CS252847B2 - Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v předmětu vynálezu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV R3, X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce R2-N=C=O 2 Ve kterém R má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl. Vyráběné sloučeniny jsou užitečné jako analgetická činidla a jako činidla pro léčbu zánětlivých chorob, jako je arthritis.

Description

Vynález popisuje nové chemické sloučeniny. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami deriváty 2-oxindol-l-karboxamidu, které jsou dále substituované v poloze 3 acylovou skupinou a na dusíku karboxamidového seskupení alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinou. Tyto nové sloučeniny jsou inhibitory enzymů cyklooxygenasy a lipoxygenasy.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují u savců, zejména u člověka, analgetickou účinnost a jsou proto užitečné k akutní aplikaci pro zmírnění odstranění bolestí, jako bolestí vyskytujících se u pacientů po chirurgickém zákroku nebo po úrazu.

Kromě použitelnosti k akutní aplikaci za účelem zmírnění nebo odstranění bolesti lze sloučeniny podle vynálezu používat k chronické aplikaci savcům, zejména člověku, pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou záněty a bolest související s rheumatoidní arthritidou a osteoarthritidou.

Vynález se týká nových derivátů 2-oxindol-l-karboxamidu obecného vzorce I

ve kterém

X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a

Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo

X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek 1 5

Z vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců Z až Z

v nichž

W znamená atom kyslíku nebo síry,

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, cykloalkylovou.skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituova nou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklo [2,2,l] heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thienylový zbytek, thienylmethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a v

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce kde

4 .

R a R jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny zahrnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylově skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.

Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako analgetická činidla a jako činidla pro léčbu zánětlivých chorob, jako je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánětlivých chorob u savců, zejména u člověka a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Výhodnou skupinu látek podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku,

2

5-fluor, 6-fluor, 5-chlor, 6-chlor- 5-trifluormethyl a 6~trifluormethyl, a R a R mají shora uvedený význam. Z této výhodné skupiny jsou zvlášř výhodné ty sloučeniny, v nichž R³ znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu.

Zvlášt výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou:

N-terc.butyl-5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid {I: X = 5-chlor, Y = vodík,

R³ = 2-furyl, R² - terc.butyl);

N-terc.butyl-5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (X: X = 5-fluor, Y = vodík,

R³ = 2-furyl, R² = terc.butyl);

N-terc.butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (I: X « 6-chlor, Y -vodík,

R³ = 2-thienyl, R² = terc.butyl);

N-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid U: X = vodík, Y = vodík, R³ = = 2-thienyl, R = 4-methoxyfenyl) a

N-(2,4-difluorfenyl)-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (I: X = vodík, Y = vodík, R³ = 2-furyl, R² = 2,4-difluorfenyl).

Sloučeniny obecného vzorce I se pojmenovávají jako deriváty 2-oxindolu, což je sloučenina odpovídající obecnému vzorci II

(II)

Analgetická a protizánětlivá činidla obecného vzorce I nesou karboxamidový substituent

1 vzorce -C(=O)-NH-R v poloze 1 a acylový substituent vzorce -C(=O)-R v poloze 3 2-oxindolu, přičemž nakondenzovaný benzenový kruh může být dále substituován substituenty X a Y. Zbytky X a Y mohou být určité jednovazné substituenty, jak byly definovány výše, nebo mohou symboly X a Y, navázané na sousedících uhlíkových atomech benzenového kruhu 2-oxindolového jádra, tvořit dvojvazný zbytek Z tak, že zbytek Z spolu s uhlíkovými atomy, na které je navázán, tvoří nakondenzovaný karbocyklický nebo heterocyklický kruh. Konkrétní dvojvazné zbytky ve významu symbolu Z (tj. zbytky Z až Z^) byly jíš uvedeny výše. Představuje-li tedy Z zbytek vzorce Z , tvoří symboly X a Y společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nakondenzovaný cyklopentenový kruh a pokud Z znamená zbytek vzorce tvoří symboly X a Y společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, nakondenzovaný furanový nebo thiofenový kruh.

Dále je třeba zdůraznit, že pokud Z představuje zbytek vzorce Z$ nebo z\ může být tato skupina ve významu symbolu Z navázána libovolným ze dvou možných způsobů. Tak například, pokud X a Y se nacházejí na uhlíkových atomech v polohách 5 a 6, a představují zbytek vzorce Z , zahrnuje obecný vzorec I oba následující vzorce.

Dále je zřejmé, že analgeticky a protizánětlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I podle 1 2 vynálezu, kde X, Y, R a R mají shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomerních (enolových) formách. Všechny tyto tautomerní (enolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují z odpovídajícího 2-oxindolu obecného vzorce III

X

ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam.

Tato příprava se uskutečňuje zavedením substituentu -C(=O)-NK-R do polohy 1 a substituentu -C(=O)-R¹ do polohy 3. Zmíněné substítuenty lze zavádět v libovolném pořadí, takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá z následujícího reakčního schématu:

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejích farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

O

ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce

R -N=C=O ve kterém 2

R má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Druhá varianta vyplývající z výše uvedeného reakčního schématu, spočívající v zavádění substituentu -C(=O)-R^* do polohy 3 sloučeniny obecného vzorce V, je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 252 828.

V souladu s vynálezem se zbytek -C(=0)navazuje reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s isokyanátem obecného vzorce r²-n=c=o

Nejobvykleji se tato reakce provádí tak, že se uvedou do styku v podstatě ekvimolární množství reakčních složek v inertním rozpouštědle při teplotě od 50 °C do 150 °C, s výhodou od 100 do 130 °C. V daném případě se inertním rozpouštědlem míní takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jednu reakční složku, a které nežádoucím způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s produktem. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí alifatické uhlovodíky, jako oktan, nonan, dekem a dekalin, aromatické uhlovodíky, jako benzen, chlorbenzen, toluen, xylen a tetralin, chlorované uhlovodíky, jako 1,2-dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a di(2-methoxyethyl)ether, a polární aprotická rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid. Reakční doba závislá na reakční teplotě. Při teplotách od 100 do 130 °C se obvykle používají reakční doby okolo několika hodin, například 5 až 10 hodin.

Pokud se k reakci sloučeniny obecného vzorce IV s isokyanátem obecného vzorce

R -N=C=O použije poměrně nepolární reakční rozpouštědlo, výsledný produkt obecného vzorce I se po ukončení reakce a po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti obvykle z roztoku vyloučí. Za těchto podmínek se produkt obecně izoluje filtrací. Pokud se však použijí relativně polární rozpouštědla a produkt po ukončení reakce je stále v roztoku, lze jej izolovat odpařením rozpouštědla. Alternativně, při použití rozpouštědel mísitelných s vodou, se zředěním reakčního prostředí vodou produkt vysráži a opět jej lze izolovat filtrací. Reakční produkt obecného vzorce I je možno vyčistit standardními postupy, například překrysta lováním.

Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a isokya.. .tem obecného vzorce R -N=C=O lze urychlit přidáním báze, jako terciálního aminu, například trimethylaminu, triethylaminu, tributylaminu, N-methylpiperidinu, N-methylmorfolinu nebo Ν,Ν-dimethylanilinu. Obvykle se přidávají zhruba 1 až 4 ekvivalenty bazického činidla, což umožňuje použití reakční teploty v rozmezí od 20 do 50 °C. Po ukončení reakce je nutno reakční prostředí zneutralizovat (nebo okyselit), načež se pak produkt izoluje shora popsaným způsobem.

Isokyanáty obecného vzorce R -N=C=O je možno připravit standardními postupy - viz dále Organic Functional Group Preparations”, Sandler a Káro, Část I, druhé vydání, Academie

Press, lne., New York, N.Y., 1983, kapitola 12, str. 364 až 369. Zvlášt vhodná metoda 2 spočívá v reakci příslušného aminu obecného vzorce R “Nt^ s fosgenem, probíhající podle následujícího reakčního schématu:

R²-NH₂ + COC1₂-*· r²-n=c=o + 2 HC1

Četné z isokyanátů obecného vzorce R -N=C=O jsou známé z dosavadního stavu techniky.

Výchozí látky obecného vzorce IV se připravují zavedením postranního řetězce vzorce

-C(=O)-R^ do sloučeniny obecného vzorce III reakcí s derivátem příslušné kyseliny obecného 1 vzorce R -C(=O)-rOH v nižším alkanolovém rozpouštědle (například v ethanolu), v přítomnosti soli nižšího alkanolového rozpouštědla s alkalickým kovem (například ethoxidu sodného), přičemž se používají standardní postupy. Mezi typické použitelné deriváty kyseliny obecného vzorce R^-C(=0)CH náležejí chlorid kyseliny, anhydridy kyseliny obecného vzorce.

R¹-C(=0)-O-C(=0)-R¹, k¹-C(=0)-O-C(=0)-R⁵ a R²-C(=0)-0-C(=0)-0R⁶ a jednoduché alkylestery obecného vzorce

R¹-C(=0)-0R⁶ v 5 v kterýchžto obecných vzorcích představuje R objemnou nižší alkylovou skupinu, jako skupinu terč.butylovou a R^ znamená nižší alkylovou skupinu. Obvykle se používá malý nadbytek derivátu kyseliny obecného vzorce R^-C(=0)-0H a alkoxid je obvykle přítomen v množství pohybujícím se od jednoho do dvou molekvivalentů, vztaženo na shora zmíněný derivát kyseliny obecného vzorce R^-C(=0)-OH. Reakce mezi derivátem kyseliny obecného vzorce R^-C(=O)-OH a sloučeninou obecného vzorce III se obvykle zahajuje při teplotě 0 až 25 °C, pak se však reakční směs k dokončení reakce obecně zahřívá na teplotu 50 až 130 °C, s výhodou na teplotu okolo 80 °C. Za těchto podmínek se obvykle používají reakční doby pohybující se od několika hodin, například od dvou hodin, do několika dnů, například do dvou dnů. Reakční směs se pak ochladí, zředí se nadbytkem vody a okyselí se, načež se produkt obecného vzorce IV izoluje filtrací nebo standardní extrakcí rozpouštědlem.

2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce III se připravují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým fviz Rodďs Chemistry of Carbon Compounds”, druhé vydání, ed. 3. Coffey, sv. VI část A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, str. 448 až 450; Gassman a spol., Journal of Organic Chemistry, 42, 1 340 (1977); Wright a spol., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett a spol., Tetrahedron, 24, 6 093 (1968); americké patentové spisy č.' 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3 844 (1955); Protiva a spol., Collectíon of Czechoslovak Chemical Communications, 44, 2 108 (1979); McEvoy a spol., Journal of Organic Chemistry,

38, 3 350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3 580 (1963); Wieland a spol., Chemische Berichte, £6, 253 (1963) a tam citované odkazy].

Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soli s bázemi, všechny tyto soli s bázemi, které je možno připravovat běžnými metodami, spadají do rozsahu vynálezu. Tak například je možno tyto soli připravit jednoduše tím způsobem, že se kyselá a bazická složka, obvykle ve stechiometrickém poměru, uvedou do styku bud v nevodném nebo ve vodném či částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Výsledné soli se izolují bud filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, nebo odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které je možno vyrábět, jsou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zvlášť cenné jsou soli s ethanolaminem, diethanolaminem a triethanolaminem.

K výrobě solí je možno účelně používat jak organická tak anorganická zásaditá činidla, k nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, w

hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamín a glukamin, sekundární aminy, jako diethylamin, diethanolamin, N-methylglukamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako triethylamin, triethanolamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperídin a N-methylmorfolin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a methoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, a uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno doložit na myších blokádou křečí abdomenu vyvolaných aplikací 2-fenyl-l,4-benzochinonu.

Tento test se provádí za použití metody založené na postupu, který popsali Siegmund a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 až 731 (1957), upraveném pro velký počet pokusů [viz dále Milné a Twomey, Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980)]. Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmotnosti 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny myši nechají přes noc hladovět.

Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí nebo suspendují v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphor 620 (směs esterů oxethylovaných mastných kyselin) a 90 % solného roztoku. Toto nosné prostředí slouží rovněž jako kontrola. Používají se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ...mg/kg). Testované látky se podávají orálně v různých koncentracích, aby se dodržel konstantní objem při aplikaci - 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Ke stanovení účinnosti a síly účinku se používá shora zmíněná metoda, kterou popsali Milné a Twomey.

Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak intraperitoneálně 2 mg/kg 2-fenyl-1,4-benzochinonu. Ihned poté se myši jednotlivě umístí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po aplikaci 2-fenyl-l,4-benzochinonu se začne zaznamenávat počet abdominálních konstrikcí. Tento záznam se provádí 5 minut.· Na základě potlačení počtu eíbdominálních konstrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s nimiž se pokus provádí tentýž den, se pak vypočítá stupeň analgesie (% MPE). Pro výpočet hodnoty MPE, která představuje nejlepší odhad dávky snižující abdominální konstrikce na 50 % hodnoty kontrolní, se používají údaje nalezené při zjišťování odpovědi na aplikovanou dávku alespoň ve čtyřech takovýchto testech (N^5) .

Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánětlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za použití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111,

544, 1962) .

Neanestetizovaní dospělí samci bílých krys o tělesné hmotnosti 150 až 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udělá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesně k značce. Rtut se nachází ve skleněném válci spojeném s tlakovým převaděčem (Statham).

Výstup z převaděče se vede přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Zaznamenává se objem rtuti vytlačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou. Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantární tkáně označené končetiny vyvolá edém. Bezprostředně poté se změří objem této končetiny.

Zvýšení objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu v porovnání se stavem u kontrolních zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí bez účinné látky, představuje individuální zánětlivou odpověS.

Výsledky dosažené při právě popsaném testu jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou uváděny v procentických hodnotách inhibice vzniku edému při aplikaci testovaných látek, ve srovnání se stavem u kontrolních zvířat.

X	R1	R2	dávka (mg/kg)	inhibice (%)
H		methyl	fenyl	33	40
H		methyl	fenyl	10	20
H		methyl	4-chlorfenyl	33	4
H		methyl	3-(trifluormethyl)fenyl	33	24
H		methyl	2,4-difluorfenyl	33	19
H		methyl	4-fluorfenyl	33	20
H		fenyl	fenyl	33	8
H		fenyl	4-chlorfenyl	33	6
H		3-pyridyl	fenyl	33	39
H		3-pyridyl	4-chlorfenyl	33	10
H		fenyl	2,4-difluorfenyl	33	22
H		benzyl	fenyl	33	17
H		benzyl	2,4-difluorfenyl	33	23
H		benzyl	4-chlorfenyl	33	14
H		2-thienyi	4-fluorfenyl	33	17

Tabulka pokračování

X	R1	R2	ě.zvka (mg/kg)	ínhi^
H	2-furyl	4-fluorfcny :	<3	34
H	2-furyl	4-f luorfenv'·	!<·,	7
H	cyklohexyl	4-fluorfenyl	3 3	13
H	2-thenyl	2,4-difluorfenyl	33	2 3
H	2-thenyl	f enyl	33	40
H	isopropyl	4-f 1uorienyl	33	2 6
H	eyklopropyl	4-f1uorfenyl		26
H	2-furyl	fenyl	3 3	4 8
H	2-furyl	fenyl	10	1 6
H	2-furyl	2,4-difluorfenyl	33	5 3
H	2-furyl	2,4-difluorfenyl	10	2 3
H	2-thienyl	fenyl	3 3	3 6
H	2-thienyl	2, 4-difluorfenyl	3 3	37
H	2r-thienyl	2,4-difluorfenyl	18	13
H	2-thienyl	2,4-difluorfenvl	1,8	10
H	trifluormethyl	4-fluorfenyl	33	12
H	2-furyl	4-chlorřenyí	32	12
H	2-furyl	2-(trifluormethyl)fenyl	32	30
ří	fenoxymethyl	fenyl	32	20
H	trifluormethyl	fenyl	32	24
H	trifluormethyl	2, 4-difluorfenyl	33	o
B	fenoxymethyl	4-chlorfenyl	32	35
H	fenoxymethyl	4-ehlorfenyl	10	6
Ή	f e n oxyme t h y1	2,4-difluorfenyl	3 2	25
H	2-thenyl	4-chlorfenyJ	3 2	26

Tabulka pokračování

X	R1	R2	dávka (mg/kg)	inhib: <%)
H	2-thenyl	4-fluorfenyl	32	8
H	2-thenyl	3-tolyl	32	7
H	2-thenyl	3-fluorfenyl	32	9
H	2-thenyl	3-trifluormethylfenyl	32	3
H	1-fenylethyl	2,4-difluorfenyl	32	17
H	2-thienyl	2-trifluormethylfenyl	32	25
H	1-fenylethyl	4-fluorfenyl	32	25
H	2-furyl	2,4-dichlorfenyl	32	10
H	2-furyl	3-anisyl	32	12
H	2-thienyl	2,4-dichlorfenyl	32	7
H	2-thienyl	3-anisyl	32	8
H	2-furyl	cyklohexyl	32	18
H	2-thienyl	cyklohexyl	32	14
H	fenoxymethyl	cyklohexyl	32	23
H	benzyl	cyklohexyl	32	11
H	2-furyl	4-anisyl	32	36
H	2-thienyl	4-anisyl	32	40
H	2-furyl	2,4-dimethylfenyl	32	34
H	2-thienyl	2,4-dimethylfenyl	32	28
H	2-furyl	4-ethylfenyl	32	19
H	2-thienyl	4-ethylfenyl	32	26
H	4-chlorbenzyl	fenyl	32	15
H	4-chlorbenzyl	2, 4-difluorfenyl	32	10
H	4-chlorbenzyl	4-chlorfenyl	32	16
H	4 - c h 1 o r be s i ·/. y 1	4-fluorfenyl	32	10

25284

Tabulka pokračování

X	R1	R2	<: vk --, Ufig/xgí	inhi bi í β Ϊ
H	4-fluorbenzyl	fenyl	L:	23
H	4-fluorbenzyl	fenyl	3 2	21
H	4-fluorbenzyl	4-chlorfenyl	3 2	17
H	4-fluorbenzyl	4-fluorfenyl	12	11
H	3-thenyl	fenyl	32	3C
H	3-thenyl	2,4-difluorfenyX	32	14
H	3-thenyl	4-chlorfenyl	32	11
fí	3-thenyl	4-fluorfenyl	3 2	25
H	3-furyl	fenyl	32	26
H	3-furyl	2, 4-difluorfenyi	3 2	39
H	3-furyl	4-chlorfenyl	3?	3
H	3-furyl	4-fluorfenyl	3 3	29
H	3-thienyl	fenyl	32	19
H	3-thienyl	2,4-difluorfenyl	9	13
H	3-thienyl	4-chlorfenyl	32	23
H	3-thienyl	4-fluorfenyl	32	16
H	4-chlorfenyl	4-f luoriOi;y i	32	12
Ví	methyl	benzyl	32 '	19
í-i	2-furyl	benzyl	32	20
H	2-thienyl	benzyl	32	2ó
Ví	fenyl	feny 1.	32	23
H	4-pyridyl	4-chlorfenyl	32	3
H	5-methy1-2-fůry1	fenyl	32	3
H	5-raethy1-2-fůry1	2,4-difluorfenyl	32	23
Ví	?-pyridyX	4-cblorfenyl	32	4

Tabulka pokračování

X	R1	R2	dávka (mg/kg)	inhibice (%)
H	2-furyl	ethyl	32	30
H	2-thienyl	ethyl	32	22
H	2-thenyl	ethyl	32	15
H	methyl	ethyl	32	5
5-Cl	2-furyl	ethyl	32	27
5-Cl	2-thienyl	ethyl	32	38
5-Cl	methyl	ethyl	32	3
5-Cl	2-thenyl	ethyl	32	16
5-Cl	2-thienyl	isopropyl	32	32
5-Cl	2-thenyl	isoprr -pyl	32	25
5-Cl	methyl	isopropyl	32	16
5-Cl	2-furyl	n-butyl	3 2	42
5-Cl	2-furyl	n-butyl	10	3 3
5-Cl	2-furyl	n-butyl	3,2	16
5-Cl	2-thenyl	n-butyl	32	3
5-Cl	2-furyl	terč.butyl	32	54
5-Cl	2-furyl	terč.butyl	10 ·	35
5-<.'	2-furyl	terč.butyl	3,2	31
H	2-furyl	isopropyl	32	42
H	2-furyl	isopropyl	10	29
H	2-furyl	isopropyl	3,2	17
H	2-thienyl	isopropyl	32	46
H	2-thienyl	isopropyl	10	3f(.
H	2-thienyl	isopropyl	3,2	24
5-Cl	íc.-.. hyl	terč.butyl	32	4 3

Tabulka pokračování

X		R1	R2	dávka	inhibi.
				(mg/kg)	(%)
5-Cl		methyl	terc.butyl	10	39
5-Cl		methyl	terc.butyl	3,2	24
H		2-furyl	terc.butyl	32	31
5-Cl		2-thienyl	terč.butyl	32	41
5-Cl		2-thienyl	terč.butyl	10	34
5-Cl		2-thienyl	terc.butyl	3,2	13
5-Cl		2-furyl.	cyklohexyl	32	18
5-Cl		methyl	cyklohexyl	32	4
5-Cl		2-thenyl	cyklohexyl	32	17
H		2-thenyl	.terc.butyl	32	14
H		2-thienyl	terč.butyl	32	51
H		2-thienyl	terč.butyl	10	31
H		2-thienyl	terc.butyl	3,2	18
H		methyl	terc.butyl	32	27
5-Cl		2-thenyl	terc.butyl	32	35
H		methyl	isopropyl	32	17
H		2-furyl	n-butyl	32	20
5-Cl		2-thienyl	n-butyl	32	10
5-Cl		methyl	n-butyl	32	10
5-Cl		2-thienyl	cyklohexyl	32	40
5-Cl		2-thienyl	cyklohexyl	10	25
5-Cl		2-thienyl	cyklohexyl	3,2	17
H		2-thienyl	n-butyl	32	33
5-Cl		cyklohexyl	terč.butyl	32	8
5-Cl	•	cyklopentyl	terč.butyl	32	26

Tabulka pokračování

X	R1	Rz	dávka (mg/kg)	inhibice <%)
5-C1	cyklobutyl	terc.butyl	32	43
5-Cl	cyklobutyl	terč.butyl	10	20
5-CF3	2-thienyl	terč.butyl	32	14
5-CF3	2-furyl	terč.butyl	32	30
5-CF3	2-thenyl	terč.butyl	32	5
5-CF3	bicyklo |~2,2, ]] heptan-2-yl	terč.butyl	32	15
6-Cl	2-thienyl	terč.butyl	32	63
6-Cl	2-thienyl	terc.butyl	10	29
6-Cl	2-thienyl	terč.butyl	3,2	27
6-Cl	2-furyl	terč.butyl	32	68
6-Cl	2-furyl	terc.butyl	10	27
6-Cl	2-furyl	terc.butyl	3,2	15
5-Cl	bicyklo [2,2, lj heptan-2-yl	terč.butyl	32	3
6-Cl	2-thenyl	terč.butyl	32	17
6-Cl	bicyklo [2,2,1]heptan-2-yl	terc.butyl	32	7
5-F	2-furyl	terč.butyl	32	67
5-F	2-furyl	terc.butyl	10	51
5-F	2-furyl	terč.butyl	3,2	40
5-F	2-thienyl	terc.butyl	32	51
5-F	2-thenyl	terč .'butyl	32	32
6-Cl	2-furyl	isopropyl	32	66
6-Cl	2-furyl	cyklohexyl	32	38
5-Cl	2-furyl	fenyl	32	55
5-Cl	2-furyl	2,4-difluorfenyl	32	36

Tabulka pokračování

X	R1	R2	dávka (mg/kg)	inhibice (%) '
5-Cl	2-thienyl	fenyl	32	26
5-Cl	2-thenyl	fenyl	32	56
5-Cl	2-thenyl	2,4-difluorfenyl	32	28
6-Cl	2-thienyl	isopropyl	32	14
6-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	32	22
6-Cl	3-thenyl	terč.butyl	32	22
6-Cl	3-furyl	terč.butyl	32	54
6-Cl	3-thienyl	terč.butyl	32	32
6-Cl	2-furyl	ethyl	32	36
6-Cl	2-thienyl	ethyl	32	29
5-Cl	2-chlorbenzyl	fenyl	32	4
5-Cl	2-thienyl	2,4-difluorfenyl	32	11
5-Cl	4-chlorbenzyl	terč.butyl	32	22
5-F	2-furyl	isopropyl	32	50
5-F	2-thienyl	isopropyl	32	37
5-F	2-thenyl	isopropyl	32	38
5-F	3-furyl	isopropyl	32	45
5-F	3-thienyl	isopropyl	32	22
5-F	3-thenyl	isopropyl	32	40
6-CF3	benzyl	fenyl	32	8
6-F	2-thienyl	fenyl	32	19

V důsledku své analgetické účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné k akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bolesti, například pooperační bolesti nebo bolesti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné k chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptomů chronických chorob, jako je zánět při rheumatoidní arthritidě, a zmírňování bolesti při osteroarthritidě a jiných muskuloskeletálních poruchách

Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli bud jako analgetického činidla nebo jako protizánětlivého činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. Parenterálni aplikace zahrnuje podání intravenosní, intramoskulární, intraperitoneální, subkutánní a místní.

Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se hmotnostní poměr nosiče k účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zamýšlená aplikační cesta.

Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené k orální aplikaci obvykle obsahují nosiče běžně používané k těmto účelům, mezi něž náležejí laktóza a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý. Vhodnými ředidly pro přípravu kapslí k orálnímu podání jsou laktóza a vysušený kukuřičný škrob. K přípravě vodných suspenzí k orální aplikaci se účinná látka kombinuje s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. Pro instramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl stále isotonický.

Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní medicíně obvykle stanovuje ošetřující lékař. Tato dávka se bude navíc měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnosti symptomů u pacienta a na účinnosti aplikované sloučeniny. Pro akutní aplikaci k tišení bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickou odpověd bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,02 do*0,5 g (například k aplikaci každé 4 hodiny až 24 hodin). V případě chronických aplikací k zmírňování (léčbě) zánětu a bolesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,02 do 1,0 g, s výhodou od 0,05 do 0,5 g, kteroužto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky vymykající se z těchto mezí.

Vynález ilustrují následující překlady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

N-fenyl-3-acetyl-2-oxindol-l-karboxamid

K suspenzi 526 mg (3,0 mmol) 3-acetyl-2-oxindolu v 6 ml toluenu se za míchání přidá 393 mg (3>3 mmol) fenylisokyanátu a’ směs se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a vyloučená sraženina se odfiltruje. Takto získaný pevný materiál poskytne po překrystalování z cca 20 ml acetonitrilu 229 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 171 až 173 °C.

Analýza: pro vypočteno 69,38 % C, 4,79 % H, 9,52 % N;

nalezeno 69,31 % C, 4,97 % H, 9,59 % N.

Příklad 2

N- (2,4-difluorfenyl)-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid

K roztoku 682 mg (3,0 mmol) 3-(2-furoyl)-2-oxindolu v 8 ml dimethylsulfoxidu se za míchání přidá nejprve 668 mg (6,6 mmol) triethylaminu a pak 512 mg (3,3 mmol) 2,4-difluorfenylisokyanátu. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se reakční směs vylije do 60 ml vody. Výsledná směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a pak se ochladí v ledu. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z cca 35 ml kyseliny octové.

Získá se 925 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů o teplotě táni 191 až 192 °C.

Analýza: pro vypočteno 62,83 % C, 3,16 i H, 7,33 % N;

nalezeno 62,70 % C, 3,07 i H, 7,26 % N.

Příklad 3

Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se připraví následující sloučeniny:

X	R1	R2	Teplota tání
H	2-furyl	ethyl	201 až 201,5
H	2-thienyl	ethyl	128 až 129,5
H	(2-thienyl)methyl	ethyl	130 až 131
H	methyl	ethyl	157 až 158
5-Cl	2-furyl	ethyl	134 až 135
5-Cl	2-thienyl	ethyl	154 až 155
5-Cl	methyl	ethyl	173 až 174
5-Cl	(2-thienyl)methyl	ethyl	154 až 155
5-Cl	2-thienyl	isopropyl	129 až 130
5-Cl	(2-thienyl)methyl	isopropyl	155 až 156
5-Cl	methyl	isopropyl	186 až 187
5-Cl	2-furyl	n-butyl	100 až 101
5-Cl	2-thienyl	n-butyl	152 až 153

Tabulka X	pokračování • R1	R2	Teplota tání (°C)
5-Cl	2-furyl	terc.butyl	171 až 171,5
H	2-furyl	isopropyl	114 až 115
H	2-thienyl	isopropyl	177 až 178,5
5-Cl	methyl	terč.butyl	219 až 220
H	2-furyl	terc.butyl	160 až 161
5-Cl	2-thienyl	terč.butyl	178 až 179,5
H	(2-thienyl)methyl	terc.butyl	141 až 142 (rozklad)
H	2-thienyl	terč.butyl	163 až 164
H	methyl	terč.butyl	• 163 až 164
5-Cl	(2-thienyl)methyl	terč.butyl	218 až 219 (rozklad)
H	methyl	isopropyl	162,5 až 163,5
H	2-furyl	n-butyl	87 až 88
5-Cl	2-thienyl	n-butyl	123 až 124
5-Cl	methyl	n-butyl	167 až 169
H	2-thienyl	n-butyl	137 až 138
5-Cl	cyklohexyl	terc.butyl	239 až 240 (rozklad)
5-Cl	cyklopentyl	terc.butyl	229 až 230 (rozklad)
5-Cl	cyklobutyl	terč.butyl	226 až 227 (rozklad)
5-CF3	2-thienyl	terč.butyl	162 až 163
5-CF3	2-furyl	terc.butyl	171,5 až 172,5
5-CF3	(2-thienyl)methyl	terc.butyl	133 až 134
6-C1	2-furyl	terc.butyl	168,5 až 169,5
6-Cl	(2-thienyl)methyl	terč.butyl	151 až 152
5-Cl	2-furyl	cyklohexyl	138 až 139
5-Cl	methyl	cyklohexyl	226 až 227
5-Cl	(2-thienyl)methyl	cyklohexyl	153 až 154

Tabulka pokračování

X	R1	R2	Teplota tání	<°C)
5-C1	2-thienyl	cyklohexyl	158 až 159
H	methyl	3-(trifluormethyl)fenyl	186 až 188
H	methyl	2,4-difluorfenyl	161 až 162
H	methyl	4-fluorfenyl	181 až 183
H	benzyl	fenyl	145 až 147
H	(2-thienyl)methyl	2,4-difluorfenyl	165 až 167
H	(2-thienyl)methyl	fenyl	165 až 167
H	isopropyl	4-fluorfenyl	176 až 177
H	cyklopropyl	4-fluorfenyl	202 až 203
H	2-thienyl	fenyl	152 až 153
H	2-thienyl	2,4-difluorfenyl	164 až 165
H	2-furyl	4-chlorfenyl	200,5 až 201,5	(rozklad)
H	2-furyl	2- (trifluormethyl)fenyl	202 až 203 (rozklad)
H	trifluormethyl	4-chlorfenyl	202 až 230
H	trifluormethyl	2,4-difluorfenyl	133,5. až 134,5
H	2-thienyl	2-(trifluormethyl)fenyl	166,5 až 167,5	(rozklad)
H	2-furyl	2,4-dichlorfenyl	235,5	(rozklad)
H	2-furyl	3-methoxyfenyl	137 až 138
H	2-thienyl	2,4-dichlorfenyl	221,5 až 222,5	(rozklad)
H	2-furyl	4-methoxyfenyl	168 až 169,5
H	2-thienyl	4-methoxyfenyl	178,5 až 179,5
H	2-furyl	2, 4-dimethylfenyl	176 až 177
H	2-thienyl	2,4-dimethylfenyl	171 až 172
H	2-furyl	4-ethylfenyl	154,5 až 155,5
H	2-thienyl	4-ethylfenyl	131 až 132
H	methyl	4-chlorfenyl	225 až 227

Tabulka pokračování

X R¹

Teplota tání (°C)

H	fenyl	fenyl	176	až	177
H	fenyl	4-chlorfenyl	215	až	217
H	3-pyridyl	fenyl	193	až	195
H	4-fluorfenyl	4-chlorfenyl	212	až	213
H	3-pyridyL	4-chlorfenyl	220	až	221
H	4-fluorfenyl	fenyl	189	až	191
H	fenyl	2,4-difluorfenyl	204	až	206
H	benzyl	2,4-difluorfenyl	151	až	152
H	benzyl	4-chlorfenyl	178	až	179
H	2-thienyl	4-fluorfenyl	175	až	176,5
H	2-furyl	4-fluorfenyl	166,5	až	167,5 (rozklad)
H	cyklohexyl	4-fluorfenyl	180	až	181
H	2-furyl	fenyl	162	až	163
H	3-pyridyl	2,4-difluorfenyl			254 (rozklad)
H	trifluormethyl	4-fluorfenyl	203	až	204
H	trifluormethyl	fenyl	.139,5	až	140,5
H	fenoxymethyl	fenyl	158	až	159
H	fenoxymethyl	4-chlorfenyl	137,5	až	138,5
H	fenoxymethyl	2,4-difluorfenyl	137,5	až	138,5
H	(2-thienyl)methyl	4-chlorfenyl	165	až	166
H	(2-thienyl)methyl	4-fluorfenyl	161	až	163
H	(2-thienyl)methyl	3-tolyl	147	až	149
H	{2-thienyl)methyl	3-fluorfenyl	152	až	154
H	(2-thienyl)methyl	3-trifluormethylfenyl	139	až	140
H	1-fenylethyl	2,4-difluorfenyl	152,5	až	154
H	2-thienyl	4-chlorfenyl	196,5	až	197,5

Tabulka pokračování

X R¹ R² Teplota tání (°C)

H	1-fenylethyl	4-fluorfenyl	166	až	167
H	2-thienyl	3-methoxyfenyl	148,5	až	149,5
H	2-furyl	cyklohexyl	104	až	105
H	2-thienyl	cyklohexyl	116	až	117
H	fenoxymethyl	cyklohexyl	159	až	160
H	benzyl	cyklohexyl	122	až	123
H	4-chlorbenzyl	fenyl	180	až	181
H	4-chlorbenzyl	2,4-difluorfenyl	182	až	183
H	4-chlorbenzyl	4-chlorfenyl	184	až	.186
H	4-chlorbenzyl	4-fluorfenyl	165	až	166
H	4-fluorbenzyl	fenyl	179	až	181
H	4-fluorbenzyl	2,4-difluorfenyl	189	až	191
H	4-fluorbenzyl	4-chlorfenyl	205	až	207
H	4-fluorbenzyl	4-fluorfenyl	198	až	199
H	(3-thienyl)methyl	fenyl	133	až	134
H	(3-thienyl)methyl	2,4-difluorfenyl	162	až	163
	(3 -thienyl)methyl	4-chlorfenyl	182	až	184
ri	(3-thienyl)methyl	4-fluorfenyl	145	až	147
	3-furyl	fenyl	145	až	146
H	3-furyl	2,4-difluorfenyl	178	až	179
H	3-furyl	4-chlorfenyl	190	až	191
H	3-furyl	4-fluorfenyl	189	až	190
H	3-thienyl	fenyl	166	až	168
H	3-thienyl	2,4-difluorfenyl	188	až	190
H	3-thienyl	4-chlorfenyl	216	až	218
H	3-'thienyl	4-fluorfenyl	209,5	až	210,5

Tabulka pokračování

X	R1	0 R~	Teplota	. tání (°C)
H	4-chlorfenyl	4-fluorfenyl	219	až	220
H	methyl	benzyl	162	až	16 4
H	2-thienyl	benzyl	117	až	118
H	2-furyl	benzyl	124	až	126
H	4-pyridyl	f enyl	212,5	až	213,5 (rozklad)
H	4-pyridyl	2,4-difluorfenyl	229	až	230
H	4-pyridyl	4-chlorfenyl	211	až	213 (rozklad)
H	2-pyridyl	fenyl	208	až	209
H	5-methy1-2-furyl	fenyl	156	až	157
H	5-methy1-2-furyl	2,4-difluorfenyl	189	až	191
H	2-pyridyl	2,4-difluorfenyl	230	až	232
H	2-pyridyl	4-chlorfenyl	207	až	208 (rozklad)
5-CF3	bicyklo £2,2,1] heptan-2-yl	terč.butyl			212,5 (rozkladl
5-C1	bicyklo[2,2, heptan-2-yl	, butyl	23 5		236 (rozklad)
6-C1	bicyklo £2,2,l] heptan-2-yl	terč.butyl			225 (rozklad)
5-F	2-furyl	terč < butyl	184f 5	nl	1 5,5
5-F	2-thienyl	tore«. butyl			183,5 (rozklad)
5-F	(2-thienyl)methyl	terč.butyl	192,5	až	199, 5
G-Cl	2-furyl	isopropyl	j 5 5 - 5	až	1'6,5
6-C1	2-furyl	cyklohexyl	1. !i 4	až	i ' 5
5-C1	2-furyl	fenyl	191 ,5	a ž	192,5
5-Cl	2-furyl	2,4-dířlunj fenyl	4	až	21 5
5-Cl	2-thienyl	fenyl	1 9 4	a ž	J 9 5
5-Cl	(2-thienyl)methyl	fenyl	167,5	,TŽ	1 - 9

Tabulka X	pokračování R1	R2	Teplota tání (°C)
5-Cl	(2-thienyl)methyl	2,4-difluorfenyl	211,5 až 212,5
6-Cl	2-thienyl	isopropyl	118 až 119
6-Cl	2-thienyl	cyklohexyl	145 až 146
5-Cl	(3-thienyl)methyl	terč.butyl	222 až 224
5-Cl	3-furyl	terč.butyl	181 až 182 (rozklad)
5-Cl	3-thienyl	terč.butyl	209 až 211 (rozklad)
6-Cl	2-furyl	ethyl	157,5 až 158,5
6-Cl	2-thienyl	ethyl	138 až 139
5-Cl	2-chlorbenzyl	fenyl	218 až 219 (rozklad)
5-Cl	2-chlorbenzyl	2, 4-difluorfenyl	216 (rozklad)
5-Cl	2-thienyl	2,4-difluorfenyl	200,5 až 201,5
5-Cl	4-chlorbenzyl	terč.butyl	214 až 216 (rozklad)
5-F	2-furyl	isopropyl	141 až 142
5-F	2-thienyl	isopropyl	185 až 187
5-F	(2-thienyl)methyl	isopropyl	143 až 144
5-F	3-furyl	isopropyl	163 až 164
5-F	3-thienyl	isopropyl	179 až 180,5
5-F	(3-thienyl) ntethyl	isopropyl	156 až 157
6-CF3	2-thienyl	fenyl	187 až 189
6-CF3	benzyl	fenyl	169 až 170
6-F	2-thienyl	fenyl	174 až 175
6-F	2-thienyl	4-methoxyfenyl	175 až 176
5-C.HrC0 6 5	benzyl	fenyl	167 až 170
5~CH3CO	(2-thienyl)methyl	fenyl	194 až 196
5-Cl	benzyl	4-methoxyfenyl	198 až 200
5-Cl	(2-thienyl)methyl	4-methoxyfenyl	195 až 197

Tabulka pokračuje

X R¹ R“ Teplota tání (°C)

5-F	2-thienyl	f enyl	164	až	1.6 6
5-F	2-thienyl	4-methoxyfenyl	177	až	179
5-NO2	fenoxymethyl	f enyl	224	až	225
5-CrH_CO 6 5	2-thienyl	fenyl	160	až	163
5-C.HcCO 6 5	(2-thienyl)methyl	f enyl	171	až	173
5-CH^CO	2-thienyl	fenyl	193	až	195
5-CH3CO	benzyl	fenyl	195	až	198
5-C1	2-thienyl	4-methoxyfenyl	185	až	187
5-C1	benzyl	fenyl	156	až	158
5-F	benzyl	fenyl	175	až	177
5-C1	4-chlorfenyl	fenyl	239	až	240
6-F	2-tetrahydrofuranyl	4-methoxyfenyl	170	až	172

Příklad 4

Sůl N-terc.butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s ethanolaminem

K suspenzi 3,77 g N-terc,butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v 60 ml methanolu se přidá 610 mg ethanolaminu. Výsledná směs se 5 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, haČež se nechá zchladnout. Sul uvedená v názvu se získá odfiltrováním vyloučené sraženiny.

Přípraval

3-(2-furoyl)-2-oxindol

K roztoku 5,5 g (0,24 mol) sodíku ve 150 ml ethanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu. Výsledná suspenze se ochladí v ledu a během 10 až 15 minut se k ní přikape 15,7 g (0,12 mol) 2-furoylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní, po přidání 100 ml ethanolu se reakčni směs 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc stát. Pevný materiál se odfiltruje, vnese se do 400 ml vody a výsledná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení v ledu se pevný produkt odfiltruje a překrystaluje se ze 150 ml kyseliny octové. Získá se 8,3 g žlutého krystalického materiálu tajícího za rozkladu při 209 až 210 °C.

Analýza: pro C^H^O^N vypočteno 68,72 % C, 3,99 % H, 6,17 % N;

nalezeno 68,25 % C, 4,05 % H, 6,20 % N.

Příprava 2

Analogickým postupem jako v přípravě 1 se reakcí 2-oxindolu s chloridem vždy příslušné kyseliny získají následující další produkty:

3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 189 až 190 °C (výtěžek 17 %).

3-[2-(2-thienyl)acetyl]-2-oxindol o teplotě tání 191 až 192,5 °C (výtěžek 38 %) .

3-(2-fenoxyacetyl)-2-oxindol o teplotě tání 135 až 136 °C (výtěžek 42 %) a

5-chlor-3-[2-(2-thienyl)acetyl]-2-oxindol o teplotě tání 228 až 230 °C (výtěžek 22 %).

Příprava 3

3-(3-furoyl)-2-oxindol

K roztoku 2,8 g (0,12 mol) sodíku ve 200 ml ethanolu se za míchání přidá nejprve 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu a pak 16,8 g ethyl-3-furoátu. Směs se 47 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s 200 ml etheru, pevný materiál se odfiltruje a odloží se. Filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje s diisopropyletherem a směs se zfiltruje. Pevný podíl se suspenduje ve 250 ml vody, suspenze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se míchá, přičemž se z ní vysráží pevný produkt, který se izoluje filtrací a překrystaluje se nejprve z kyseliny octové a pak z acetonitrilu. Získá se 705 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 186 °C.

Analýza: pro C^^HgO^N vypočteno 68,72 % C, 3,99 % H, 6,17 % N;

nalezeno 68,72 % C, 4,14 % H, 6,14 % N.

Příprava4

Analogickým postupem jako v přípravě 3 se reakcí příslušného 2-oxindolu s ethylesterem odpovídající karboxylové kyseliny získají následující sloučeniny:

5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 190,5 až 192 °C (výtěžek 36 Ž),

5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě tání 234 až 235 °C (výtěžek 54 %),

5-chlor-3-(2-fenylacetyl)-2-oxindol o teplotě tání 241 až 243 °C (výtěžek 61 %),

5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě tání 222 až 224 °C (výtěžek 51 %),

5- fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 200 až 203 °C (výtěžek 26 %),

6- fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol o teplotě tání 239 až 242 °C (výtěžek 26 %) a

6-chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol o teplotě tání 212 až 2Γ5 °C (výtěžek %).

Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného 2-oxindolu a ethylesteru postupem podle přípravy 3 získají následující sloučeniny:

5- trifluormethyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol a

6- trifluormethyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol.

Příprava 5

3- trifluoracetyl-2-oxindol

3,0 g (0,13 mol) sodíku se rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se při teplotě místnosti za míchání přidá 13,3 g (0,10 mol) 2-oxindolu. Výsledná směs se ochladí v ledu a za míchání se k ní rychle přidá 18,5 g (0,13 mol) ethyl-2,2,2-trifluoracetátu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se zahřeje na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, 1 hodinu se vaří, pak se ochladí a většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese do 300 ml vody, přidá se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se ochladí v ledu a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný produkt se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Po překrystalování odparku z toluenu se získá 13,2 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 183,5 až 184,5 °C.

Analýza: pro vypočteno 52,41 % C, 2,64 % H, 6,11 % N;

nalezeno 52,52 % C, 2,75 % H, 6,04 % N.

Příprava 6

5-chlor-2-oxindol

K suspenzi 100 g (0,55 mol) 5-chlorisatinu v 930 ml ethanolu se za míchání přidá 40 ml (0,826 mol) hydrazin-hydrátu, čímž vznikne červený roztok. Tento roztok se 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Reakční směs se míchá přes noc a pak se sraženina odfiltruje. Získá se 5-chlor-3-hydrazono-2-oxindol ve formě žluté pevné látky.

Tato látka, která po vysušení ve vakuové sušárně má hmotnost 105,4 g, se během 10 minut po částech přidá k roztoku 125,1 g methoxidu sodného v 900 ml absolutního ethanolu. Výsledný roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Pryskyřičnatý pevný odparek se rozpustí ve 400 ml vody, vodný roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 180 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, obsahující kousky ledu. Vysrážený červenožlutý pevný materiál se odfiltruje, důkladně se promyje vodou, vysuší se, promyje se diethyletherem a nakonec se překrystaluje z ethanolu. Získá se 38,9 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 193 až 195 °C.

Analogickým postupem se 5-methylisatin působením nejprve hydrazin-hydrátu a pak ethoxidu sodného v ethanolu převede na 5-methyl-2-oxíndol. Produkt taje při 173 až 174 °C.

Příprava 7

4- chlor-2-oxindol a 6-chlor-2-oxindol

A. 3-chlor-isonitrosoacetanilid

K roztoku 113,23 g (0,686 mol) chloralhydrátu ve 2 litrech vody se za míchání přidá nejprve 419 g (2,95 mol) síranu sodného a pak roztok připravený z 89,25 g (0,70 mol) 3-chlorani linu, 62 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody, přičemž se vyloučí hustá sraženina. Ke směsi se za míchání přidá roztok 155 g (2,23 mol) hydroxylaminu v 500 ml vody, reakční směs se za neustálého míchání pomalu zahřeje a zhruba 6 hodin se udržuje na teplotě mezi 60 a 75 °C, během kteréžto doby se k ní k usnadnění míchání přidá další 1 litr vody. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 136,1 g 3-chlorisonitrosoacetanilidu.

B. 4-chlorisatin a 6-chlorisatin

K 775 ml koncentrované kyseliny sírové, předehřáté na 70 °C, se za míchání přidá 136 g 3-chlor-isonitrosoacetanilidu takovou rychlostí, aby se teplota reakčního prostředí udržela mezi 75 a 85 °C. Po přidání všeho pevného materiálu se reakční směs ještě 30 minut zahřívá na 90 °C, pak se ochladí a za míchání se pomalu vylije na cca 2 litry ledu. K udržení teploty pod teplotou místnosti se podle potřeby přidává ještě další led. Vyloučená červenooranžová sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Pevný materiál se suspenduje ve 2 litrech vody a přidáním cca 700 ml 3N hydroxidu sodného se uvede do roztoku. Roztok se zfiltruje a jeho pH se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8. Přidá se 120 ml směsi 80 dílů vody a 20 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný·produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 50 g surového 4-chlorisatinu. Filtrát po izolaci 4-chlorisatinu se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH O, přičemž se -vyloučí další sraženina, která po odfiltrování, promytí vodou a vysušení poskytne 43 g surového 6-chlorisatinu.

Surový 4-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 43,3 g látky tající při 258 až 259 °C.

Surový 6-chlorisatin se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 36,2 g látky tající při 261 až 262 °C.

C. 4-chlor-2-oxindol

K suspenzi 43,3 g 4-chlorisatinu ve 350 ml ethanolu se přidá 17,3 ml hydrazin-hydrátu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu o teplotě tání 235 až 236 °C.

K roztoku 22 g sodíku ve 450 ml bezvodého ethanolu se za míchání po částech přidá

43,5 g 4-chlor-3-hydrazono-2-oxindolu, výsledný roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zahustí se na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml vody. Roztok se odbarví aktivním uhlím a vylije se do směsi 1 litru vody a 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení se překrystaluje z ethanolu. Získá se 22,4 g 4-chlor-2-oxindolu tajícího za rozkladu při 216 až 218 °C.

D. 6-chlor-2-oxindol

Analogickým postupem jako v přípravě 2C se reakcí 6-chlorisatinu s hydrazin-hydrátem získá 14,2 g 6-chlor-2-oxindolu o teplotě tání 196 až 198 °C.

Příprava 8

5,6-difluor-2-oxindol

Analogickým postupem jako v odstavcích A a B předcházející přípravy se reakcí 3,4-difluor anilinu s chloral-hydrátem a hydroxylaminem, a následující cyklizací působením kyseliny sírové získá 5,6-difluorisatin, který se podrobí reč jí s hydrazin-hydrátem a pak methoxidem sodným v ethanolu analogickým postupem jako v přípravě 6. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 187 až 190 °C.

Příprava 9

5- fluor-2-oxindol

K roztoku 11,1 g (0,1 mol) 4-fluoranilinu ve 200 ml díchlormethanu se při teplotě od -60 °C do -65 °C za míchání přikape roztok 10,8 g (0,1 rnol) terč.butylhypochloritu ve 25 ml díchlormethanu. V míchání při teplotě -60 až -65 °C se pokračuje ještě 10 minut, načež se ke směsi přikape roztok 13,4 g (0,1 mol) ethyl-2-(methylthio)acetátu ve 25 ml díchlormethanu. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě -60 °C, načež se při teplotě -60 až -65 °C přikape k roztoku 11,1 g (0,11 mol) triethylaminu ve 25 ml díchlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se k ní přidá 100 ml vody. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 350 ml diethyletheru, k němuž bylo přidáno 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se fáze oddělí a etherická fáze se promyje nejprve vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se etherická fáze odpaří ve vakuu. Získá se 17 g oranžově hnědé pevné látky, která se trituruje s isopropyletherem. Pevný materiál pak poskytne po překrystalování z ethanolu 5,58 g 5-fluor-3-methylthio-2-oxindolu o teplotě tání 151,5 až

152.5 °C.

Analýza: pro CgHgONFS vypočteno 54,80 % C, 4,09 % H, 7,10 % N;

nalezeno 54,74 % C, 4,11 % H, 7,11 % N.

986 mg (5,0 mmol) shora připraveného 5-fluor-3-methylthio-2-oxindolu se přidá ke směsi dvou kávových lžiček Raney-niklu a 50 ml absolutního ethanolu, a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Katalyzátor se oddělí dekantací a promyje se absolutním ethanolem. Spojené ethanolické roztoky se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 475 mg 5-fluor-2-oxindolu o teplotě tání 121 až 134 °C.

Analogickým způsobem se 4-trifluormethylanilin nechá reagovat s terč.butylhypochloritem, ethyl-2-(methylthio)acetátem a triethylaminem, a vzniklý 3-thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindol se podrobí redukci Raney-niklem. Získá se 5-trifluormethyl-2-oxindol o teplotě tání 189,5 až 190,5 °C. _

Příprava 10

6- chlor-5-fluor-2-oxindol

Ke 130 ml toluenu se za míchání přidá 24,0 g (0,165 mol) 3-chlor-4-fluoranilinu a

13.5 ml (0,166 mol) pyridinu. Vzniklý roztok se ochladí na cca 0 °C a přidá se k němu

13,2 ml (0,166 mol) 2-chloracetylchloridu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje nejprve dvakrát vždy 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a pak 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný toluenový roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 32,6 g (88 %) N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu.

26,63 g tohoto N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu se důkladně promísí s 64 g bezvodého chloridu hlinitého a směs se 8,5 hodiny zahřívá na 210 až 230 °C. Reakční směs se vylije za míchání do směsi ledu a 1N kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se míchá ještě 30 minut, načež se pevný materiál odfiltruje. Získá se 22,0 g pevného produktu, který se rozpustí ve směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu, a chromatografuje se na 800 g silika gelu. Po odpaření příslušných vymytých frakcí se získá nejprve 11,7 g N-(2-chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilinu a pak 3,0 g 6-chlor~5-fluor-2-oxindolu. Posledně zmíněný produkt poskytne po překrystalování z toluenu 1,70 g (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 196 až 206 °C. Podle NMR spektroskopie je tento produkt znečištěn určitým množstvím 4-chlor-5-fluor-2-oxindolu. Jako druhý podíl se získá ještě 0,8 g tohoto produktu.

Příprava 11

5-acetyl-2-oxindol

K 95 ml sirouhlíku se přidá nejprve 27 g (0,202 mol) chloridu hlinitého a pak se za míchání přikape roztok 3 ml (0,042 mol) acetylchloridu v 5 ml sirouhlíku. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, pak se přidá 4,4 g (0,033 mol) 2-oxindolu, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Sirouhlík se oddělí dekantací a zbytek se trituruje s vodou. Po filtraci a vysušení se získá 3,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 225 až 227 °C.

Analogickým postupem jako výše se reakcí 2-oxindolu s benzoylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého získá 5-benzoyl-2-oxindol tající po krystalizaci z methanolu při 203 až 205 °C.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I ve kterém

   X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu a

   Y představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo

   X a Y jsou-li navázány na sousedících uhlíkových atomech, společně tvoří dvojvazný zbytek 1 5

   Z vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců Z az Z (zO (Z²) (z³) ' (z⁴) (z⁵) v nichž W znamená atom kyslíku nebo síry, r! představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, fenylalkylovou, skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou na fenylovém jádru atomem chloru nebo fluoru, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, bicyklo [2,2,l]heptan-2-ylovou skupinu, furylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thienylový zbytek, thienylmethylový zbytek, tetrahydrofuranylový zbytek nebo pyridylový zbytek a

   R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 7 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce kde

   3 4

   R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atomy vodíku, fluoru a chloru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

   C—R (IV) ve kterém

   R³ , X a Y mají shora uvedený'význam, nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce R²-N=C=O ve kterém 2

   R má shora uvedeny význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

   X je navázán v poloze 5 nebo 6 a znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu nebo trifluor methylovou skupinu a

   Y představuje atom vodíku,

   R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se
3. 3 až 7 atomy uhlíku, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, thienylmethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu a ? v

   R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 az 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce /R³ v němž

   R³ a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných soli.

   Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém

   X (IV)

   X, Y a R¹ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s jedním molekvivalentem isokyanátu obecného vzorce

   -N=C=O ve kterém

   R² má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě od 50 do 150 °C.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že reakce se provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, ethery, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid.
5. 5. Způsob podle libovolného z bodů 1, 3 a 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom vodíku a X představuje atom vodíku, 5-chlor, 6-chlor, 5-fluor nebo 6-fluor a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 5.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že' se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená 5-chlor, R^ přestavuje 2-furylovou 2 skupinu, R znamená terc.butylovou skupinu a Y má význam jako v bodu 6.