KR20000069138A - 에리트로마이신 ａ 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 통상의 에리트로마이신-민감성 세균만이 아니라 에리트로마이신-내성 세균에도 잠재적인 항균 활성을 가지는, 화학식 I의 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
〈화학식 a〉
〈화학식 b〉
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 기 (a), 기 (b), 피리딜아세틸, C4-C8시클로알킬메틸, 1,2-비스(에톡시카르보닐)비닐 등이고,
A는 -OC(=O)-R17, -OC(=O)CH2-R17, -OC(=O)NH-R17, -O-R17또는 -OC(=O)-O-R17의 기이다.
Description
에리트로마이신 A는 그람 양성 세균, 마이코플라스마 등에 의해 야기된 감염성 질병의 치료제로서 임상적으로 광범위하게 사용되는 항생제이다. 그러나, 에리트로마이신 A는 산에 불안정하여 위산에 의해 분해되므로, 체내에서 이동의 항구성이 없다는 결점을 가진다. 지금까지 많은 생물학적 또는 약리학적 특성을 개선시킬 목적으로 에리트로마이신 A 유도체들이 제조되었다. 예를 들어, 경구 투여시 에리트로마이신 A에 비해서 산에 대한 안정성이 개선되었고 생체내 항균 활성이 월등한 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체가 보고되었다 (미국 특허 제4331803호를 참조). 또한 최근에는 항균 스펙트럼과 산에 대한 안정성 확장의 목적으로 출발 물질 6-O-메틸에리트로마이신 A로부터 제조된 11,12-시클릭 카르바메이트 유도체에 관해 보고된 바 있다 (유럽 특허 제487411호 및 미국 특허 제4742049호). 또한 본 발명자들은 3-위치 에스테르 유도체의 항균 활성에 주목한다 (유럽 특허 제619320호).
본 발명의 목적은 공지된 에리트로마이신-민감성 세균뿐 아니라 최근 증가하는 경향을 보이는 에리트로마이신-내성 세균에 대해서도 강력한 항균 활성을 가지는 신규 항생제 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 염의 제약적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염성 질병의 치료법 및 세균 감염성 질병의 치료를 위한 상기 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 항생제인 에리트로마이신 A의 신규 유도체에 관한 것이다.
에리트로마이신 A의 항균 활성에 대한 각종 연구의 결과, 본 발명자들은 6-O-메틸에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트 유도체 중에서, 특히 시클릭 카르바메이트를 형성하는 질소 원자 상에서 치환된 아미노알킬기에 의해 치환되고 3-위치에서 에스테르로 전환된 유도체들이 에리트로마이신-내성 세균에 대해 강력한 항균 활성을 가진다는 것을 발견하였고, 이의 동족 화합물에 대해 더 연구하여 본 발명을 이룩하였다.
본 발명은 화학식 I의 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
n은 정수 1 내지 4이고,
R1은 화학식 a의 기, 화학식 b의 기, 피리딜아세틸기, 탄소수 4 내지 8개의 시클로알킬메틸기 또는 1,2-비스(에톡시카르보닐)비닐기이고,
[여기서, p는 0 또는 1이고, Z는 질소 원자 또는 CH이고, R7, R8및 R9는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 1 또는 2개에 의해 치환된 아미노기, 히드록실기, 시아노기, 할로겐 원자 1 내지 3개에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬기, 탄소수 1 내지 5개의 알콕시기 또는 페닐기이거나, R7및 R8은 나란하게 부착된 탄소 원자에 부착되어 함께 메틸렌디옥시기를 형성하거나, R7및 R8은 나란하게 부착된 탄소 원자에 부착되어 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리를 형성하고, R10및 R11은 각각 수소 원자이거나 R10및 R11은 함께 옥소기를 형성하고, M은 산소 원자, 황 원자, -NCH3또는 -NH이고, R12및 R13은 각각 수소 원자이거나, R12및 R13은 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리를 형성함]
R2는 R1에서 정의된 것과 같은 기, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 탄소수 2 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기이거나,
R1및 R2는 함께 화학식 =CH-R14(여기서, R14는 페닐기, 니트로기(들), 시아노기(들) 또는 할로겐 원자 1 내지 3개에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬기(들)에 의해 치환된 페닐기, 또는 이미다졸릴기임)의 기를 형성하거나, R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 c의 기를 형성하고,
[여기서, W는 CH, 탄소 원자 또는 질소 원자이고, Y는 -C(=O)- 또는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2)의 기이고, R15및 R16은 각각 수소 원자이거나, W가 탄소 원자일 경우, R15및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 형성함]
R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기 또는 신나밀기이고,
R4는 수소 원자, 아세틸기, 에틸숙시닐기 또는 니코티노일기이고,
A는 화학식 -OC(=O)-R17, -OC(=O)CH2-R17, -OC(=O)NH-R17, -O-R17또는 -OC(=O)-O-R17의 기 (여기서, R17은 페닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 또는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 니트로기, 탄소수 1 내지 5개의 알콕시기 또는 할로겐 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 이들 기임)이고,
R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기이다.
본 발명에서, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기 또는 펜틸기를 일컫는다. 탄소수 1 내지 5개의 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이다. 할로겐 원자를 불소 원자, 염소 원자, 붕소 원자 또는 요오드 원자를 일컫는다. 화학식 a로 나타낸 기들 중 6-원 고리 및 축합 고리의 예로는 벤젠고리, 나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리 및 이소퀴놀린 고리가 있다. 화학식 b로 나타낸 기들 중 5-원 고리 및 축합 고리의 예로는 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리 및 인돌 고리가 있다. 화학식 c로 나타낸 기들 중 5-원 고리, 6-원 고리 및 축합 고리의 예로는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 이소인돌린 고리, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리 및 2-옥소이소인돌린 고리가 있다.
R7, R8및 R9로 정의된 것과 같이 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 1 또는 2개에 의해 치환된 아미노기는 바람직하게는 메틸기(들)에 의해 치환된 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
R7, R8, R9및 R14로 정의된 것과 같이 할로겐 원자 1 내지 3개에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬기는 바람직하게는 불소 원자(들)에 의해 치환된 알킬기, 더욱 바람직하게는 불소 원자(들)에 의해 치환된 메틸기, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
제약적으로 허용되는 염이란 세균 감염성 질병의 화학요법 또는 예방에 사용되는 염, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 락토비온산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 라우릴술푸르산, 말산, 아스파트산, 글루타민산, 아디프산, 시스테인, N-아세틸시스테인, 염산, 붕산, 인산, 황산, 요오드산, 니코틴산, 옥살산, 피크르산, 티오시안산, 운데칸산, 폴리아크릴레이트 또는 카르복시비닐 중합체에 의한 염을 일컫는다.
본 발명의 화합물은 이로 제한하는 것은 아니나, 예를 들어 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
단계 (1): 유럽 특허 제638584호에 기재된 10,11-안히드로-2',4"-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A를 -30℃ 내지 100℃의 불활성 용매 중에서 화학식
(여기서, R5, R6및 n은 앞서 정의된 것과 같음)의 시약과 반응시켰다. 생성되는 11,12-시클릭 카르바메이트 화합물을 0℃ 내지 100℃의 저급 알콜 또는 수성 저급 알콜에서, 필요할 경우, 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 2'-위치의 보호기를 제거하고, 이로써 화합물 a (여기서, R5, R6및 n은 앞서 정의된 것과 같음)의 화합물을 얻는다. 여기에 사용되는 불활성 용매의 예로는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 다이옥산, 에틸 아세테이트, N-메틸피롤리돈, 이의 수용액 또는 이의 혼합물이 있다. 여기에 사용되는 저급 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올 및 프로필 알콜이 있다.
단계 (2): 화학식 a의 화합물을 -30℃ 내지 60℃의 온도에서 아세트산과 같은 산이 존재하는 저급 알콜 중에서 화학식 a의 화합물에 비해 약간 과량인 알데히드 화합물 (예, 피리딜알데히드)과 반응시켜 화합물 b (여기서, R5, R6, R14및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다. 반응을 행할 때, 반응계에 환원제를 가하면 화합물 c (여기서, R1, R5, R6및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물이 얻어진다. 저급 알콜은 단계 (1)에서 사용된 것과 같은 것이다. 여기서 사용되는 환원제의 예는 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드이다.
단계 (3): 화학식 c의 화합물을 포름알데히드, 아세트알데히드, 퀴놀릴알데히드, 푸르알데히드, 티오펜카르복스알데히드 또는 피리딜알데히드를 사용하여 단계 (2)에서와 같이 반응시켜 화학식 d (여기서, R1, R2, R5, R6및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
단계 (4): 화학식 d의 화합물을 염산과 같은 산과 반응시켜 3-위치의 당을 제거하고, 통상적인 방법으로 2'-위치를 아세틸기 등으로 보호하여 화학식 e (여기서, R1, R2, R4, R5, R6및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
단계 (5): 화학식 e의 화합물을 -30℃ 내지 30℃에서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 존재하는 불활성 용매중에서 화학식 R17-CH2COOH (여기서, R17은 앞서 정의된 바와 같음)의 시약 및 그의 활성화제를 사용하여 반응시켜 3-에스테르 화합물을 생성하고, 이를 저급 알콜 또는 수성 저급 알콜에서 단계 (1)에서와 같이 2'-위치의 보호기를 제거시켜 본 발명의 화합물인 화학식 f의 화합물을 얻는다. 여기에 사용되는 활성화제의 예로는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 피발로일 클로라이드가 있다. 사용되는 불활성 용매의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 피리딘, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란이 있다.
단계 (6): 화학식 b의 화합물을 단계 (4) 및 단계 (5)에서와 같은 방법으로 연속 처리하여 화학식 g (여기서, R5, R6, R14, R17및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
단계 (7): 화학식 a의 화합물을 단계 (4)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-위치의 당을 제거하고, 통상적인 방법으로 벤질옥시카르보닐기를 사용하여 2-위치의 일차 아미노기와 히드록실기를 보호하여 화학식 h (여기서, R5, R6및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다.
단계 (8): 화학식 h의 화합물을 단계 (5)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-위치를 에스테르화시키고, 벤질옥시카르보닐기를 접촉 가수소분해와 같은 통상적인 방법으로 제거하여 화학식 i의 화합물을 얻는다.
단계 (9): 화학식 i의 화합물을 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기가 존재하는 불활성 용매 중에서 산 할로겐화물과 반응시켜 본 발명의 화합물인 화학식 j (여기서, R1, R5, R6, R17및 n은 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻는다. 이때의 불활성 용매는 단계 (5)에서 사용된 것과 동일하고, 산 할로겐화물의 예는 벤조일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드 및 퀴놀리노일 클로라이드이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 특성에 기초한 용도에 따라 다양한 제형으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 원하는 투여 형태에 따라 다양한 형태일 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 유리 형태 또는 그의 산부가염의 형태인 본 발명의 화합물의 유효량을 제약적으로 허용되는 담체와 균질하게 혼합하여 제조할 수 있다. 본 발명의 투여 형태의 예는 정제, 캡슐제, 분말제, 트로키제, 연고, 현탁액제, 좌약 및 주사제이며, 이들 모두는 종래 제조 기술에 따라 제조될 수 있다.
성인에 있어서 본 발명의 화합물의 투여량은 2 또는 3회 분할 투여로 100 내지 1000 ㎎/일이다. 이 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 증가하거나 감소할 수 있다.
본 발명을 행하는 최선의 방식
본 발명을 아래의 실시예로 더 상세하게 설명한다.
〈실시예 1〉
11-{2-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 아세토니트릴 1 ℓ 중 유럽 특허 제638584호에 기재된 10,11-안히드로-2',4"-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A 70.0 g (77 mmol)로 된 용액에 실온에서 에틸렌디아민 30.0 ㎖ (231 mmol)을 가한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 증발시키고 메탄올 1 리터에 용해시키고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 11-(2-아미노에틸)아민 화합물 67.0 g (수율 : 97%)을 얻었다.
(2) 메탄올 60 ㎖ 중의 상기 (1)에서 얻은 화합물 5.0 g (6.0 mmol)로 된 용액에 니코틴알데히드 2.8 ㎖ (30 mmol) 및 아세트산 3.9 ㎖ (61 mmol)를 가한 다음, 얼음 냉각시키면서 나트륨 시아노보로히드리드 1.9 g (30 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 환류하에서 4시간 동안 60℃로 가열시켰다.
4N 수산화나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 11-{2-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노 화합물 2.3 g (수율 38%)을 얻었고, 1N 염산 수용액 30 ㎖ 중에 상기 화합물로 된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 4N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 3-히드록실 화합물 1.7 g (수율 : 87%)을 얻었다.
(3) 메틸 클로라이드 20 ㎖ 중의 상기 (2)에서 얻은 화합물 1.7 g (2.0 mmol)으로 된 용액에 실온에서 아세트산 무수물 0.35 ㎖ (3.1 mmol)를 가한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 증류수와 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 2'-O-아세틸 화합물 1.7 g을 얻었다.
(4) 메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중에 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.57 mmol)으로 된 용액에 얼음 냉각시키면서 3-피리딜아세트산 히드로클로라이드 0.20 g (1.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 0.21 g (1.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05 g (0.41 mmol)을 연속적으로 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2N 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 14 ㎖에 용해시키고 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.30 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 959 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H15), 2.27 (s, 6H, NMe2), 2.83 (s, 3H, 6-OMe), 4.99 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H3), 5.01 (m, 1H, H13).
〈실시예 2〉
11-{2-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중에 실시예 1(3)에서 얻은 화합물 0.41 g (0.47 mmol)으로 된 용액에 얼음 냉각시키면서 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 0.16 g (0.93 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.18 g (0.93 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05 g (0.41 mmol)을 연속적으로 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.30 g (수율 : 66%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 959 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.84 (s, 3H, 6-OMe), 5.00 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H3), 5.01 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 3〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 메탄올 200 ㎖ 중의 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 20.0 g (22.4 mmol)으로 된 용액에 니코틴알데히드 2.8 ㎖ (29.1 mmol) 및 아세트산 7.3 ㎖ (112 mmol)를 가한 다음, 얼음 냉각시키면서 나트륨 시아노보로히드리드 2.8 g (44.8 mmol)을 가하였다. 온도를 실온으로 하고, 4시간 동안 교반시켰다. 4N 수산화나트륨을 사용하여 반응 용액을 염기성으로 조정하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 200 ㎖에 용해시킨 다음, 37% 포름알데히드 수용액 30.0 ㎖ (224 mmol) 및 90% 포름산 수용액 11.0 ㎖ (224 mmol)를 가하고, 3.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 증발시키고, 4N 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노 화합물 21.0 g (수율 97%)을 얻었다.
(2) 1N 염산 수용액 200 ㎖ 중의 상기 (1)에서 얻은 화합물로 된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 4N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 3-히드록실 화합물 13.0 g (수율 : 82%)를 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 13.0 g (17.1 mmol)을 실시예 1(3)에서와 같은 방법으로 사용하여, 2'-O-아세틸 화합물 12.7 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.25 g (0.31 mmol)을 실시예 1(4)에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.15 g (수율 : 55%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 882 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.71 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.18 (s, 3H), 2.28 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 5.04 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H3), 5.18 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 4〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 3(3)에서 얻은 화합물 0.31 g (0.39 mmol)을 실시예 2에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.25 g (수율 : 73%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 882 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.72 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.19 (s, 3H), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 5.06 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H3), 5.19 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 5〉
11-{2-[N,N-비스(2-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.08 g (2.5 mmol) 및 2-피리딘카르복스알데히드 0.47 ㎖ (5.0 mmol)을 실시예 1(2)에서와 같이 사용하여, 3-히드록실 화합물 0.90 g (수율 : 43%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.77 g (0.92 mmol)을 실시예 1(3)에서와 같은 방법으로 사용하여, 2'-O-아세틸 화합물 0.80 g (수율 : 99%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.39 g (0.44 mmol)을 실시예 1(4)에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.23 g (수율 : 55%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 959 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.73 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.27 (s, 6H, NMe2), 2.86 (s, 3H, 6-OMe), 4.99 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H3), 5.01 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 6〉
11-{2-[N,N-비스(2-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 5(2)에서 얻은 화합물 0.40 g (0.44 mmol)을 실시예 2에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.40 g (수율 79%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 959 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.73 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.85 (s, 3H, 6-OMe), 5.00 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H3), 5.01 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 7〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 2-피리딘카르복스알데히드 0.34 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 실시예 3(1)에서와 같은 방법으로 사용하여, 11-{2-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노 화합물 1.43 g (수율 : 41%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.40 g (1.46 mmol)을 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 사용하여, 3-히드록실 화합물 1.03 g (수율 93%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.88 g (1.20 mmol)을 실시예 1(3)에서와 같은 방법으로 사용하여, 2'-O-아세틸 화합물 0.83 g (수율 : 97%)을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.35 g (0.44 mmol)을 실시예 1(4)에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.33 g (수율 : 85%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 882 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.68 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.27 (s, 3H), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 5.03 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H3), 5.17 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 8〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 7(3)에서 얻은 화합물 0.35 g (0.44 mmol)을 실시예 2에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.30 g (수율 : 77%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 882 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.69 (t, 3H, J = 7.32 Hz, H15), 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 5.05 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H3), 5.17 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H13).
〈실시예 9〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-퀴놀릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 4-퀴놀린카르복스알데히드 1.2 g (7.8 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 5.80 g (6.5 mmol)을 실시예 3(1)에서와 같은 방법으로 사용하여, 11-{2-[N-메틸-N-(4-퀴놀린메틸)아미노]에틸}아미노 화합물 3.70 g (수율 56%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 3.60 g (3.5 mmol)을 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 사용하여, 3-히드록실 화합물 2.40 g (수율 : 80%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 2.10 g (2.5 mmol)을 실시예 1(3)에서와 같은 방법으로 사용하여, 2'-O-아세틸 화합물 2.20 g (수율 : 99%)을 얻었다.
(3) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.70 g (0.82 mmol)을 실시예 1(4)에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.36 g (수율 : 47%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 932 [M+H]+
〈실시예 10〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-퀴놀릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 9(3)에서 얻은 화합물 0.70 g (0.82 mmol)을 실시예 2에서와 같은 방법으로 사용하여, 표제 화합물 0.33 g (수율 : 45%)을 얻었다.
질량 (FAB; 3-NBA) m/z : 932 [M+H]+
〈실시예 11〉
11-{3-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 10,11-안히드로-2',4"-디-O-아세틸-12-O-이미자졸릴카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A 14.6 g (16 mmol) 및 1,3-디아미노프로판 4.0 ㎖ (48 mmol)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같은 반응을 행하여, 11-(3-아미노프로필)아미노 화합물 10.14 g (수율 : 73%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 872 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 5.8 g (6.7 mmol)을 사용하여 실시예 3(1) 및 3(2)에서와 같은 반응을 행하여, 3-히드록실 화합물 2.81 g (수율 54%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 777 [M+H]+
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 2.30 g (3.0 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 반응을 행하여, 2'-아세틸 화합물 2.22 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.68 g (0.83 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.58 g (78%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 896 [M+H]+
〈실시예 12〉
11-{3-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 11(3)에서 얻은 화합물 0.67 g (0.82 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.46 g (수율 : 63%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 896 [M+H]+
〈실시예 13〉
11-{3-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 11(1)에서 얻은 화합물 3.27 g (3.8 mmol)을 사용하여 실시예 1(2)에서와 같은 N,N-비스(3-피리딜메틸)아민화를 행하여, 4"-O-아세틸-11-{3-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-6-O-메틸에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트 2.85 g (수율 : 72%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 1054 [M+H]+
(2) 1N 염산 수용액 50 ㎖ 중의 상기 (1)에서 얻은 화합물 2.51 g (2.38 mmol)로 된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 잔류물 1.85 g을 얻었고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 15 : 1 : 0.1)로 정제하여 3-히드록실 화합물 1.18 g (수율 58%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 854 [M+H]+
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 1.04 g (1.22 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 반응을 행하여, 2'-O-아세틸 화합물 1.15 g을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.59 g (0.66 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.42 g (수율 66%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 973 [M+H]+
〈실시예 14〉
11-{3-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 13(3)에서 얻은 화합물 0.54 g (0.6 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.25 g (수율 42%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 973 [M+H]+
〈실시예 15〉
11-{3-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 11(1)에서 얻은 화합물 4.91 g (5.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 반응을 행하여, 11-{3-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노 화합물 2.08 g (수율 38%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 977 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 2.08 g (2.1 mmol)을 실시예 13(2)에서와 같이 처리하여 클라디노스 부분을 제거하고, 실시예 1(3)에서와 같이 반응시켜 2'-O-아세틸 화합물 1.45 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.51 g (0.63 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.31 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 896 [M+H]+
〈실시예 16〉
11-{3-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 15(2)에서 얻은 화합물 0.51 g (0.63 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.24 g (수율 43%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 896 [M+H]+
〈실시예 17〉
11-{3-[N,N-비스(2-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 11(1)에서 얻은 화합물 5.04 g (5.78 mmol) 및 2-피리딘카르복스알데히드 2.7 ㎖ (28.4 mmol)를 실시예 1(2) 및 3(2)에서와 같은 방법으로 사용하여, 11-{3-[N,N-비스(2-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트 3.35 g (수율 68%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 3.1 g (3.63 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 반응을 행하여, 2'-O-아세틸 화합물 3.18 g (수율 98%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 1.5 g (1.67 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.88 g (수율 54%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 973 [M+H]+
〈실시예 18〉
11-{3-[N,N-비스(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 17(2)에서 얻은 화합물 1.5 g (1.67 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 1.47 g (수율 90%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 973 [M+H]+
〈실시예 19〉
11-{5-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 10,11-안히드로-2',4"-디-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-6-O-메틸에리트로마이신 A 2.0 g (2.2 mmol) 및 1,5-디아미노펜탄 0.52 ㎖ (4.4 mmol)을 사용하여 실시예 1(1)에서와 같은 반응을 행하여, 4"-O-아세틸-11-(5-아미노펜틸)아미노-11-데옥소-6-O-메틸에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트 화합물 1.20 g (수율 61%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 900 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.0 g (1.11 mmol)을 사용하여 실시예 3(1), 3(2), 1(3) 및 1(4)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.36 g을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 924 [M+H]+
〈실시예 20〉
11-[2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸]아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.4 g (2.8 mmol) 및 벤즈알데히드 0.29 ㎖ (2.85 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 반응을 행하여, 11-[2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸]아미노 화합물 1.49 g (수율 57%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 920 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.5 g (0.54 mmol)을 사용하여, 실시예 3(2), 3(3) 및 2에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.31 g (수율 65%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 881 [M+H]+
〈실시예 21〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(4-니트로페닐)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 3(3)에서 얻은 화합물 0.60 g (0.75 mmol) 및 p-니트로페닐아세트산을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.31 g (수율 45%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 926.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.71 (t, 3H, J = 7.25 Hz, H15), 2.18 (s, 3H, NMe), 2.27 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 7.53 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
〈실시예 22〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-니코티노일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 3(3)에서 얻은 화합물 0.60 g (0.75 mmol) 및 니코틴산을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.50 g (수율 75%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 868.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.76 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.10 (s, 6H, NMe2), 2.22 (s, 3H, NMe), 3.09 (s, 3H, 6-OMe), 5.26 (dd, 1H, J = 11.0, 2.0 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz).
〈실시예 23〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-피콜리노일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 3(3)에서 얻은 화합물 0.60 g (0.75 mmol) 및 피콜린산을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.21 g (수율 32%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 868.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, 3H, J = 7.44 Hz, H15), 2.12 (s, 6H, NMe2), 2.22 (s, 3H, NMe), 3.09 (s, 3H, 6-OMe), 5.26 (dd, 1H, J = 11.2, 2.1 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 11.3 Hz).
〈실시예 24〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-이소니코티노일-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 3(3)에서 얻은 화합물 0.60 g (0.75 mmol) 및 이소니코틴산을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.37 g (수율 57%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 868.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.76 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.10 (s, 6H, NMe2), 2.22 (s, 3H, NMe), 3.08 (s, 3H, 6-OMe), 5.26 (dd, 1H, J = 11.2, 2.1 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.95 (m, 2H), 8.85 (m, 2H).
〈실시예 25〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-니트로벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 4-니트로벤즈알데히드 0.61 g (4.0 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.80 g (3.4 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(4-니트로벤질)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라 3-히드록실 화합물 0.90 g (수율 32%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.70 g (0.84 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 0.75 g (수율 99%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.57 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.35 g (수율 66%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 926.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.70 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.20 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 7.50 (m, 2H), 8.13 (m, 2H).
〈실시예 26〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-아미노벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메탄올 5.0 ㎖ 중의 실시예 22에서 얻은 화합물 0.50 g (0.54 mmol)으로 된 용액에 얼음 냉각시키면서 염화니켈 6수화물 0.26 g (1.1 mmol) 및 수소화붕소나트륨 82 ㎎ (2.2 mmol)을 가하고, 10분간 교반하였다. 반응시킨 후, 25% 수성 암모니아를 반응 혼합물에 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.26 g (수율 54%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 896.6 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.76 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H15), 2.18 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.97 (s, 3H, 6-OMe), 6.61 (m, 2H), 7.08 (m, 2H).
〈실시예 27〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-메톡시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 4-메톡시벤즈알데히드 0.44 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(4-메톡시벤질)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라 3-히드록실 화합물 1.89 g (수율 61%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.80 g (2.1 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.80 g (수율 95%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.80 g (0.88 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.44 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 911.6 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H15), 2.17 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.78 (s, 3H, Ph-OMe), 6.81 (m, 2H), 7.22 (m, 2H).
〈실시예 28〉
11-[2-(N-메틸-N-푸르푸릴아미드)에틸]아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 푸르푸랄 0.30 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-[2-(N-메틸-N-푸르푸릴아미노)에틸]아미노 화합물을 얻었고, 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 3-히드록실 화합물 1.20 g (수율 40%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.10 g (1.3 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.0 g (수율 89%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.58 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.26 g (수율 52%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 871.5 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.80 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H15), 2.24 (s, 6H, NMe2), 2.25 (s, 3H), 3.02 (s, 3H, NMe), 6.23 (m, 2H), 7.34 (m, 1H).
〈실시예 29〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 이소니코틴알데히드 0.34 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라 3-히드록실 화합물 1.85 g (수율 67%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.60 g (2.1 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.56 g (수율 92%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol)을 사용하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물 0.31 g (수율 57%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 882.6 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.69 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H15), 2.20 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 7.26 (m, 2H), 8.49 (m, 2H).
〈실시예 30〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 티오펜-2-알데히드 0.34 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(2-티에닐메틸)-아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라 3-히드록실 화합물 1.34 g (수율 46%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.20 g (1.5 mmol)을 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라 처리하여, 2'-O-아세틸 화합물 1.24 g (수율 99%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.30 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 887.5 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.79 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H15), 2.29 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 6.90 (m, 2H), 7.18 (m, 1H).
〈실시예 31〉
11-{2-[N-메틸-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 0.71 g (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 3.00 g (3.6 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라 3-히드록실 화합물 1.99 g (수율 60%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.67 g (1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.39 g (수율 80%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.52 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.33 g (수율 65%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 971.6 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.68 (t, 3H, J = 7.5 Hz, H15), 2.24 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.82 (s, 3H, Ph-OMe), 3.86 (s, 6H, Ph-OMe), 6.61 (m, 2H).
〈실시예 32〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
니코틴알데히드 대신 4-톨루알데히드 0.39 ㎖ (3.3 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.04 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(4-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 2.28 g (수율 97%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 2.00 g (2.6 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.95 g (수율 92%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.92 g (1.13 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.98 g (수율 97%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 895.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.18 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.31 (s, 3H, PhMe), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.44 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.19 (m, 2H).
〈실시예 33〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 2-톨루알데히드 0.39 ㎖ (3.3 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.0 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(2-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 2.24 g (수율 96%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 2.00 g (2.6 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 1.84 g (수율 87%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.80 g (0.98 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.48 g (수율 50%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 895.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.72 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.21 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.34 (s, 3H, PhMe), 3.00 (s, 3H, 6-OMe), 3.51 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.62 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 7.10 (m, 3H), 7.32 (m, 1H).
〈실시예 34〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 3-톨루알데히드 0.39 ㎖ (3.3 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.0 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(3-톨릴메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 1.73 g (수율 74%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.86 g (1.1 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 0.85 g (수율 95%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.75 g (0.92 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.45 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 895.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.19 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 2.32 (s, 3H, PhMe), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.44 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 3H).
〈실시예 35〉
11-{2-[N-메틸-N-(시클로헥실메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 시클로헥산카르복스알데히드 0.34 ㎖ (3.3 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.04 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(시클로헥실메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 0.87 g (수율 37%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.78 g (1.02 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 0.76 g (수율 92%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.70 g (0.87 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.57 g (수율 74%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 887.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.81 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.24 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 5.07 (d, 1H, J = 11.2 Hz, H3), 5.13 (dd, 1H, J = 11.2, 2.48 Hz, H13).
〈실시예 36〉
11-{2-[N-메틸-N-(1-메틸-2-피롤릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 1-메틸피롤-2-카르복스알데히드 0.36 ㎖ (3.3 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.04 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(N-메틸-2-피롤릴메틸)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 0.57 g (수율 25%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 0.40 g (0.52 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 0.41 g (수율 98%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.40 g (0.50 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.40 g (수율 90%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 884.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.81 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.16 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 5.99 (m, 2H), 6.50 (m, 1H).
〈실시예 37〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-메톡시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 니코틴알데히드 대신 2-메톡시벤즈알데히드 0.40 ㎖ (3.6 mmol) 및 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 2.35 g (3.04 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 방법에 따라, 11-{2-[N-메틸-N-(2-메톡실벤질)아미노]에틸}아미노 화합물을 얻었고, 이를 실시예 3(2)에서와 같은 방법으로 처리하여 3-히드록실 화합물 2.23 g (수율 85%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 2.00 g (2.3 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 2.05 g (수율 98%)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 1.16 g (1.3 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.61 g (수율 52%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 911.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.73 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.25 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.00 (s, 3H, 6-OMe), 3.62 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.69 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.80 (s, 3H, Ph-OMe), 6.82 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).
〈실시예 38〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 1N 염산 수용액 150 ㎖ 중의 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 100 g (120 mmol)으로 된 용액을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 클로로포름으로 추출하였다. 수성층을 2N 수산화나트륨 수용액을 염기성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 3-히드록실 화합물 49 g (수율 63%)을 얻었다.
(2) 메틸렌 클로라이드 400 ㎖ 중의 상기 (1)에서 얻은 화합물 44.5 g (67.7 mmol)으로 된 용액에 물 100 ㎖, 중탄산나트륨 28.0 g (339 mmol) 및 벤질클로로포르메이트 24.0 ㎖ (169 mmol)를 가하고, 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 N,O-비스(벤질옥시카르보닐) 화합물을 얻었다. 메틸렌 클로라이드 500 ㎖ 중의 상기 화합물로 된 용액에 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 23.4 g (135 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 25.9 g (135 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.82 g (6.7 mmol)을 얼음 냉각시키면서 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤 : 헥산 : 트리에틸아민 = 6 : 10 : 0.3)로 정제하여 3-O-(2-피리딜)아세틸 화합물 50.0 g (수율 71%)을 얻었다.
(3) 메탄올 중의 상기 (2)에서 얻은 화합물 50.0 g으로 된 용액에 5% 팔라듐-탄소 10 g을 가하고, 4시간 동안 수소 스트림하에서 교반시켰다. 반응시킨 후, 팔라듐-탄소를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 조생성물을 얻었고, 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 11-(2-아미노에틸)아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트 35.5 g (수율 95%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 777.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.82 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 3H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 5.06 (1H, d, J = 11.2 Hz, H3), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.57 (m, 1H).
(4) 메탄올 10 ㎖ 중의 상기 (3)에서 얻은 화합물 1.00 g (1.29 mmol)로 된 용액에 4-플루오로벤즈알데히드 0.15 ㎖ (1.42 mmol) 및 아세트산 0.3 ㎖ (5.0 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 0.55 g (2.58 mmol)을 얼음 냉각시키면서 가하였다. 온도를 실온으로 바꾸고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 37% 포름알데히드 수용액 0.20 ㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 0.55 g (2.58 mmol)을 혼합물에 가하고, 온도를 실온으로 바꾸고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4N 수산화나트륨으로 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.38 g (수율 33%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 899.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.72 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.17 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 6.94 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).
〈실시예 39〉
11-{2-[N-에틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 38(3)에서 얻은 화합물 0.66 g (0.85 mmol) 및 37% 포름알데히드 수용액 대신 90% 아세트알데히드 0.16 ㎖ (2.58 mmol)를 사용하여 실시예 3(1)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.64 g을 얻었다.
MS (SIMS) m/z : 896 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (6H, s, N(CH3)2), 2.98 (3H, s, 6-OCH3), 5.05 (1H, d, J = 11.0 Hz, 3-H), 5.09 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 13-H).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.3 (Q, N(CH3)2), 50.1 (Q, 6-OCH3), 174.3 (S, Cl), 215.7 (S, C9).
〈실시예 40〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-히드록시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-히드록시벤즈알데히드 0.21 ㎖ (1.94 mmol)를 사용하여 실시예 38(4)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 1.05 g (수율 67%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 897.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.79 (t, 3H, J = 7.08 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.33 (s, 3H, NMe), 3.01 (s, 3H, 6-OMe), 6.78 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.13 (m, 1H).
〈실시예 41〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-플루오로벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-플루오로벤즈알데히드 0.15 ㎖ (1.42 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.50 g (수율 43%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 899.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.73 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.24 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 3.62 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 6.97 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).
〈실시예 42〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-니트로벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-니트로벤즈알데히드 0.22 g (1.42 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.25 g (수율 21%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 926 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.67 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.24 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.00 (s, 3H, 6-OMe), 7.34 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.84 (m, 1H).
〈실시예 43〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-아미노벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 42에서 얻은 화합물 0.21 g (0.23 mmol)을 사용하여 실시예 26에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.15 g (수율 73%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 896 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.80 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.17 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 3.59 (m, 2H), 4.72 (brs, 2H), 6.60 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 7.04 (m, 1H).
〈실시예 44〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-시아노벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-시아노벤즈알데히드 0.20 g (1.54 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.25 g (수율 22%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 906 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.70 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.26 (s, 3H, NMe), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.00 (s, 3H, 6-OMe), 7.29 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 1H).
〈실시예 45〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-히드록시-4-메톡시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 0.32 ㎖ (2.14 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.73 g (수율 44%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 927 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.80 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.32 (s, 3H, NMe), 3.01 (s, 3H, 6-OMe), 3.75 (s, 3H, Ph-OMe), 6.31 (dd, 1H, J = 8.32, 2.48 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 2.48 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.32 Hz).
〈실시예 46〉
11-{2-[N-메틸-N-(2-벤조푸라닐메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 벤조푸란-2-카르복스알데히드 0.49 g (3.35 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.77 g (수율 33%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 921 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.77 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.30 (s, 6H, NMe2), 2.39 (s, 3H, NMe), 3.00 (s, 3H, 6-OMe), 6.48 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
〈실시예 47〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-아세트아미도벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-아세트아미도벤즈알데히드 0.55 g (3.35 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.96 g (수율 40%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 938 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.76 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.03 (s, 3H, NAc), 2.24 (s, 3H, NMe), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.74 (s, 3H, 6-OMe), 7.24 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.64 (brs, 1H, NHAc).
〈실시예 48〉
11-{2-[N-메틸-N-(2,3-메틸렌디옥시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 2,3-메틸렌디옥시벤즈알데히드 0.16 ㎖ (1.42 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.63 g (수율 54%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 911.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.01 (s, 3H, 6-OMe), 5.92 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J = 7.61, 1.96 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.61 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 7.61, 1.96 Hz).
〈실시예 49〉
11-{2-[N-메틸-N-(4-디메틸아미노벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
4-플루오로벤즈알데히드 대신 4-디메틸아미노벤즈알데히드 0.13 g (1.02 mmol)을 사용하여 실시예 38(4)에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.56 g (수율 67%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 924.5 [M+H]+
〈실시예 50〉
11-{2-[N-(2-히드록시-4-메톡시벤질)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메탄올 20 ㎖ 중 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 1.38 g (1.78 mmol)으로 된 용액에 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 0.32 g (2.14 mmol) 및 아세트산 0.40 ㎖ (6.67 mmol), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 얼음 냉각시키면서 가하였다. 온도를 실온으로 바꾸고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 하고 디에틸 에테로로 추출하였다. 유기층을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.98 g (수율 60%)를 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 913 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.82 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.75 (s, 3H, Ph-OMe), 6.31 (dd, 1H, J = 8.32, 2.48 Hz), 6.40 (d, 1H, J = 2.48 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.32 Hz).
〈실시예 51〉
11-{2-[N-(4-퀴놀린메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 대신 4-퀴놀린카르복스알데히드 0.24 g (1.55 mmol)을 사용하여 실시예 50에서의 방법에 따라, 표제 화합물 0.42 g (수율 36%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 918.5 [M+H]+
〈실시예 52〉
11-{2-[N-(3H-1-옥사이소인돌릴)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 대신 2-메톡시카르보닐벤즈알데히드 0.55 g (3.35 mmol)을 사용하여 실시예 50에서의 방법에 따라, 표제 화합물 1.01 g (수율 44%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 893 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.83 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.12 (s, 3H, 6-OMe), 4.45 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.82 (m, 1H).
〈실시예 53〉
11-[2-(N-니코티노일)아미노에틸]아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중에 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.64 mmol)으로 된 용액에 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 0.14 g (0.77 mmol) 및 피리딘 0.12 ㎖ (1.54 mmol)을 가한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 4N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.33 g (수율 59%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 882.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.65 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.08 (s, 3H, 6-OMe), 7.32 (dd, 1H, J = 7.96, 4.96 Hz), 7.80 (brt, 1H, J = 4.78 Hz), 8.16 (ddd, 1H, J = 7.96, 1.59, 1.59 Hz), 8.67 (dd, 1H, J = 4.96, 1.59 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 1.59 Hz).
〈실시예 54〉
11-[2-(N-벤조일)아미노에틸]아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 대신 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 53에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.35 g (수율 62%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 881.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.61 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.09 (s, 3H, 6-OMe), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.84 (m, 2H).
〈실시예 55〉
11-{2-[N-(1-나프토일)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 대신 1-나프토일 클로라이드를 사용하여 실시예 53에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.40 g (수율 67%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 931.6 [M+H]+
〈실시예 56〉
11-{2-[N-(4-비페닐카르보닐)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 대신 4-비페닐카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 53에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.38 g (수율 62%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 957.6 [M+H]+
〈실시예 57〉
11-{2-[N-(3-퀴놀리노일)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 중의 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.64 mmol)로 된 용액에 3-퀴놀릴카르복실산 0.13 g (0.77 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.15 g (0.77 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05 g (0.41 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.26 g (수율 44%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 932.6 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.57 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.11 (s, 3H, 6-OMe), 7.56 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 9.36 (d, 1H, J = 2.3 Hz).
〈실시예 58〉
11-{2-[N-(2-니트로벤질리덴)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메탄올 30 ㎖ 중의 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 2.00 g (2.58 mmol)로 된 용액에 2-니트로벤즈알데히드 0.44 g (2.84 mmol) 및 아세트산 0.6 ㎖ (10.0 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 4N 수산화나트륨으로 염기성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 1.32 g (수율 56%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 910.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.50 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.30 (s, 6H, NMe2), 3.08 (s, 3H, 6-OMe), 8.83 (s, 1H, -N=CH).
〈실시예 59〉
11-{2-[N-(2-시아노벤질리덴)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
2-니트로벤즈알데히드 대신 2-시아노벤즈알데히드 0.20 g (1.54 mmol)을 사용하여 실시예 58에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.53 g (수율 47%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 890 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.61 (t, 3H, J = 7.25 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.08 (s, 3H, 6-OMe), 8.80 (s, 1H, -N=CH).
〈실시예 60〉
11-{2-[N-(2-이미다졸릴메틸렌)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
2-니트로벤즈알데히드 대신 이미다졸-2-카르복스알데히드 0.32 g (3.35 mmol)을 사용하여 실시예 58에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.60 g (수율 27%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 855 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.66 (t, 3H, J = 7.43 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 2.89 (s, 3H, 6-OMe), 8.24 (s, 1H, -N=CH).
〈실시예 61〉
11-{2-[N-(2-트리플루오로메틸벤질리덴)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
2-니트로벤즈알데히드 대신 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 0.20 ㎖ (1.55 mmol)를 사용하여 실시예 58에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.78 g (수율 65%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 933.5 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.55 (t, 3H, J = 7.26 Hz, H15), 2.29 (s, 6H, NMe2), 3.08 (s, 3H, 6-OMe), 8.78 (s, 1H, -N=CH).
〈실시예 62〉
11-{2-[N-아세틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 메탄올 100 ㎖ 중에 실시예 1(1)에서 얻은 화합물 10.3 g (12.0 mmol)로 된 용액에 니코틴알데히드 1.1 ㎖ (12.0 mmol) 및 아세트산 2.0 ㎖ (35.0 mmol), 이어서 나트륨 시아노보로히드리드 0.9 g (14.3 mmol)을 얼음 냉각하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수산화나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 4"-O-아세틸-11-{2-[N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-6-O-메틸에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카르바메이트 10.5 g을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 949 [M+H]+
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 8.3 g을 사용하여 실시예 3(2)에서와 같은 방법에 따라, 3-히드록실 화합물 6.7 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 2.20 g 및 아세트산 무수물 0.83 ㎖ (8.8 mmol)를 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법으로 아세틸화시켜, 2'-O-아세틸-11-{2-[N-아세틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트 2.47 g을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 833 [M+H]+
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.81 g (0.97 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.37 g (수율 42%)을 얻었다.
질량 (IonSpray) m/z : 910 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2.02 (s, 3H, -COCH3), 2.22 (s, 6H, N(CH3)2), 2.71 (s, 3H, 6-OMe).
〈실시예 63〉
11-{2-[N-아세틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 62(3)에서 얻은 화합물 0.81 g (0.97 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.34 g (수율 39%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 910 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2.03 (s, 3H, -COCH3), 2.23 (s, 6H, N(CH3)2), 2.73 (s, 3H, 6-OMe).
〈실시예 64〉
11-{2-[N-t-부톡시카르보닐-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 아세톤 25 ㎖ 중의 실시예 62(2)에서 얻은 화합물 2.31 g (3.1 mmol)로 된 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 2.0 g (9.2 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 11-{2-[N-t-부톡시카르보닐-N-(3-피리딜메틸)아미노]-에틸}아미노-2'-O-(t-부톡시카르보닐)-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카그바메이트 3.57 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.21 g (1.27 mmol)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같은 방법에 따라, 3-피리딜아세틸 화합물 0.73 g을 얻었다. 화합물을 메탄올 15 ㎖에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 15 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.38 g (수율 31%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 968 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 60℃) δ(ppm) : 1.39 (s, 9H, t-Bu), 2.24 (s, 6H, N(CH3)2), 2.77 (s, 3H, 6-OMe), 3.83 및 3.95 (각 d, 각 1H, Jgem= 16.5 Hz, -COCH2[3-Pyr.]), 4.41 및 4.53 (각 d, 각 1H, Jgem= 15.9 Hz, -NCH2[3-Pyr.]), 4.89 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H-3), 4.89 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H-3).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, 60℃) δ(ppm): 27.7 (t-Bu), 37.1 (-COCH2[3-Pyr.]), 40.0 (N(CH3)2), 49.7 (-NCH2[3-Pyr.]), 49.1 (6-OMe), 102.6 (C1'), 156.0 (11,12-카르바메이트), 170.5 (-COCH2[3-Pyr.]), 173.8 (C1), 215.2 (C9).
〈실시예 65〉
11-{2-[N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 3 ㎖ 중의 실시예 64에서 얻은 화합물 0.17 g (0.18 mmol)으로 된 용액에 얼음 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응시킨 후, 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 10 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.14 g (수율 92%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 868 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.28 (s, 6H, N(CH3)2), 3.03 (s, 3H, 6-OMe), 5.03 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H-3), 5.32 (dd, 1H, J = 11.6, 2.4 Hz, H-13).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.3 (N(CH3)2), 50.1 (6-OMe), 103.8 (C1'), 158.0 (11,12-카르바메이트), 170.4 (-COCH2[3-Pyr.]), 174.1 (C1), 215.9 (C9).
〈실시예 66〉
11-{2-[N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 64(1)에서 얻은 화합물 2.15 g (2.3 mmol)을 사용하여 실시예 2와 65에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.10 g을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 868 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 3.02 (s, 3H, 6-OMe), 3.81 및 3.88 (각 d, 각 1H, Jgem= 13.4 Hz, -NCH2[3-Pyr.]), 3.92 및 3.96 (각 d, 각 1H, Jgem= 15.9 Hz, -COCH2[2-Pyr.]), 4.07 (d, 1H, J = 6.7 Hz, H-1'), 5.05 (d, 1H, J = 11.0, H-3), 5.32 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H-13).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.3 (N(CH3)2), 50.1 (6-OMe), 103.5 (C1'), 158.0 (11,12-카르바메이트), 170.5 (-COCH2[2-Pyr.]), 174.3 (C1), 216.0 (C9).
〈실시예 67〉
11-{2-[N-(2-피리딜)아세틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 62(2)에서 얻은 화합물 0.64 (0.85 mmol), 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 0.78 g (4.50 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.86 g (4.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.13 g (1.1 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.25 g (수율 30%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 987 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.84 (s, 3H, 6-OMe).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.3 (N(CH3)2), 103.7 (C1'), 216.1 (C9).
〈실시예 68〉
11-{2-[N-(2-피리딜아세틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 38(1)에서 얻은 화합물 1.04 g (1.6 mmol), 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 0.83 g (4.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.91 g (4.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.10 g (0.8 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 방법으로 2-피리딜아세틸화시켜, 표제 화합물 0.56 g (수율 39%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 896 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 3.04 (s, 3H, 6-OMe), 3.92 및 3.96 (각 d, 각 1H, Jgem= 15.9 Hz, -COCH2[2-Pyr.]), 4.07 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-1'), 5.05 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H-3), 5.09 (dd, 1H, J = 11.0, 2.4 Hz, H-13).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.3 (N(CH3)2), 50.3 (6-OMe), 103.6 (C1'), 157.6 (11,12-카르바메이트), 169.6 및 170.4 (각 -COCH2[2-Pyr.]), 174.7 (C1), 215.5 (C9).
〈실시예 69〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 10,11-안히드로-2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 20.3 g (23.6 mmol)을 0.5N 염산 수용액 400 ㎖에 용해시키고, 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올/n-헥산으로부터 재결정화시켜 일차 결정으로서 10,11-안히드로-5-O-데소사미닐에리트로놀리드 A 7.3 g (수율 55%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 558 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.06 (d, 3H, J = 1.5 Hz, 10Me), 2.28 (s, 6H, N(CH3)2), 4.43 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-1'), 4.99 (dd, 1H, J = 11.0, 1.8 Hz, H-13), 6.44 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H-11).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 12.8 (10Me), 40.2 (N(CH3)2), 106.2 (C1'), 139.6 (C10), 141.1 (C11), 177.0 (C1), 207.9 (C9).
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 9.28 g (16.6 mmol)을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법에 따라, 2'-O-아세틸 화합물 9.70 g을 얻었다.
(3) 메틸렌 클로라이드 200 ㎖ 중에 상기 (2)에서 얻은 화합물 9.70 g으로 된 용액에 중탄산나트륨 2.8 g (33.3 mmol), 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 4.3 g (25 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 4.8 g (25 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 3.05 g (25 mmol)을 얼음 냉각시키면서 가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응시킨 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 혼합물에 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤 : n-헥산 : 트리에틸아민 = 10 : 10 : 0.2)로 정제하여 10,11-안히드로-2'-O-아세틸-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐에리트로놀리드 A 8.11 g (수율 68%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 719 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.02 (s, 3H, 10Me), 2.10 (s, 3H, -COCH3), 2.27 (d, 6H, N(CH3)2), 3.88 및 3.94 (각 d, 각 1H, Jgem= 15.9 Hz, -COCH2[2-Pyr.]), 4.27 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-1'), 5.24 (dd, 1H, J = 11.0, 1.8Hz, H-13), 5.31 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-3), 6.37 (s, 1H, H-11).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.7 (N(CH3)2), 101.3 (C1'), 140.1 (C11), 140.7 (C10), 169.8 (-COCH3), 170.3 (-COCH2[2-Pyr.]), 173.2 (C1), 206.5 (C9).
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 1.34 g (1.87 mmol)을 테트라히드로푸란 18 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 12 ㎖ 중에 용해시키고, 얼음 냉각시키면서 수소화나트륨 0.22 g (5.5 mmol)을 가하고, 2시간 동안 얼음 냉각시키면서 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 12-O-이미다졸릴카르보닐 화합물 1.42 g을 얻었다. 화합물을 아세토니트릴 30 ㎖ 중에 용해시키고, 2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸아민 3.09 g (18.7 mmol)을 가하고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 80 ㎖에 용해시키고 밤새 교반하였다. 반응시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 20 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.46 g (수율 28%)을 얻었다.
질량 (FAB) m/z : 868 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 2.05 (s, 3H, NCH3), 2.24 (s, 6H, N(CH3)2), 3.38 및 3.59 (각 d, 각 1H, Jgem= 13.4 Hz, -NCH2[3-Pyr.]), 3.84 (s, 1H, H-11), 3.99 (d, 1H, J = 7.0 Hz, H-1'), 3.93 및 4.06 (각 d, 각 1H, Jgem= 16.2 Hz, -COCH2[2-Pyr.]), 5.09 (dd, 1H, J = 8.2, 4.0 Hz, H-13), 5.12 (d, 1H, J = 11.0 Hz, H-3).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 40.4 (N(CH3)2), 41.4 (NCH3), 58.3 (-NCH2[3-Pyr.]), 102.4 (C1'), 155.4 (11,12-카르바메이트), 170.3 (-COCH2[2-Pyr.]), 173.3 (C1), 215.3 (C9).
〈실시예 70〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(4-메톡시페닐아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 메틸렌 클로라이드 150 ㎖ 중의 실시예 38(1)에서 얻은 화합물 11.0 g (16.7 mmol)로 된 용액에 니코틴알데히드 1.97 g (18.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 7.08 g (33.4 mmol)을 실온에서 연속적으로 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 37% 포름알데히드 수용액 2.7 ㎖ (33.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 3.54 g (16.7 mmol)을 혼합물에 가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트 14.1 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 14.1 g을 사용하여 실시예 1(3)에서와 같은 방법을 행하여, 2'-O-아세틸 화합물 14.4 g을 얻었다.
(3) 메틸렌 클로라이드 15 ㎖ 중의 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol)로 된 용액에 피리딘 0.50 ㎖ (6.2 mmol)을 가하였다. 트리포스겐 0.092 g (0.31 mmol)을 얼음 냉각하면서 가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, p-아니시딘 0.38 g (3.1 mmol)을 혼합물에 가하고, 1시간 더 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여 과잉량의 트리포스겐을 분해시키고, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각되게 둔 다음, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세톤 : 헥산 : 트리에틸아민 = 10 : 10 : 0.2)로 정제하여 표제 화합물 0.26 g (수율 46%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 912.5 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.17 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 3.06 (s, 3H, 6-OCH3), 3.78 (s, 3H, ArOCH3), 4.95 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-3), 5.23 (dd, 1H, J = 11.0, 2.1 Hz, H-13), 6.98 (brs, 1H, NH).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 55.6 (ArOCH3), 153.5 (3-카르바메이트).
〈실시예 71〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-메톡시페닐아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 o-아니시딘 0.38 g (3.10 mmol)을 실시예 70(3)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.23 g (수율 41%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 912.5 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.15 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 3.08 (s, 3H, 6-OCH3), 3.89 (s, 3H, ArOCH3), 4.99 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H-3), 5.25 (dd, 1H, J = 11.0, 2.1 Hz, H-13), 7.39 (brs, 1H, NH).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 55.6 (ArOCH3), 153.5 (3-카르바메이트).
〈실시예 72〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-메톡시페닐아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 m-아니시딘 0.38 g (3.10 mmol)을 실시예 70(3)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.20 g (수율 35%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 912.5 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.17 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 3.07 (s, 3H, 6-OCH3), 3.79 (s, 3H, ArOCH3), 4.97 (d, 1H, J = 10.9 Hz, H-3), 5.24 (dd, 1H, J = 11.0, 1.9 Hz, H-13), 8.13 (brs, 1H, NH).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 55.2 (ArOCH3), 153.4 (3-카르바메이트).
〈실시예 73〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(페닐아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 아닐린 0.29 g (3.10 mmol)을 실시예 70(3)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.22 g (수율 40%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 882.4 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.15 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 3.07 (s, 3H, 6-OCH3), 4.97 (d, 1H, J = 10.9 Hz, H-3), 5.23 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5 Hz, H-13), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.46 (m, 2H, Ar-H), 7.72 (brs, 1H, NH).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 153.4 (3-카르바메이트).
〈실시예 74〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(3-메틸페닐아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 m-톨루이딘 0.33 g (3.10 mmol)을 실시예 70(3)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.18 g (수율 32%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 896.4 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.16 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.20 (s, 3H, NCH3), 2.33 (s, 3H, ArCH3), 3.07 (s, 3H, 6-OCH3), 4.96 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-3), 5.23 (dd, 1H, J = 11.1, 2.1 Hz, H-13), 7.46 (brs, 1H, NH).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ(ppm): 21.5 (ArCH3), 153.3 (3-카르바메이트).
〈실시예 75〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(8-퀴놀린아미노)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 8-아미노퀴놀린 0.45 g (3.1 mmol)을 실시예 70(3)에서와 같이 반응시켜, 표제 화합물 0.08 g (수율 14%)을 얻었다.
질량 (IosSpray) m/z : 933 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.76 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 1.92 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.21 (s, 3H, NCH3), 3.11 (s, 3H, 6-OCH3), 5.08 (d, 1H, J = 11.3 Hz, H-3), 5.26 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3 Hz, H-13), 7.45 - 7.59 (m, 3H, 퀴놀릴-H), 8.18 (dd, 1H, J = 8.3, 1.6 Hz, 퀴놀릴-H), 8.84 (dd, 1H, J = 4.1, 1.6 Hz, 퀴놀릴-H), 9.32 (s, 1H, 퀴놀릴-H).
〈실시예 76〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜메톡시)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 2-피리딘메탄올 0.34 g (3.10 mmol)을 사용하여 실시예 70(3)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.08 g (수율 14%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.19 (s, 3H, NCH3), 2.23 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 3.04 (s, 3H, 6-OCH3), 4.84 (d, 1H, J = 11.1 Hz, H-3), 5.20 (d, 1H, J = 13.2 Hz, OCH2Py), 5.22 (dd, 1H, J = 10.8, 2.1 Hz, H-13), 5.38 (d, 1H, J = 13.2 Hz, OCH2Py).
〈실시예 77〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(4-메톡시페녹시)카르보닐-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
실시예 70(2)에서 얻은 화합물 0.50 g (0.62 mmol) 및 p-메톡시페놀 0.39 g (3.10 mmol)을 사용하여 실시예 70(3)에서와 같은 반응을 행하여, 표제 화합물 0.15 g (수율 26%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 915 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.75 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H-15), 2.19 (s, 3H, NCH3), 2.66 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 3.03 (s, 3H, 6-OCH3), 3.80 (s, 3H, ArOCH3), 4.87 (d, 1H, J = 11.2 Hz, H-3), 5.22 (dd, 1H, J = 11.0, 2.1 Hz, H-13).
〈실시예 78〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(o-니트로페닐)-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 5.0 g (8.5 mmol)으로 된 용액에 2-플루오로니트로벤젠 3.0 g (21 mmol)을 가하였다. 수소화나트륨 0.30 g (13 mmol)을 얼음 냉각시키면서 이 혼합물에 가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 온도를 실온으로 높이고, 밤새 교반시켰다. 반응시킨 후, 반응 용액을 얼음 상에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)로 정제하여 3-O-(2-니트로페닐)-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 1.6 g (수율 27%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.6 g (2.3 mmol)을 아세톤 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 아세트산 무수물 0.25 ㎖ (2.7 mmol)을 가하고, 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 2'-O-아세틸 화합물 1.7 g을 얻었다.
(3) 메틸렌 클로라이드 20 ㎖ 중의 상기 (2)에서 얻은 화합물 1.7 g (2.3 mmol)으로 된 용액에 피리딘 1.8 ㎖ (23 mmol)를 가하였다. 여기에 트리포스겐 0.67 g (2.3 mmol)을 얼음 냉각시키면서 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하여 과잉한 트리포스겐을 분해시키고, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 생성 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해시키고, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 0.39 g (3.4 mmol)을 가하고, 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각되게 둔 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 10,11-안히드로-3-O-(o-니트로페닐)-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 1.6 g을 얻었다.
(4) 1,2-디클로로에탄 20 ㎖ 중의 상기 (3)에서 얻은 화합물 1.6 g (2.2 mmol)으로 된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 4.1 g (26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 1.6 g (12 mmol)을 가하고, 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각되게 둔 다음, 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 12-O-이미다졸릴카르보닐 화합물 1.1 g (수율 64%)을 얻었다.
(5) 아세토니트릴 5 ㎖ 중의 상기 (4)에서 얻은 화합물 0.5 g (0.63 mmol)으로 된 용액에 N-메틸-N-(3-피리딜메틸)에틸렌디아민 1.0 g (6.3 mmol)을 가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성 잔류물을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각되게 둔 다음, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 30 : 1 : 0.1)하여 표제 화합물 0.31 g (수율 56%)을 얻었다.
질량 (SIMS) m/z : 884 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.74 (dd, 3H, J = 7.6, 6.0 Hz, H-15), 2.22 (s, 9H, NCH3및 3'-N(CH3)2), 3.08 (s, 3H, 6-OCH3), 4.60 (d, 1H, J = 10.8 Hz, H-3), 5.21 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3 Hz, H-13), 7.03 (m, 1H, Ar-H), 7.28 (m, 1H, Ar-H), 7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Ar-H).
〈실시예 79〉
11-[2-(1-피페라지닐)에틸]아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 53.56 g (0.085 몰)을 사용하여 실시예 78(3)에서와 같이 반응시켜, 10,11-안히드로-2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 50.27 g (수율 97%)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 50.27 g (0.082 몰) 및 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 42.65 g (0.25 몰)을 사용하여 실시예 1(4)에서와 같이 3-위치에서 에스테르 교환반응시켜, 10,11-안히드로-2'-O-아세틸-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 41.95 g (수율 70%)을 얻었다.
(3) N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란 (3:2)의 혼합물 300 ㎖ 중의 상기 (2)에서 얻은 화합물 31.01 g (0.042 몰)으로 된 용액에 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 20.58 g (0.126 몰)을 가하고, 얼음 냉각시키면서 60% 수소화나트륨 3.38 g (0.084 몰)을 가하고, 얼음 냉각시키면서 40분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 10,11-안히드로-2'-O-아세틸-12-O-이미다졸릴카르보닐-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 32.71 g (수율 93%)을 얻었다.
(4) 아세토니트릴 10 ㎖ 중의 상기 (3)에서 얻은 화합물 1.00 g (1.21 mmol)으로 된 용액에 실온에서 N-(2-아미노에틸)-피페라진 1.56 g을 가하고, 1일간 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 3일간 실온에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 19 : 1 : 0.1 - 9 : 1 : 0.1)로 정제하여 표제 화합물 0.47 g (수율 46%)을 얻었다.
MS (IosSpray) m/z : 884 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (6H, s, N(CH3)2), 3.03 (3H, s, 6-OCH3), 5.06 (1H, d, J = 11.3 Hz, H-3), 5.31 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 13-H), 7.18 - 7.24 (1H, m, Py), 7.33 - 7.39 (1H, m, Py), 7.64 - 7.73 (1H, m, Py), 8.49 - 8.56 (1H, m, Py).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.4 (Q, N(CH3)2), 50.2 (Q, 6-OCH3), 216.2 (S, Cl).
〈실시예 80〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]프로필}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 실시예 79(3)에서 얻은 화합물 3.0 g (3.41 mmol) 및 1,2-디아미노프로판 2.9 ㎖ (34.1 mmol)를 사용하여 실시예 79(4)에서와 같은 반응을 행하여, 11-(2-아미노프로필)아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트 1.1 g을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물 1.1 g (1.17 mmol)을 사용하여 실시예 3(1)에서와 같은 반응을 행하고, 메탄올 중의 환류에서 가열하여 2'-위치에서 아세틸 분리를 행하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다.
MS (SIMS) m/z : 896 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.16 (3H, s, NCH3), 2.29 (6H, s, N(CH3)2), 3.03 (3H, s, 6-OCH3).
〈실시예 81〉
11-{2-[N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-신나밀에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
(1) 미국 특허 제4990602호에 기재된 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-{O-[1-(1-메틸에톡시)시클로헥실]옥심} 22.9 g (0.022 몰)을 디메틸 술폭시드테트라히드로푸란 (1:1) 230 ㎖에 용해시키고, 신나밀 브로마이드 13.1 g 및 96% 수산화칼륨 2.59 g을 얼음 냉각시키면서 상기 용액에 가하고, 얼음 냉각시키면서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응시킨 후, 50% 디메틸아민 수용액 5 ㎖를 혼합물에 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 혼합물에 가하고, 헥산으로 추출하였다. 헥산층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 헥산을 증발시켰다. 에탄올 150 ㎖에 생성 잔류물로 된 용액에 90% 포름산 2.83 ㎖ 및 물 150 ㎖를 실온에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하고, 아황산수소나트륨 16.1 g을 가하고, 환류에서 2시간 더 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 얼음 냉각시키면서 2N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 11로 조정하였다. 물을 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 94 : 6 : 0.6 - 9 : 1 : 0.1)로 정제하여 6-O-신나밀에리트로마이신 A 7.76 g을 얻었다.
MS (FAB) m/z : 850 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.29 (6H, s, N(CH3)2), 3.34 (3H, s, OCH3), 4.00, 4.20 (각 1H, 각 dd, J = 4.7, 10.9 Hz, OCH2CH=CHPh), 6.32 (1H, ddd, J = 4.7, 10.9, 15.7 Hz, OCH2CH=CHPh), 6.47 (1H, d, J = 15.7 Hz, OCH2CH=CHPh).
(2) 에탄올 7 ㎖ 중의 상기 (1)에서 얻은 화합물 7.00 g (8.23 mmol)으로 된 용액에 1N 염산 70 ㎖를 가하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 묽은 염산, 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성 잔류물을 아세톤 30 ㎖에 용해시키고, 실온에서 아세트산 무수물 1.26 g을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 아세톤 : 헥산 : 트리에틸아민 = 6 : 10 : 0.2)로 정제하여 2'-O-아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-신나밀에리트로놀리드 A 4.2 g을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물 0.49 g (0.7 mmol)을 사용하여 실시예 2에서와 같은 반응을 행하여, 디클로로메탄-이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-신나밀에리트로놀리드 A 0.30 g을 얻었다.
MS (FAB) m/z : 811 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.28 (6H, s, N(CH3)2), 5.12 (1H, d, 3-H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm): 40.2 (Q, N(CH3)2), 170.4 (S, 3-OCO-), 173.3 (Cl), 219.5 (C9).
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물 0.75 g을 사용하여 실시예 78(2), 78(3), 79(3), 1(1) 및 3(1)에서와 같은 반응을 연속적으로 행하여, 표제 화합물 0.5 g을 얻었다.
MS (FAB) m/z : 984 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2.01 (3H, s, NCH3), 2.30 (6H, s, N(CH3)2).
〈실시예 82〉
11-{2-[1,2-비스(에톡시카르보닐)비닐아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 20 ㎖ 중의 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 0.5 g (0.64 mmol)으로 된 용액에 실온에서 디에틸아세틸렌디카르복실레이트 0.11 ㎖ (0.71 mmol)를을 가하고, 5시간 동안 반응시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액; 클로로포름 : 메탄올 : 수성 암모니아 = 9 : 1 : 0.1)로 정제하여 노란색 발포체로 된 표제 화합물 366 ㎎을 얻었다.
MS (FAB) m/z : 947 [M+H]+
〈실시예 83〉
11-{2-[N-(3-퀴놀릴메틸)아미노]에틸}아미노-11-데옥시-3-O-(2-피리딜)아세틸-5-O-데소사미닐-6-O-메틸에리트로놀리드 A 11,12-시클릭 카르바메이트의 합성
메틸렌 클로라이드 20 ㎖ 중의 실시예 38(3)에서 얻은 화합물 1.0 g (1.28 mmol)으로 된 용액 및 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 대신 3-퀴놀린카르복스알데히드 0.24 g (1.55 mmol)을 사용하여 실시예 50에서와 같은 방법에 따라, 표제 화합물 0.35 g (수율 32%)을 얻었다.
MS (IonSpray) m/z : 918.5 [M+H]+
실험 [시험관내 항균 활성]
본 발명의 화합물의 예로서 실시예 4에서 얻은 화합물의 각종 실험용 세균에 대한 시험관내 항균 활성을 저팬 소사이어티 오브 케모쎄러피 (Japan Society of Chemotherapy)에 상술된 MIC 측정법에 따라 민감성 디스크 배지 (에이켄 케미컬 컴퍼니사 (Eiken Chemical Co.)제)를 사용하여 측정하였다. 비교 약물로서 클라리트로마이신을 사용하였다. 결과는 MIC 값 (최소 억제 농도, ㎍/㎖)으로 나타내었고, 이를 표 1에 나타내었다. 실시예 4에서 얻은 화합물은 에리트로마이신-민감성 세균뿐 아니라 에리트로마이신-내성 세균에도 강력한 항균 활성을 갖는 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 에리트로마이신-민감성 세균뿐 아니라 에리트로마이신-내성 세균에 대해서도 항균 활성을 가진다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물 (가축을 포함)의 세균 감염성 질병의 치료용 항균제로서 유용하다.
Claims (5)
- 화학식 I의 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.〈화학식 I〉상기 식에서,n은 정수 1 내지 4이고,R1은 화학식 a의 기, 화학식 b의 기, 피리딜아세틸기, 탄소수 4 내지 8개의 시클로알킬메틸기 또는 1,2-비스(에톡시카르보닐)비닐기이고,〈화학식 a〉〈화학식 b〉[여기서, p는 0 또는 1이고, Z는 질소 원자 또는 CH이고, R7, R8및 R9는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기, 탄소수 1 내지 3개의 알킬기 1 또는 2개에 의해 치환된 아미노기, 히드록실기, 시아노기, 할로겐 원자 1 내지 3개에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬기, 탄소수 1 내지 5개의 알콕시기 또는 페닐기이거나, R7및 R8은 나란하게 부착된 탄소 원자에 부착되어 함께 메틸렌디옥시기를 형성하거나, R7및 R8은 나란하게 부착된 탄소 원자에 부착되어 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리를 형성하고, R10및 R11은 각각 수소 원자이거나 R10및 R11은 함께 옥소기를 형성하고, M은 산소 원자, 황 원자, -NCH3또는 -NH이고, R12및 R13은 각각 수소 원자이거나, R12및 R13은 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리를 형성함]R2는 R1에서 정의된 것과 같은 기, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 탄소수 2 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기이거나,R1및 R2는 함께 화학식 =CH-R14(여기서, R14는 페닐기, 니트로기(들), 시아노기(들) 또는 할로겐 원자 1 내지 3개에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3개의 알킬기(들)에 의해 치환된 페닐기, 또는 이미다졸릴기임)의 기를 형성하거나, R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 c의 기를 형성하고,〈화학식 c〉[여기서, W는 CH, 탄소 원자 또는 질소 원자이고, Y는 -C(=O)- 또는 -(CH2)m- (여기서, m은 1 또는 2)의 기이고, R15및 R16은 각각 수소 원자이거나, W가 탄소 원자일 경우, R15및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 형성함]R3은 수소 원자, 탄소수 1 내지 5개의 알킬기 또는 신나밀기이고,R4는 수소 원자, 아세틸기, 에틸숙시닐기 또는 니코티노일기이고,A는 화학식 -OC(=O)-R17, -OC(=O)CH2-R17, -OC(=O)NH-R17, -O-R17또는 -OC(=O)-O-R17의 기 (여기서, R17은 페닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 또는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기, 니트로기, 탄소수 1 내지 5개의 알콕시기 또는 할로겐 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환된 이들 기임)이고,R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 5개의 알킬기이다.
- 제1항에 따른 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 유효량을 함유하는 제약 조성물.
- 유효 성분으로서 제1항에 따른 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 함유하는 항균 제제.
- 제1항에 따른 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염성 질병의 치료 방법.
- 세균 감염성 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 에리트로마이신 A 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염의 용도.
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