. 9. 1-tI- [2-Hydroxy-3-(3-methoxy-pyrazin-2-yloxy)-propyl-4-piperidinylj-3-phenyl-imidazolidin-2-on.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von oxigenierten N-Aryldiazacyclen der Formel

    on _/%

    R₁-O-CH₂-CH-CH₂-N V-N N-R₂ (I)

    R₁ und R₂ je einen gegebenenfalls substituierten Arylrest

    darstellen und
    alk fur Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt,

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    oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel

    R₁-O-X₁ (II)

    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

    oder einem Salz davon umsetzt,

    worin einer der Reste X, und X₂ Wasserstoff bedeutet und der andere dem Rest der Formel

    I³

    - CH - CH - CH₂ - X (^IV)

    entspricht, wobei X„ flir eine freie Hydroxylgruppe steht und X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X₀ und X, zusammen eine Epoxygruppe bilden, b) oder in einer Verbindung der Formel

    -O- CH₂ - CH - CH₂ - N Y-N N- R₂ (VI)

    wor in

    X einen in Hydroxy UberfUhrbaren Rest darstellt,

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    X₅ in Hydroxy Überfuhrt,

    c) oder in einer Verbindung der Formel

    R₁-O- CH₂ - ill - CH₂ - "^J-", ^ - ^ '

    X ein Anion bedeutet, den Pyridiniuniring zum Piperidinrir.g reduziert,

    d) oder in einer Verbindung der Formel

    ⁰¹¹

    R₁-O-CH₂-CH-CiI₂-N V. κ N-R₂ (XII)

    einer der Reste Χ,- und X-, flir Wasserstoff steht und der

    ο /

    andere den Acylrest eines KohlensHurehalbderivatcs bedeutet, den 2-Oxo-l,3-diazacycloalkanring durch Ringschluss bildet, e) oder in einer Verbindung der Formel

    OH _{y v} ,^alK

    R₁-O- CH« - CH - CIU - N V-N. N- R₇ (XIII)

    ^X8

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    270179«

    wor in

    Xq einen in Oxo UberfUhrbaren R'est darstellt, X₀ in Oxo Überführt,

    und wenn, erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwUnscht, eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz Uberflihrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überfuhrt, und/oder, wenn erwUnscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11,dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskornponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
13. 13. . Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des Bluthochdruckes, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oxigenierten N-Aryl-diazacyclens gemäss den Ansprüchen 1-9, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen

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    Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Tragerstoffen.

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