JP3100158B2 - 複素環化合物及びそれらの製造及び用途 - Google Patents

複素環化合物及びそれらの製造及び用途

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JP3100158B2 JP03513657A JP51365791A JP3100158B2 JP 3100158 B2 JP3100158 B2 JP 3100158B2 JP 03513657 A JP03513657 A JP 03513657A JP 51365791 A JP51365791 A JP 51365791A JP 3100158 B2 JP3100158 B2 JP 3100158B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上活性な複素環化合物、その調製法及
びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。新規化合
物は哺乳類の前脳及び海馬の認識機能の刺激剤として有
益であり、特にアルツハイマー病の治療に有益である。
西洋世界に於ける全般の改善された健康状況のため
に、老人に関連する病気が過去よりも現在流行してお
り、将来更に流行するようである。
老人に関連する徴候の一つは認識機能の低下である。
この徴候は特にアルツハイマー病として知られる病態生
理学上の病気で顕著である。この病気は基底神経節（こ
れは無名質の一部である）中のムスカリン様コリン作動
性ニューロンの90％までの退化と組み合わされ、またお
そらくそれにより引き起こされる。これらのニューロン
は前頭前部の皮質及び海馬に突き出ており、かつ前脳並
びに海馬の認識機能、即ち、学習、連想、強化、及び認
識に対し全般の刺激作用を有する。
アルツハイマー病の特徴は、コリン作動性のニューロ
ンが退化するが、その後、前脳及び海馬中のシナプス後
部のムスカリン様受容体が依然として存在することであ
る。それ故、ムスカリン様コリン作動性アゴニストがア
ルツハイマー病の治療及び老人の認識機能の改善に有益
である。
アレコリン（メチル１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート）はこのようなコ
リン作動性アゴニストであることが公知である。
しかしながら、アレコリンは非常に短い生物半減期及
び中枢ムスカリン様作用と末梢ムスカリン様作用との間
の小さな分離を有する。更に、アレコリンはむしろ毒性
の化合物である。
欧州特許第0307142号明細書は、環炭素原子の一つの
位置で非芳香族アザ環式またはアザ二環式の環系で置換
され、かつ別の環炭素原子の位置で低親油性置換基、ま
たは炭化水素置換基で置換されたチアジアゾールの類を
開示しており、これらはムスカリン様アゴニストであ
り、それ故、神経病及び精神病並びに痛みのひどい症状
の治療に有益である。
本発明の目的は、新規なムスカリン様コリン作動性化
合物を提供することである。
本発明の新規な化合物は、式Ｉを有する複素環化合
物、または医薬上許される酸とのその塩である。
（式中、 Ｚは独立に酸素または硫黄であり;RはR2、R2ZR3、R2C
O−、R2COR3、−CO−、R2CO2−、R2CO2R3、−CO2−、−
CONH−、R2CONH−、R2CONHR3またはR2NHCONH2（式中、R
2及びR3は独立に１〜３個のハロゲン、−CF3、−OH、−
CN、−CHO、−NO2、−CO2R2、−SOR2、−SO2R2、−CH＝
NOR2、−NR2R3、必要によりハロゲン、−CN、C1-4アル
キルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよい１個
または２個のフェニル、フェノキシ、ベンゾイルまたは
ベンジルオキシカルボニル基、又は１〜３個のＮ、Ｏま
たはＳ原子またはこれらの組み合わせを含む５員もしく
は６員の複素環基（これは飽和、部分飽和または芳香族
である）である）で置換された直鎖または分枝C1-15ア
ルキル、直鎖または分枝C2-15アルケニルまたは直鎖ま
たは分枝C2-15アルキニルであり;R1はＨ、直鎖または分
枝C1-5アルキル、直鎖または分枝C2-5アルケニル、また
は直鎖または分枝C2-5アルキニルである） このような塩の例は、無機及び有機の酸付加塩、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩酒
石酸塩、シュウ酸塩、または同様の医薬上許される無機
もしくは有機の酸付加塩を含む。
また、本発明の化合物は有益な鎮痛剤であり、それ
故、痛みのひどい症状の治療に有益である。
更に、本発明の化合物は緑内障の治療に有益である。
また、本発明は、式II （式中、Ｚ及びＲは上記の意味を有する） を有する化合物をアルキルハライドでアルキル化し、こ
うして生成された化合物をヒドリドイオンで還元して式
Ｉ （式中、Ｚ、Ｒ及びR1は上記の意味を有する） を有する化合物を生成することを特徴とする上記の化合
物の調製法に関する。
本発明の化合物の薬理学的性質は、3H−オキソトレモ
リン−Ｍ（3H−Oxo）の特異的結合を抑制するそれらの
能力を測定することにより実証し得る。バーズダル（Bi
rdsdall）N.J.M.、フルメ（Hulme）E.C.及びバーゲン
（Burgen）A.S.V.（1980）、“The Character of Musca
rinic Receptors in Different Regions of the Rat Br
ain".Proc.Roy.Soc.London（Series B）207,1を参照の
こと。
3H−OxoはCNS中のムスカリン様受容体（好ましくは、
受容体のアゴニスト領域）を標識する。三つの異なる部
位が3H−Oxoにより標識される。これらの部位は、夫々
1.8、20及び3000nMのアフフィニティーを有する。この
実験条件を使用して、高アフィニティー部位及び中間ア
フィニティー部位のみが測定される。
3H−Oxo結合に関する化合物の抑制効果は、ムスカリ
ン様アセチルコリン受容体に対するアフィニティーを反
映する。
特にことわらない限り、全ての調製が０〜４℃で行わ
れる。雄のウィスター・ラット（150−250g）からの新
しい皮質（0.1−1g）をウルトラ−タラックス（Ultra−
Tu−rrax）ホモジナイザーで20ミリモルのヘペス（Hepe
s）10ml、pH7.4中で５〜10秒間均質にする。ホモジナイ
ザーを緩衝液10mlですすぎ、合わせた懸濁液を40,000xg
で15分間遠心分離する。ペレットを緩衝液で３回洗浄す
る。夫々の工程で、ペレットを緩衝液2 x10 ml中で前記
のように均質にし、40,000x gで10分間遠心分離する。
最終のペレットを20ミリモルのヘペス、pH7.4（最初
の組織1g当たり100ml）中で均質にし、結合アッセイに
使用する。0.5mlのアリコートを添加し、試験溶液20μ
ｌ及び3H−オキソトレモリン（1.0nM、最終濃度）25μ
ｌと混合し、25℃で30分間インキュベートする。非特異
的結合を、試験物質としてアレコリン（１μg/ml、最終
濃度）を使用して三重に測定する。インキュベーション
後、試料を氷冷緩衝液5mlに添加し、吸引条件下でワッ
トマン（Whatman）GF/Cガラス繊維フィルターに直接に
注ぎ、直ちに氷冷緩衝液5mlで２回洗浄する。フィルタ
ー上の放射能の量を通常の液体シンチレーションカウン
ティングにより測定する。特異的結合は合計の結合−非
特異的結合である。
試験物質を水（必要により、スチーム浴で５分未満加
熱してもよい）10mlに2.2mg/mlの濃度で溶解する。特異
的結合の25〜75％の抑制がIC50の計算の前に得られる必
要がある。
試験値はIC50（3H−Oxoの特異的結合を50％抑制する
試験物質の濃度（ng/ml））として示される。
（式中、Coは対照アッセイに於ける特異的結合であり、
かつCxは試験アッセイに於ける特異的結合である） （その計算は標準の物質作用速度論を仮定する） 本発明の幾つかの化合物を試験することにより得られ
た結果が下記の表１に見られる。
本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、また
は希釈剤と一緒に、所望によりその医薬上許される酸付
加塩の形態で、医薬組成物及びその単位投薬の形態にす
ることができ、このような形態では、錠剤もしくは充填
カプセルの如き固体として、または溶液、懸濁液、エマ
ルション、エリキシル剤の如き液体として、またはこれ
らで充填されたカプセルとして使用でき（全て経口
用）、直腸投与のための座剤の形態で、または皮下用を
含む非経口用の無菌の注射溶液の形態で使用できる。こ
のような医薬組成物及びその単位投薬形態は、通常の割
合で通常の成分を含んでもよく、付加的な活性な化合物
または成分を含んでもよく、また含んでいなくてもよ
く、そしてこのような単位投薬形態は、使用されること
が意図される毎日の投薬範囲に相応した好適な有効なム
スカリン様コリン作動性作用量の活性成分を含んでもよ
い。従って、錠剤当たり活性成分10mg、または更に広
く、１〜100mgを含む錠剤が好適な代表的な単位投薬形
態である。
こうして、本発明の化合物は、例えば、ガレン薬学の
通常の方法に従って、ヒトを含む哺乳類への経口投与及
び非経口投与用の医薬製剤の製剤化に使用し得る。
通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経
口または腸内の適用に適したこのような医薬上許される
有機または無機の担体物質である。
このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒ
マシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンである。
医薬製剤は滅菌でき、所望により助剤、乳化剤、浸透
圧に影響する塩、緩衝剤及び／または着色物質等と混合
でき、これらは活性化合物と有害に反応しない。
非経口の適用に関して、注射溶液または懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解された活性物
質を含む水溶液が特に好適である。
アンプルが便利な単位投薬形態である。
タルク及び／または炭水化物担体または結合剤等を有
する錠剤、糖剤、またはカプセル（担体はラクトース及
び／またはトウモロコシ澱粉及び／またはジャガイモ澱
粉であることが好ましい）が、経口の適用に特に適す
る。シロップ、エリキシル剤等は、甘味料入りのビヒク
ルが使用し得る場合に使用し得る。
一般に、本発明の化合物は、医薬上許される担体中に
投与単位当たり１〜100mgを含む単位投薬形態で調剤さ
れる。
本発明の化合物の投薬量は、薬剤として患者、例え
ば、ヒトに投与される場合、１〜100mg/日、好ましくは
10〜70mg/日である。
通常の錠剤形成技術により調製し得る典型的な錠剤
は、下記の成分を含む。
活性化合物 5.0mg ラクトサム（Lactosum） 67.8mg Ph.Eur. アビセル（Avicel、商標） 31.4mg アンバーライト（Amberlite、商標） 1.0mg マグネシイ・ステアラス（Magnesii stearas）0.25mg
Ph.Eur. 高いムスカリン様コリン作動性受容体アゴニスト活性
のために、本発明の化合物は、前脳及び海馬の認識機能
を刺激するのに有効な量で投与される場合に、哺乳類の
脳の認識機能の低下に関連する徴候の治療に非常に有益
である。本発明の化合物の重要な刺激活性は病態生理学
の病気、アルツハイマー病に対する活性だけでなく、脳
機能の通常の退化に対する活性の両方を含む。本発明の
化合物は、それ故、前脳及び海馬の認識機能の刺激を要
する患者、例えば、ヒトを含む動物生存体に投与でき、
そして所望により医薬上許される酸付加塩（例えば、臭
化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩であり、いずれの場合に
も、通常の方法、例えば、酸と一緒に溶液中で遊離塩基
の蒸発、乾固により調製される）の形態で、医薬上許さ
れる担体または希釈剤と通常平行して、同時に、または
一緒に、特に好ましくは、有効な前脳及び海馬を刺激す
る量で、いずれにしても、それらのムスカリン様コリン
作動性受容体アゴニスト活性により哺乳類の認識機能を
改善するのに有効な量で、その医薬組成物の形態で投与
し得る（経口、直腸、または非経口（皮下を含む）の経
路のいずれによるかを問わない）。好適な投薬範囲は、
通常、投与の正確な方式、投与される形態、投与が向け
られる徴候、関与する患者及び関与する患者の体重、並
びに担当の医師または獣医の好み及び経験に応じて、毎
日１〜100mg、１日10〜100mg、特に１日30〜70mgであ
る。
本発明を、以下の実施例を参照して更に詳しく説明す
る。
実施例１ ３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）ピリジン N,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中の一塩化硫黄
（2.4ml、30ミリモル）の溶液に、α−アミノ−α（３
−ピリジル）アセトニトリル（Archive der Phermazie2
89（４）（1956））（1.7g、10ミリモル）を徐々に添加
した。その反応混合物を室温で18時間攪拌した。水（20
ml）を添加し、水相をエーテルで抽出し、エーテル相を
捨てた。50％の水酸化カリウム溶液を水相に添加してpH
＞９とした。水相をエーテルで数回抽出し、エーテル相
を乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン（1:
1））により精製した。標題化合物を45％（880mg）の収
率で回収した。M+:197。
実施例２ A.3−（３−（５−シアノペンチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−ピリジン 硫化水素ナトリウム一水和物（0.25g、3.3ミリモル）
をDMF（20ml）中の３−（３−クロロ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）ピリジン（0.59g、3.0ミリモル）の
溶液に室温で添加し、その反応混合物を１時間攪拌し
た。炭酸カリウム（1.24g、９ミリモル）及び６−ブロ
モカプロニトリル（0.80g、4.5ミリモル）を添加し、そ
の反応混合物を更に24時間攪拌した。水（50ml）を添加
し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を乾燥さ
せ、蒸発させて標題化合物を得た。
B.3−（３−（５シアノペンチルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウムヨージ
ド ヨウ化メチル（1ml、15ミリモル）をアセトン中の３
−（３−（５−シアノペンチルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−ピリジン（３ミリモル）の溶液
に添加し、その反応混合物を室温で20時間攪拌し、蒸発
させた。
C.3−（３−（５−シアノペンチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチルピリジンオキサレート ホウ水素化ナトリウム（290mg、7.5ミリモル）をエタ
ノール（99.9％、20ml）中の３−（３−（５−シアノペ
ンチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−メチルピリジニウムヨージド（３ミリモル）の溶液
に添加し、その反応混合物を−10℃で１時間攪拌した。
蒸発後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾
燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（SiO2、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（4:
1））により精製した。標題化合物410mgをアセトンから
シュウ酸塩として結晶化して得た。融点139〜140℃。化
合物１。
適当なアルキルハロゲニドで出発して、正確に同様の
方法で下記の化合物をつくった。
３−（３−（３−クロロプロピルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点136〜138℃。化
合物２。
３−（３−（３−シアノプロピルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点117.5〜118℃。
化合物３。
３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
−１−メチルピリジンオキサレート。融点110〜110.5
℃。化合物４。
３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
−１−メチルピリジンオキサレート融点125.5〜126℃。
化合物５。
３−（３−（４−シアノブチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチルピリジンオキサレート。融点127〜127.5℃。化
合物６。
３−（３−（８−ヒドロキシオクチルチオ）−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒド
ロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点112.5〜11
3.5℃。化合物７。
３−（３−（４−クロロブチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
−メチルピリジンオキサレート。融点136〜137℃。化合
物８。
３−（３−（4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）
−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサ
レート。融点117.5〜118℃。化合物９。
３−（３−（２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）
−エチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオキサ
レート融点117〜118℃。化合物10。
３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点138〜140℃。化
合物11。
３−（３−（２−フェニルエチルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点155〜156℃。化
合物12。
３−（３−（４−ブロモベンジルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点139〜140℃。化
合物13。
３−（３−（４−メチルベンジルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点162〜165℃。化
合物14。
３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
１−メチルピリジンオキサレート。融点140〜142℃。化
合物15。
３−（３−ベンゾイルエチルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジンオキサレート融点99〜100℃。化合物16。
３−（３−（４−オキソ−４−（４−フルオロフェニ
ル）−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジンオ
キサレート。融点131〜132℃。化合物17。
３−（３−ベンジルオキシカルボニルメチルチオ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点179〜180
℃。化合物18。
３−（３−ベンジルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリ
ジンオキサレート融点195〜197℃。化合物19。
３−（３−（4,4,4−トリフルオロブチルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒ
ドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点163〜165
℃。化合物20。
３−（３−（5,5,5−トリフルオロペンチルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点134〜1
36℃。化合物21。
３−（３−（6,6,6−トリフルオロヘキシルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−１−メチルピリジンオキサレート。融点128〜1
29℃。化合物22。
３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ）−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5−テトラヒドロ
−１−メチルピリジンオキサレート融点。78〜81℃。化
合物23。
実施例３ A.3−（３−（6,6,6−トリフルオロヘキシルオキシ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン テトラヒドロフラン（40ml）中の水素化ナトリウム
（12.8ミリモル）及び6,6,6−トリフルオロ−１−ヘキ
サノール（3.0g、19.2ミリモル）の混合物に、３−（３
−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリ
ジン（1.3g、6.4ミリモル）を添加した。その混合物を3
6時間還流させ、蒸発させた。蒸発後に、残渣を水に溶
解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。乾燥した有
機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して標題化合物630mg（31％）を得た。
B.3−（３−（6,6,6−トリフルオロヘキシルオキシ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジ
ニウムヨージド アセトン（25ml）中のヨウ化メチル（852mg、6.0ミリ
モル）及び３−（３−（6,6,6−トリフルオロヘキシル
オキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジ
ン（630mg、2.0ミリモル）の溶液を７時間還流させた。
その溶液を蒸発させ、残渣を次の工程で直接使用した。
C.1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（6,6,6−トリフルオロヘキシルオキシ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）ピリジンオキサレート ホウ水素化ナトリウム（380mg、10ミリモル）をエタ
ノール（15ml）中の３−（３−（6,6,6−トリフルオロ
ヘキシルオキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−メチルピリジニウムヨージド（2.0ミリモル）の
溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。
蒸発後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出し
た。乾燥した有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン中25％の酢
酸エチル）により精製した。標題化合物をアセトンでシ
ュウ酸塩として結晶化して180mg（21％）を得た。融点1
38〜140℃。理論値％Ｃ＝45.17、％Ｈ＝5.21、％Ｎ＝9.
88。実測値％Ｃ＝45.13、％Ｈ＝5.18、％Ｎ＝9.62。化
合物24。
適当なアルコキシ誘導体を使用して、正確に同様の方
法で下記の化合物をつくった。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−（２−チエニル）−１−プロポキシ）−1,2,5,−
チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、
融点130〜133℃、M+:321。化合物25。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−（４−メトキシフェニル）−１−プロポキシ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサ
レート、融点166〜167℃、M+:345。化合物26。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−（４−メトキシフェニル）−１−エトキシ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレ
ート、融点166〜167℃、M+:331。化合物27。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−（２−チエニル）−１−エトキシ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融
点145〜146℃、M+:306。化合物28。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−（３−チエニル）−１−エトキシ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融
点138〜140℃、M+:306。化合物29。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点10
5〜107℃、M+:256。化合物30。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−フェニル−１−エトキシ）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点146〜1
47℃、M+:301。化合物31。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−チエニルメトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−ピリジンオキサレート、融点161〜162℃、
M+:294。化合物32。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融
点147〜148℃、M+:297。化合物33。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−チエニルメトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−ピリジンオキサレート、融点175〜176℃、
M+:293。化合物34。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−フェニル−１−プロポキシ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点136
〜138℃、M+:315。化合物35。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−（１−（２−ピロリドン））−１−プロポキシ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキ
サレート、融点160〜161℃、M+:322。化合物36。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（６−アセトアミド−１−ヘキシルオキシ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、
融点114〜116℃、M+:338。化合物37。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−アセトアミド−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点14
5〜148℃。M+:283。化合物38。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−（１−（２−ピロリジノン））−１−エトキシ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキ
サレート、融点170〜171℃、M+:309。化合物39。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−プロピオンアミド−１−エトキシ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融
点148〜143℃、M+:296。化合物40。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−（３−（２−オキサゾリドン））−１−エトキ
シ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジン
オキサレート、融点157〜159℃、M+:310。化合物41。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−ベンジルチオ−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点13
3〜134℃、M+:347。化合物42。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（３−（１−ピロリジル）−１−プロポキシ）−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレー
ト、融点141〜142℃、M+:308。化合物43。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−
（２−カルバモイル−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−ピリジンオキサレート、融点20
0℃（分解）、M+:265。化合物44。
1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
−（１−エチルスルホキシド）−１−エトキシ）−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレー
ト 出発アルコールとしてエチル−１−ヒドロキシエチル
スルフィドを使用して1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チル−３−（３−（２−（１−エチルスルホキシド）−
１−エトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−ピリジンオキサレートを同様の方法で調製した。中間
体３−（−４−（２−（１−エチルスルホキシド）−１
−エトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−３−イル）−
ピリジンを、反応溶媒として水を使用して1.1当量のNaI
O4及び１当量のMeSO3Hで酸化した。3.5時間の反応時間
後に、その溶液を2NのNaOHで塩基性にし、酢酸エチルで
抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧で蒸
発させた。次いで得られたスルホキシドを上記と同様の
方法で標題化合物に変換した。融点171〜172℃。M+:30
2。化合物45。
1,2,5,6−テトラヒドロ−３−（３−（２−ヘキサノ
ン））−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−メ
チルピリジン 1,5,−ヘキサンジオールを使用して1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−３−（３−（２−ヘキサノール））−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−メチルピリジンを同
様の方法で調製した。この化合物から上記のケトンへの
酸化を下記の条件下で行った。CH2Cl225ml中の塩化オキ
サリル（420μｌ、4.8ミリモル）の−70℃の溶液に、反
応温度を−45℃未満に保つような速度でDMSO（750μ
ｌ、10.6ミリモル）を添加した。その添加の２分後に、
CH2Cl220ml中の1,2,5,6−テトラヒドロ−３−（４−
（２−ヘキサノール））−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−メチルピリジン（1.3g、4.4ミリモル）
を、温度を−45℃未満に保って徐々に添加した。15分後
に、Et3N（3ml、21.8ミリモル）を添加し、その反応を
室温まで温めた。食塩水（50ml）を添加し、その混合物
をCH2Cl250mlで３回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4
で乾燥させ、減圧で蒸発させた。得られた油をシリカゲ
ル（溶離剤として、90％のCHCl3、２％のMeOH）でクロ
マトグラフィーにかけて、油810mgを得、これをMeOHに
溶解し、シュウ酸（250mg、2.8ミリモル）で処理した。
得られたシュウ酸塩をMeOH/EtOAcで再結晶して、860mg
を得た。融点143〜144℃。M+:295。化合物46。
実施例４ A.α−オキシミノ−３−ピリジルアセトニトリル ３−ピリジルアセトニトリル（47.2g、400ミリモル）
をメタノール（100ml）中の水酸化ナトリウム（16g、40
0ミリモル）の溶液に溶解した。濃硫酸（12.8ml）及び
水（26ml）の溶液を水（20ml）及びメタノール（20ml）
中の亜硝酸ナトリウム（33.2g、480ミリモル）の溶液に
滴下することにより生じた亜硝酸メチルを０℃で３−ピ
リジルアセトニトリル溶液に吹き込んだ。その反応混合
物を０℃で１時間攪拌し、沈殿を濾過により回収した。
沈殿を少量のメタノールで洗浄して所望の生成物を70％
（41.1g）の収率で得た。M+:147。
B.α−オキシミノ−３−ピリジルアセトアミドオキシム エタノール（99.9％、500ml）中のα−オキシミノ−
３−ピリジルアセトニトリル（41.0g、279ミリモル）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（21.5g、310ミリモル）及び
酢酸ナトリウム（50.8g、620ミリモル）の混合物を４時
間還流させた。冷却後、沈殿を濾過により回収し、乾燥
させた。沈殿は所望の生成物と酢酸ナトリウムを含んで
いた（85g、168％）。M+:180。
C.3−（３−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−４−イ
ル）ピリジン 粗α−オキシミノ−３−ピリジルアセトアミドオキシ
ム（5g）及び五塩化リン（5g）を乾燥エーテル（250m
l）中で６時間還流させた。水及び炭酸カリウムを添加
してアルカリ性のpHにし、相を分離した。水相をエーテ
ルで抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させた。エーテ
ル相を蒸発させて850mgの収量で標題化合物を得た。M+:
162。
D.3−（３−クロロ−1,2,5−オキサジアゾール−４−イ
ル）ピリジン 氷酢酸（16ml）及び濃塩酸（5.2ml）中の３−（３−
アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−４−イル）ピリジ
ン（1.0g、6.2ミリモル）の溶液に、CuCl2（938mg、７
ミリモル）及び銅コイル（100mg）を０℃で添加した。1
0分後に、水（3ml）中の亜硝酸ナトリウム（483mg、７
ミリモル）の溶液を５℃で滴下して添加した。反応混合
物を０℃で更に30分間攪拌した。水酸ナトリウム水溶液
（2N）を添加してアルカリ性のpHにし、その混合物をエ
ーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ、蒸発させて
標題化合物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー
（SiO2、溶離剤：酢酸エチル）により分離してクロロ化
合物（上部のスポット）を230mgの収量で得た。
E.3−（３−フェニルプロピルチオ−1,2,5−オキサジア
ゾール−４−イル）ピリジン 硫化水素ナトリウム一水和物（0.74g、10.5ミリモ
ル）をDMF（30ml）中の３−（３−クロロ−1,2,5−オキ
サジアゾール−４−イル）ピリジン（1.27g、7.0ミリモ
ル）の溶液に室温で添加し、その反応混合物を１時間攪
拌した。炭酸カリウム（2.0g、14.5ミリモル）及び１−
ブロモ−３−フェニル−プロパン（2.4g、12ミリモル）
を添加し、その反応混合物を更に24時間攪拌した。水
（50ml）を添加し、エーテルで抽出した。合わせたエー
テル相を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフ
ィー（SiO2、溶離剤：酢酸エチル／塩化メチレン（1:
1））により精製して標題化合物を得た。
F.3−（３−フェニルプロピルチオ−1,2,5−オキサジア
ゾール−４−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージ
ド ヨウ化メチル（1ml、15ミリモル）をアセトン中の３
−（３−フェニルプロピルチオ−1,2,5−オキサジアゾ
ール−４−イル）ピリジン（７ミリモル）の溶液に添加
し、その反応混合物を室温で20時間攪拌し蒸発させた。
G.3−（３−フェニルプロピルチオ−1,2,5−オキサジア
ゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジンオキサレート ホウ水素化ナトリウム（650mg、17ミリモル）をエタ
ノール（99.9％20ml）中の３−（３−フェニルプロピル
チオ−1,2,5−オキサジアゾール−４−イル）−１−メ
チル−ピリジニウムヨージド（７ミリモル）の溶液に添
加し、その反応混合物を−10℃で１時間攪拌した。蒸発
後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し
た有機相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー
（SiO2、溶離剤：酢酸エチル／メタノール（4:1））に
より精製した。標題化合物をアセトンでシュウ酸塩とし
て結晶化し、再結晶して170mgを得た。融点106〜108
℃。化合物47。
適当なアルキルハロゲニドを使用して下記の化合物を
正確に同様の方法でつくった。
３−（３−フェノキシエチルチオ−1,2,5−オキサジ
アゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
メチルピリジンオキサレート、融点122〜124℃。化合物
48。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 (72)発明者 ミッチ チャールズ エイチ アメリカ合衆国 インディアナ州 47203 コロンブス グローヴ パーク ウェイ 3210 (56)参考文献 特開 平２−255679（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−22869（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの化合物、または医薬上許される酸と
    のその塩。 （式中、Ｚは独立に酸素または硫黄であり;Rは１個のハ
    ロゲン、−CF3、−OH、−CN、芳香族基がハロゲン又は
    −CNと置換されていてもよい、１個のフェニル、フェノ
    キシ、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニル基、又
    は１個〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はこれらの組み合わ
    せを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部
    分飽和または芳香族である）で置換された直鎖又は分枝
    C1-15アルキルである）
  2. 【請求項２】下記の化合物： ３−（３−（５−シアノペンチルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−（３−クロロプロピルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−（３−シアノプロピルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−（４−シアノブチルチオ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
    メチルピリジン、 ３−（３−（８−ヒドロキシオクチルチオ）−1,2,5−
    チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ
    −１−メチルピリジン、 ３−（３−（４−クロロブチルチオ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−
    メチルピリジン、 ３−（３−（4,4,4−トリフルオロブチルチオ）−1,2,5
    −チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒド
    ロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−（5,5,5−トリフルオロペンチルチオ）−1,
    2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒ
    ドロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−（6,6,6−トリフルオロヘキシルチオ）−1,
    2,5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒ
    ドロ−１−メチルピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（6,
    6,6−トリフルオロヘキシルオキシ−1,2,5−チアジアゾ
    ール−４−イル）ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３
    −ヒドロキシ−１−ヘキシルオキシ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−ピリジン、 または医薬上許される酸とのこれらの塩 から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】下記の化合物： ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,2,5−チ
    アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
    １−メチルピリジン、 ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−1,2,5−チ
    アジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−
    １−メチルピリジン、 ３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−（２−フェニルエチルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−（４−ブロモベンジルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１
    −メチルピリジン、 ３−（３−ベンゾイルエチルチオ）−1,2,5−チアジア
    ゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メ
    チルピリジン、 ３−（３−（４−オキソ−４−（４−フルオロフェニ
    ル）−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
    ル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−ベンジルオキシカルボニルメチルチオ−1,2,
    5−チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒド
    ロ−１−メチルピリジン、 ３−（３−ベンジルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
    −イル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジ
    ン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −フェニル−１−エトキシ）−1,2,5−チアジアゾール
    −４−イル）−ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３
    −フェニル−１−プロポキシ）−1,2,5−チアジアゾー
    ル−４−イル）−ピリジン、 または医薬上許される酸とのこれらの塩 から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】下記の化合物： ３−（３−（２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−
    エチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
    1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３
    −（２−チエニル）−１−プロポキシ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −（２−チエニル）−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −（３−チエニル）−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −チエニルメトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
    イル）−ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３
    −チエニルメトキシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
    イル）−ピリジン、 または医薬上許される酸とのこれらの塩 から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式II （式中、Ｚ及びＲは上記の意味を有する） を有する化合物をメチルハライドでメチル化し、こうし
    て生成された化合物をヒドリドイオンで還元して式Ｉ （式中、Ｚ及びＲは上記の意味を有する） の化合物を得る、請求の範囲第１項に記載の化合物を製
    造する方法。
  6. 【請求項６】下記の化合物： ３−（３−エトキシカルボニルペンチルチオ）−1,2,5
    −チアジアゾール−４−イル）−1,2,5,6−テトラヒド
    ロ−１−メチルピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −プロピオンアミド−１−エトキシ）−1,2,5−チアジ
    アゾール−４−イル）−ピリジン、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −ベンジルチオ−１−エトキシ）−1,2,5−チアジアゾ
    ール−４−イル）−ピリジン、 または医薬上許される酸とのこれらの塩 から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】下記の化合物： 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（３
    −（１−（２−ピロリドン））−１−プロポキシ）−1,
    2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレ
    ート、 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −（１−（２−ピロリジノン））−１−エトキシ）−1,
    2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサレ
    ート、及び 1,2,5,6−テトラヒドロ−１−メチル−３−（３−（２
    −（３−（２−オキサゾリドン））−１−エトキシ）−
    1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−ピリジンオキサ
    レート。
  8. 【請求項８】アルツハイマー病の治療を要する患者に医
    薬上許される担体または希釈剤と一緒に有効量の式Ｉの
    化合物、または医薬上許される酸とのその塩を含むこと
    を特徴とする、このような治療を要する患者のアルツハ
    イマー病治療用医薬組成物。 （式中、Ｚは独立に酸素または硫黄であり;Rは１個のハ
    ロゲン、−CF3、−OH、−CN、芳香族基がハロゲン又は
    −CNと置換されていてもよい、１個のフェニル、フェノ
    キシ、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニル基、又
    は１個〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はこれらの組み合わ
    せを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部
    分飽和または芳香族である）で置換された直鎖又は分枝
    C1-15アルキルである）
  9. 【請求項９】緑内障の治療を要する患者に医薬上許され
    る担体または希釈剤と一緒に有効量の式Ｉの化合物、ま
    たはその塩を含むことを特徴とする緑内障治療用医薬組
    成物。 （式中、Ｚは独立に酸素または硫黄であり;Rは１個のハ
    ロゲン、−CF3、−OH、−CN、芳香族基がハロゲン又は
    −CNと置換されていてもよい、１個のフェニル、フェノ
    キシ、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニル基、又
    は１個〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はこれらの組み合わ
    せを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部
    分飽和または芳香族である）で置換された直鎖又は分枝
    C1-15アルキルである）
  10. 【請求項１０】鎮痛作用を与える治療を要する患者に医
    薬上許される担体または希釈剤と一緒に有効量の式Ｉの
    化合物、または医薬上許される酸とのその塩を含むこと
    を特徴とする鎮痛作用を与える医薬組成物。 （式中、Ｚは独立に酸素または硫黄であり;Rは１個のハ
    ロゲン、−CF3、−OH、−CN、芳香族基がハロゲン又は
    −CNと置換されていてもよい、１個のフェニル、フェノ
    キシ、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニル基、又
    は１個〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子又はこれらの組み合わ
    せを含む５員もしくは６員の複素環基（これは飽和、部
    分飽和または芳香族である）で置換された直鎖又は分枝
    C1-15アルキルである）
  11. 【請求項１１】前記の化合物を医薬上許される担体また
    は希釈剤と一緒に医薬組成物の形態で投与する請求の範
    囲第８項、第９項又は10項に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】前記の化合物を医薬上許される担体また
    は希釈剤と一緒に経口医薬投薬形態で投与する請求の範
    囲第８項、第９項又は第10項に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】前記の化合物の医薬上許される担体また
    は希釈剤と一緒に非経口医薬投薬形態で投与する請求の
    範囲第８項、第９項又は第10項に記載の医薬組成物。
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