PL113772B1 - Process for preparing novel acetohydroxamic acids - Google Patents

Process for preparing novel acetohydroxamic acids Download PDF

Info

Publication number
PL113772B1
PL113772B1 PL1977198229A PL19822977A PL113772B1 PL 113772 B1 PL113772 B1 PL 113772B1 PL 1977198229 A PL1977198229 A PL 1977198229A PL 19822977 A PL19822977 A PL 19822977A PL 113772 B1 PL113772 B1 PL 113772B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
crl
groups
Prior art date
Application number
PL1977198229A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL198229A1 (en
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of PL198229A1 publication Critical patent/PL198229A1/en
Publication of PL113772B1 publication Critical patent/PL113772B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów acetoihydroks&mowych o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, zas Rx oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, N,N-dwupodsta¬ wiona grupe karbamylowa o wzorze ZAN-CO-, w którym Zx i Z2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe cykloalkilowa o 5—6 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona zwlasz¬ cza jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, metyle- nodioksy, NH2, N02 lub CF3, grupe 3-hydantoiny- lowa o wzorze 2, w którym Xx oznacza grupe fe¬ nylowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa NH2, CF3 lub atom chlorowca, X2 oznacza atom wodoru^ grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, lub grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub kUkioma grupami takimi jak grupa aliklowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, metylenodioksy, NH2, NOa, CF8 lub atom chlorowca, grupe benzydrylokarbo- namidowa o wzorze 3, w którym kazda grupa fe¬ nylowa moze byc podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la, alkoksylowymd o 1—4 atomach wegla, NH2, N02, CF, lub atomami chlorowca, grupe o wzorze *o Z3CH2-S- w którym Z3 oznacza grupe arylpwa, 10 15 20 25 zwlaszcza grupe a-naftylowa, p-naftylowa lub fe¬ nylowa, z których kazda moze byc podstawiana jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 alto- mach wegla, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, NH0 N02, CF3 lub atomami chlorowcai,; grupe o wzorze Z4-A-, w którym Z4 oznacza grupe feny¬ lowa, a-naftylowa, lub p-naftylowa, w których kaz¬ dy pierscien fenyflowy moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, metylenodioksy, atom chlo¬ rowca, grupa NH2, N02 lub CF3 lub grupe ada- mantylowa, zas A oznacza grupy o wzorach -NHCO-, -N(alkil C^CO-, -N(cykloalkil C^JCO-, -CONH-, -CON(alkil C1-4)-, -CON(cykloailkil C5_6)-, -NHCONH-, -N(C6H5)CQNH-, grupe 0 wzorze 4, z tym, ze Z4 moze oznaczac grupe benzhydryloiwa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma gru¬ pami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksy¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, grupami metyHenjo- dioksy, atomami chlorowca, grupami NH2, NOa lub CF3 w kazdym z obu pierscieni fenylowycih tej grupy, gdy A jest rózne od CONH, grupe o wzorze Z4'NH-, w którym Z'4 oznacza grupe fenylowa ko* rzystnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, albo Rx oznacza grupe benzimidazolilo- wa o wzorze 5, w którym Z$ oznacza grupe ary- lowa zwlaszcza fenylowa, przy czym grupa arylo- wa i pierscien (a) moga byc ewentualnie podsta* 113 772113 7T2 3 wione jedna lub kilkoma grupaimi alkilowymi o 1^4 atomach wegla, alkoksyloiwymi o 1—4 ato¬ mach wegla, metylenodibksy, NHa, NOa, CF, lub atomem chlorowca lub B.x oznacza grupe trójcyk- liczna (T) o wzorze 6, w którym Yx oznacza grupe -CH2CHa- lub -S-, Y2 oznacza grupe -N-, Y, ozna¬ cza grupe -GH2-, lub". -CO- a kazdy pierscien feny- lowy moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la, alkofcsylowymi o 1—4 atomach wegla, metyle- nodioksy, NHj, N02, CF3 lub atomem chlorowca, ewentualnie w postaci ich soli z metalami lub w przypadku gdy podstawnik Rx ma charakter zasa¬ dowy w postaci ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki te znajduja zastosowanie w lecznictwie, zwlaszcza jako srodki odzialujace na centralny uklad nerwowy. ¦ Sposród soli metalicznych zwiazku o wzorze ogólnym 1 mozna wymienic zwlaszcza sole metali alkalicznych, metal; iieirn' alkalicznych, cynku, mag¬ nezu i glinu, na przyklad sole odpowiadajace wzo¬ rowi ogólnemu 7, w którym M oznacza Na, K, Vi <3a Vz Zw Vi Mg lub i/, Al.Przez atom chlorowca nalezy rozumiec atom fluor.u, chloru, bromu lub jddiu. Korzystnymi ato¬ mami chlorowca z punktu widzenia farmakologicz¬ nego sa atomy fluoru, chloru i bronuj zas chloru i bromu z punktu widzenia mechanizmów reakcji syntezy.Wiadomo, ze niektóre sposród znanych kwasów hydroksaimowych okazaly sie nieaktywne w lecz¬ nictwie, uwlaszcza kwas 4-a-naftyioksy-3-hydroksy- butyrohydroksamowy opisany w porównawczym przykladzie V opisu patentowego Stanów Zjedn.Am. nr 3619 702. Inne z kolei okazaly sie intere¬ sujace w odniesieniu do centralnego ukladu ner¬ wowego, zwlaszcza kwasy Mfenylosuifinylo)butyro- hydroksamowy, 4-(ip-flworofenylosulfinyl6)buityro- hydroksamowy, 3- hydroksamowy oraz 4-(p-cWioiTofenylosulLfinyl)obu- tyrohydroksamowy opisane w przykladzie XII—XV francuskiego opisu patentowego nr 228.5859, a takze kwasy (P^be^zhydrylosulfiinylo)acetohyidi^kisamowy, 3-(benzhydrylosulfinylo)proipionohydroksamowy i 4- -.^enzhydirylosidfdnylo)butynx)hydiroksamowy opisa¬ ne w przykladach I, VI i IX brytyjskiego opisu patentowego nr 1520 812..Obecnie stwierdzono, ze kwasy acetohydroksa- mowe mozna stosowac w lecznictwie jako srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy (CUN), zwlaszcza jako srodki psychotropowe.. Do wytwarzania kwasów hydroksaimowych i ich soli metalicznych moga byc wykorzystane klasycz¬ ne reakcje.Sposobem wedlug wynalazku nowe kwasy aceto- bydrokfiamowe o wzorze ogólnym 1, w którym Rlf Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje halogenku odpowiedniego kwasu karboksyloweigo lub karboksylaniu nizszego alkilu o 1—3 atomach wegla, przedstawionego wzorem 26 z hydroksyloamina. Reakcje prowadzi sie w roz¬ tworze lub zawiesinie w pirydynie lub w nizszym aJkamolu o 1—3 atomach wegla takim jak metanol, etanol, propanol i izopropanol, przy ozym przebieg reakcji przedstawiony jest schematem 1. Podstaw¬ nik Z we wzorze 26 oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie chlor lub brom badz grupe metckSyflowa, etoksylowa, propoksylowa lub izopropoksylowa.Gdy Z oznacza atom chlorowca, reakcje halo- 5 genku kwasowego z chlorowodiorkiem hydroksylo¬ aminy prowadzi sie w roztworze w pirydynie. Gdy Z oznacza nizsza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla prowadzi sie reakcje karboksylaniu z chlo¬ rowodorkiem hydroksyloaminy w roztworze lub w io zawiesinie w alkanolu o 1—3 atomach wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku znajduja zastosowanie do wytwarzania prepa¬ ratów farmaceutycznych, zawierajacych w polacze¬ niu z napelniaczem fizjologicznie dopuszczalnym 15 przynajmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jedna z jego nietoksycznych soli metalicznych. i Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze Z3 maja wyzej podane znaczenie, stanowia cenne su- 20 rowce do wytwarzania odpowiadajacych im zwiaz¬ ków zawierajacych w miejsce grupy merfcapto, grupe sulfinylowa. Zwiazki w których wystepuje grupa Z3-CH2-SO- maja takie same wlasnosci jak zwiazki o wzorze 1, otrzymywane sposobem wed- 25 lug wynalazku.Zestawiono niektóre wyniki badan farmakolo¬ gicznych produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Produkty te przebadano na myszach i szczurach. Podawano je w zawiesinie 30 (o ile nie zaznaczono inaczej) w roztworze gumy arabskiej droga dootrzewnowa w ilosci 20 ml/kg dla myszy i 5. ml/kg dla szczura.Próby z preparatem CRL 40373 (produkt z przy¬ kladu I). a. Toksycznosc: w dawkach 64, 128, 256, 512 i 1024 mg/kg — nie zaobserwowano zadnego przy¬ padku smiertelnego u izolowanych myszy. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. 40 Wspóldzialanie z apomorfina. Grupa szesciu szczurów otrzymala podskórna iniekcje apomorfiny (0,5 mg/kg). 30 minut po podaniu CRL 40373 za¬ obserwowano, ^e nie wplywa on na stereotypowe zachowanie szczura spowodowane apomorfina. 45 Wspóldzialanie z amfetamina. W 30 minut po po¬ daniu CRL 40373 wstrzyknieto dootrzewnowo amfe¬ tamine w dawce 2 mgflcg. Zaobserwowano, ze CRL 40373 wplywa hamujaco na typowe dzialanie amfe¬ taminy, przy czym wplyw ten. jest proporcjonalny 50 do dawek.Wspóldzialanie z rezerpina. Kazda z szesciu my¬ szy otrzymala CRL 40373 po podaniu dootrzewno¬ wym rezerpuiy (2,5 mg/(kg). stwierdzono brak wply¬ wu na hipotermie porezerpinowa i ptoze. 55 Wspóldzialanie z oksotremoryna. W 30 minut po podaniu CRL 40373 kazda z 12 myszy' otrzymala iniekcje dootrzewnowa oksotremoryny (0,5 mig/kg).Stwierdzono, ze w odniesieniu do temperatury, CRL 40373 w dawkach 128 i 512 mg/kg wywoluje 60 efekt hipotermiczny i poglebia spadek temperatury spowodowany oksotremoryna. W odniesieniu do drzenia CRL 40373 nie ma istotnego wplywu na efekt dzialania oksotremoryny. W odniesieniu do' objawów cholinergicznych obwodowych CRL 40373 *5 w duzych dawkach (106 i 512 mg/kg) zwiejksza sli- 35utm 6 notok i nadmierne lzawienie spowodowane okso- tremoryna.Dzialanie w próbie czterech plytek, wyciagania i elektrowstrzasu. Test wykonano na 10 wrazli¬ wych myszach rasy EVIC CEBA w 30 minut po podaniu CRL 40373 zaobserwowano, ze CRL 40373 nie powoduje podwyzszenia licziby przejsc ukara¬ nych, nie pociaga za soiba wzmozonego braku ko¬ ordynacji ruchowej i nie modyfikuje rezuilitatów konwullsyjnych elektrowstrzasu.Dzialanie na czynnosc ruchowa. Ruchliwosc spon¬ taniczna. W 30 minut po otrzymaniu CRL 40373 badane myszy (6 obok 12 kontrolnych) umieszczo¬ no w aktymetrze, gdzie rejestrowano ich ruchli¬ wosc w ciagu 30 minut. Zaobserwowano, ze CRL 40373 w wysokich dawkach (128 i 512 mg/kg) po¬ woduje obnizenie aktywnosci motorycznej myszy.Ruchliwosc obnizona przez przyzwyczajenie do zanikniecia (ruchliwosc resztkowa). Myszy, które przebywaly w aktymetrze przez 18 godzin otrzy¬ maly CRL 40373. Myszy te umieszczono nastepnie w zamknieciu i po uplywie pól godziny rejestro¬ wano ich ruchliwosc w ciagu 30 minut (6 zwierzat doswiadczalnych obok 12 kontrolnych). Stwierdzo¬ no, ze CRL nie powoduje wznowienia aktywnosci eksploracyjnej u myszy przyzwyczajonych do swe¬ go otoczenia. Ruchliwosc obnizona przez agresje hipoksyczna. W 30 minut po podaniu CRL 40373 (10 myszy doswiadczalnych, 20 kontrolnych) pod¬ dano anoksji hipobyrycznej (obnizenie cisnienia do 800 hPa w ciagu 90 sekund, rozprezanie 45 sekund), po czym umieszczono w aktymetrze gdzie badano ich ruchliwosc w ciagu 10 minut. Zaobserwowano, ze CRL 40373 nie powoduje podwyzszenia reku- peracji motorycznej u myszy, których ruchliwosc byla obnizona przez anoksje hipobaryczna.Dzialanie na agresywnosc miedzygrupowa. Po trzech tygodniach przebywania w kazdej z poló¬ wek klatki przegrodzonej nieprzejrzysta scianka myszy otrzymaly CRL 40373 w 30 minut przed usunieciem przegrody. Notowano ilosc aktów agresji, które mialy miejsce w ciagu 15 minut.Stwierdzono, ze CRL 40373 obniza w duzej dawce liczbe aktów agresji. Z prób tych wynika, ze CRL 40373 jest srodkiem uspokajajacym.Próby z preparatem CRL 40385 (produkt z przy¬ kladu III). a. Toksycznosc: W dawkach podanych powyzej dla CRL 40373 nie zaobserwowano zadnego przy¬ padku smiertelnego. Stwierdzono, ze przy wyso¬ kich dawkach (1024 i 512 mg/kg) nastepuje z jed¬ nej strony uspokojenie myszy oddzielonych, po¬ laczone ze wzmozeniem uczucia strachu a z dru¬ giej strony ma miejsce wyprostowanie siersci w ciagu 24 godzin. W dawkach 32—256 mg/kg stwier¬ dzono, ze myszy byly podekscytowane i nadpobud¬ liwe. Wartosci LD50 droga dootrzewnowa byly na¬ stepujace: LDM (myszy oddzielone) : 1500 mg/kg LDW (myszy zgrupowane) : 1050 mg/kjg Stwierdzono, ze CRL 40385 jest znacznie bar¬ dziej toksyczny dla myszy zgrupowanych niz dla myszy rozdzielonych. Stosunek LD50 dla myszy od¬ dzielonych: LDW dla myszy, zgrupowanych wynosi 1,43. Wprawdzie wystapilo poglebienie toksycznosci dla myszy zgrupowanych, ale nie mozna mówic o toksycznosci grupowej, b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. 5 .Wspóldzialanie z apomorfina. Grupa 6 szczurów otrzymala iniekcje podskórna 0,5 mg/kg amorfkiy w 30 minut po podaniu CRL 40385. Zaobserwowa¬ no, ze CRL 40385 w duzych dawkach powoduje zwiekszenie czasu zachowania stereotypowego wy- 10 wolanego apomorfina.Wspóldzialanie z amfetamina. W ciagu 30 minut po podaniu CRL 40385 szczury otrzymaly iniekcje 2 mg/kg amfetaminy droga dootrzewnowa (6 zwie¬ rzat). Zaobserwowano, ze w dawce 256 mg/kg 15 CRL 49385 powoduje przedluzenie czasu trwania typowego dzialania amfetaminy.Wspóldzialanie z rezerpina. W 4 godzony po po* daniu rezerpiny (2,5 mgyikg) myszy otrzymaly CRL 40385. Stwierdzono, ze w dawce 64, 128 i 256 mg/kg 20 CRL 40385 wywoluje umiarkowany antagonizm w stosunku do hipotermii pojrezerpinowej oxazf ze nie modyfikuje intensywnosci ptozy powiekowej wywolanej rezerpina.Wspóldzialanie z oksotremoryna. W 30 minut po 25 podaniu CRL 40385 myszy (6 zwierzat) otrzymaly iniekcje dootrzewnowa 0,5 mg/kg oksofcremoryny.Zaobserwowano, ze w odniesieniu do temperatury CRL 40385 w dawkach 32 i- 128 mg/kg wywoluje niewielki antagonizm w stosunku do hipotermii 33 spowodowanej oksotremoryna. W odniesieniu do drzenia, w dawce 128, a zwlaszcza 5il2 mg/kg CRL 40385 powoduje zmniejszenie intensywnosci drzenia wywolanego oksotremoryna. W odniesieniu do objawów cholineingicznych: obwodowych CRL 35 nie modyfikuje zwiekszenia slinotoku, lzawienia i wypróznienia, które wystapily po wstrzyknieciu oksotrenioryny.Dzialanie w próbie czterech plytek, wyciagania i elektrowstrzasu. W ciagu 30 minut po otrzyma- 4* niu CRL poddano badaniom grupe 10 myszy.Stwierdzono, ze CRL 40385 nie powoduje podwyz¬ szenia. liczby przejsc ukaranych, nie powoduje de¬ ficytu ruchliwosci i w duzych dawkach przeciw¬ stawia sie rezultatom konwulsyjoiym elektro* 45 wtrzasu.Dzialanie na ruchliwosc. Ruchliwosc spontanicz¬ na. W 30 minut po otrzymaniu CRL 40385 myszy umieszczono w aktymetrze, gdzie rejestrowano ich ruchliwosc w ciagu 30 minut. Stwierdzono,, ze CRL 50 40385 w dawkach 128 i 256 mg/kg powoduje umiar¬ kowane podwyzszenie spontanicznej czynnosci ru¬ chowej. Przy wyzszych dawkach efekt ten zanika.Ruchliwosc ograniczona przez przyzwyczajenie do zamkniecia. Po 18 godzinach pobytu w akty- 55 metrze myszy otrzymaly CRL 40385. Myszy te umieszczono nastepnie w zamknieciu i po 30 minu¬ tach rozpoczeto rejestracje ruchliwosci. Doswiad¬ czenie trwalo 30 minut. Stwierdzono, ze poczynajac od dawki 32 mg/kg ORL 40385 powoduje wznowie- W nie aktywnosci u zwierzecia przyzwyczajonego do swego zamkniecia.Ruchliwosc ograniczona przez agresje hipoksyci- na« W ciagu 30 minut po podaniu ORL 40385 my¬ szy (10 doswiadczalnych i 20 kontrolnych) poddano 6 anoksji hipobarycznej (obnizenie cisnienia do113 772 800 hPa w ciagu 90 sekund rozprezenie 45 sekund), po czyim umieszczono je w akftyimetrze, gidzie no¬ towano ich ruchliwosc w ciagu 10 minuit. Zaobser¬ wowano; ze CRL 40585 pociaga za soba poprawe rekupetracji motorycanej u myszy, których aktyw¬ nosc byla ograniczona przez agresje hitpoksyczna.Elekt ten pojawil sie w dawce 32 mg/kg i zwiek¬ szal sie wraz ze wzrostem dawki do 512 mg/kg.Dzialanie na agresywnosc miedzygrupowa. Po 18 godzinach przebywania po obu stronach prze¬ grody dzielacej' klatke z grupami 3 myszy, otrzy¬ maly one CRL 40386 a 30 minut pózniej usunieto przegrode. Zanotowano liczbe aktów agresji, które mialy miejsce w ciagu 15 minut. Stwierdzono, ze CRL 40385 obniza agresywnosc zwierzat badanych.Badanie efektu przeciwkataleptycznego. CRL 40385 lub amantadyne podano droga dootrzewnowa w 4,5 godziny po iniekcji 12,5 mg/kg prochlorepe- razyny. Katalepsje oceniano co 30 minut w próbie korka (9 om), czterech kxików, poprzeczki i krzy¬ zowania lap po tej samej stronie. Stwierdzono, ze CRL 40385 przeciwdziala w dawce 256 mg/kg dizia- laniu kataleptogennemu prochlorperazyny. Efekt ten jest jednak mniej intensywny niz uzyskany przy S krotnie slabszej dawce amantadyny.Wplyw na odruch warunkowy przedluzonego unikania. Szczury umieszczone w boksie wahadlo¬ wym byly uwarunkowane na unikanie wstrzasu elektrycznego przez zmiane stron. Wstrzas poprze¬ dzany byl 3 sekundowym bodzcem dzwiekowym i.swietlnym, który przerywano przy zmianie stron lub po uplywie 8 sekund. Sekwencje powtarzano co 20 sekund. Zwierzeta uwarunkowane w kilka¬ dziesiat minut wykazaly stopien unikania bliski 100*/ó. Byly one nadal poddawane bodzcowi co 30 sekund i stopniowo nie mogly juz wiecej zmie¬ nic stron w ciagu 3 sekund, w czasie których nic wystapil zaden wstrzas. Po 24 godzinach zwierzeta sprawialy wrazenie, ze zatracily swoje odruchy warunkowe i ze nie unikna praktycznie zadnego s^oku. Wówczas podano CRL 40385 i sledzono ewentualne ponowne wystapienie unikania az do zanikniecia efektu. Stwierdzono, ze produkt powo¬ duje ponowne wystapienie unikania u zwierzat z zanikiem odruchu warunkowego w wyniku prze¬ dluzania doswiadczenia. Efekt taki moze w przy¬ blizeniu byc uwazany za powrót aktywnosci wa¬ runkowej u zwierzecia zmeczonego.Z przeprowadzonych prób wynika, ze CRL 40385 dziala na centralny uklad nerwowy. Niektóre z tych efektów przywodza na mysl aktywnosc typu prze- ciwdepresyjnego, inne zas aktywnosc typu psycho- stymulacyjnego. Najwazniejsza wlasnoscia jest jed¬ nak dzialanie przeciwzmeczeniiowe produktu, który nie dziala jak substancja amfetaininowa (brak tok¬ sycznosci szczególnej u myszy zgrupowanych), lecz raczej jak substancja dopaminomimetowa (jak na przyklad pirybedyl, metyloergonietryna, amantady- na, apomorfina, dapa polaczona z kardopa, chociaz CRL 40385 ale.'dziala; hipotermicznie jak one). c. Dzialanie na uklad sercowy i naczyn krwio¬ nosnych. W wymienionych wyzej próbach CRL 40385 podawano w zawiesinie w roztworze gumy arabskiej w objetosci 2 ml/kg. Dzialanie hdpoten- syjne a4anp u szczura z wywolanym spontamtez- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 55 nie wysokim cisnieniem. 7 szczurów otrzymalo droga doustna 100 mg/kg CRL 40385, a nastepnie w 2 godziny pózniej, nowa dawke 100 mg/kg tego pDoidukitu. Po pierwszym podaniu stwierdzono, ze cisnienie tetnicze spada srednio o 10%, czestosc sercowa spada o 8% (rezultat statystycznie zna¬ czacy), z 364 do 334 uderzen/minute. Po drugim podaniu zaobserwowano^ ze cisnienie tetnicze ob¬ niza sie stopniowo i osiaga swoje maksimum w 4 godziny po drugim podaniu, pnzechoidzac z 210 hPa do 190 hFa (czyli obnizenie o 13°/o-staty- -stycznie znaczace). Czestosc serca nie ulega zmia¬ nie. ....!.Wlasnosci psychositymudacyjne CRL 40385 i jego efekt hipotensyjny w dawce 100 mg/kg droga dou¬ stna pozwalaja na wskazanie zastosowania go w terapeutyce nie tylko jako srodka przeciwzme- czeniowego.Próba z preparatem CRL 40382 (produkt z przy¬ kladu II). CRL 40382 charakteryzuje sie oryginal¬ nym profilem psychofarniakodoglicznym, polegaja¬ cym na tym, ze powoduje on antagonizm zachowa¬ nia stereotypowego wywolanego amtetamina bez modyfikowania innego dzialania tej substancji (nieruchliwosc, toksycznosc grupowa). 'Antagonizm ten wydaje sie byc wlasciwy dla stereotypii amfe¬ taminowych, gdyz CRL 40382 nie przeciwdziala efektowi apomorfiny i metylofenidanu. Ponadto, CRL 40382 powoduje umiarkowane oslabienie ruch¬ liwosci i chociaz sam nie wywoluje katalepsjii wzmacnia efekty kataleptogenne w granicznej. dawce neuroleptyku.Mechanizm dzialania CRL 40382 wydaje sie byc odmienny od mechanizmu dzialania innych sub¬ stancji, które przeciwdzialaja stereotypowemu dzia¬ laniu wywolanemu amfetamina. Wydaje sie malo prawdopodobne, by CRL 40l3(8i2 dzialal jak a-mety- lotyrozyna inhibitujac synteze dopaminy. Blokada receptora dcpaminerginoweigo porównywalna do blokady obserwowanej dla klasycznych neurolep¬ tyków (fenotiazyny i butyrofenonów) nie moze byc podtrzymana w nieobecnosci antygonizmu efektów oksotremoryny. Wyczerpanie lub inaktywacja zgru¬ powan wrazliwych na amfetamine wydaje sie byc hipoteza najbardzej prawdopodobna.Z tego punktu widzenia CRL 40382 rózni sie od rezerpiny lub tetrabenazyny, które wyczerpuja inne zgrupowania dopaminy. Skadinad, umiarkowane dzialanie uspokajajace i brak katalepsji oraz nie¬ wydolnosc motoryczna wskazuja, ze CRL 40382 ma dzialanie przeciwpsychoityczne polaczone z umiarkowanym dzialaniem ujspokajajacyni bez ry¬ zyka wywolania drugorzednych efektów neurolog gicznych.Próby z preparatem CRL 40400 (produkt z przy¬ kladu IV.) • a. Toksycznosc: W dawkach 128, 256, 512 i 1024 mg/kg CRL 40400 nie powoduje zadnych przy¬ padków smiertelnych u myszy izolowanych. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40400 nie modyfikuje stereotypii wywolanych u szczura apomorfina i amfetamina oraz, u myszy- oksotremoryna i rezerpina. Obserwuje sie nato- miMtj ze CRL 40400 wplywa na ruchliwosc myszy*nsra: 9 10 Próby z preparatem CRL 40258 (produkt z przy¬ kladu VI. a. Toksycznosc. Dawki 1024 mg/kg i 512 mg/kg powoduja sntierc myszy w ciagu 35 minut i 24 go¬ dzin odpowiednio. LD0 jest wyzsze od 256 mg/kg. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. Wspól¬ dzialanie z rezerpina. W wysokiej dawce CRL 40258, który jest srodkiem obnizajacym temperature, po¬ glebia hipotermie wywolana rezerpina. W daw¬ kach 128 i 32 mg/kg zwieksza sie ptoza porezer¬ pinowa.Wspóldzialanie z oksoiremoryna. U myszy CRL 40258 dodaje swój efekt do dzialania oksotrerno- ryiny obnizajacego temperature, lecz nie modyfi¬ kuje intensywnosci ani czasu trwania drzenia wy¬ wolanego oksotremoryna.Dzialanie w próbie czterech plytek, rozciagania i elektrowstrzasu. W wysokich dawkach (32 i 128 mg/kg) obserwuje sie, ze CRL 40258 powo¬ duje u myszy powazna niezdolnosc motoryczna i wzrost efekjtów smiertelnych elektrowstrzasu.Dzialanie na ruchliwosc u myszy. Poczynajac od dawki 8 mg/kg CRL 40258 powoduje zmniejszenie aktywnosci ruchowej. Natomiast ruchliwosc reszt¬ kowa i rekuperacja motoryczna po hipokcji nie ulegaja poprawie.Próba z preparatem CRL 40438 (produkt z przy¬ kladu VII). a. Toksycznosc: LD0 myszy jest wyzsze od 1024 mg/kg. ib. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. Bada¬ nie psychatfarmakologiczne CRL 40438 wykazalo pewna ilosc efektów typu pobudzajacego: wzmoze¬ nie reaktywnosci u myszy; wystapienie w duzych dawkach ruchów stereotypowych i wzmozenie ste¬ reotypii wywolanych apomorfina i amfetamina; umiarkowany wzrost aktywnosci motorycznej spon¬ tanicznej, jednakze efekt stymulujacy bardzo Wy¬ razny gdy ruchliwosc byla ograniczona przez przyzwyczajenie do zamkniecia; dzialanie typu przeciwzwieczeniowego w tescie przedluzonego uni¬ kania.Ponadto CRL 40438 zwalcza umiarkowanie hipo¬ termie i ptoze porezerpinowa, drzenie wywolane oksoftremoryna oraz w wysokiej dawce ogranicza agresywne zachowanie u myszy. Efekty zaobser¬ wowane po podaniu CRL 40438 sa zblizone do opi¬ sanych dla CRL 40385 i nasuwaja opinie o aktyw¬ nosci typu przeciwdepresyjnego lub typu psycho- stymuluijacego.Sposoby postepowania i wyniki testu unikania przedluzonego opisanego powyzej sa nastepujace: Szczury umieszczone w boksie wahadlowym zo¬ staly uwarunkowane na unikanie wstrzasu elek¬ trycznego w ciagu 5 sekund przez zmiane stron.Wstrzas byl poprzedzany 3 sekundowym bodzcem dzwiekowym i swietlnym, który znikal podczas zmiany stron lub po uplywie 8 sekund. Sekwencje powtarzano co 20 sekund. Zwierzeta uwarunkowa¬ ne po kiMtbdziesiieciu minutach wykazywaly •/©. unikan (zmiana strony podczas bodzca dzwiekowe¬ go i swietlnego zanim nastapil wstrzas elektrycz¬ ny) bliski 100%. Szczury nadal poddawano co 20 sekund bodzcowi i stopniowo nie mogly one juz dalej unikac wstrzasu, Po 24 godzinach zwierzeta sprawialy wrazenie, ze utracily wszelkie odruchy warunkowe i ze praktycznie nie unikaja zadnego wstrzasu. Wówczas podano CRL 40438 i sledzono ewentualne wznowienie uniikan az do zanikniecia efektu. W dawkach 64, 128 i 256 mg/kg droga do¬ otrzewnowa CRL 40438 powoduje wznowienie za¬ chowania unikajacego u zwierzat, u których zanik¬ ly odruchy warunkowe w wyniku przedluzenia dio* swiadczenia.Próby z preparatem CRL 40439 (produkt z przy¬ kladu VIII). a. Toksycznosc. Dla myszy LD0 jest wyzsze od 1024 mg/kg. W dawce 1024 mg/kg myszy osiagaja faze umiarkowanego pobudzenia w ciagu 10 minut, po czym nastepuje uspokójemie i zmniejszenie na¬ piecia miesni. W dawkach 512 i 256 mg/kg obser¬ wuje sie tylko uspokojenie i zmniejszenie napiecia miesni. W dawce 128 mg/kg nie obserwuje sie zad¬ nego z tych objawów. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40439 podwyzsza sie w dawce 512 mg/kg efekt ob¬ nizenia temperatury wywolany rezerpina i okso¬ tremoryna. Nie wplywa na ptoze porezerpinowa i zmniejsza sie umiarkowanie intensywnosc drzen wywolanych oksotremoryna. tJ myszy CRL 404*39 powoduje w dawce 512 mg/kg bardzo powazne zmniejszenie ruchliwosci spontanicznej, a w dawce 128 mg/kg powoduje wznowienie aktywnosci moto¬ rycznej u zwierzecia przyzwyczajonego do swego zamkniecia i nie polepsza rekuperacji motorycznej u zwierzecia, którego ruchliwosc zostala ograni¬ czona przez anoksje hijpojbaryczna. I wreszcie CRL 40439 ogranicza umiarkowanie agresywnosc mie- dzygrupowa u myszy.Próba z preparatem CRL 40446 (produkt z przy¬ kladu IX). a. Toksycznosc. W dawkach 16, 32, 64, 128, 512 i 1024 mg/kg dla myszy CRL 40446 nie powoduje zadnej smiertelnosci. tb. Dzialanie na centralny ukjad narwiowy.W dawce 512 mg/kg CRL 40446 dziala czesciowo antagonistycznie na hipotermie porezerpinowa, na¬ tomiast nie* narusza ptozy porezerpinjowej. CRL 40446 ogranicza ruchliwosc spontaniczna u myszy w dawce 128 i 512 mg/kg i nie powoduje zadnego wznowienia aktywnosci miotiorycznej u myszy (nie¬ zaleznie od tego czy byla przyzwyczajona do swe¬ go zamkniecia, czy byla poddana ainoksji hipaba- rycznej). CRL 40446 zmniejsza umiarkowanie agre¬ sywnosc mdedzygrupowa u myszy.Próby z preparatem CRL 4044T (produkt z pf*T- kladu X). a. Toksycznosc. U myszy LD0 jest wyAsze ód 1024 mg/kg. W dawce 8 i 12 mg/kg (myszy) i 64 mg/kg (szczury) CRL 40447 powoduje uspoko^ jenie w ciagu 30—60 minut* b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. W daw¬ ce mg/kg CRL 40447 zmniejsza ruchliwosc spon¬ taniczna u myszy.Próby z preparatem 40450 {produkt z przy¬ kladu XI). a. Toksycznosc. U myszy LD0 jest wyzsze od 1024 mg/kg. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. W wy¬ sokiej dawce <512 mg/kg) CRL 40450 poglebia hipo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 et11*772 lt lfc termie ; wywolana .¦-rezerpina i oksotrenioryna oraz zmniejsza intensywnosc drzenia wywolanego okso¬ tremoryna. Ponadto w dawce 512 mg/kg powoduje ograniczenie ruchliwosci spontanicznej u myszy.W dawkach 512 i 2;56 mg/kg zmniejsza agresyw- 5. nosc miedzygrupowa u myszy.Próby z preparatem CRL 40464 (produkt z przy¬ kladu XII). a. Toksycznosc. U myszy LDQ jest wyzsze od 1024mg^kg. 10 b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40464 w dawce 256 mg/kg zmniejsza intensywnosc stereotypii amfetaminowych. Poglebia hipotarmie wywolana oksotremoryna i zmniejsza umiarkowa- nie intensywnosc drzenia wywolana tym srodkiem. 15 CRL 40464 zmniejsza ruchliwosc spontaniczna u myszy i w dawce 128 mg/kg powoduje wznowie¬ nie aktywnosci motorycznej u zwierzecia przyzwy- czajionego do swego zamkniecia.Próba z preparatem 40468 (produkt z przy- 20 kladu XV). a. Toksycznosc. W dawce 1024 mg/kg CRL 40468 powoduje pojawienie- sie uspokojenia oraz plozy, zmniejszenie? reaktywnosci na dotyk i hamowanie oddychania; myszy znaleziono martwe w 24 godzi- 2_ nach po iniekcji. W dawce 512 mg/kg symptomy sa porównywalne, lecz nie obserwuje sie smiertel¬ nosci. W slabszych dawkach (256, 128, 64 i 32mg/kg) zachowanie sie myszy jest zblizone do zachowania zwierzat kontrolnych. 30 b; Dzialanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40458 wplywa na agresywnosc miedzygrupowa u myszy. W duzej dawce zmniejsza liczbe aktów agresji.Próby z preparatem CRL 40471 (produkt z przy- 35 kladu XVI). a. Toksycznosc. LDQ dla myszy jest wyzsza od 1024 mg/kg.,. W badanych dawkach (1024; 512, 256, 128 i 64 mg/kg) obserwuje sie u myszy zmniejsze¬ nie ruchliwosci. 40 b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy.U, szczura CRL 4047.1 nie modyfikuje stereotypo¬ wego zachowania pod wplywem amfetaminy i apo- morfiny. U myszy wywiera on umiarkowany anta¬ gonizm .hipotermii porezerpinowej. 45 . W^duzej dawce (512 mg/kg) CRL 40471 ogranicza bardzo silnie'spontaniczna ruchliwosc myszy. CRL 40471 nie powoduje wznowienia aktywnosci mo¬ torycznej u myszy przyzwyczajonych do swego zamkniecia. I wreszcie CRL 40471 nie polepsza re- so kuperacji motorycznej u myszy, których ruchliwosc zostala obnizona w wyniku anoksji hipobarycznej.Jednakze nalezy zaznaczyc, ze myszy które otrzy¬ maly duza dawke CRL 40471 (5.12 mg/kg) maja rekuperacje motoryczna zblizona do myszy kon- 55 trolnych, podczas gdy dawka ta powoduje bardzo powazne zmniejszenie aktywnosci imotorycznej spontanicznej. W duzych dawkach CRL 40471 ob¬ niza agresywnosc miedzygrupowa u myszy. v W podsumowaniu mozna stwierdzic, ze CRL 60 40471 posiada dzialanie uspokajajace. Nalezy jed¬ nak zaznaczyc, ze z jednej strony efekt typu anty- agresywnego wydaje sie wynikac z braku wszel¬ kiego ograniczenia ruchliwosci a z drugiej strony, Se efekt obnizania ruchliwosci obserwowany w du- R5 zej dawce, nie odnajduje sie, gdy aktywnosc ru¬ chowa zostala obnizona przez hipoksje hipofoa- ryozna.Próby z preparatem CRL 40490 (produkt z przy-, kladu XX). a. Toksycznosc.-,LDQ dla myszy wynosi powyzej 1024mg/kg. "._. :- b. Dzdalanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40490 w dawce 128 mg/kg zwalcza hipotermie po-, rezerpinowa, W dawce ,512.mg/kg preparat obniza aktywnosc motoryczna myszy.Próby z preparatem CRL 40491 (produkt z przy¬ kladu XXI). a. Toksycznosc. U myszy LDQ wynosi ponad. 1024 mg/kg (brak smiertelnosci w 24 godziny po podaniu preparatu). b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy.W dawce 256 mg/kg CRL 40491 zmniejsza inten¬ sywnosc stereotypii amfetaminowych. W dawce 512 mg/kg powoduje on zmniejszenie ruchliwosci spontanicznej u myszy. W dawce 256 mg/kg pre¬ parat ten zmniejsza agresywnosc miedzygrupowa myszy i zwieksza wznowienie umiarkowane aktyw¬ nosci myszy przyzwyczajonych do zamkniecia.Próby z preparatem CRL 40500 (produkt z przy¬ kladu XXII). a. Toksycznosc. CRL 49500 jest bardziej toksycz¬ ny niz produkty badane powyzej. W dawkach 1024 i 512 mg/kg powoduje on szybkie wystapienie uspokojenia ze zmniejszeniem sily i napiecia mies-, ni oraz hipoterimie, chwiejny chód; smierc naste¬ puje przecietnie po uplywie 2,6 i 18 godzin odpo¬ wiednio. W dawce 256 mg/kg objawy sa identycz¬ ne, lecz myszy przezyly. W slabszych dawkach 128, 64 i 32 mg/kg wystapilo dzialanie tylko uspo¬ kajajace. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. CRL 40500 nie modyfikuje stereotypii apomorfinowych (szczury i myszy) i amfetaminowych (myszy). Po¬ woduje on poglebienie hipotermii wywolanej re¬ zerpina i oksotremoryna w dawkach 128 i 32 mg/kg, powieksza on efekty obwodowe okso- tremoryny. W dawkach 3(2 i 128 mg/kg CRL 40500 ogranicza umiarkowanie ruchliwosc spontaniczna myszy. W dawce 128 mg/kg powoduje umiarko¬ wane wznowienie aktywnosci motorycznej u myszy przyzwyczajonych do swego zamkniecia. Nie powo¬ duje wyraznego ¦ polepszenia irekuperacji motorycz-- nej myszy obnizonej przez anoksje hipobairyczma.We wszystkich badanych dawkach CRL 40500 ogra¬ nicza agresywnosc miedzygrupowa u myszy. Jed¬ nakze efekt ten wystepujacy z wysoka intensyw¬ noscia od najnizszej uzytej dawki (0,8 mg/kg) nie rosnie ze wzrostem dawek a nawet w duzych dawkach obserwuje sie zmniejszenie efektu (64, 128 mg/kg). Reasumujac, profil psychofarmakolo-- giczny CRL 40500 obejmuje efekt umiarkowanego uspokojenia w wysokich dawkach i zmniejszenia agresywnosci, znacznego przy niskich dawkach.Próby z preparatem CRL 40509 (produkt z przy¬ kladu XXIII). a. Toksycznosc. Dla myszy LDQ jest wyzsze od 512 mg/kg lecz nizsze od 1024 mg/kg. . b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. Pod- wzgledem psychofarmakoloficznym CRL 40509 cha-113772 13 14 30 rakteryzuje sie nastepujaco: uspokajaniem w wy¬ sokiej dawce 256 mg/kg; efektem typu przeciwano- ksyjnego w nizszych dawkach (64 i 128 mg/kg); efektem typu przeciwagresywnego w bardzo sla¬ bych dawkach (8 i 16 mg/kg). 5 Próby z preparatem CRL 40510 (produkt z przy¬ kladu XXV). CRL 40510 w zawiesinie w roztworze gumy arabskiej lub w roztworze wody destylowa¬ nej (granica rozpuszczalnosci l,3fV») podawano dro¬ ga dootrzewnowa w objetosci 20 ml/kg u myszy 10 i 5 ml/kg u szczura. a. Toksycznosc. LD0 dla myszy jest wyzsze od 124 mgykg. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. Bada¬ nie psychofarmakologiczne ORL 40510 wykazalo, 15 ze produkt ten ma dzialanie typu przedwiekowego (test czterech plytek) i typu przeciwdrgawkowego (efekty te obserwowane po podaniu .-dootrzewno¬ wym pojawiaja sie równiez przy podaniu dozolad- kowym). CRL 40510 wywoluje w wysokich daw- 20 kach umiarkowany efekt uspokajajacy. CRL 40510 jest wiec zblizony do benzodiazepin poprzez dziala¬ nie przedwiekowe i przeciwkonwulsyjne, lecz róz¬ ni sie od niego tym, ze nie wystepuje niewydol¬ nosc ruchowa i wzgledna odpornoscia na uspokoje- 25 nie. Ponadto, podobnie jak benzodiazepiny CRL 40510 antagonizuje umiarkowanie drzenia spowo¬ dowane oksotremoryna.Próby z preparatem CRL 40513 (produkt z przy kladu XXVI). a. Totosycznzosc. U myszy LD0 jest wyzsze od 1024 m£/kg. Przy wysokich dawkach odnotowuje sie uspokojenie i hipotermie. b. Dzialanie na centralny uklad nerwowy. Bada¬ nie psychofarmakologiczne CRL 40513 wykazalo 35 efekt przeciwdepresyjny i polepszenie rekuperacji motorycznej u myszy, których ruchliwosc byla zre¬ dukowana) przez aneksje hipobaryczna.Calosc prób farmakologicznych i klinicznych wy¬ kazala, ze produkty otrzymane sposobem wedlug 40 wynalazku sa substancjami dzialajacymi na cen¬ tralny uklad nerwowy jako substancje psychotro¬ powe, a zwlaszcza jako srodki uspokajajace, prze- ciwdepresyjne, psychostymulujace lub zwalczajace lek, przy czym aktywnosc uspokajajaca Jest wspól- 45 na dla wszystkich produktów.Szczególnie interesujace sa produkty z przykla¬ du I — CRL 40373, z przykladu II — CRL 40382, z przykladu III — CRL 40385, który jest produk¬ tem najkorzystniejszym* z przykladu XVI CRL 50 40471, z przykladu XX — CRL 40490, z przykla¬ du XXI — CRL 404&1, z przykladu XXIII — CRL 40500, z przykladu XXV CRL 40510 i z przykla¬ du XXVI — 40513.Produkt z przykladu I (CRL 40373) stosowano 55 z powodzeniem w próbach klinicznych jako srodek uspakajacy w postaci tabletka zawierajacej 100 mg substancji aktywnej w ilosci 2—3 tabletek dziennie.Produkt z przykladu II (CRL 40382) stosowano z powodzeniem klinicznie jako srodek uspokajaja- 60 cy w postaci tabletki zawierajacej 250 mg skladni¬ ka aktywnego, w ilosci 2—3 tabletek dziennie.Produkt z przykladu III (CRL 40385) stosowano z powodzeniem klinicznie do leczenia zmeczenia, W postaci tabletki i kapsulki zelatynowej, zawiera- 65 jacych po 100 mg skladnika aktywnego, w ilosci 2—3 tabletek lub kapsulek/dzien.Produkt z przykladu XVI (CRL 40471) wykazal dobre rezultaty kliniczne jako srodek uspokajajacy w postaci tabletki zawierajacej 0,250 mg skladnika aktywnego w ilosci 2 tabletek dziennie.Produkt z przykladu XXV (CRL 40510) stoso¬ wano z dobrymi rezultatami u czlowieka jako sro¬ dek uspokajajacy, przedwiekowy, w postaci kap¬ sulki zelatynowej zawierajacej 20 mg skladnika aktywnego, w ilosci 3—4 kapsulek dziennie.Analogiczne wyniki uzyskano dla preparatów otrzymanych przez utlenienie zwiazku wedlug przy¬ kladu V do grupy sudfinyiowej. Produkt z przy¬ kladu V po utlenieniu wykazal wlasnosci podobne do produktu z przykladu II (CRL 40382).Przeklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Kwas trójbutyloacetohydroksa- mowy. (CH3CH2CH2CH2)3C-C(0)NHOH nr kodowy: CRL 40373.(Roztwór 4,56 g (0,02 mola) kwasu trójbutyloocto- wego o temperaturze topnienia 34—3G°C i tempe¬ raturze wrzenia 126—127°C (6,05 Pa) w 7,5 ml (0,1 mola) chlorku tionylu mieszano przez 30 minut.Nastepnie calosc ogrzewano przez godzine na laini wodnej po czym odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymany chlorek kwaso¬ wy wkroplono do roztworu 3,5 g (0,05 mola) chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy w 25 ml pirydyny mieszano przez 1 godzine w temperaturze 2Q°C, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, oddano 2n HC1, odcisnieto, przemyto woda, osuszono, przemyto pentanem i przekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego. Otrzymano CRL 40373 z wydajnoscia 48fV» o temperaturze topnienia 133—134°C.Przykla4 II. Kwas 3^(5,5-dwufenylohydan- tomylo)acetohydroksamowy. Zwiazek o wzorze 1 w którym Rx oznacza grupe o wzorze 8 a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, nr kodowy 40382 CRL. a. Otrzymywanie S-^^dwufenylohydantoino)- -octanu etylu. Do ogrzewanego w temperaitiurze wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszanego roz¬ tworu 12,6 g (0,05 mola) 5,5*dwufenylohyfdamtlóiny i 6,1 ml (0,055 mola) bromooctanu etylu w 100 ml absolutnego etanolu wkroplono w ciagu 3 godzin roztwór etanodan sodu sporzadzony z 145 g <0,05 gramic^aitomfu) sodu i 100 ml etanolu. Ogrzewano jeszcze przez 1 godzine^ przesaczono na goraco bromek sodu, oziebiono i odcisnieto. Otrzymano 16,2 g (wydajnosc 96%) estru o temperaturze top¬ nienia 184—185°C. b. Otrzymywanie CRL 40382. Mieszano 13,6 g (0,04 mola) 3-(5,5-dwufenylohydantDkio)octanu ety¬ lu z roztworem hydroksyloaminy sporzajdzonym z 4,2 g (0,06 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 2,3 g sodu w 200 ml metanolu. Po pozostawieniu na noc w temperaturze 20°C mieszanine odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, do¬ dano 100 ml wody, przesaczono i wytracono osad z przesaczu za pomoca 6n HO. Odwirowano, prze¬ myto woda, osuszono i przekrystalizowano z me¬ tanolu. Otrzymano CRL 40382 z wydajnoscia 87^/t.Produkt ten mial podwójna temperature topnienia; 132-434°C a nastepnie 214r-2160C,113TT2 15 16 " P r z y k lad III. Kwas tf-i(N,N-dw:ufenylokarba- mylo)acetDhydroksamowy. C6H5)2N-CO-€H2C(0)- -NHOH, nr kodowy CRL 40385. a. Otrzymywanie N,N-dwufenylokarbamyloocta- nu etylu. Do - roztworu 17 g (0,1 mola) dwufenyl©- 5 aminy w 150-ml bezwodnego benzenu wkroplono w trakcie mieszania 7,5 g (Ofi& mola) chlorku ma- lonianu etylu i pozostawiono calosc na noc. Osad chlorowodorku dwufenyloaminy odsaczono. Prze¬ sacz przemyto 1 n MCI a nastepnie roacienczotnym io roztworem kwasnego weglamu i Woda* Przesacz osuszono, odparowano do sucha pod umniejszonym .cisnieniem, dodano eter naftowy i odcisnieto.Otrzymano 12 g (wydajnosc 85%) estru o tempera¬ turze topnienia.75^—76°C. 15 b. Otrzymywanie CRL 403B5: Sporzadzono roz¬ twór hydroksyloaminy z 7 g (0,1 mola) chlorowo¬ dorku, hydroksyloaminy i 3,95 g (0,17 giramoatomu) sodu w 250 ml metanolu. Odsaczono chlorek sadu, dodano 19,8 g (0,07 mele) N,N-dwufenylokarbamy- 20 loocitanu etylu i pozostawiono na noc. Odparowano .do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, rozprowa¬ dzono woda, odsaczono, przesacz zakwaszono, i od¬ cisnieto. Osad przemyto woda i eterem dwuizopro- pylowym, osuszono i przekrystalizowano z etanolu. 25 Otrzymano CRL 40385 z wydajnoscia 58% o tem¬ peraturze topnienia 150—151°C.Przyklad IV. Kwas a-(benzhydrylokarbona- mido)acetohydroksamowy. (C6H5)2CH-CO^NH-CH2- -C(0}NHOH, nr kodowy CRL 40400, 30 ¦ a. Otrzymywanie chlorku kwasu dwufenyicocto- wego. ..21,2 g ..(0,1 mola) kwasu dwiufenylooctowego zmieszano na zimno z 75 ml.{okolo 1 mola) chlorku tionylu.- Mieszanine reakcyjna utrzymywano w - temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 35 3 godziny, oziebiono, odparowano nadmiar chlorku tionylu:'uzyskujac chlorek kwasowy krzepnacy w temperaturze ponizej 50°C. W ten sposób otrzy- imano 22,9 ~g chlorku kwasowego z wydajnoscia oketóo99%. 40 b. Otrzymywanie a-!(benzhydrylokariboiniamido)- -oetarau etylu. Sporzadzono metanolowy roztwór 0;2 mola estru etylowego glicyny (zasada) przez zobojetnienie metanolowego 10% roztworu zawiera¬ jacego 28 g (0,2 mola) odpowiedniego chlorowodór- 45 ku roztworem metanolami sodu (5 g Na w 50 ml metanolu, - czyli okolo 0,218 mola metanolami).Chlorek sodu odsaczono, metanol odparowano, roz¬ cienczano aminoester bezwodnym benzenem i do¬ dano w temperaturze pokojowej (15—25°G) chlorek 50 kwasowy w - roztworze w bezwodnym benzenie.Obserwowano przy tym wzrost temperatury do okolo 35^C. Nastepnie calosc ogrzewano w tempe- iraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 go- dzkiy, oziebiono, odsaczono utworzony osad, benzen 55 odparowano, 'odebrano olej, który krystalizowano z mieszaniny eter etylowy^eter izopropylowy (50:50). Osad odcisnieto i wysuszono otrzymujac 19 g estru etylowego kwasu a-(benzhydrylokarbo- nam'ido)octoweiga rtópniejacego natychmiast w tern- eo peraiurze 106—,108°C, z wydajnoscia 64%. c; Otrzymywanie- CRL 40400. W metanolu roz¬ puszczono 0,064 mola fl-9 g) estru otrzymanego po¬ wyzej i siporzadzono metanolowy roztwór 0,10 mola hydroksyloaminy (zasada) w obecnosci nadmiaru 65 metanolami sodu (0,065 mola) przez dodanie 0,165 mola metanolanu sodu do t),10 mola chlorowodorku hydroksyloaminy w roztworze w metanolu i odsa¬ czenie chlorku sodu. Oba roztwory metanolowe zmieszano i pozostawiono mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej na okres 15^ godzin; Na¬ stepnie odparowano metanol, dodano wode^ zakwa¬ szono przez dodanie 3n HCl wytracajac 16,6 g CRL 40400. Osad osuszono i przekrystalizofwiaino z octanem etylu. Uzyskano 13 .g CRL 40400 top¬ niejacego natychmiast w temperaturze 156°C, z wy¬ dajnoscia sumaryczna 46%.Przyklad V. Kwas (p-chloirobenzyloimerkaip- to)acetohydroiksamcxwy. p-ClC6H4CH2-S-CH2-C(0)- -NHJ&H. a. Otrzymywanie (p~chlorobenzylomerkapito)octa- nu metylu. Na zimno, zmieszano 100 ml bezwod¬ nego acetonu, 21 g weglanu potasu, 19,5 ml mer- kaptanu p-chlorobenzylowego, 13,2 ml chloroocta- nu metylu i 0,1 g jodku potasu. Tak otrzymana mieszanine mieszano i utrzymywano w tempera- turze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 7 go¬ dzin, po czym oziebiano, odsaczono osad K2C03.Z p.rzesa';au odparowano aceton i dodano eter.Roztwór eterowy przemyto 4m NaOH a nastepnie woda do uzyskania obojetnego odczynu popluczyn wodnych. Osuszono nad MgS04 i odparowano eter.Pozostalo 34,5 g (wydajnosc. 100%) (p-chlorobenzy- Jomerkapto)octanu metylu w postaci chromatogra¬ ficznie czystego oleju. b. Otrzymywanie kwasu (p-chiorobenzylomeirkap- to)acetohydroksamowego. Roztwór 0,15 mola (p- cMobenzylomerkapto)octanu metylu w 50 ml me¬ tanolu zmieszano z roztworem 0,225 mola hydro¬ ksyloaminy (zasada) i 0,15 mola metanolami sodu w 150 ml metanolu. Otrzymana mieszanine utrzy¬ mywano przez noc w temperaturze pokojowej (15—25°C), po czym odparowano metanol, dodano wody i zakwaszono 3n HCl w celu wytracenia kwasu (p--cWoroberizylamerkapto)acetohydroksamo- wego. Otrzymano 31,7 g tego kwasu, tj. z wydaj- nosicia 91%. Temperatura topnienia okolo 130°C.Przyklad VI. 0-{ia-fenotiazynylo)propiohydro- ksaminiain sodu (we .wzorze Rx oznacza grupe o wzorze 9,. nr kodowy CRL 40258). a. Otrzymywanie p^(l€-fenotiazynylo)profpioinianu metylu. W ciagu 20 godzin ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna 25 g 0410- -fenotiazynylo)propionitrylu w roztworze w 200. ml metanolu z 25 g wodorotlenku sodu w pastylkach w roztwoirzeiw 75 ml wody. Alkohol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, przesaczono na weg¬ lu, wytracono osad za pomoca stezonego HCl, od¬ cisnieto, przekrystalizowano z metanolu i osuszono.Otrzymano 20 g kwasu o temperaturze 161—162°C.Otrzymatny kwas ogrzewano przez 4 godziny; w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna w roztworze w 40 ml dwuchloroetaiiu z 10 ml me¬ tanolu i 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego. Prze¬ myto woda, rozcieniczonyim kwasnym^weglanem, osu¬ szono, przesaczono na weglu, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 19 g estru metylowego o temperaturze topnienia 64—^66°C, z wydajnoscia 7,2%. • /-.,-: ,113 J72 17 18 b. Otrzymywanie CRL 40253. Sporzadzono roz¬ twór hydroksyloaminy z 10,5 g (0,15 mola) chloro¬ wodorku hydroksyloaminy i 10,4 g (0,2 mola) me¬ tanolami sodu w 150 ml metanolu. Odsaczono chlo¬ rek sodu i dodano do przesaczu 22,3 g (0,08 mola) -P-10*f£notiazynylo)propioniainu metylu. Po 48 go¬ dzinach przetrzymywania w temperaturze pokojo¬ wej mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Dodano 100 ml wody i 10 ml stezonego wodorotlenku sodu. Odcisnieto na zimno, przemyto 20 ml Wody z lodem i prze- krystalizowano ze 100 ml wody. Otrzymano CRL 40258 z wydajnoscia 56%. Temperatura topnienia 155—160°C (z rozkladem).Przyklad VII. Kwas 2-(N,N-dwufenylokarba- mylo)$rópiohydroksamowy. (C6H^2vN-CO-CH(CH3)- -C(d)NHOH, nr kodowy CRL 40438. a. Otrzymywanie 2-(N,N-dwufenylokarbamylo)- -propiohianu etylu. Do sporzadzonego roztworu etanolanu sodu z 1,15 g (0,05 gramoatoimu) sodu W 25 ml etanolu dodano 14,15 g (0,05 mola) (N,N- -dwurenylokarbamylOóCtanu etylu, po czym do tak otrzymanego roztworu wkroplono w trakcie mie¬ szania 7,8 g (0,055 mola) jodku metylu. Pod koniec wkraplania mieszanina zaczela wrzec pod chlodnica zwrotna. Calosc utrzymywano w tym stanie przez 15 minut, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano eter, przemyto rozcienczonym HG1, rozcienczonym kwasnym weglanem a nastep¬ nie woda, po czym osuszono, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizowano z eteru naftowego. Otrzymano zadany ester z wydajnoscia 68%. Temperatura topnienia 39—40°C. b. Otrzymywanie CRL 40438. Do 50 ml bezwod¬ nego etanolu dodano 4,9 g (0,125 gramoatomu) sodu w malych kawalkach. Za pomoca 2/3 tak otrzyma¬ nego roztworu etafiolanu sodu zobojetniono roz¬ twór 5,25 g (0,075 mola) chlorowodorku hydroksy¬ loaminy w 50 ml bezwodnego metanolu. Nastepnie dodano 15 g (0,05 mola) 2-(N,;N-diwufenylokarbamy- lo)ipropioriianu etylu a potem na zimno pozostala czesc etanolanu sodu. Calosc utrzymywano przez noc w temperaturze 5°C, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano eteru i od¬ cisnieto sól sodowa. Sól te rozpuszczono w wodzie i zakwaszono roztwór stezonym HC1. Po odcisnie¬ ciu, wysuszeniu i krystalizacji z acetonitrylu otrzy¬ mano CRL 40438 z wydajnoscia 68%. Temperatura topnienia 171—172°C.Przyklad VIII. Kwas 2-(N,N-dwufenylokar- bamylo)tuityrohydroksamowy. (C6H5)2N-CO-CH- r(CaH5)-C(Ó)NHOH, nr kodowy CRL 40439. a, Otrzymywanie 2-{N,N-dwufenylokarbamylo)- -maslanu etylu.Metoda A. Do roztworu 25,5 g (0,15 mola) dwu- fenyloaminy w 150 ml benzenu Wkroplono w trak¬ cie mieszania, w temperaturze 20°C roztwór 14,3 g (0,075 mola) chlorku (a-etoksykarbonylo)butyrylu w 75 ml benzenu. Po nocy odsaczono chlorowodo¬ rek dwufenyloaminy. Przesacz przemyto rozcien¬ czonym HC1, rozcienczonym kwasnym weglanem Sodu i woda. Nastepnie osuszono, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowano z eteru dwuizopropylówego otrzymujac pozadany amidoester z wydajnoscia 90fl/o. Temperatura top¬ nienia 64—65°C.Metoda B. Sporzadzono roztwór etanolanu sodu z 0,46 g (0,02 gramoatomu) sodu w 15 ml etanolu, 5 dodano 5, 66 g (0,02 mola) (N,N-dwufexiylokarba:my- lo)octanu etylu, po czym wkroplono 4 g (0,025 mo¬ la) jodku etylu. Ogrzewano przez okolo 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do uzyskania pH okolo 7, odparowano do sucha pod 10 zmniejszonym cisnieniem, rozcienczono 100 ml ete¬ ru i przerabiano dalej jak w metodzie A. Otrzy¬ mano ten sam zwiazek z wydajnoscia 88°/o. b. Otrzymywanie CRL 40439. Roztwór chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy (7 g, 0,1 mola) w 50 ml 15 metanolu zalkalizowano roztworem etanolanu sodu: [3,7 g (0,16 gramoatomu sodu) w 50 ml bezwodnego etanolu], po czym go przesaczono i do przesaczu dodano 18,6 g (0,06 mola) 2^N:,;N-dwufenyaokarba- mylo)maslanu etylu. Pozostawiono na noc, odpa- 20 rowano alkohol pod zmniejszonym cisnieniem, do¬ dano eter i odcisnieto sól sodowa. Sól te rozpusz¬ czono w wodzie, zakwaszono 3n HO, osad odcis¬ nieto i przemyto woda. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymano CRL 40439 z wydajnoscia 25 64°/o, o temperaturze topnienia 159—fl60°C.Przyklad IX. Kwas (N,N-dW'Ucykloheksylo)- -karbamyloacetohydroksamowy, (CflH11)2N-00-CH2- -C(0)NHOH, nr kodowy CRL 40446. a. Otrzymywanie N,N-dwucykloheksylokarbamylo- 30 octanu etylu. Do roztworu 36 g (0,02 mola) dwu- cykloheksyloaminy w 200 ml bezwodnego benzenu wkroplono w trakcie mieszania w temperaturze 25°C, 15 g (0,1 mola) chlorku malonianu etylu w roztworze w 100 ml bezwodnego benzenu, po czym 35 odstawiono na noc a nastepnie przesaczono, prze¬ sacz przemyto rozcienczonym HC1, rozcienczonym kwasnym weglanem sodu i woda. Osuszono, od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 100 ml eteru naftowego i odcisnieto. Otrzymano 40 29 g amidoestru. Wydajnosc 99°/o, temperatura topnienia 30—35°C. b. Otrzymywanie CRL 40446. Do mieszanego na zimno 29 g (0,1 mola) N,N-dwucykloheksylokairba- mylooctanu etylu i 10,5 g (0,15 moda) chlorowo- 45 dorku hydroksyloaminy w 200 ml bezwodnego me¬ tanolu dodano roztwór 5,75 g (0,25 gramoaitomu) sodu w 100 ml metanolu. Po 18 godzinach kontak¬ towania odparowano do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem, rozcienczono woda i zakwaszono 3n HC1. 50 Po odcisnieciu wysuszeniu i przeikrystalizowaniu z etanolu otrzymano CRL 40446 z wydajnoscia 68%. Temperatura topnienia 198—200^0 (z rozkla¬ dem).Przyklad X, Kwas 2-[3-(5,5-dwufenylohydan- 55 toinylo)]propiohydroksamowy (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 8 a Rj-GHj zas -R3-H, nr kodowy CRL 40447). a. Otrzymywanie 2-[3H(i5,5-dwufenylohydaintoiny- lo)]propionianu etylu. Ogrzewano do wrzenia pod W chlodnica zwrotna roztwór 12,6 g (0,05 mola) 5,5- -dwufenylohydantoiny i 10 g (0,55 mola) 2-bnomo- propionianu etylu w 100 ml etanolu. Wkroptaio w ciagu 2 godzin w trakcie mieszania roztwór 1,15 g (0,05 gramoatomu) sodu w 100 ml etanolu. 65 Calosc utrzymywano przez 1 godzine w tempera-19 113 772 20 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, odpedzono etanol pod amniejjszoaiym cisnienieni* dodano 250 ml eteru, przemyto rozcienczctfiym roztworem NaOH i woda. Osuszono, odiparowario i przekrys-talizo- wano z eteru izoprojpylowego. Otrzymano 14,6 g estru o temperaturze topnienia 94—95°C z wy¬ dajnoscia 83%. - ' - b.; Otrzymywani CRL 40447. Mieszano na zimno • roztwór 5,25 g <0;075 mola) chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy w 150 ml bezwodnego metanolu z roz¬ tworem 2,88 g (0,125 gramoatomu) sodu w 75 ml metanolu. Odsaczono chlorek sodu i do przesaczu dodano 17,6 g (0,05 mola) 2-[3-(5',5-dw1UfenylGhy- dantoinylo)]i)iropionianu etylu. Po kontaktowainiu przez noc odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 200 nil wody, zakwaszono 3n HCI, dodano 50 ml eteru i odcisnieto: Osad prze¬ myto woda i eterem. Po krystalizacji z metanolu Otrzymano CRL 40447 o podwójnej temperaturze topnienia 128—130°C a nastepnie: 205—2G6°C, z wy¬ dajnoscia 60%.Przyklad XI. Kwas 3-(5-etylo-5-fenylohydan- toinylo)acetohydroksamowy, (zwiazek o wzorze 1, w którym Ej oznacza grupa o wzorze 10 a R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, nr kodowy GRL 40450). a. Otrzymywanie 5-ctylb-5-fenylohydantoiny.Roz¬ twór 26,8, g (0,2 mola) propioienonu, 80 g (0,8 mola) weglanu amcnu rozpuszczonego w 300 ml wody i 28 g (0,4 mola) cyjanku potasu w 300 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin w trakcie mieszania. Roz¬ twór ten oziebiono w mieszaninie chlodzacej (lód z sola), w wyniku czego wytracila sie- hydantoina.Otrzymany osad odcisnieto i przemyto go woda.Otrzymano 27,1 g (wydajnosc 66%) 5-etylo-5-feny- lohydantoiny o temperaturze: topnienia 202°C. b. Otrzymywanie 3-<5-etylo-5-fenylohydantoiny- : lo)octanu etylu. Mieszajac ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztwór 20,4 g (0,1 mola) 5-etylo-5-fenylohydantoiiny i 12,2 ml bromooctanu etylu w 200 ml bezwodnego etanolu i wkropiono w ciagu 3 godzin roztwór etanolanu sodu sporzadzony z 2,3 g (0,1 gramoatomu) sodu i 200 ml bezwodnego etanolu. Calosc ogrzewano jeszcze przez 1 godzine po czym alkohol odparo-" wano. Otrzymany osad odcisnieto a nastepnie prze¬ myto woda. Otrzymano 27,2 g estru o temperaturze topnienia 120—1.2.1°G, wydajnosc 93%. c. Otrzymywanie CRL 40450. 11,6 g (0,04 mola) produktu1 otrzymanego powyzej mieszano z roz¬ tworem hydroksyioam sporzadzonym z 4,2" g (0,06 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 ml metanolu i 2,3 g (0,1 gramoatomu) sodu w 100 ml metanolu. Po przebywaniu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej- miesznine odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 100 ml wody i odsaczono. Roztwór zakwaszono. 3n HCI, wyekstrahowano faze organiczna octanem etylu a nastepnie odparowano. Otrzymano olej, który rozpuszczono w mozliwie najmniejszej ilosci' octanu etylu lekko podgrzewajac, po czym ozie¬ biono, odwirowano osad i przemyto go octanem etylu. Po odcisnieciu i przekrystalizowaniu z eta¬ nolu otrzymano CRL z wydajnoscia 43%. Tempe¬ ratura topnienia 201-^202°C.Przyklad XII. Kwas N-(4-chloro£enylo)kar- bamyloacetohydroksamowy. Cl-C6H4NH-CO-CH2C- -<0NHOH, nr kodowy CRL 40464. a. Otrzymywanie N-(4-chlorofenylo)kar1bamylo- 5 octanu etylu. Do rozitworu I&,7 g (0,1 mola) 4-chlo- roaniliny i 100 ml bezwodnego benzenu wkropldho w trakcie mieszania roztwór 7,5 g (0,05 mola) chlorku -maloniGinu etylu w 25 ml bezwodnego benzenu! Mieszano jeszcze, przez 2 godziny w tem- 10 peraturze pokojowej, po czym odcisnieto osad chlorowodorku 4-chloroaniliny. Przesacz odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym e lsnieniem,: do ; pozostalosci dodaino eter izopropylowy i osad, od¬ cisnieto. Otrzymano 11,5 g (wydajnosc 95% zada- 15 nego produktu. Temperatura topnienia .32°C., "' b. Otrzymywanie CRL 40464. Roztwór zawiera¬ jacy 3,5 g (0,005 mola) chlorowodorku hydroksylo¬ aminy, 0,1 mola metanolanu sodu i 1.2,1 g (0,05 mo¬ la) N-(4-chlorofenylo)karbamylooctanu etylu pozo- • 20 stawiono na 4 godziny w temperaturze 20O|C, na¬ stepnie odparowano go do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dodano 100 ml wody, przesaczono i zakwaszono 3n HC1. Osad odcisnieto, przemyto woda i wysuszono. Po przekrystalizowaniu z 95% 25 etanolu otrzymano CRL 40464 z wydajnoscia 82%;.Temperatura topnienia 212—<2il3dC (z rozkladem).Przyklad XIII. Kwas (3,4-dwuchlorobenzyrlo- tio)a.cetohy[drok;samowy, (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 11 a R2;R3=H). 30 a. Otrzymywanie kwasu 3,4-dwuchlorobenzylo- tiooctowego. Mieszanine 19,5 g (0,1 mola) chlorku 3,4-dwuchlorobenzylu i 7,6 g (0,1 mola) tiomocznika w 50 ml wody ogrzewano, mieszajac, przez 30 mi¬ nut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 35 a nastepnie wkroplono w temperaturze 60—70°C roztwór 16 g (0,4 mola) NaOH w 25 ml wody..Calosc ogrzewano przez 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym w tem¬ peraturze 60—70°C wkroplono roztwór 15 g (0,15 40 mola) kwasu chlorooctowego, 7 g weglanu sodu i 50 ml wody i utrzymywano mieszanine w ciagu 1 godziny ,w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Zakwaszono na zimno stezonym CHI, wyekstrahowano eterem, przemyto woda, wysuszo- 45 no i odparowano. Do pozostalosci dodano eter naf¬ towy i odcisnieto osad. Otrzymano 21 g (wydajnosc 83%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 63^84°C. b. Otrzymywanie kwasu (3,4-dwuchlorp,beinzylo- 50 tlo)acetoihydroksamowego. 20,2 g (0,08 mola) kwasu (3,4-dwuehlorobenzylotio)octowego zestryfikowano 10 ml metanolu w obecnosci 0,6 ml H2S04 i 100 ml dwuchloroetanu. Calosc ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, 55 przemyto woda, nastepnie rozcienczonym- .kwasnym weglanem i wysuszono. Odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Olejowa pozostalosc traktowano w metanolu roztworem hydroksyloaminy (0,1 mola) w obecnosci 0,18 mola metanolanu sodu; Po nocy 60 odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodano wody, przesaczono na weglu, zakwa¬ szono 3n HCI, wyekstrahowano eterem, wysuszono, odparowano i przekrystalizowano z eteru izo¬ propylowego. Otrzymano "15 g produktu, tytulowego *5 o temperaturze topnienia 75—76°C. Wydajnosc 7i%i.21 i ii? 772 22 Przyklad XIV. Kwas 2-fe-chlprobenzylptio)- -propionydroksampwy, C1C6H5CH2SCH(GH3)C(P)- tNHOH. ,.. ¦ a. Otrzymywanie 2-(p-;ChlorQbenzylo1;ia)i)'ropiania- nu etylu. Mieszanine 19,5 ml (0,15 mola) merkapta- nu 4-chlorobenzylowego, 27,1 g (0,15 mola) a-foro- mopropionianu etylu, 21 g weglanu potasu i 0,1 g jodku potasu w 100 ml bezwodnego acetonu utrzy¬ mywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Odsaczono osad, przemyto go acetonem i odparowano przesacz pod zmniej¬ szonym cisnienieim. Do pozostalosci dodano 200 ml eteru, przemyto rozcienczonym NaOH, rozcienczo¬ nym KC1 i woda. Wysuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. b. Otrzymywanie kwasu 2-(p-.chlorqbenzylotio)- -propiohydroksamowego. 105 g (0,15 mola) chloro¬ wodorku hydroksyloaminy zadano roztworem me- tanolanu sodu sporzadzonym z 5,75 g (0,25 gramo- atomu) sodu w 200 ml metanolu. Odsaczono chlo¬ rek sodu, a do przesaczu dodano 25,85 g (0,1 mola) 2-(p-chlorobenzylotio)piropionianu etylu. Po nocy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano do pozostalosci 200 ml wody, przesaczono i wytra¬ cono 3 n HC1. Osad odcisnieto, przemyto woda i wysuszono otrzymujac 20,2 g (wydajnosc 82%D zwiazku tytulowego, temperatura topnienia 104— 105°C.Przyklad XV. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie II, lecz zastepujac 5,5- dwufenylohydantoine przez 5,5-dwu(p-chlorofeny- lo)hydantoine (zwiazek o wzorze 12) o temperatu¬ rze topnienia 319—320°C otrzymano kolejno 3-[5,5- -idiwu(p-chlO'rofenyilo)hydantoinyilo]octan etylu o temperaturze topnienia 145°C oraz kwas 3-(5,5-diwu- -(pHchlorofenylo^ydantoinylolacetohydroksamoiwy o temperaturze topnienia 139^141°C (nr kodowy CRL 40468).Przyklad XVI. Kwas 5-(10,lil -dwuwodoro- dwubenzoCb^lazepinoJkarbonyiloacetohydroksamowy (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 13, 1^ i, R3 oznaczaja atomy wodoru, nr kodowy CRL 40471). W strumieniu azotu i w tem¬ peraturze 20°C mieszano przez 16 godzin 9,8 g (0,05 mola) iminodwubenzylu i 7,5 g (0,05 mola) chlorku etylomalonylu w 100 ml benzenu. Miesza¬ nine przemyto rozcienczonym kwasnym weglanem i woda a nastepnie wysuszono i przesaczono na weglu. Odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 5-(10,ll-«dwu;Wodoro- dwubenzo{ib,f]azepino)karbonylooctan etylu w po¬ staci oleju i mieszano go z roztworem hydroksylo¬ aminy sporzadzonym z 3,5 g (0,05 mola) chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy, 2,3 g sodu i 200 ml me¬ tanolu. Na drugi dzien odparowano metanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 150 ml wody, przesaczono na weglu, wytracono kwas 3n HC1, odcisnieto osad i wysuszono. Po przekrystalizowa- niu z metanolu otrzymano CRL 40471 w postaci proszku barwy lososiowej z wydajnoscia 76%. Tem¬ peratura topnienia 201—202°C (z rozkladem).Przyklad XVII. Chlorowodorek kwasu 4-ami- nofenylokarbamyloacetoihydroksaimowego. NH2C6H4- -NH-CO-CH2C(0NHOH • HC1, nr kodowy CRL 40472. a Otrzymywanie 4-nitrofenylokarbamylooctanu etylu. Do roztworu 27,6 g (0,2 mola) p-nitroaniliny ~w 200 ml chlofku metylenu utrzymywanego w tem- peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wkrop- ^ s lono roztwór 15 g (0,1- mola) chlorku malohianu etylu w 50 ml chlorku metylenu. Na drugi dzien odsaczono osad chlorowodorku p-nitroaniliny, od¬ parowano przesacz pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodano eter izopropylowy, osad io odcisnieto i pirzek-rystalizoiwano go z octanem etylu.Otrzymano 22 g (wydajnosc 87%|) zwiazku tytulo¬ wego. Temperatura topnienia 102—103°C. . . b. Otrzymywanie 4-aminofenylokarbamyloootanu etylu. 25,5 g (0,1 mola) powyzszego produktu w 15 250 ml etanolu redukowano wodorem w obecnosci 2 g palladu na weglu jako katalizatora. Kataliza¬ tor odsaczono, pozostalosc odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem, dodano eter izopropylowy, od¬ cisnieto osad i otrzymano 21,5 g tytulowego ami- 20 noestru o temperaturze topnienia 58—59°C. Wy¬ dajnosc 97%!. c. Otrzymywanie CRL 40472. Mieszanine 17,8 g (0,08 mola) 4-aminofenylakaiibamylooctanu etylu, 7 g (0,1 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 4,6 g (0,2 gramoatomu) sodu w 250 ml bezwodne¬ go metanolu utrzymywano w temperaturze 20PC przez 2 godziny. Odparowano metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodano 100 ml wody, zakwa¬ szono 6n HC1 i odcisnieto osad. Po przekrystalizo- waniu z 80 ml wody otrzymano CRL 40472 z wy¬ dajnoscia 64%;. Temperatura topnienia 164—I65°C (z rozkladem).Przyklad XVIII. Chlorowodorek kwasu 4-ami- 35 nobenzamidoacetohydroksaimowego. NH2C6H4CO- -NH-CH2C<0)NHO[N • Ha, nr kodowy CRL 40473 a. Otrzymywanie 4-aminobenzamidooctanu etylu.Uwodorniano 17,6 g (0,07 mola) 4-nitrobenzamido- octanu etylu w roztworze w 250 ml etanolu w obec- 40 nosci 2 g palladu na weglu jako katalizatorze. Ka¬ talizator odsaczono, pozostalosc odparowano do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 100 ml eteru izopropylowego i odcisnieto osad. Otrzymano 15 g (wydajnosc 87*/o() zwiazku tytulowego o tem- 45 peraturze topnienia 93—94°C. b. Otrzymywanie CRL 40473. Do 150 ml bezwod¬ nego metanolu dodano male kawaleczki sodu (lftpz- nie 5,75 g, 0,25 gramoatomu). Otrzymany zimny roztwór metanolanu sodu przelano do roztworu co 10,5 g (0,15 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 ml bezwodnego metanolu. Mieszano na zim¬ no w ciagu pól godziny, odsaczono osad chlorku sodu i dodano do przesaczu 22^2 g (0,1 rnola) 4-ami- npbenzamidooctanu etylu. Na drugi dzien oclparo- 55 wano do sucha pod obnizonym cisnieniem, do po¬ zostalosci dodano 100 ml wody i wytracono chlo¬ rowodorek przez dodanie 6n HO do pH 1. Osad odcisnieto i przemyto go 10 ml zurinej wody. Po przekrystalizowaniu z mieszSniny' metanol-woda 60 (4:1 objetosciowo) otrzymano dfeL 40473 z wydaj¬ noscia 7-2V», Temperatura topnienia 182—185°C (z rozkladem).Przyklad XIX, Kwas Ka-naftylometyleno)- -tio]acetohydroksamoiwy (zwiazek o wzorze 1, w *3 którym Rx oznacza grupe o wzorze 14, RjjiR3=H),ifWTO 23 U a. Otrzymywanie kwasu (a-naftylóimetyleno)tio- octowego. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 li¬ tra wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, chlod¬ nice zwrotna i wkraplacz umieszczono roztwór 15,2 g (0,2 mola) tiomocznika w 100 ml wody i jed¬ norazowo dodano w temperaturze 50—60°C, 35,3 g (0,2 mola) a-chloromietylonaftalenu. Ogrzano do temperatury wrzenia i utrzymywano we wrzeniu przez 15 minut. Wytracila sie sól tiurottiowa. Na¬ stepnie ozieibio.no do temperatury 60°'C i w tej temperaturze Wkroplono roztwór 32 g NaOH (3,8 mola) w 50 ml wody. Otrzymana mieszanine utrzy¬ mywano w temperaturze wrzenia dopóki roztwór nie stal sie przejrzysty, oziebiono i wkroplono w temperaturze 60—70°C roztwór okolo 0,28 mola chlorooctanu sodu otrzymany przez zobojetnienie w 200 ml wody 26,36 g kwasu chlorooctowego za pomoca 23,52 g kwasnego weglanu sodu. Calosc utrzymywano nastepnie w temperaturze wrzenia przez pól godziny, po czym oziebiono, zakwaszono na zimno przez dodanie 3n HC1 i wytracono kwas (a-ina£tylometyleno)tiooctowy, który odcisnieto.Otrzymano 44,5 g produktu (wydajnosc 95%), top¬ niejacego natychmiast w temperaturze 102—'103°C. b. Otrzymywanie (a-naitylometyleno)tiooctanu etylu. 19,7,2 g (0,085 mola) powyzszego produktu rozpuszczono w 160 ml 1,2-d'WuchlorooetanUj doda¬ no 16 ml bezwodnego etanolu i 1,6 ml stezonego kwasu siarkowego. Calosc Utrzymywano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu co najmniej 2 godzin, oziebiono, adekantowano warstwe organiczna i usunieto utworzona Wode5 po czym przemyto rozcienczonym roztworem wodoro¬ tlenku sodu a nastepnie woda. Osuszono nad MgS04 i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 19,8 g (a-na!ftylOimetyleno)t:oocta;nu " etylu wydaj¬ nosc calkowita 89%) w postaci przejrzystego oleju barwy pomaranczowej. c. Otrzymywanie kwasu [(a-naftylometyleno)tio]- -acetohydroksamowego. Otrzymany powyzej ester (0,076 mola) rozcienczony 50 ml metanolu dodano do roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 7,92 g (0,114 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 190 ml metanolu i 4,37 g (0,19 gramoatomu) sodu w 190 ml bezwodnego metanolu. Po uplywie nocy, w czasie której utrzymywano calosc w temperatu¬ rze 20°C, odparowano metanol, do pozostalosci do¬ dano wody (srodowisko alkaliczne), przesaczono na weglu, zakwaszono przez dodamie 3 n HC1, wytra¬ cono kwas [(a-naftylornetyleino^tioiacetochydroksa- mowy, odcisnieto, przemyto woda a riastepnie ete¬ rem i osuszono. Po przeikrystalizowaniii z octanem etylu otrzymano 11,2 g (0,0403 mola) produktu top¬ niejacego natychmiast w temperaturze T2i9^130°C.Wydajnosc calkowita 59%.Przyklad XX. Kwas 2-(l-fenylobenzimidazo- lilo)acetohydroksamowy (zwiazek o . wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 15, R2 i ,R3 oznaczaja wodór, nr kodowy 40490). a. Otrzymywanie 2-(l-fenylobenzimidazolilo)octa- nu etylu. W temperaturze 20°C zmieszano roztwór 11,75 g (0,064 mola) o-aminodwufenyloaminy w 90 ml etanolu i dodano do niego 12,5 g (5,064 mola) chlorowodorku (etylOikarbonLmiino)óctanu etylu. Po Z godzinach kontaktowania odsaczono' utworzony chlorek amohu i odparowano przesacz pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano eter, przemyto woda, osuszono, odparowano eter, prze- krystalizówanó pozostalosc eteru naftowego, od- 5 cisnieto osad i rekrystalizówano go z eteru izopro¬ pylowego. Otrzymano 16 g estru tytulowego o temperaturze topnienia 84°C. Wydajnosc 89 %. !bV Otrzymywanie CRL 40490. Sporzadzono roz¬ twór hydroksyloaminy z 3,5 g (0,05 mola) chloro- 30 wodorku hydroksyaminy w 50 ml bezwodnego me¬ tanolu i 2,3 sodu "(0,1 gramoatomu) w 50 ml bez¬ wodnego metanolu. Odsaczono utworzony chlorek sodu i do przesaczu dodano 14 g (0,05 mola) 2-(l- -£enylobenzimidazolilo)octanu etylu, po czym pozo- 15 stawiono na noc. Odparowano do sucha pod umniejszonym cisnieniem, dodano wody, zobojet¬ niono 3ri HO, ¦ odcisnieto osad, przemyto woda i osuszono. Po krystalizacji z metanolu otrzymano CRL 4Ó490 z wydajnoscia 68%. Temperatura top- 20 nienia 212^215°C (z rozkladem).Przyklad XXI. Kwas 3,4-dwuchloroienylokar- bamyloacetohydroksamowy (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 16, R2 i R3 oznaczaja Wodór, nr kodowy CRL 40491). 25 a. Otrzymywanie 3,4-dwUChlorofenylokarbamylo- Octanu etylu." Do roztworu 32r4 g (0,2 mola) 3,4- -dwuchloroaniliny i 200 ml chlorku metylenu wkroplono w trakcie mieszania w temperaturze 20°C roztwór 15 g (0,1 mola) chlorku malonianu 30 etylu w 100 ml chlorku metylenu. Calosc mieszano jeszcze przez 2 godziny i osad odcisnieto. Przesacz po Oddzieleniu chlorowodorku 3,4-dwuchloroaniiiny odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przekrystalizowano z eteru izo- 35 propylowego. Otrzymano 24,5 g tytulowego produk¬ tu o temperaturze topnienia 74^750C. Wydajnosc 89%. b. Otrzymywanie CRL 40491. Sporzadzono roz¬ twór met&nolanu sodu z 3,7 g (0,16 graimóatomu) 40 Sodu i 100 ml' bezwodnego metanolu i roztwór ten dodano na zimno do Roztworu 5*6 g (0,08 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 100 ml bezwod- *•' riego metanolu. Utworzony chlorek sodu odsaczono i dodano do przesaczu 22 g (0,078 mola) 3,4-dwu- A"J chlorofenylokarbaimylooctanu etylu. Pozostawiono na noc,; odparowano do sucha pod zmniejszonym Cisnieniem, dodano wody, zakwaszono 3n HCl* od- cdsndeitoi i osuszomo. Po krystalizacji z etanolu otrzymano CRL 40491 z wydajnoscia 62%|. Tempe- 50 ratura topnienia 201-^2&2°C.Przyklad *XXli.- Kwas (3,4-dwuchloroanilino)- -acetohydrok samowy (zwiazek O Wzorze 1* w któ¬ rym Rj oznacza grupe ó wzorze 17* R2 i R3* ozna¬ czaja Wodór, nr kodowy 40500). 55 a; Otrzymywanie' kwasu -3,4-diwuchloroanllino- octowego. Roztwór 32,4 g (0,2 mola) 3,4-dwuchloro- aniliny, 28 g (0,2 rriola) octanu' sodu W 200 ml kwasu octowego i 40 ml wody mieszano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zWrotna. W ciagu 53 pól godziny wkroplono roztwór 28,5 g (0,3 mola) kwasu chlorooctowego i 15,9 g (0,15 mola) Weglanu sodu w 100 ml Wody. Utrzymywano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 go¬ dziny, dodano 30 ml stezonego kwasu solnego i od- 65 parowano kwas octowy pod zmniejszonym cisnie-25 niem. Pozostalosc rozcienczono eterem, -przemyto woda, wyekstrahowano kwas rozcienczonym kwas¬ nym weglanem sodu, wytracono ponownie 3n HC1, odcisnieto osad i osuszono. Otrzymano 27,2 g kwasu o temperaturze topnienia 128-^130°C. b. Otrzymywanie (3,4-dwucMoroanilino)octanu etylu, Roztiwor 27,5 g (0,11(25 mola) kwasu a,4-dwu- chloroanilinoodbowego, 190 ml diwiuchioroeftanu,15 ml (0,2 mola) etanolu i 1,5 ml stezonego H^S04 ogrze¬ wano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przemyto woda i rozcienczo¬ nym kwasnym weglanem sodu, osuszono i odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci w etanolu otrzy¬ mano ester o temperaturze topnienia 103—104°C z wydajnoscia 78P/o. c. Otrzymywanie CRL 40500* Zmieszano na zim¬ no roztwór metanolami sodu sporzadzony z 3,22 g (0,14 gramoatomu) sodu w 75 ml metanolu i 4,9 g (0,07 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 ml metanolu. Odsaczono chlorek sodu i do przesaczu dodano 16,1 g (0,065 mola) 3,4-dwuchlo- roanilinooctaniu etylu. Pozostawiono na noc, od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wody, przesaczono na weglu, wytracono 3n HC1 i odcisnieto osad. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymano CRL 40500 z wydajnoscia 36°/«a. Temperatura topnienia 138—140°C (z rozkla¬ dem).Przyklad XXIII. Kwas 3,4,5-trójmetoksyfe- nylokarbamyloacetohydroksamowy (zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze 18, R2 i R3 oznaczaja wodór, nr kodowy 40509). a. Otrzymywanie 3,4,5-trójmetoksyfenylokaroa- mylooctanu etylu. Do roztworu 18,3 g (0,1 mola) 3,4,5-trójmetoksyaniliny w 150 ml bezwodnego ben¬ zenu wkroplono w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztwór 7,5 g chlorku malonid- nu etylu w 50 ml bezwodnego benzenu. Po 1 go¬ dzinie ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszanine poreakcyjna ozie¬ biono, odcisnieto osad i przemyto go dwukrotnie 50 ml eteru. Przesacz przemyto rozcienczonym HO i woda osuszono i odparowano. Pozostalosc prze- krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru izopropylowego (1 :1 objetosciowo). Otrzymano 12 zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 93°C.Wydajnosc 80%!. b. Otrzymywanie CDL 40509. Do 100 ml bezwod¬ nego metanolu dodano malymi kawalkami 4,15 g (0,18 gramoatomu) sodu. Roztwór ten przelano na zimno do roztworu 7 g (0A mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 ml metanolu, odsaczono chlorek sodu i do przesaczu dodano 23,8 g (0,08 mola) 3,4,5-trójmetoksyfenyiokarbamylooctanu ety¬ lu. Pozostawiono na noc, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, rozcienczono woda, zakwaszono 3n HC1, odcisnieto osad, przemyto go zimna woda i eterem izopropylowym. Po przekry¬ stalizowaniu z metanolu otrzymano CRL 40509 o temperaturze topnienia 195—196°C (z rozkladem).Wydajnosc 49°/a.Przyklad XXIV. Kwas (3-trójfluorometylo- fenyló)karbamy»loacetohydroksamowy, m-CF3C6H4- •NH-CO-eH8C(0)iNHOH, nr kodowy CRL 40512. 3172 26 Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladzie XXIII, lecz zastepujac 3,4,5-trójmetokisyani- line 3-trójfluorometyloaniilina otrzymano (3-trój- fluorornetylofenylo)kar!bamylooctan etylu o tempe- s raturze topnienia 67°C, a nastepnie ORL 40512 o temperaturze topnienia 206—207°C (z rozkla¬ dem), który przekrystalizowano z etanolu.Przyklad XXV. Kwas 2,6-tdwuchlorofenylo- karbamyloacetohydroksamowy, (zwiazek o wzorze io 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 19, R2 i R3 oznaczaja wodór, nr kodowy 40510).Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladzie XXIII, lecz zastepujac 3,4,5-trójmetoksy- aniline 2,6^dwuchloroanilina otrzymano 2,6-dwu- is chlorofenylokarbamylooctan etylu o temperaturze topnienia 115—lld°C, a nastepnie CRL 40510 o tem¬ peraturze topnienia 175—176°C (z rozkladem), dla którego rozpuszczalnikiem do krystalizacji byla mieszanina etanolu z eterem izopropylowym. 20 Przyklad XXVI. Kwas N-fenylourieidoaicety- lohydroksamowy,C6H5-NH-COHNH-CH2-0(0NHOH, nr kodowy 40513. a. Otrzymywanie N-fen^loureidooctanu etylu.Do mieszanego roztworu 17,6 g (0,17 mola) amino- 25 octanu etylu w 200 ml bezwodnego benzenu wkrop¬ lono utrzymujac temperature 40PC 21 g (19 ml, 0,175 mola) izocyjanianu fenylu. Mieszano jeszcze 2 godziny w temperaturze 20°C i pozostawiono na noc. Odcisnieto osad, przemyto eterem izopropylo- 3* wym, osuszono i otrzymano 2|6,6 g (wydajnosc .71*/o) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 110—111°C. :. b. Otrzymywanie ORL 401513. 22,2 g (0;1 mola) powyzej otrzymanego produktu zadano roztworem 35 hydroksyloaminy sporzadzonym z 7,7 g (O^lil mola) chlorowodorku hydroksyloaminy 5,07 g sodu i 200 ml metanolu. Po 3 godzinach kontaktowania roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 3O0 ml wody i zakwaszono na 40 zimno 3n HC1. Odcisnieto osad, przemyto woda i eterem izopropylowym i osuszono. Po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu otrzymano CRL 40313 z wy¬ dajnoscia 57°/oj. Temperatura topnienia 165—166ÓC.Przyklad XXVII. Kwas (p-fluorobenzyiotió)- « -acetohydroksamowy. (p-PICgH^Hg-S-CH^CJÓ)- JNHOH.. a. Otrzymywanie kwasu p-fluorobenzylotioocto- wego. W trójszyjnej kolibie o pojemnosci 1 litra wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, chlodnice 50 zwrotna i wkraplacz, umieszczono roztwór 15,2 g (0,2 mola) tiomocznika w 100 ml wody i doidano jednorazowo, w temperaturze 50—60PC, 28,9 g (0,2 mola) chlorku p-fluorobenzylu. Ogrzano do temperatury wrzenia i utrzymywano w tej tempe- 55 raturze pod chlodnica zwrotna przez okolo 15 mi¬ nut dopóki roztwór nie stal sie przejrzysty. Na¬ stepnie ochlodzono do temperatury 60°C i wkrop¬ lono w tej temperaturze roztwór 32 g (0,8 mola) NaOH w wodzie. Calosc utrzymywano w tempe- •° raturze wrzenia przez 30 minut, ochlodzono i wkroplono 60—70°C roztwór okolo 0,28 mola chlo- rooctanu ^sodu otrzymany przez zobojetnienie w 200 ml wody 26,46 g kwasu chlorooctowego za po¬ moca 23,52 g kwasnego weglanu sodu. Calosc ogrze- es wano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, jia-"27 113 772 J8 stepnde oziebiono, zakwaszono 3h HC1, otrzymany olej rozcienczono chlorkiem metylenu, przemyto rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu, przesaczono na weglu, ponownie zakwaszono 3n HC1 wytracajac kwas p-fluorobenzylotiooctowy, który odcisnieto. Po przekrystalizowanhi z cyklo¬ heksanu uzyskano 33,4 g tego kwasu, topniejacego natychmiast w temperaturze 63^i6p°C. Wydajnosc 83«/cj. b. Otrzymywanie p-fluorobenzylotiooctanu etylu. 17 g (0,05(5 mola) otrzymanego powyzej kwasu roz¬ puszczono w 160 ml 1,2-dwuohloroetanu, dodano .1-6 ml bezwodnego etanolu i 1,6 ml stezonego kwa¬ su siarkowego. Calosc utrzymywano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 6 godzin, ochlodzono, zdekantowano faze organicz¬ na, usunieto utworzona wode, przemyto ; rozcien¬ czonym roztworem kwasnego weglanu sodu a po¬ tem woda. Roztwór * osuszono nad Na2S04 i odpa¬ rowano rozpuszczalnik. Otrzymano 17,4 g p-fluoro- benzylotiooctanu etylu w postaci zóltego oleju.Wydajnosc sumaryczna 893/o. c. Otrzymywanie kwasu (p-fluorobenzylotio) ace- toHydroksamowego. Otrzymany poprzednio ester (0,0763 mola) dodano do roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 7,92 g (0,114) mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 190 ml metanolu i 4,37 g sodu w 190 ml bezwodnego metanolu. Po uplywie nocy w temperaturze pokojowej odparowono metanol, dodano wode, przesaczono na weglu, zakwaszono 3n HC1 i wytracono kwas (p-fluoroibenzylotio)aceito- hydroksamowy, który odcisnieto i przemyto woda.Otrzymano 11,2 g kwasu topniejacego natychmiast w temperaturze 115-^116°C. Wydajnosc 68*/o.Przyklad XXVIII. Kwas (p-metoksybenzylo- tio)acetohydroksamowy. CH/-C6H4-OH2-!S-CH2C- -(O)NHOH. a. Otrzymywanie kwasu p-metoksybenzyiotio- octowego. W kolbie trójszyjnej o pojemnoscf 1 li¬ tra wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i chlod¬ nice zwrotna umieszczono roztwór 18,24 g (0,24 mo¬ la) tiomocznika w 104 ml kwasu bromowodorowe- go o stezeniu 48°/o i 20 ml wody. Mieszanine ogrza¬ no do temperatury 60°C i wprowadzono do niej 27,6 g (0,2 mola) alkoholu p-metoksybenzylowego.Podniesiono temperature do 95°C i pozostawiono do ostygniecia. Pojawily sie krysztaly soli tiuro- niowej, odsaczono ja i odcisnieto. Osad wprowa¬ dzono do kolby trójszyjnej o pojemnosci 500 ml zawierajacej 60 ml NaOH. ^Mieszanine ogrzano do temperatury 70°C i wkroplono roztwór 16,6 g (0,164 mola) kwasu chlorooctowego rozpuszczonego w 30 ml wody. Calosc utrzymywano nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 miniut, nastepnie oziebiono, zakwaszono 3n HC1, do otrzymanego oleju dodano chlorek metylenu, przemyto rozcienczonym roztworem kwasnego weg¬ lanu sodu, przesaczono na weglu, zakwaszono po¬ nownie 3n HC1 w celu wytracenia kwasu p-meto- ksybenzylotiooctowego. Otrzymano 25,7 g tego kwa¬ su. Temperatura topnienia 60°C, wydajnosc 60%. to. Otrzymywanie p-metoksybenzylotiooctanu ety¬ lu. 24 g (0,112 mola) kwasu otrzymanego powyzej rozpuszczono w 210 ml 1,2-dwuchloroetanu, dodano 22 ml bezwodnego etanolu i 2,2 ml.stezonego kwa-4 su siarkowego. Calosc utrzymywano w temperatu¬ rze wrzenia przez okolo 6 godzin, ochlodzono, zde¬ kantowano warstwe organiczna i usunieto - pow¬ stala wode. Przemyto rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu a nastepnie woda. Roztwór osuszono nad Na«S04 i rozpuszczalnik odparowano.Otrzymano 26,5 g p-metoksybenzylotioootanu etylu w postaci przejrzystego zóltego oleju z wydajno¬ scia 96%. c. Otrzymywanie kwasu (p-metoksybenzylotio)- -acetohydroksamowego. Otrzymany powyzej pro¬ dukt (0,110 mola) rozcienczony 50 ml metanolu do¬ dano do roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 11,63 g (0,165 mola) chlorowodorku hydroksylo¬ aminy w 275 ml metanolu i z 6,32 g sodu w 275 ml bezwodnego metanolu. Po przetrzymywaniu przez noc w temperaturze pokojowej, odjparowano me¬ tanol, dodano wode, przesaczono na weglu, zakwa¬ szono 3n HC1 w celu wytracenia kwasu Cp-meto- ksybenzylotio)acetohydroksamowego. Po odcisnie¬ ciu i przemyciu woda otrzymano 1i9i,.1 g tego kwasu topniejacego natychmiast w temperaturze 107°C.Wydajnosc 77%.Przyklad XXIX.-Kwas (2,4-dwuchlorobenzy- lotio)acetohydroksamowy (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 20, R2 i E3=H). a. Otrzymywanie kwasu 2,4-dwuohlorobenzylotio- octowego. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 li¬ tra umieszczono 115,2 g (0^2 mola) tiomo:znika w 100 ml wody. Mieszanine ogrzano do temperatury 50^60°C i dano jednorazowo 39,1 g (0,2 mola) chlorku 2,4-dwuchlorobenzylu. Ogrzano do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzymy¬ wano w stanie wrzenia przez 15 minut. Przez ten czas roztwór stal sie przezroczysty. Nastepnie ochlodzono go i wkroplono w temperaturze 60°C roztwór 32 g (0,8 mola) NaOH w 50 ml wody.Ogrzewano ponownie w temperaturze wrzenia przez 30 minut, oziebiono i wkroplono w tempera¬ turze 60—70°C roztwór okolo 0,28 mola chloroocta- nu sodu otrzymanego przez zobojetnienie w 200 ml wody 26,46 g kwasu chlorooctowego za pomoca 23,52 g NaHC03. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, oziebiono, przesaczono i zakwaszono 3n HOL Otrzymany osad odcisnieto, rozpuszczono ponownie na zimno w rozcienczonym roztworze kwasnego weglanu, przemyto chlorkiem metylenu, przesaczono i ponownie zakwaszono.Otrzymano 41,7 g produktu topniejacego natych¬ miast w temperaturze 72—73°C. Wydajnosc 8a%. b. Otrzymywanie 2,4-dwuchlorobenzylotiooctanu etylu. 37,65 g (0,15 mola) kwasu otrzymanego po¬ wyzej rozpuszczono w 283 ml ly2-dwuchlorooctanu, dodano 28,5 ml bezwodnego etanolu i 2,9 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego. Calosc utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 6 godzin, oziebiono, zdekantowano faze organiczna, usunieto utworzona wode, przemyto rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu i wo¬ da. Roztwór osuszono nastepnie nad Na2S04 i od¬ parowano rozpuszczalnik. Otrzymano 43,6 g zóltego oleju bedacego 2,4-idwuchloro:benzylotiooctanem etylu. Wydajnosc sumaryczna 90%. c. Otrzymywanie kwasu (2,4-dwuchlorobenzylo- tio)acetohydroksamowego. Otrzymany powyzej ester 10 15 29 25 30 35 40 4? 50 55 6929 lmmn £0 (0,156 mola) dodam) do; roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 16,38 g (0,235 molal chlorowodorku hydroksyloaminy w 300 ml metanolu i 9 g (0,391 gramoatomu) sodu w 300 ml bezwodnego meta¬ nolu. Po kontaktowaniu przez noc w temperaturze pokojowej odparowano metanol dodano wode, prze¬ saczono na weglu, zakwaszono 3n HC1 w celu wy¬ tracenia kwasu (2,4-dwuchlorobenzylotio)acetoihyd- roksamowego, który odcisnieto i przemyto woda.Otrzymano 28 g kwasu topniejacego natychmiast w temperaturze 116°C. Wydajnosc 67%.Przyklad XXX. Kwas (2,6-dwuchlorobenzylo- tio)acetohydroksamowy, (zwiazek o wzorze 1, w kt6rym Rx oznacza grupe o wzorze 21, R2 i R3=H).Postepujac w sposób opisany w przykladzie XXIX lecz zastepujac 2,4-Cl2C6H3CH2Cl przez ^e-CljCgHgCHgCl otrzymano kolejno kwas 2,6- -dwuchlorobenzylotiooctowy (wydajnosc 83%, tem¬ peratura topnienia 81—8(20C) a nastepnie 2,6-dwu- chlorobenzylotiooctan etylu (wydajnosc 89%) w po¬ staci zóltego oleju oraz kwas (2,6-dwuchlorobenzy- lotio)acetohydroksamowy (wydajnosc 71%, tempe¬ ratura topnienia 124°C).Przyklad XXXI. Kwas (4-nitrobenzylotio)- -acetohydroksamowy, p-N02C6H4CH2-S-CH2-CtO)- -NHOH. a. Otrzymywanie 4-nitrobenzylotiooctanu etylu.Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 1 litra wprowa¬ dzono kolejno 43,2 g (0,2 mola) bromku p-nitro- benzylu, 200 ml acetonu, 0,2 g jodku potasu, 24 ml tioglikolanu etylu czyli niewielki nadmiar i 27,6 g (0,2 mola) weglanu potasu. Mieszanine utrzymywa¬ no w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, az do calkowitego przerea- gowania bromopochodnej. Odparowano aceton, do otrzymanego oleju dodano eter i wode, faze ete¬ rowa przemyto rozcienczonym roztworem NaOH, tak aby usunac nadmiar tiolu, nastepnie rozcien¬ czonym roztworem HC1, osuszono otrzymujac 49 g tytulowego zwiazku w postaci pomaranczowego oleju. Wydajnosc 95%. b. Otrzymywanie kwasu (4-nitrobenzylotio)aceto- hydroksamowego. Otrzymany powyzej ester (0,156 mola) rozcienczony 50 ml metanolu dodano do roz¬ tworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 16,38 g (0,235 mola) chlorowodoiiku hydroksyloaminy w 300 ml metanolu i 9 g (0,301 gramoatomu) sodu w 300 ml bezwodnego metanolu. Calosc pozosta¬ wiono na noc w temperaturze pokojowej, odsaczo¬ no utworzony chlorek sodu, zakwaszono bezposred¬ nio mieszanina reakcyjna, odparowano, rozpuszczal¬ nik, otrzymany osad rozprowadzono woda i od¬ cisnieto. Po przekrystalizowaniu z alkoholu izopro¬ pylowego otrzymano 27 g kwasu (p-nitrobenzylo- tio)acetohydroksamowego topniejacego natychmiast w temperaturze 118-419°C. Wydajnosc 72%.Przyklad XXXII. Kwas [<3,4-metylenodio- ksyibenzylo)tio]acetohydrokisamowy, (zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Rj oznacza grupe o wzorze 22, R2 i R3*H. a. Otrzymywanie kwasu 3,4*imetylenodioksyfoen- zylotiooctowego. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i chlodnice zwrotna umieszczono roztwór 18,24 g (0,24 mola) tiomocznika w 104 ml kwasu bromo- wodorowego o stezeniu 48% i 20 ml wody. Miesza¬ nine ogrzewano do temperatury 60°C i wprowa*- dzono do niej 30,4 g (0,2 mola) alkoholu piperony- lowego. Temperature podniesiono do 95°C i pozo^ 5 stawiono calosc do ostygniecia. Pojawily sie krysz¬ taly soli tiuroniowej. Odsaczono i odwirowano sól..Tak otrzymany osad wpirowadzono do kolby trój¬ szyjnej o pojemnosci 500 mi wraz z 60 ml lugu sodowego. Mieszanine ogrzano do temperatury 70°C io n wkroplono 15,6 g (0,164 mola) kwasu chloroocto¬ wego w 30 ml wody. Calosc utrzymywano nastep¬ nie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut a nastepnie ochlodzono. Zakwaszono 3n HC1, otrzymany osad rozpuszczono w rozcien- 15 czonym roztworze kwasnego weglanu sodowego przemyto chlorkiem metylenu, przesaczono na weg¬ lu i ponownie zakwaszono 3n HC1 w celu wytrace¬ nia kwasu 3,4 metylenodioksybenzyloitiooctowego, który oddzielono. Po przekrystalizowaniu z miesza- 20 niny eter izopropylowy-eter naftowy (1 :1 objetos¬ ciowo) otrzymano 16^2 g tego kwasu (wydajnosc 40%). Temperatura topnienia 87°C (topnieje na¬ tychmiast). b. Otrzymywanie 3,4rmetylenodioksyibenzylotio- 25 octanu etylu. 18,08 g (0,08 mola) kwasu otrzyma¬ nego powyzej rozpuszczono w 160 ml 1,2-dwuchlo- roctanu dodano 16 ml bezwodnego etanolu i 1,6 ml stezonego H4S04. Galosc ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 30 6 godzin, ochlodzono, zdekantowano faze organicz¬ na i usunieto utworzona wode, przemyto rozcien¬ czonym roztworem kwasnego weglanu a nastepnie woda. Roztwór osuszono nastepnie nad Na2S04 i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 21 g 35 3,4-metylenodioksybenzylotiooctanu etylu w postaci pomaranczowego oleju. Wydajnosc 96%. c. Otrzymywanie kwasu (3,4-metylenodioksyiben- zylotio)acetohydroksamowego. Otrzymany powyzej produkt (0,085 mola) dodano do roztworu hydroksy- 40 loaminy sporzadzonego z 8,76 g (0,126 mola) chloro¬ wodorku hydroksyloaminy w 210 ml metanolu i 4,83 g (0,21 gramoatomu) sodu w 210 ml bezwod¬ nego metanolu. Calosc pozostawiono na noc w tem¬ peraturze pokojowej, odparowano metanol, dodano 45 wody, przesaczono na weglu, zakwaszono 3n HO, odcisnieto wytracony osad i przemyto woda. Otrzy¬ mano 14,5 g kwasu (3,4-metylenodioksybenzylotio)- -acetohydroksamowego topniejacego natychmiast w temperaturze 127-h128°C. Wydajnosc 70%. so Przyklad XXXIII,, Kwas{a^^dwunietoksyben- zylotio)acetohydrokisamowy, zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 23, R2 i R3=H). a. Otrzymywanie kwasu 3,4-dwumetoksybenzylo- tiooctowego. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 55 1 litra wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i chlodnice zwrotna, umieszczono 13,07 g (0,1712 mo¬ la) tiomocznika i 86 ml wody. Ogrzewano calosc do temperatury 50-h60°C i wprowadzono jednora¬ zowo 32 g (0,1712 mola) chlorku 3,4^dwumetoksy- M benzylu. Ogrzano do wrzenia i utrzymywano w tych warunkach przez 15 minut, roztwór stal sie wówczas przejrzysty. Nastepnie oziebiono go do temperatury 60PC i wkToplono roztwór 27^52 g (0,688 mola) NaOH w 43 ml wody. Ogrzewano W znowu w temperaturze wrzenia przez 30 minuta31 lfs m 3? oziebiono i wkroplono w temperaturze 60—70°C roztwór chlorooetanu sodu otrzymany przez zobo¬ jetnienie w 172 ml wody 22,76 g kwasu chloro¬ octowego za pomoca 20,23 g NaHC03. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, oziebiono, przesaczono i zakwaszono 3n HC1. Po przekrystalizowanlu z toluenu otrzymano 28,7 g kwasu 3,4-dwumetoksyibenzylotiooctowegó. Wydaj¬ nosc 69%. Temperatura topnienia 9i4°C (topnienie natychmiastowe). b. Otrzymywanie 3,4-dw.uimetoksyibenzylotioocta- nu metylu. 24,2 g (0,1 mola) powyzej otrzymanego kwasu rozpuszczono w 200 ml bezwodnego meta¬ nolu i dodano 4 ml stezonego kwasu siarkowego.Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 3 godziny, odparo¬ wano metanol, pozostalosc rozcienczono eterem, warstwe organiczna przemyto rozcienczonym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda, osuszono nad Na2S04 i odparowano rozpuszczalnik.Otrzymano 24,2 g (wydajnosc 94%) zwiazku tytulo¬ wego w postaci oleju barwy pomaranczowej. c. Otrzymywanie kwasu (3,4-dwunietoksybenzylo- tio)aceitohytdroksamowego. Otrzymany powyzej ester (0,0945 mola) dodano do roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 9,95 g (0,143 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 200 ml metanolu i 5,45 g (0,237 gramoatomu) sodu w 200 ml bezwodnego metanolu. Calosc pozostawiono na noc w tempera¬ turze pokojowej, odsaczono osad, odparowano me¬ tanol, dodano wode, przesaczono na weglu, zakwa¬ szono 3n HC1, do otrzymanego oleju dodano chlor¬ ku metylenu, osuszono nad Na2S04, odparowano, rozprowadzono octanem etylu. Po odsaczeniu i prze¬ myciu eterem otrzymano 16,9 g (wydajnosc 70%) zwiazku tytulowego topniejacego natychmiast w temperaturze 78°C.Pr zyklad XXXIV. Kwas [N-(p-chlOTOfenylo)- -ureido]acetóhydroksamowy, p-Cl C6H4NH-COUNH- -CH2-C Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy¬ kladzie XXVI, lecz zastepujac izocyjanian fenylu izocyjanianem p^chlorofenylu otrzymano kolejno: N-(p-chlorofenylo)ureidooctan etylu (wydajnosc 62%, temperatura topnienia 160—461°C) oraz CRL 40517 po krystalizacji z mieszaniny dwumetyiofor- mamid-etanol (1 : 1 objetosciowo). Wydajnosc 58%, temperatura topnienia 220—.222°C (z rozkladem).Przyklad XXXV. Kwas a-naftylokarbamylo- a^etohydroksamowy (zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe o wzorze 24, R2 i R3 ozna¬ czaja wodór, nr kodowy CRL 40518). a. Otrzymywanie a-naftyik)lkairibamylooicitanu ety¬ lu. Mieszajac ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna roztwór 28,6 g (0,2 mola) a-naftyloaminy w 200 ml bezwodnego benzenu i wkroplono roztwór 15 g (0,1 mola) chlorku etylo- malonylu w 50 ml bezwodnego benzenu. Ogrzewa¬ no jeszcze przez 1 godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, odcisnieto osad chlorowo¬ dorku a-naftyloaminy i przemyto go eterem, Przie- sacz przemyto rozcienczonym HC1 i woda. Osu¬ szono, odparowano do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, dodano eter izopropylowy, odcisnieto i przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter natftowy (1 :1 objetosciowo). Otrzymano 23,5 g (wy¬ dajnosc 91%) zwiazku -tytulowego, temperatura topnienia 80—81°C. c. Otrzymywanie CRL 40518. 19,3 g (0,075 mola) 5 a-nafitylltckarbamyloocftanu etylu zadano roztworem hydroksyloaminy sporzadzonym z 5,6 g (0,08 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 3,68 g sodu w 250 ml metanolu. Po 5 godzinach kontaktowania odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- ia niem, dodano 400 ml zimnej wody, przesaczono na weglu, wytracono na zimno 3n HC1, odcisnieto i przemyto woda. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano CRL 40318 z wydajnoscia 62%. Tempe¬ ratura topnienia 184—186°C (z rozkladem). 15 Przyklad XXXVI. Chlorowodorek kwasu 1 -<4-ibenzihydrylopiperazyno)acetohydroksamowego (zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze 25 R2 i R3 oznaczaja wodór nr kodowy 40536). 20 a. Otrzymywanie l-(4-benzhydrylopiperazyno)- -oetanu etylu. W trakcie mieszania ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine 17,5 g (0,07 mola) benz- drylopiperazyny, 12,76 g (0,07-5 mola) bromooctanu 25 etylu, 9,8 g (0,07 mola) weglanu potasu i 0,1 g jodku potasu w 180 ml etanolu. Po nocy odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, do¬ dano 250 mi eteru, przemyto trzykrotnie woda, wyekstrahowano 3n HC1, wytracono Na2C03, od- 3a cisnieto, przemyto woda i osuszono. Otrzymano 21,5 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 54^56°C. Wydajnosc 91%. b. Otrzymywanie CRL 40536. Sporzadzono roz¬ twór hydroksyloaminy z 4,2 g (0,06 mola) chloro- 35 wodorku hydroksyloaminy i 2,5 g (0,11 gramoato¬ mu) sodu w 250 ml metanolu. Osad odsaczono i do przesaczu dodano 16,9 g (0,05 mola) powyzszego produiklki. Na drugi dziien odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wode, izolbojejtnio- *ó no, 3n HC1, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakt przemyto woda, osuszono, odparowano ,pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodano etanolowy roztwór chlorowodoru, osad odcisnieto i przekrystailiizowaino go z etanolu. Otrzymano CRL 45- 40536 z wydajnoscia 421%, temperatura topnienia 206--Ej08oC (z rozkladem).Przyklad XXXVII. Kwas N,N-dwufenylourei- doacetohydroksamowy. (C6H5)2N-00-NH-CH2C(0)- -NHOH nr kodowy 40537. 50 a. Otrzymywanie N,N-dwu£enylcfureidooctanu ety¬ lu. Sporzadzono roztwór metanolami sodu z 4,6 g (0,2 gramoatomu) sodu w 100 ml bezwodnego me¬ tanolu. Roztwór ten przelano na zimno do roz¬ tworu 28 g (0,2 mola) chlorowodorku aminooctanu: 5* etylu w 150 ml metanolu. Odsaczono utworzony chlorek sodu, odparowano przesacz do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i dodano do pozostalosci 200 ml benzenu, osuszono nad siarczanem sodu, odsaczono i odparowano. Do oleistej pozostalosci •ff dodano 100 ml benzenu i wkroplono w temperatu-: rze 25-^30°C roztwór 21 g (0,09 mola) chlorku dwu- fenylokarbamylu w 50 ml benzenu. Mieszana jesz¬ cze w temperaturze 30°C przez 4 godziny, przemyto woda, osuszono, odparowano do sucha pod zmniej- w szonym cisnieniem i przekrystallzowano z etanolu.33 nana- 34 otrzymujac 20,8 g produktu tytulowego o tempera¬ turze topnienia 106CC. Wydajnosc 78%. b. Otrzymywanie CRL 40537. 18 g (0,06 mola) otrzymanego powyzej produktu dodano do 250 ml metanolowego roztworu hydroksyloaminy sporza- 5 dzonego z 5,6 g (0,08 mola) chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy i 3,45 g sodu. Po 24 godzinach kontak¬ towania odparowano do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem, dodano wode, wytracono za pomoca 3n HC1, przemyto woda, osuszono, przekrystalizowano *o z dwuetyloformamidu otrzymujac CRL 40537 z wy¬ dajnoscia 65°/». Temperatura topnienia 228—230°C (z rozkladem).Przyklad XXXVIII. Kwas (1-atiamantylo)- -karbamyloacetohydroksamowy (wzór 27, nr kodo- 15 wy 40499). a. Otrzymywanie (l-a etylu. W temperaturze 20°C mieszano do rozpusz¬ czenia 30,4 g (0,2 mola) 1-adamaintarniny w 200 ml bezwodnego benzenu, po czym wkroplono w ciagu 2< 1 godziny roztwór 15 g (04 mola) chlorku malonia- nu etylu w 30 ml benzenu. Po odstawieniu na noc odsaczono chlorowodorek adamantaminy, przemyto /go benzenem^ przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano eter i-zopropylo- 25 wy i odcisnieto osad. Zadany produkt otrzymano z wydajnoscia 70*/o. Temperatura topnienia 97— 96°C. b. Otrzymywanie CRL 40499. 15,1 g (0,057 mola) otrzymanego powyzej produktu dodano do metano- ™ lowego roztworu hydroksyloaminy sporzadzonego z 4,2 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 2,75 g sodu w 150 ml bezwodnego metanolu. Mieszano prze 4 godziny w temperature 25°C, odparowano, metanol pod zmniejszonym cisnieniem, dodano *s 300 ml wody. zakwaszon 3n HC1* odcisnieto osad, przemyto woda, osuszono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano CRL 40499 z wydajnoscia 57*/*, temperatura topnienia 215—2il6°C (z rozkla¬ dem). *0 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kwasów acetohy- droksamowych o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo- 45 doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, zas Rj oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, N,N-dwupodstawiona grupe karbamylowa o wzorze ZAN-CO-, w którym Zx i Z2^a jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja grupe cykloalkilowa 50 o 5r—6 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa .0 1—4 atomach wegla, metylenodioksy, atom chlorowca, grupa NHg, N02 lub CF3, grupe w 3-hydantoinylowa o wzorze 2, w kfórym Xj ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1^4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa NH2, lub CF3 lub •* atom chlorowca, Xj oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach we$a lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma gru¬ pami takimi jak grupa alkilowa o l-r4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, metyle¬ nodioksy, atom chlorowca, grupa NHg, NO| lub CF3 grupe benzhydrylokanbonamidojwa o wzorze 3, w którym kazda grupa fenylowa moze byc podsta¬ wiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksylowymi o 1^4 atomach wegla, atomami chlorowca, grupa¬ mi NHg, N02 lub CF3, grupe o wzorze ZjCHj-S-, w którym Z3 oznacza grupe arylowa, zwlaszcza grupe a-naftylowa, 0-naftylowa lub fenylowa, z których kazda moze byc podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la alkoksylowymi o 1—4 atoniach wegla, atomem chlorowca, grupami NH2, NOa lub CF3, grupe o wzorze wzorze Z4-A-,w którym Z4 oznacza grupe fenylowa, grupe a-naftylowa, grupe 0-nafty- lowa, w których kazdy pierscien fenylowy , moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kilkoma gru¬ pami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, mety¬ lenodioksy;''atom chlorowca, grupa NHr NOa lub CF3 badz grupe adarnantyiowa, zas A oznacza gru¬ py o wzorach -NHCO-, -N(alkil C1-4)CO-, -N(cyklo- alkil X!5^)CO-, rCONH-, -CON(alkil C1-4)-, -OON- -(cyklpalkll t^)-, -NHCONH-, -N^^COiNH-, grupe o wzorze 4, z tym, ze Z4 moze oznaczac grupe benzhydrylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1^4 ato¬ mach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, grupami metylenodioksy, atomami chlorowca, grupami NH2, N02 lub CF3 w kazdym z obu pierscieni fenylowych tej grupy, gdy A Jest rózne od -CONH-, grupe o wzorze Z'4-NH-, w któ¬ rym Z'4- oznacza grupe fenylowa korzystnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, albo R1 oznacza grupe benzimidazolilowa o wzo¬ rze 5, w którym Z5 oznacza grupe arylowa zwlasz¬ cza fenylowa, przy czym grupa arylowa i pierscien (a) moga byc ewentualnie podstawione jedna lob kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, meityle- nodioksy, atomem chlorowca, grupami NHj, N02 lub CF3 lub Rx oznacza grupe trójcykliczna (T) o wzorze 6, w którym Yx oznacza grupe -OH^CH2-, lub -S-, Y2 oznacza ugrupowanie -N-, Y3 oznacza grupe -CH2-, lub -CO-, a kazdy pierscien fenylo- wy moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kil¬ koma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla* alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, metyleno¬ dioksy, atomem chlorowca, grupami NH^ N02 lub CF3, ewentualnie w postaci ich soli metalicznych lub ich soli addycyjnych z kwasami gdy Rx ozna¬ cza reszte o charakterze zasadowym, znamienny tym, ze pochodna kwasu octowego o wzorze 26, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie a Z oznacza atom chlorowca lub grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla poddaje sie reakcji z. hydroksyloamina.113 772 KrV~ NHO R3 Wzór 1 X, N :0 0 Wzór 2 Wzór 4 // \s CH-CO-NH- Wzór3 vjy2-Y3- C6H, C6H3 6H5' ar o c I Ri-C-Cx -.0 NHO-M Wzór 7 Wzór 9 Cl-fCH2-S Cl Wzór 11 N-CO- CHZCHS CJH,4—fO II o Wzór 10 p-ClC6H< p-ClCfcl-^-j- K NHJI ii O Wzór 12 ,*0 \x ^CH2-S - Cl ci' CU0-NH- Cl -NH-CO- Wzór 16 CHA CHP-f VNH-CO- CH,0 Wzór 18113 772 Q-NH-CO- Wzór 19 Q"CHrS " xi Wzór 21 CH3Q- PL PL The subject of the invention is a method for preparing new acetoihydroxic acids of the general formula 1, in which R2 and R3 are the same or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group with 1-6 carbon atoms, and Rx denotes an alkyl group with 1-6 carbon atoms. 6 carbon atoms, an N,N-disubstituted carbamyl group of the formula ZAN-CO-, in which Zx and Z2 are the same or different and denote a cycloalkyl group with 5-6 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted, in particular by one or several halogen atoms or groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, NH2, NO2 or CF3, a 3-hydantoinyl group of the formula 2, in which Xx is a group phenyl optionally substituted, in particular by one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, an NH2, CF3 group or a halogen atom, X2 is a hydrogen atom and an alkyl group with 1-6 carbon atoms carbon mach, or a phenyl group optionally substituted with one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, NH2, NOa, CF8 or a halogen atom, a benzydrylcarbonamide group of the formula 3, in which each phenyl group may be substituted in particular by one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, NH2, NO2, CF, or halogen atoms, the group having the formula *o Z3CH2-S- in which Z3 is an aryl group, in particular an α-naphthyl, p-naphthyl or phenyl group, each of which may be substituted with one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, NH0 NO2, CF3 or halogen atoms; a group of the formula Z4-A-, in which Z4 is a phenyl, α-naphthyl, or p-naphthyl group, in which each phenyl ring may be substituted in particular with one or more groups such as an alkyl group with 1-4 atoms carbon, alkoxy with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, halogen, NH2, NO2 or CF3 group or adamantyl group, and A stands for groups with the formulas -NHCO-, -N(alkyl C^CO-, -N (cycloalkyl C^JCO-, -CONH-, -CON(alkyl C1-4)-, -CON(cycloalkyl C5_6)-, -NHCONH-, -N(C6H5)CQNH-, group of formula 4, except that Z4 may be a benzhydryl group optionally substituted with one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, methylhydroxy groups, halogen atoms, NH2, NOa or CF3 groups in each of the two rings phenyl groups of this group, when A is different from CONH, a group of the formula Z4'NH-, in which Z'4 is a phenyl group preferably substituted with one or more halogen atoms, or Rx is a benzimidazolyl group of formula 5, in which Z$ denotes an aryl group, especially a phenyl group, wherein the aryl group and the ring (a) may optionally be based on one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms. carbon mach, methylenediboxy, NHa, NOa, CF, or a halogen atom or B.x means a tricyclic group (T) of the formula 6, in which Yx means a group -CH2CHa- or -S-, Y2 means a group -N-, Y, means the group -GH2-, or". -CO- and each phenyl ring may be substituted in particular by one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkyl groups with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, NHj, NO2, CF3 or a halogen atom, optionally in the form of their salts with metals or, if the Rx substituent is basic, in the form of their acid addition salts. These compounds are used in medicine, especially as agents acting on the central nervous system. ¦ Among the metal salts of the compound of general formula 1, mention may be made especially of alkali metal salts, metal; and other alkali metals, zinc, magnesium and aluminum, for example salts corresponding to the general formula 7, in which M is Na, K, Vi <3a Vz Zw Vi Mg or i/, Al. The halogen atom means the fluorine atom .u, chlorine, bromine or sodium. Preferred halogen atoms from the pharmacological point of view are fluorine, chlorine and bromine atoms, and chlorine and bromine atoms from the point of view of synthesis reaction mechanisms. It is known that some of the known hydroximic acids turned out to be inactive in medicine, especially 4-a acid -naphthyioxy-3-hydroxy-butyrohydroxamic acid described in Comparative Example V of the US Pat. No. 3619,702. Others turned out to be interesting in relation to the central nervous system, especially Mphenylsulfinyl)butyrohydroxamic acids, 4-(ip-flvorophenylsulfinyl6)buityrohydroxamic acid, 3-hydroxamic acid and 4-(p-cVioiTophenylsulfinyl acid). )butyrohydroxamic acid described in examples XII-XV of the French patent description no. 228.5859, as well as (P-be-hydrylsulfiinyl)acetohyidikisamic, 3-(benzhydrylsulfinyl)proipionohydroxamic and 4-(enzhydrylsidfynyl)butynx)hydroxamic acids described a.d in examples I, VI and IX of British patent description No. 1,520,812. It has now been found that acetohydroxamic acids can be used in medicine as agents acting on the central nervous system (CNS), especially as psychotropic agents. For the preparation of hydroxamic acids and their metallic salts, classical reactions can be used. In the method of the invention, new acetobydrophyamic acids of the general formula 1, in which Rlf Rj and R3 have the meanings given above, are prepared by reacting the halide of the appropriate carboxylic acid or the carboxylate of a lower alkyl of 1-3 carbon atoms, represented by the formula 26 with hydroxylamine. The reactions are carried out in a solution or suspension in pyridine or in a lower alcohol with 1-3 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, and the course of the reaction is presented in scheme 1. The substituent Z in the formula 26 is a halogen atom. , preferably chlorine or bromine or a metal, ethoxy, propoxy or isopropoxy group. When Z is a halogen atom, the reaction of the acid halide with hydroxylamine dichloride is carried out in a solution in pyridine. When Z is a lower alkyl group with 1-3 carbon atoms, carboxylation reactions with hydroxylamine hydrochloride are carried out in solution or in suspension in an alkanol with 1-3 carbon atoms. The compounds produced according to the invention are used for the preparation of preparations. pharmaceuticals containing, in combination with a physiologically acceptable filler, at least one compound of formula I or one of its non-toxic metal salts. and Moreover, the compounds of the general formula 1, in which Rj is a group of the formula Z3 and have the above-mentioned meaning, constitute valuable raw materials for the preparation of the corresponding compounds containing a sulfinyl group instead of the merfcapto group. Compounds containing the Z3-CH2-SO group have the same properties as the compounds of formula 1 obtained by the method according to the invention. Some of the results of pharmacological tests of the products obtained according to the invention are summarized. These products were tested on mice and rats. They were administered in suspension (unless otherwise indicated) in a solution of gum Arabic by the intraperitoneal route in the amount of 20 ml/kg for mice and 5 ml/kg for rats. Trials with the preparation CRL 40373 (product from Example I). a. Toxicity: at doses of 64, 128, 256, 512 and 1024 mg/kg - no deaths were observed in isolated mice. b. Action on the central nervous system. 40 Interaction with apomorphine. A group of six rats received a subcutaneous injection of apomorphine (0.5 mg/kg). 30 minutes after administration of CRL 40373 it was observed that it had no effect on the stereotypical behavior of the rat caused by apomorphine. 45 Interaction with amphetamine. Thirty minutes after administration of CRL 40373, amphetamine was injected intraperitoneally at a dose of 2 mgflcg. CRL 40373 has been observed to have an inhibitory effect on the typical effects of amphetamine, with this effect. is proportional 50 to the doses. Cooperation with reserpine. Each of the six mice received CRL 40373 after intraperitoneal administration of the reserve (2.5 mg/(kg). There was no effect on post-reserpine hypothermia and ptosis. 55 Interaction with oxotremorine. 30 minutes after administration of CRL 40373, each of 12 mice received intraperitoneal injection of oxotremorine (0.5 mg/kg). In terms of temperature, CRL 40373 at doses of 128 and 512 mg/kg was found to induce a hypothermic effect and deepen the temperature drop caused by oxotremorine. In terms of CRL tremors 40373 has no significant effect on the effect of oxotremorine. With regard to peripheral cholinergic symptoms, CRL 40373 *5 in high doses (106 and 512 mg/kg) increases salivation and excessive tearing caused by oxotremorine. Action in a trial of four plates, pulling and electroshock. The test was performed on 10 sensitive EVIC CEBA mice 30 minutes after the administration of CRL 40373. It was observed that CRL 40373 did not increase the number of punishment passes, did not result in increased lack of motor coordination and did not modifies the effects of convulsive electroshock. Effects on motor function. Spontaneous mobility. Thirty minutes after receiving CRL 40373, the test mice (6 and 12 controls) were placed in an actimeter, where their mobility was recorded for 30 minutes. It has been observed that CRL 40373 at high doses (128 and 512 mg/kg) causes a decrease in the motor activity of mice. The reduced motor activity by habituation disappears (residual motility). Mice that stayed in the actimeter for 18 hours received CRL 40373. These mice were then placed in a cage and after half an hour their mobility was recorded for 30 minutes (6 experimental animals next to 12 control animals). It was found that CRL did not cause the resumption of exploratory activity in mice accustomed to their environment. Mobility reduced by hypoxic aggression. 30 minutes after administration of CRL 40373 (10 experimental mice, 20 controls) were subjected to hypobyric anoxia (pressure reduction to 800 hPa for 90 seconds, decompression for 45 seconds), and then placed in an actimeter where their mobility was examined for 10 minutes. It was observed that CRL 40373 did not increase motor recovery in mice whose mobility was reduced by hypobaric anoxia. Effect on intergroup aggressiveness. After three weeks of residence in each half of a cage separated by an opaque wall, mice were given CRL 40373 30 minutes before the partition was removed. The number of acts of aggression that occurred within 15 minutes was recorded. It was found that CRL 40373 significantly reduced the number of acts of aggression. These tests show that CRL 40373 is a sedative. Tests with the preparation CRL 40385 (product of Example III). a. Toxicity: No deaths were observed at the doses given above for CRL 40373. It was found that at high doses (1024 and 512 mg/kg), on the one hand, the separated mice were calmed down, combined with an increase in the feeling of fear, and on the other hand, the hair was straightened within 24 hours. At doses of 32-256 mg/kg, mice were found to be excited and hyperactive. LD50 values by the intraperitoneal route were as follows: LDM (separated mice): 1500 mg/kg LDW (grouped mice): 1050 mg/kg CRL 40385 was found to be significantly more toxic to grouped mice than to separated mice. The ratio of LD50 for separated mice: LDW for grouped mice is 1.43. Although there was an increase in toxicity for grouped mice, we cannot talk about group toxicity, b. Effect on the central nervous system. 5 . Synergy with apomorphine. A group of 6 rats received a subcutaneous injection of 0.5 mg/kg of amorphine 30 minutes after administration of CRL 40385. It was observed that CRL 40385 in high doses causes an increase in the duration of stereotypical behavior induced by apomorphine. Interaction with amphetamine. Within 30 minutes after administration of CRL 40385, rats received injections of 2 mg/kg of amphetamine intraperitoneally (6 animals). It was observed that at a dose of 256 mg/kg 15 CRL 49385 causes the duration of typical amphetamine effects to be prolonged. Interaction with reserpine. Four hours after the administration of reserpine (2.5 mgy/kg), mice received CRL 40385. It was found that at doses of 64, 128 and 256 mg/kg, CRL 40385 caused moderate antagonism in relation to post-reserpine oxaz hypothermia and did not modify the intensity of palpebral ptosis. caused by reserpine. Interaction with oxotremorine. 30 minutes after administration of CRL 40385, mice (6 animals) received an intraperitoneal injection of 0.5 mg/kg oxofcremorine. It was observed that in terms of temperature, CRL 40385 at doses of 32 and - 128 mg/kg caused slight antagonism towards hypothermia 33 caused by oxotremorine. With regard to tremor, at a dose of 128 and especially 5il2 mg/kg CRL 40385 reduces the intensity of oxotremorine-induced tremor. With regard to cholinergic symptoms: peripheral CRL 35 does not modify the increase in salivation, tearing and defecation that occurred after oxotreniorin injection. Action in the four-plate, traction and electroshock test. Within 30 minutes after receiving CRL 4*, a group of 10 mice were tested. It was found that CRL 40385 did not cause an increase. number of passages punished, does not cause a deficit in motility and in large doses counteracts the convulsive effects of electroshock. Action on motility. Spontaneous mobility. Thirty minutes after receiving CRL 40385, mice were placed in an actimeter, where their motility was recorded over a 30-minute period. CRL 50 40385 at doses of 128 and 256 mg/kg was found to cause a moderate increase in spontaneous motor activity. At higher doses this effect disappears. Mobility limited by habituation to confinement. After 18 hours in the actimeter, the mice received CRL 40385. These mice were then placed in a cage and after 30 minutes the recording of motility began. The experiment lasted 30 minutes. It was found that starting with a dose of 32 mg/kg, ORL 40385 causes the resumption of activity in animals accustomed to being confined. Mobility limited by aggression with hypoxicine. Within 30 minutes after administration of ORL 40385 mice (10 experimental and 20 control ) were subjected to 6 hypobaric anoxia (lowering the pressure to 113,772,800 hPa within 90 seconds and decompressing it for 45 seconds), after which they were placed in an acftimeter, and their mobility was recorded for 10 minutes. It has been observed; that CRL 40585 resulted in an improvement of motor recovery in mice whose activity was limited by hitpoxic aggression. This effect appeared at a dose of 32 mg/kg and increased with increasing dose to 512 mg/kg. Effect on aggressiveness intergroup. After 18 hours of residence on both sides of the partition dividing the cage with groups of 3 mice, they received CRL 40386 and 30 minutes later the partition was removed. The number of acts of aggression that occurred within 15 minutes was recorded. It was found that CRL 40385 reduces the aggressiveness of the tested animals. Test of the anticataleptic effect. CRL 40385 or amantadine was administered intraperitoneally 4.5 hours after the injection of 12.5 mg/kg prochloreprazine. Catalepsy was assessed every 30 minutes in the cork test (9 ohm), four kxi tests, cross-legged test and cross-over test on the same side. It was found that CRL 40385 counteracts the cataleptogenic effect of prochlorperazine at a dose of 256 mg/kg. This effect, however, is less intense than that obtained with an S times lower dose of amantadine. Effect on the conditioned reflex of prolonged avoidance. Rats placed in a swing box were conditioned to avoid the electric shock by changing sides. The shock was preceded by a 3-second sound and light stimulus, which was interrupted when changing sides or after 8 seconds. The sequences were repeated every 20 seconds. Animals conditioned for several dozen minutes showed an avoidance level close to 100%. They continued to be stimulated every 30 seconds and gradually were no longer able to change sides during the 3 seconds during which no shock occurred. After 24 hours, the animals appeared to have lost their conditioned reflexes and were unable to avoid virtually any juice. CRL 40385 was then administered and any reoccurrence of avoidance was monitored until the effect disappeared. The product has been found to cause re-occurrence of avoidance in animals with loss of conditioned reflex as a result of prolonged experience. Such an effect can be approximately considered as the return of conditioned activity in a tired animal. The conducted tests show that CRL 40385 acts on the central nervous system. Some of these effects bring to mind antidepressant-type activity, while others bring to mind psychostimulant-type activity. The most important property, however, is the anti-fatigue effect of the product, which does not act as an amphetamine substance (no particular toxicity in grouped mice), but rather as a dopaminomimetic substance (such as piribedil, methylergonethrin, amantadine, apomorphine, dapa combined with cardopa). , although CRL 40385 but.'works; hypothermic like them). c. Effects on the heart and blood vessels. In the above-mentioned tests, CRL 40385 was administered suspended in a gum arabic solution at a volume of 2 ml/kg. HDpotentiary effect of a4anp in rats with spontaneously induced non-high blood pressure. 7 rats received orally 100 mg/kg CRL 40385, and then 2 hours later, a new dose of 100 mg/kg of this drug. After the first administration, it was found that blood pressure dropped on average by 10%, heart rate dropped by 8% (statistically significant result), from 364 to 334 beats/minute. After the second administration, it was observed that the blood pressure decreased gradually and reached its maximum 4 hours after the second administration, rising from 210 hPa to 190 hFa (that is, a statistically significant reduction of 13°). The heart rate does not change. .... !. The psychostimulant properties of CRL 40385 and its hypotensive effect at a dose of 100 mg/kg orally allow for its use in therapeutics, not only as an anti-fatigue agent. A test with the preparation CRL 40382 (product from Example II). CRL 40382 is characterized by an original psychopharmaceutical profile in that it antagonizes the stereotypical behavior induced by amtetamine without modifying the other effects of this substance (immobility, group toxicity). 'This antagonism appears to be specific to amphetamine stereotypies, as CRL 40382 does not counteract the effects of apomorphine and methylphenidate. In addition, CRL 40382 causes a moderate decrease in motility and, although it does not cause catalepsy itself, it enhances the cataleptogenic effects in borderline cases. dose of a neuroleptic. The mechanism of action of CRL 40382 appears to be different from that of other substances that counteract the stereotypical effects induced by amphetamine. It seems unlikely that CRL 40l3(8i2) acts as α-methyltyrosine to inhibit dopamine synthesis. A blockade of the dcpaminergic receptor comparable to that observed with classical neuroleptics (phenothiazines and butyrophenones) cannot be maintained in the absence of the antigonistic effects of oxotremorine. Exhaustion or inactivation of amphetamine-sensitive groups seems to be the most probable hypothesis. From this point of view, CRL 40382 differs from reserpine or tetrabenazine, which deplete other dopamine groups. However, the moderate sedative effect and the absence of catalepsy and motor failure indicate that CRL 40382 has an antipsychotic effect combined with a moderate sedative effect without the risk of causing secondary neurological effects. Tests with the preparation CRL 40400 (product from Example IV) a. Toxicity: At doses of 128, 256, 512 and 1024 mg/kg CRL 40400 does not cause any deaths in isolated mice. b. Action on the central nervous system. CRL 40400 does not modify stereotypies induced by apomorphine and amphetamine in rats and oxotremorine and reserpine in mice. However, it is observed that CRL 40400 affects the motility of mice*nsra: 9 10 Trials with the CRL 40258 preparation (product from Example VI. a. Toxicity. Doses of 1024 mg/kg and 512 mg/kg cause the death of mice within 35 minutes and 24 hours respectively. LD0 is higher than 256 mg/kg. b. Action on the central nervous system. Interaction with reserpine. In high doses, CRL 40258, which is a temperature-lowering agent, deepens the hypothermia induced by reserpine. At doses of 128 and 32 mg/kg, postreserpine ptosis is increased. Interaction with oxoiremorin In mice, CRL 40258 adds its effect to the temperature-lowering effects of oxotremorin, but does not modify the intensity or duration of oxotremorin-induced tremor. .Effects in the four-plate, stretching and electroshock test. At high doses (32 and 128 mg/kg) CRL 40258 is observed to cause severe motor inability in mice and an increase in the lethal effects of electroshock.Effect on motility in mice. Starting with doses of 8 mg/kg CRL 40258 causes a decrease in motor activity. However, residual mobility and motor recovery after hypoxia do not improve. Test with the preparation CRL 40438 (product from Example VII). a. Toxicity: LD0 of mice is higher than 1024 mg/kg. ib. Action on the central nervous system. A psychopharmacological study of CRL 40438 showed a number of excitatory-type effects: increased reactivity in mice; occurrence of stereotypic movements in large doses and intensification of stereotypy induced by apomorphine and amphetamine; a moderate increase in spontaneous motor activity, but the stimulating effect was very pronounced when motor activity was limited by habituation to confinement; anti-consumer effect in the prolonged avoidance test. In addition, CRL 40438 moderately combats hypothermia and post-reserpine ptosis, oxsoftremorine-induced shivering and, at high doses, reduces aggressive behavior in mice. The effects observed after administration of CRL 40438 are similar to those described for CRL 40385 and suggest antidepressant or psychostimulant activity. The procedures and results of the prolonged avoidance test described above are as follows: Rats placed in a shuttle box were ¬ were conditioned to avoid an electric shock within 5 seconds by changing sides. The shock was preceded by a 3-second sound and light stimulus that disappeared during the change of sides or after 8 seconds. The sequences were repeated every 20 seconds. The animals conditioned after about ten minutes showed /©. avoidance (changing sides during sound and light stimuli before the electric shock occurred) close to 100%. The rats continued to receive the stimulus every 20 seconds and gradually became unable to avoid the shock any longer. After 24 hours, the animals appeared to have lost all conditioned reflexes and had virtually no shock avoidance. CRL 40438 was then administered and any resumption of the drug was monitored until the effect disappeared. At doses of 64, 128 and 256 mg/kg, the intraperitoneal route of CRL 40438 causes the resumption of avoidance behavior in animals that have lost conditioned reflexes as a result of prolonged exposure. Trials with CRL 40439 (product of Example VIII). a. Toxicity. For mice, the LD0 is higher than 1024 mg/kg. At a dose of 1024 mg/kg, mice reach a phase of moderate arousal within 10 minutes, followed by calm and a decrease in muscle tension. At doses of 512 and 256 mg/kg only calming and reduction of muscle tension are observed. At a dose of 128 mg/kg, none of these symptoms are observed. b. Action on the central nervous system. CRL 40439 increases the temperature-lowering effect of reserpine and oxotremorine at a dose of 512 mg/kg. It does not affect post-reserpine ptosis and moderately reduces the intensity of oxotremorine-induced tremors. tJ mice CRL 404*39 causes at a dose of 512 mg/kg a very serious reduction in spontaneous motility, and at a dose of 128 mg/kg it causes the resumption of motor activity in an animal accustomed to its confinement and does not improve motor recovery in an animal whose mobility has been restricted. linked by hipojbaric anoxia. Finally, CRL 40439 moderately reduces intergroup aggressiveness in mice. Test with CRL 40446 (product of Example 9). a. Toxicity. At doses of 16, 32, 64, 128, 512 and 1024 mg/kg for mice, CRL 40446 did not cause any mortality. tb. Action on the central nervous system. At a dose of 512 mg/kg, CRL 40446 has a partial antagonistic effect on post-reserpine hypothermia, but does not affect post-reserpine ptosis. CRL 40446 reduced spontaneous motility in mice at doses of 128 and 512 mg/kg and did not cause any resumption of myotioric activity in mice (regardless of whether they were habituated to confinement or were subjected to hybaric ainoxia). CRL 40446 moderately reduces intergroup aggressiveness in mice. Trials with the CRL 4044T preparation (product from pf*T- clade X). a. Toxicity. In mice, the LD0 is higher than 1024 mg/kg. At a dose of 8 and 12 mg/kg (mice) and 64 mg/kg (rats), CRL 40447 causes sedation within 30-60 minutes* b. Action on the central nervous system. At a dose of mg/kg, CRL 40447 reduces spontaneous motility in mice. Trials with preparation 40450 (product from Example 11). a. Toxicity. In mice, LD0 is higher than 1024 mg/kg. b. Action on the central nervous system. In a high dose <512 mg/kg) CRL 40450 deepens hypo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 et11*772 lt lfc termie; induced by ¦-reserpine and oxotreniorine and reduces the intensity of tremors induced by oxotreniorine. Moreover, at a dose of 512 mg/kg, it reduces spontaneous mobility in mice. At doses of 512 and 2:56 mg/kg, it reduces intergroup aggressiveness in mice. Trials with the CRL 40464 preparation (product from Example XII). a. Toxicity. In mice, LDQ is higher than 1024mg^kg. 10 b. Action on the central nervous system. CRL 40464 at a dose of 256 mg/kg reduces the intensity of amphetamine stereotypies. It aggravates hypotarmia induced by oxotremorine and moderately reduces the intensity of tremors induced by this agent. 15 CRL 40464 reduces spontaneous motility in mice and at a dose of 128 mg/kg causes the resumption of motor activity in an animal accustomed to its confinement. Test with preparation 40468 (product of Example 15). a. Toxicity. At a dose of 1024 mg/kg CRL 40468 causes sedation and heaviness, reduced reactivity to touch and respiratory inhibition; mice were found dead 24 hours after injection. At a dose of 512 mg/kg, symptoms are comparable, but no mortality is observed. At lower doses (256, 128, 64 and 32 mg/kg), the behavior of mice is similar to that of control animals. 30b; Action on the central nervous system. CRL 40458 affects intergroup aggressiveness in mice. In large doses, it reduces the number of acts of aggression. Trials with the preparation CRL 40471 (product from Example XVI). a. Toxicity. The LDQ for mice is higher than 1024 mg/kg. At the tested doses (1024; 512, 256, 128 and 64 mg/kg) a decrease in mobility was observed in mice. 40 b. Action on the central nervous system. In the rat CRL 4047.1, it does not modify stereotypical behavior under the influence of amphetamine and apomorphine. In mice it exerts moderate antagonism of post-reserpine hypothermia. 45 . At a high dose (512 mg/kg), CRL 40471 severely limits the spontaneous movement of mice. CRL 40471 does not cause resumption of motor activity in mice accustomed to confinement. Finally, CRL 40471 does not improve motor recovery in mice whose mobility has been reduced as a result of hypobaric anoxia. However, it should be noted that mice that received a high dose of CRL 40471 (5.12 mg/kg) have motor recovery similar to that of horse mice. - 55 effects, while this dose causes a very serious reduction in spontaneous imotor activity. In high doses, CRL 40471 reduces intergroup aggressiveness in mice. v In summary, it can be said that CRL 60 40471 has a calming effect. It should be noted, however, that on the one hand, the anti-aggressive effect seems to result from the lack of any restriction of mobility, and on the other hand, the effect of reducing mobility observed in high doses is not found when motor activity was reduced by hypoxic hypoxia. Trials with the preparation CRL 40490 (product from Example XX). a. Toxicity - LDQ for mice is above 1024mg/kg. "." from Example XXI). a. Toxicity. In mice, the LDQ is over 1024 mg/kg (no mortality 24 hours after administration). b. Action on the central nervous system. At a dose of 256 mg/kg, CRL 40491 reduces the ¬ amphetamine stereotypy activity. At a dose of 512 mg/kg it causes a decrease in spontaneous motility in mice. At a dose of 256 mg/kg, this preparation reduces intergroup aggressiveness of mice and increases the resumption of moderate activity in mice accustomed to confinement. Trials with the preparation CRL 40500 (product of Example XXII) a. Toxicity CRL 49500 is more toxic than the products tested above. At doses of 1024 and 512 mg/kg it causes a rapid onset of sedation with a decrease in muscle strength and tone and hypothermia, unsteady gait; death occurs on average after 2, 6 and 18 hours, respectively. At a dose of 256 mg/kg the symptoms were identical, but the mice survived. In weaker doses of 128, 64 and 32 mg/kg there was only a sedative effect. b. Action on the central nervous system. CRL 40500 does not modify apomorphine (rats and mice) and amphetamine (mice) stereotypies. It deepens the hypothermia induced by reserpine and oxotremorine at doses of 128 and 32 mg/kg, and increases the peripheral effects of oxotremorine. At doses of 3 (2 and 128 mg/kg) CRL 40500 moderately limits the spontaneous movement of mice. At a dose of 128 mg/kg it causes a moderate resumption of motor activity in mice accustomed to being confined. It does not cause a significant improvement in motor recovery. mice reduced by hypobairic anoxia. At all doses tested, CRL 40500 reduces intergroup aggressiveness in mice. However, this effect, occurring with high intensity from the lowest dose used (0.8 mg/kg), does not increase with increasing doses and even a reduced effect is observed at high doses (64, 128 mg/kg). In summary, the psychopharmacological profile of CRL 40500 includes a moderate sedative effect at high doses and a significant reduction in aggressiveness at low doses. Trials with CRL 40509 (product with ¬ clade XXIII). a. Toxicity. For mice, the LDQ is higher than 512 mg/kg but lower than 1024 mg/kg. b. Effects on the central nervous system. Psychopharmacologically, CRL 40509 cha-113772 13 14 30 is characterized by as follows: sedation at a high dose of 256 mg/kg; anti-anoxidant-type effect at lower doses (64 and 128 mg/kg); anti-aggressive effect in very low doses (8 and 16 mg/kg). 5 Trials with the preparation CRL 40510 (product from Example XXV). CRL 40510 suspended in a solution of gum Arabic or in a solution of distilled water (solubility limit 1.3fV) was administered intraperitoneally at a volume of 20 ml/kg in mice, 10 ml/kg in rats and 5 ml/kg in rats. a. Toxicity. The LD0 for mice is higher than 124 mgykg. b. Action on the central nervous system. A psychopharmacological study of ORL 40510 showed that this product has an anti-ageing effect (four-plate test) and an anticonvulsant type (these effects observed after intraperitoneal administration also appear after intragastric administration). CRL 40510 produces a moderate sedative effect in high doses. CRL 40510 is therefore similar to benzodiazepines in its anti-aging and anti-convulsive effects, but differs from it in that it does not cause motor impairment and is relatively resistant to sedation. Moreover, like benzodiazepines, CRL 40510 moderately antagonizes tremors caused by oxotremorine. Trials with the preparation CRL 40513 (product of Example XXVI). a. Toxicity. In mice, LD0 is higher than 1024 m2/kg. Sedation and hypothermia are reported at high doses. b. Action on the central nervous system. A psychopharmacological study of CRL 40513 showed an antidepressant effect and improved motor recovery in mice whose mobility was reduced by hypobaric annexation. All pharmacological and clinical trials showed that the products obtained according to the invention are substances acting on the price. the nervous system as psychotropic substances, especially as sedatives, antidepressants, psychostimulants or antidrug substances, the sedative activity being common to all products. Of particular interest are the products of Example I - CRL 40373, from example II - CRL 40382, from example III - CRL 40385, which is the most preferred product* from example XVI CRL 50 40471, from example XX - CRL 40490, from example XXI - CRL 404&1, from example XXIII - CRL 40500 , from example XXV CRL 40510 and from example XXVI - 40513. The product from example I (CRL 40373) has been used successfully in clinical trials as a sedative in the form of a tablet containing 100 mg of the active substance in an amount of 2-3 tablets per day. The product from Example II (CRL 40382) has been used clinically successfully as a sedative in the form of a tablet containing 250 mg of the active ingredient, in an amount of 2-3 tablets daily. The product of Example III (CRL 40385) has been used clinically successfully for the treatment of fatigue. , In the form of a tablet and a gelatin capsule, each containing 100 mg of the active ingredient, in an amount of 2-3 tablets or capsules/day. The product from Example XVI (CRL 40471) has shown good clinical results as a sedative in the form of a tablet containing 0.250 mg active ingredient in the amount of 2 tablets per day. The product from Example XXV (CRL 40510) has been used with good results in humans as a sedative, antiaging agent, in the form of a gelatin capsule containing 20 mg of the active ingredient, in an amount of 3-4 capsules per day. Analogous results were obtained for preparations obtained by oxidizing the compound according to Example V to the sodium group. After oxidation, the product from Example V showed properties similar to the product from Example II (CRL 40382). The translations illustrate the method of the invention. Example I. Tributylacetohydroxamic acid. (CH3CH2CH2CH2)3C-C(0)NHOH code number: CRL 40373.( Solution of 4.56 g (0.02 mol) of tributylacetic acid, melting point 34-3G°C and boiling point 126-127°C (6.05 Pa) in 7.5 ml (0.1 mol) of thionyl chloride was stirred for 30 minutes. Then the whole was heated for an hour in aqueous water and then evaporated to dryness under reduced pressure. The acid chloride thus obtained was added dropwise to a solution of 3.5 g (0.05 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 25 ml of pyridine, stirred for 1 hour at 2°C, evaporated to dryness under reduced pressure, 2N HCl was added, strained, washed with water, dried, washed with pentane and recrystallized from diisopropyl ether. CRL 40373 was obtained with a yield of 48fV», melting point 133-134°C. Example 4 II. 3^(5,5-diphenylhydantomyl)acetohydroxamic acid. A compound of formula 1 in which Rx is a group of formula 8 and R2 and R3 represent hydrogen atoms, CRL code no. 40382. a. Preparation of S-^^diphenylhydantoine)-ethyl acetate. To a stirred solution of 12.6 g (0.05 mole) of 5,5-diphenylhydroxymethylene and 6.1 ml (0.055 mole) of ethyl bromoacetate in 100 ml of absolute ethanol was added dropwise over the course of 3 hours to the stirred solution heated at reflux temperature. sodium ethanate prepared from 145 g <0.05 grams of sodium and 100 ml of ethanol. The mixture was heated for another hour, the sodium bromide was filtered off while hot, cooled and filtered. 16.2 g (96% yield) of ester were obtained, melting point 184-185°C. b. Preparation of CRL 40382. 13.6 g (0.04 mole) of ethyl 3-(5,5-diphenylhydantDkyo)acetate were mixed with a hydroxylamine solution prepared from 4.2 g (0.06 mole) of hydroxylamine hydrochloride and 2, 3 g of sodium in 200 ml of methanol. After standing overnight at 20°C, the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, 100 ml of water were added, filtered and the filtrate was precipitated with 6N H2O. It was centrifuged, washed with water, dried and recrystallized from methanol. CRL 40382 was obtained with a yield of 87°C/t. This product had a double melting point; 132-434°C and then 214r-2160C,113TT2 15 16 " Example III. Tf-i(N,N-dw:uphenylcarbamyl)acetDhydroxamic acid. C6H5)2N-CO-€H2C(0)- - NHOH, code number CRL 40385. a. Preparation of ethyl N,N-diphenylcarbamylacetate. 7.5 g (7.5 g (0.1 mol) of diphenyl©-5 amine in 150 ml of anhydrous benzene were added dropwise while stirring) 0.3 mol) of ethyl malonate chloride and left overnight. The precipitate of diphenylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was washed with 1 N MCl and then with an acidic carbonate solution and water. The filtrate was dried, evaporated to dryness under reduced pressure, petroleum ether was added and strained. 12 g (85% yield) of the ester were obtained, melting point: 75°-76° C. b. Preparation of CRL 403B5: A solution of hydroxylamine was prepared with 7 g (0.1 mol) of the hydrochloride, hydroxylamine and 3.95 g (0.17 moles) of sodium in 250 ml of methanol. The sodium chloride was filtered off, 19.8 g (0.07 moles) of N,N-diphenylcarbamyl-ethyl acetate were added and left overnight. It was evaporated to dryness under reduced pressure, taken up with water, filtered, the filtrate acidified and filtered. The precipitate was washed with water and diisopropyl ether, dried and recrystallized from ethanol. 25 CRL 40385 was obtained with a yield of 58% and a melting point of 150-151°C. Example IV. α-(benzhydrylcarbonamido)acetohydroxamic acid. (C6H5)2CH-CO^NH-CH2- -C(0}NHOH, code no. CRL 40400, 30 ¦ a. Preparation of diphenylacetic acid chloride... 21.2 g ... (0.1 mol) of diphenylacetic acid was mixed cold with 75 ml (approximately 1 mole) of thionyl chloride. The reaction mixture was kept at reflux for 3 hours, cooled, and the excess thionyl chloride was evaporated to obtain the acid chloride which solidified at a temperature below 50°C. In this way, 22.9 ~g of acid chloride was obtained with a yield of approx. 99%. 40 b. Preparation of a-!(benzhydryl cariboinamido)-oetarau ethyl. A methanolic solution of 0.2 mole of glycine ethyl ester (base) was prepared by neutralizing a 10% methanolic solution containing 28 g (0.2 mole) of the appropriate hydrochloride with a solution of sodium methanols (5 g of Na in 50 ml of methanol, i.e. approximately 0.218 mol with methanols). The sodium chloride was filtered off, the methanol was evaporated, the amino ester was diluted with anhydrous benzene and the acid chloride in anhydrous benzene solution was added at room temperature (15-25°C). The temperature was observed to rise to about 35°C. Then the whole was heated at reflux for 2 hours, cooled, the precipitate formed was filtered off, benzene was evaporated, and the oil was collected and crystallized from a mixture of ethyl ether and isopropyl ether (50:50). The precipitate was filtered off and dried to obtain 19 g of α-(benzhydrylcarbonamide)acetic acid ethyl ester, which evaporated immediately at a temperature of 106-108°C, with a yield of 64%. c; Preparation of CRL 40400. 0.064 mol of 1-9 g) of the ester obtained above was dissolved in methanol and a methanolic solution of 0.10 mol of hydroxylamine (base) was prepared in the presence of an excess of 65 sodium methanols (0.065 mol) by adding 0.165 mol of sodium methoxide to t), 10 moles of hydroxylamine hydrochloride in a solution in methanol and filtering off the sodium chloride. Both methanol solutions were mixed and the reaction mixture was left at room temperature for 15°C; The methanol was then evaporated, water was added and the mixture was acidified by adding 3N HCl to precipitate 16.6 g of CRL 40400. The precipitate was dried and recrystallized from ethyl acetate. 13.0 g of CRL 40400 were obtained, melting immediately at 156°C, with a total yield of 46%. Example V. (p-Chloirobenzylmeric acid)acetohydroixamic acid. p-ClC6H4CH2-S-CH2-C(0)- -NHJ&H. a. Preparation of methyl (p-chlorobenzylmerkapito)acetate. Cold, 100 ml of anhydrous acetone, 21 g of potassium carbonate, 19.5 ml of p-chlorobenzyl mercaptan, 13.2 ml of methyl chloroacetate and 0.1 g of potassium iodide were mixed. The mixture thus obtained was stirred and kept at reflux temperature for 7 hours, then cooled and the K2CO3 precipitate filtered off. Acetone was evaporated from the mixture and ether was added. The ether solution was washed with 4M NaOH and then with water until the water rinses were neutral. It was dried over MgSO4 and the ether was evaporated. 34.5 g (yield 100%) of methyl (p-chlorobenzy-Iomercapto)acetate remained in the form of a chromatographically pure oil. b. Preparation of (p-chiorobenzylmeircapto)acetohydroxamic acid. A solution of 0.15 mole of methyl (p-Mobenzylmercapto)acetate in 50 ml of methanol was mixed with a solution of 0.225 mole of hydroxylamine (base) and 0.15 mole of sodium methanols in 150 ml of methanol. The resulting mixture was kept overnight at room temperature (15-25°C), then the methanol was evaporated, water was added and acidified with 3N HCl to precipitate (p--cVoroberisylmercapto)acetohydroxamic acid. 31.7 g of this acid were obtained, i.e. with a yield of 91%. Melting point about 130°C. Example VI. Sodium 0-{ia-phenothiazinyl)propiohydroxaminate (in the formula Rx means the group of formula 9, code no. CRL 40258). a. Preparation of methyl p^(1-phenothiazinyl)propionate. 25 g of 0410-phenothiazinyl) propionitrile in a solution in 200 ml of methanol with 25 g of sodium hydroxide pellets in a solution of 75 ml of water were heated under reflux for 20 hours. The alcohol was evaporated under reduced pressure, filtered over carbon, the precipitate was obtained with concentrated HCl, filtered, recrystallized from methanol and dried. 20 g of acid were obtained with a temperature of 161-162°C. The obtained acid was heated for 4 hours; at boiling point, under reflux in a solution in 40 ml of dichloroethylene, 10 ml of methanol and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid. It was washed with water and dilute acid carbonate, dried, filtered over carbon, evaporated under reduced pressure and recrystallized from methanol. 19 g of methyl ester with a melting point of 64-66°C were obtained, with a yield of 7.2%. /-.,-: .113 J72 17 18 b. Preparation of CRL 40253. A solution of hydroxylamine was prepared from 10.5 g (0.15 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 10.4 g (0.2 mol) of me. sodium tanols in 150 ml of methanol. The sodium chloride was filtered off and 22.3 g (0.08 mole) of methyl-P-10-phenothiazinyl)propionate were added to the filtrate. After 48 hours at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. 100 ml of water and 10 ml of concentrated sodium hydroxide were added. It was strained cold, washed with 20 ml of ice water and recrystallized from 100 ml of water. CRL 40258 was obtained with a yield of 56%. Melting point 155-160°C (with decomposition). Example VII. 2-(N,N-diphenylcarbamyl)piohydroxamic acid. (C6H^2vN-CO-CH(CH3)- -C(d)NHOH, CRL code no. 40438. a. Preparation of ethyl 2-(N,N-diphenylcarbamyl)--propioate. To the prepared solution of sodium ethoxide from 1.15 g (0.05 grams of sodium) In 25 ml of ethanol, 14.15 g (0.05 mol) of ethyl (N,N-direnylcarbamylOmethylacetate) were added, and then 7.8 g (0.055 moles) of methyl iodide. At the end of the addition, the mixture began to reflux. The mixture was kept in this state for 15 minutes, then evaporated under reduced pressure, ether was added, washed with diluted HG1, diluted acidic carbonate and then water, and then dried , evaporated under reduced pressure and crystallized from petroleum ether. The given ester was obtained with a yield of 68%. Melting point: 39-40° C. b. Preparation of CRL 40438. 4.9 g (0.125 gram atoms) of sodium were added to 50 ml of anhydrous ethanol. in small pieces. A solution of 5.25 g (0.075 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 50 ml of anhydrous methanol was neutralized with 2/3 of the sodium ethaphiolate solution thus obtained. Then 15 g (0.05 mol) of ethyl 2-(N,;N-diphenylcarbamyl) propriorate were added and then the remaining part of sodium ethoxide was added cold. The mixture was kept overnight at 5°C, evaporated to dryness under reduced pressure, ether was added and the sodium salt was filtered off. This salt was dissolved in water and the solution was acidified with concentrated HCl. After pressing, drying and crystallizing from acetonitrile, CRL 40438 was obtained with a yield of 68%. Melting point 171-172°C. Example VIII. 2-(N,N-diphenylcarbamyl)tuityrohydroxamic acid. (C6H5)2N-CO-CH- r(CaH5)-C(Ó)NHOH, code no. CRL 40439. a, Preparation of ethyl 2-{N,N-diphenylcarbamyl)-butyrate. Method A. To the solution 25.5 g (0.15 mole) of diphenylamine in 150 ml of benzene A solution of 14.3 g (0.075 mole) of (a-ethoxycarbonyl)butyryl chloride in 75 ml of benzene was added dropwise while stirring at 20°C. After overnight, the diphenylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was washed with dilute HCl, dilute sodium bicarbonate and water. It was then dried, evaporated under reduced pressure and recrystallized from diisopropyl ether to obtain the desired amidoester with a yield of 90µl/o. Melting point 64-65°C. Method B. A solution of sodium ethoxide was prepared from 0.46 g (0.02 gram atoms) of sodium in 15 ml of ethanol, 5.66 g (0.02 mol) (N,N) was added -difexiylcarb:myl)ethyl acetate, and then 4 g (0.025 mol) of ethyl iodide were added dropwise. It was heated for about 2 hours at reflux temperature until the pH was about 7, evaporated to dryness under reduced pressure, diluted with 100 ml of ether and continued processing as in method A. The same compound was obtained with a yield of 88°/ about. b. Preparation of CRL 40439. A solution of hydroxylamine hydrochloride (7 g, 0.1 mol) in 50 ml of methanol was basified with a solution of sodium ethoxide: [3.7 g (0.16 gram atoms of sodium) in 50 ml of anhydrous ethanol], after it was filtered and 18.6 g (0.06 mol) of ethyl 2^N:N-diphenyacarbamyl)butyrate were added to the filtrate. The mixture was left overnight, the alcohol was evaporated under reduced pressure, ether was added and the sodium salt was filtered off. The salt was dissolved in water, acidified with 3N H2O, the precipitate was filtered off and washed with water. After recrystallization from acetone, CRL 40439 was obtained with a yield of 64°C, melting point of 159-160°C. Example 9. (N,N-dW'Ucyclohexyl)-carbamylacetohydroxamic acid, (CflH11)2N-00-CH2- -C(0)NHOH, code no. CRL 40446. a. Preparation of N,N-dicyclohexylcarbamyl-ethyl acetate. To a stirred solution of 36 g (0.02 mol) of dicyclohexylamine in 200 ml of anhydrous benzene, 15 g (0.1 mol) of ethyl malonate chloride in a solution in 100 ml of anhydrous benzene were added dropwise, followed by 35 left overnight and then filtered, the filtrate washed with dilute HCl, dilute sodium bicarbonate and water. It is dried, evaporated under reduced pressure, 100 ml of petroleum ether are added and the mixture is filtered. 40-29 g of amide ester were obtained. Yield 99°/o, melting point 30-35°C. b. Receiving CRL 40446. A solution of 5.75 g ( 0.25 gram atom) of sodium in 100 ml of methanol. After 18 hours of contact, it was evaporated to dryness under reduced pressure, diluted with water and acidified with 3N HCl. 50 After filtering, drying and recrystallizing from ethanol, CRL 40446 was obtained with a yield of 68%. Melting point 198-200°C (with decomposition). Example . a. Preparation of ethyl 2-[3H(i5,5-diphenylhydaintoinyl)]propionate. A solution of 12.6 g (0.05 mol) of 5,5-diphenylhydantoin and 10 g (0.55 mol) of ethyl 2-bnomopropionate in 100 ml of ethanol was heated to reflux. A solution of 1.15 g (0.05 gram atom) of sodium in 100 ml of ethanol was added dropwise over 2 hours while stirring. The mixture was kept under reflux for 1 hour, the ethanol was removed under reduced pressure, 250 ml of ether was added, and the mixture was washed with a dilute NaOH solution and water. It was dried, evaporated and recrystallized from isopropyl ether. 14.6 g of ester with a melting point of 94-95°C were obtained with a yield of 83%. - ' - b. ; Prepared CRL 40447. A solution of 5.25 g (0.075 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 150 ml of anhydrous methanol was cold-stirred with a solution of 2.88 g (0.125 gram atom) of sodium in 75 ml of methanol. The sodium chloride was filtered off and 17.6 g (0.05 mol) of ethyl 2-[3-(5',5-dw1UphenylGhydantoinyl)]i)iropionate was added to the filtrate. After contacting overnight, it was evaporated to dryness under reduced pressure, 200 ml of water were added, the mixture was acidified with 3N HCl, 50 ml of ether were added and the mixture was filtered off. The precipitate was washed with water and ether. After crystallization from methanol, CRL 40447 was obtained with a double melting point of 128-130°C and then: 205-2G6°C, with a yield of 60%. Example XI. 3-(5-ethyl-5-phenylhydantoinyl)acetohydroxamic acid, (compound of formula 1, where Ej is a group of formula 10 and R2 and R3 are hydrogen, code no. GRL 40450). a. Preparation of 5-ctylb-5-phenylhydantoin. A solution of 26.8 g (0.2 mol) of propioienone, 80 g (0.8 mol) of amcnium carbonate dissolved in 300 ml of water and 28 g (0.4 mol) ) potassium cyanide in 300 ml of ethanol was heated at reflux for 8 hours with stirring. This solution was cooled in a cooling mixture (ice and salt), as a result of which hydantoin was precipitated. The obtained precipitate was strained and washed with water. 27.1 g (yield 66%) of 5-ethyl-5-phenylhydantoin with temperature: melting 202°C. b. Preparation of 3-<5-ethyl-5-phenylhydantoin-:1)ethyl acetate. While stirring, a solution of 20.4 g (0.1 mol) of 5-ethyl-5-phenylhydantoin and 12.2 ml of ethyl bromoacetate in 200 ml of anhydrous ethanol was heated at reflux temperature, and a solution of sodium ethoxide prepared therefrom was added dropwise over the course of 3 hours. with 2.3 g (0.1 gram atom) of sodium and 200 ml of anhydrous ethanol. The whole was heated for another hour and then the alcohol was evaporated. The obtained precipitate was filtered off and then washed with water. 27.2 g of ester with a melting point of 120-1.2.1°G was obtained, yield 93%. c. Preparation of CRL 40450 11.6 g (0.04 mole) of the product obtained above were mixed with a hydroxylamine solution prepared from 4.2 g (0.06 mole) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of methanol and 2.3 g (0.1 gram atom) sodium in 100 ml of methanol. After standing overnight at room temperature, the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, 100 ml of water were added and filtered. The solution was acidified. 3N HCl, the organic phase was extracted with ethyl acetate and then evaporated. An oil was obtained, which was dissolved in the smallest possible amount of ethyl acetate and heated slightly, then cooled, the precipitate was centrifuged and washed with ethyl acetate. After pressing off and recrystallizing from ethanol, CRL was obtained with a yield of 43%. Melting point 201-202°C. Example XII. N-(4-chlorophenyl)carbamylacetohydroxamic acid. Cl-C6H4NH-CO-CH2C- -<0NHOH, CRL code no. 40464. a. Preparation of N-(4-chlorophenyl)car1bamyl-5 ethyl acetate. To a solution of I&.7 g (0.1 mol) of 4-chloroaniline and 100 ml of anhydrous benzene, a solution of 7.5 g (0.05 mol) of ethyl gin chloride in 25 ml of anhydrous benzene was added dropwise while stirring! The mixture was stirred for another 2 hours at room temperature, and then the precipitate of 4-chloroaniline hydrochloride was squeezed out. The filtrate was evaporated to dryness under reduced light: to isopropyl ether and the precipitate were added to the residue and filtered. 11.5 g were obtained (yield 95% of the given product. Melting point .32°C., "' b. Preparation of CRL 40464. A solution containing 3.5 g (0.005 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 0, 1 mole of sodium methoxide and 1.2.1 g (0.05 mole) of ethyl N-(4-chlorophenyl)carbamylacetate were left for 4 hours at 20°C and then evaporated to dryness under reduced pressure, 100 ml of water were added, filtered and acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from 95% ethanol, CRL 40464 was obtained with a yield of 82%; melting point 212-<2 µC (with decomposition). Example XIII . (3,4-dichlorobenzylthio)a.cetohyric acid (a compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 11 and R2;R3=H). 30 a. Preparation of 3,4-acid dichlorobenzylthioacetic acid. A mixture of 19.5 g (0.1 mole) of 3,4-dichlorobenzyl chloride and 7.6 g (0.1 mole) of thiourea in 50 ml of water was heated with stirring for 30 minutes at reflux temperature under reflux condenser 35 and then a solution of 16 g (0.4 mol) of NaOH in 25 ml of water was added dropwise at a temperature of 60-70°C. The whole was heated for 15 minutes at reflux temperature and then at a temperature of 60-70 °C, a solution of 15 g (0.15 40 mol) of chloroacetic acid, 7 g of sodium carbonate and 50 ml of water was added dropwise and the mixture was kept under reflux for 1 hour. Cold acidified with concentrated CHI, extracted with ether, washed with water, dried and evaporated. Petroleum ether was added to the residue and the precipitate was filtered off. 21 g (yield 83%) of the title compound were obtained, melting point 63-84°C. b. Preparation of (3,4-dichlorp,beinsyl-50)acetoihydroxamic acid. 20.2 g (0.08 mol) of (3,4-dichlorobenzylthio)acetic acid was esterified with 10 ml of methanol in the presence of 0.6 ml of H2SO4 and 100 ml of dichloroethane. The mixture was heated to reflux for 4 hours, washed with water, then with dilute acidic carbonate and dried. It was evaporated under reduced pressure. The oily residue was treated in methanol with a solution of hydroxylamine (0.1 mol) in the presence of 0.18 mol of sodium methoxide; After 60 hours, it was evaporated to dryness under reduced pressure, water was added, filtered over carbon, acidified with 3N HCl, extracted with ether, dried, evaporated and recrystallized from isopropyl ether. 15 g of the title product *5 were obtained, melting point 75-76°C. Yield 7i%i.21 and ii? 772 22 Example )- tNHOH. ,.. ¦ a. Preparation of ethyl 2-(p-;ChlorQbenzyl1;ia)i)'ropanoate. Mixture of 19.5 ml (0.15 mol) of 4-chlorobenzyl mercaptan, 27.1 g (0.15 mol) of ethyl α-formopropionate, 21 g of potassium carbonate and 0.1 g of potassium iodide in 100 ml of anhydrous acetone were kept at reflux temperature for 6 hours. The precipitate was filtered off, washed with acetone and the filtrate was evaporated under reduced pressure. 200 ml of ether were added to the residue, washed with dilute NaOH, dilute KCl and water. Dried and evaporated under reduced pressure. b. Preparation of 2-(p-chlorobenzylthio)-propiohydroxamic acid. 105 g (0.15 mol) of hydroxylamine hydrochloride was mixed with a solution of sodium methoxide prepared from 5.75 g (0.25 gram atom) of sodium in 200 ml of methanol. The sodium chloride was filtered off, and 25.85 g (0.1 mol) ethyl 2-(p-chlorobenzylthio)pyropionate. After overnight, it was evaporated under reduced pressure, 200 ml of water were added to the residue, filtered and precipitated with 3N HCl. The precipitate was drained, washed with water and dried to give 20.2 g (yield 82%D of the title compound, melting point 104-105°C. EXAMPLE 15 Proceeding essentially as described in Example 2, but replacing 5,5-diphenylhydantoin 5,5-Di(p-chlorophenyl)hydantoine (compound of formula 12) with a melting point of 319-320°C, 3-[5,5-idiwu(p-chlO'rophenyyl)hydantoinyl]acetate was obtained. ethyl acid with a melting point of 145°C and 3-(5,5-divalve-(pHchlorophenyl^ydantoinyllacetohydroxamic acid) with a melting point of 139^141°C (code no. CRL 40468). Example XVI. 5-(10.l-dihydrogen acid) - dibenzoCb^lazepineJcarbonylacetohydroxamic (a compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 13, 1^ and R3 are hydrogen atoms, code number CRL 40471). Stirring was carried out in a stream of nitrogen and at a temperature of 20°C for 16 hours9, 8 g (0.05 mole) of iminodibenzyl and 7.5 g (0.05 mole) of ethylmalonyl chloride in 100 ml of benzene. The mixtures were washed with dilute acidic carbonate and water, then dried and filtered over carbon. It was evaporated under reduced pressure. Ethyl 5-(10.1-di;hydro-dibenzo{ib,f]azepine)carbonylacetate was obtained as an oil as a residue and was mixed with a hydroxylamine solution prepared from 3.5 g ( 0.05 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 2.3 g of sodium and 200 ml of methanol. The next day, the methanol was evaporated under reduced pressure, 150 ml of water were added, filtered over carbon, the acid was precipitated with 3N HCl, the precipitate was filtered off and dried. After recrystallization from methanol, CRL 40471 was obtained in the form of a salmon-colored powder with a yield of 76%. Melting point 201-202°C (with decomposition). Example XVII. 4-aminophenylcarbamylacetoihydroxaminic acid hydrochloride. NH2C6H4- -NH-CO-CH2C(0NHOH HC1, code number CRL 40472. a Preparation of ethyl 4-nitrophenylcarbamylacetate. To a solution of 27.6 g (0.2 mol) of p-nitroaniline ~ in 200 ml of methylene chloride kept at at the boiling point under a salty reflux condenser, a solution of 15 g (0.1 mol) of ethyl malohate chloride in 50 ml of methylene chloride was added dropwise. The next day, the precipitate of p-nitroaniline hydrochloride was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and ether was added to the residue isopropyl alcohol, the precipitate was filtered off and crystallized with ethyl acetate. 22 g (87% yield) of the title compound were obtained. Melting point 102-103°C. ... b. Preparation of ethyl 4-aminophenylcarbamylootate. 25.5 g (0.1 mol) of the above product in 250 ml of ethanol was reduced with hydrogen in the presence of 2 g of palladium on carbon as a catalyst. The catalyst was filtered off, the residue was evaporated under reduced pressure, isopropyl ether was added and the precipitate was filtered off to obtain 21, 5 g of the title amino ester, melting point 58-59°C. Efficiency 97%! c. Preparation of CRL 40472. A mixture of 17.8 g (0.08 mole) of ethyl 4-aminophenylacetate, 7 g (0.1 mole) of hydroxylamine hydrochloride and 4.6 g (0.2 atoms) of sodium in 250 ml of anhydrous methanol was kept at 20°C for 2 hours. The methanol was evaporated under reduced pressure, 100 ml of water were added, the mixture was acidified with 6N HCl and the precipitate was filtered off. After recrystallization from 80 ml of water, CRL 40472 was obtained with a yield of 64%. Melting point 164-165°C (decomposition). Example XVIII. 4-Aminobenzamidoacetohydroxaimic acid hydrochloride. NH2C6H4CO- -NH-CH2C<0)NHO[N Ha, code no. CRL 40473 a. Preparation of ethyl 4-aminobenzamidoacetate. Hydrogenated 17.6 g (0.07 mol) of ethyl 4-nitrobenzamidoacetate in a solution in 250 ml of ethanol in the presence of 2 g of palladium on carbon as a catalyst. The catalyst was filtered off, the residue was evaporated to dryness under reduced pressure, 100 ml of isopropyl ether were added and the precipitate was filtered off. 15 g (yield 87% of the title compound with a melting point of 93-94°C) were obtained. b. Preparation of CRL 40473. Small pieces of sodium were added to 150 ml of anhydrous methanol (5.75 g , 0.25 gram atom). The obtained cold sodium methoxide solution was poured into a solution of 10.5 g (0.15 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of anhydrous methanol. The cold stirred for half an hour, the sodium chloride precipitate was filtered off and added 22.2 g (0.1 μl) of ethyl 4-aminobenzamidoacetate were added to the filtrate. The next day it was evaporated to dryness under reduced pressure, 100 ml of water was added to the residue and the hydrochloride was precipitated by adding 6N H2O to pH 1. The precipitate was drained and washed with 10 ml of white water. After recrystallization from a mixture of methanol-water 60 (4:1 by volume), dfeL 40473 was obtained with a yield of 7-2V, melting point 182-185°C (with decomposition). Example XIX, Ka-naphthylmethylene)-thio]acetohydroxamic acid (compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 14, RjjiR3=H),ifWTO 23 U a. Preparation of (a-naphthylmethylene)thio acid - vinegar. In a three-necked flask with a capacity of 1 liter, equipped with a magnetic stirrer, a reflux condenser and an addition funnel, a solution of 15.2 g (0.2 mol) of thiourea in 100 ml of water was placed and added at a time at a temperature of 50-60°C. 35.3 g (0.2 mol) a-chloromythylnaphthalene. Heated to boiling point and kept at boiling for 15 minutes. Thiurotti salt was precipitated. Then it was cooled to 60°C and at this temperature a solution of 32 g of NaOH (3.8 mol) in 50 ml of water was added dropwise. The resulting mixture was kept at boiling point until the solution became transparent, cooled and a solution of about 0.28 mol of sodium chloroacetate obtained by neutralizing 26.36 g of chloroacetic acid in 200 ml of water with 23, was added dropwise at a temperature of 60-70° C. 52 g of sodium carbonate. The whole was then kept at boiling point for half an hour, then cooled, acidified in the cold by adding 3N HCl and (α-ina-methylmethylene)thioacetic acid was precipitated and strained. 44.5 g of product were obtained (yield 95%), melt immediately at a temperature of 102-103°C. b. Preparation of ethyl (a-naitylmethylene)thioacetate. 19.7.2 g (0.085 mol) of the above product were dissolved in 160 ml of 1,2-dichloroethane, 16 ml of anhydrous ethanol and 1.6 ml of concentrated sulfuric acid were added. The whole was kept at reflux temperature for at least 2 hours, cooled, the organic layer was decanted and the formed water was removed, then washed with a dilute sodium hydroxide solution and then with water. Dry over MgSO4 and the solvent was evaporated. 19.8 g of (a-na-phthylmethylene)t:ooctamethylene (total yield 89%) were obtained in the form of a clear orange oil. c. Preparation of [(a-naphthylmethylene)thio]-acetohydroxamic acid. Obtained above ester (0.076 mol) diluted with 50 ml of methanol was added to a solution of hydroxylamine prepared from 7.92 g (0.114 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 190 ml of methanol and 4.37 g (0.19 gram atoms) of sodium in 190 ml of anhydrous methanol. overnight, during which the whole was kept at a temperature of 20°C, the methanol was evaporated, water was added to the residue (alkaline medium), it was filtered over carbon, acidified by the addition of 3N HCl, and the acid [(a-naphthylmethylmethylene thioiacetohydroxanes, were filtered off, washed with water and then with ether and dried. After recrystallization with ethyl acetate, 11.2 g (0.0403 mol) of the product were obtained, melting immediately at T219-130°C. Total yield: 59%. Example XX 2-(1-phenylbenzimidazolyl)acetohydroxamic acid (compound of . formula 1, where Rx is a group of formula 15, R2 and R3 are hydrogen, code no. 40490). a. Preparation of 2-(1-phenylbenzimidazolyl)ethyl acetate. At 20°C, a solution of 11.75 g (0.064 mol) of o-aminodiphenylamine in 90 ml of ethanol was mixed and 12.5 g (5.064 mol) of ethyl acetate hydrochloride was added. After 1 hour of contact, the ammonium chloride formed was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Ether was added to the residue, washed with water, dried, the ether was evaporated, the remaining petroleum ether was recrystallized, the precipitate was filtered off and recrystallized from isopropyl ether. 16 g of the title ester were obtained, melting point 84°C. Efficiency 89%. ! bV Preparation of CRL 40490. A solution of hydroxylamine was prepared from 3.5 g (0.05 mol) of hydroxyamine hydrochloride in 50 ml of anhydrous methanol and 2.3" (0.1 gram atom) of sodium in 50 ml of anhydrous methanol. aqueous methanol. The sodium chloride formed was filtered off and 14 g (0.05 mol) of ethyl 2-(1-1-enylbenzimidazolyl)acetate were added to the filtrate and left overnight. Evaporated to dryness under reduced pressure, water was added, 31H2O was neutralized, the precipitate was filtered off, washed with water and dried. After crystallization from methanol, CRL 41490 was obtained with a yield of 68%. Melting point 212-215°C (with decomposition). Example XXI. 3,4-acid dichloroenylcarbamylacetohydroxamic (a compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 16, R2 and R3 are hydrogen, CRL code no. 40491). 25 a. Preparation of 3,4-diChlorophenylcarbamyl-ethyl acetate. A solution of 15 g (0.1 mol) of ethyl malonate chloride in 100 ml of methylene chloride was added dropwise to a solution of 32-4 g (0.2 mol) of 3,4-dichloroaniline and 200 ml of methylene chloride, while stirring at 20°C. The mixture was stirred for another 2 hours and the precipitate was strained. After separation of the 3,4-dichloroaniine hydrochloride, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was recrystallized from isopropyl ether. 24.5 g of the title product were obtained, melting point 74-75°C. Efficiency 89%. b. Preparation of CRL 40491. A solution of sodium methoxide was prepared from 3.7 g (0.16 grams) of sodium and 100 ml of anhydrous methanol, and this solution was added cold to the solution of 5*6 g (0.08 mol) of the hydrochloride. hydroxylamine and 100 ml of anhydrous methanol. The formed sodium chloride was filtered off and 22 g (0.078 mol) of ethyl 3,4-di-di-chlorophenylcarbaylacetate were added to the filtrate. It was left overnight, evaporated to dryness under reduced pressure, water was added, acidified with 3N HCl* and dried. After crystallization from ethanol, CRL 40491 was obtained with a yield of 62%. Melting point 201-22°C. Example wherein Rj is a group of formula 17. R2 and R3 are Hydrogen, code no. 40500. 55 a; Preparation of -3,4-dichloroanllinoacetic acid. Solution 32.4 g (0.2 mol) 3,4-dichloroaniline, 28 g (0.2 ml) of sodium acetate, 200 ml of acetic acid and 40 ml of water were stirred at reflux temperature. Over the course of 53 half an hour, a solution of 28.5 g ( 0.3 mol) of chloroacetic acid and 15.9 g (0.15 mol) of sodium carbonate in 100 ml of water. The mixture was kept at reflux temperature for 3 hours, 30 ml of concentrated hydrochloric acid were added and the the acetic acid was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with ether, washed with water, the acid was extracted with dilute sodium bicarbonate, precipitated again with 3N HCl, the precipitate was filtered off and dried. 27.2 g of acid with a melting point of 128-130°C were obtained. b. Preparation of ethyl (3,4-dichloroanilino)acetate, solution of 27.5 g (0.11 (25 mol) of a,4-dichloroanilinodic acid, 190 ml of divisuioroephthane, 15 ml (0.2 mol) of ethanol and 1 .5 ml of concentrated H2SO4 was heated under reflux for 4 hours. Washed with water and dilute sodium bicarbonate, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. Recrystallization of the residue in ethanol gave the ester. with a melting point of 103-104°C with a yield of 78P/o. 07 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of methanol. Sodium chloride was filtered off and 16.1 g (0.065 mol) of ethyl 3,4-dichloroanilinoacetate were added to the filtrate. It was left overnight, evaporated to dryness under reduced pressure, water was added, was filtered over carbon, precipitated with 3N HCl and the precipitate was filtered off. After recrystallization from ethyl acetate, CRL 40500 was obtained with a yield of 36°/«a. Melting point 138-140°C (with decomposition). Example XXIII. 3,4,5-trimethoxyphenylcarbamylacetohydroxamic acid (compound of formula 1, where Rj is a group of formula 18, R2 and R3 are hydrogen, code no. 40509). a. Preparation of ethyl 3,4,5-trimethoxyphenyl caramylacetate. To a solution of 18.3 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxyaniline in 150 ml of anhydrous benzene, a solution of 7.5 g of ethyl malonide chloride in 50 ml of anhydrous benzene was added dropwise at reflux temperature. After heating under reflux for 1 hour, the reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off and washed twice with 50 ml of ether. The filtrate was washed with dilute H2O and the water was dried and evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether (1:1 by volume). 12 title compounds were obtained with a melting point of 93°C. Yield 80%. b. Preparation of CDL 40509. 4.15 g (0.18 gram atoms) of sodium were added in small pieces to 100 ml of anhydrous methanol. This solution was poured cold into a solution of 7 g (0.0 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of methanol, the sodium chloride was filtered off and 23.8 g (0.08 mol) of ethyl 3,4,5-trimethoxyphenylcarbamylacetate were added to the filtrate. It was left overnight, evaporated to dryness under reduced pressure, diluted with water, acidified with 3N HCl, the precipitate was filtered off and washed with cold water and isopropyl ether. After recrystallization from methanol, CRL 40509 was obtained, melting point 195-196° C. (with decomposition). Efficiency 49°/a.Example XXIV. (3-Trifluoromethyl-phenyl)carbamylacetohydroxamic acid, m-CF3C6H4-NH-CO-eH8C(0)iNHOH, CRL code no. 40512. 3172 26 Proceeding essentially as in Example XXIII, but substituting 3,4, 5-trimethoxyaniline 3-trifluoromethylaniiline obtained (3-tri- fluorornethylphenyl)kar! ethyl bamylacetate, melting point 67°C, and then ORL 40512, melting point 206-207°C (with decomposition), which was recrystallized from ethanol. Example XXV. 2,6-dichlorophenylcarbamylacetohydroxamic acid, (compound of formula io 1, where Rx is a group of formula 19, R2 and R3 are hydrogen, code no. 40510). Proceeding essentially as described in Example XXIII, but replacing 3,4,5-trimethoxyaniline with 2,6-dichloroaniline, ethyl 2,6-dichlorophenylcarbamylacetate was obtained, melting point 115-110°C, and then CRL 40510 with a melting point of 175-176°C (with decomposition), for which the solvent for crystallization was a mixture of ethanol and isopropyl ether. 20 Example XXVI. N-phenylourieidoaicetylhydroxamic acid, C6H5-NH-COHNH-CH2-0(0NHOH, code no. 40513. a. Preparation of ethyl N-phenylureidoacetate. To a stirred solution 17.6 g (0.17 mol) of amino-25 acetate ethyl in 200 ml of anhydrous benzene, 21 g (19 ml, 0.175 mol) of phenyl isocyanate were added dropwise, maintaining the temperature at 40°C. The mixture was stirred for another 2 hours at 20° C. and left overnight. The precipitate was filtered off, washed with isopropyl ether and dried. and 2|6.6 g (yield .71*/o) of the title compound with a melting point of 110-111°C were obtained. :. b. Preparation of ORL 401513. 22.2 g (0;1 mol) of the above obtained product was added with a solution 35 hydroxylamine prepared from 7.7 g (0.1 mol) of hydroxylamine hydrochloride, 5.07 g of sodium and 200 ml of methanol. After contacting for 3 hours, the solution was evaporated to dryness under reduced pressure, 300 ml of water were added and the mixture was cold acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered off, washed with water and isopropyl ether and dried. After recrystallization from ethanol, CRL 40313 was obtained with a yield of 57%/vol. Melting point 165-166°C. Example XXVII. (p-fluorobenzene)-acetohydroxamic acid. (p-PICgH^Hg-S-CH^CJÓ)- JNHOH.. a. Preparation of p-fluorobenzylthioacetic acid. In a three-necked flask with a capacity of 1 liter, equipped with a magnetic stirrer, a reflux condenser and an addition funnel, a solution of 15.2 g (0.2 mol) of thiourea in 100 ml of water was placed and 28.9 g (28.9 g) ( 0.2 mol) p-fluorobenzyl chloride. It was heated to reflux temperature and held at this temperature under reflux for approximately 15 minutes until the solution became clear. It was then cooled to 60°C and a solution of 32 g (0.8 mol) of NaOH in water was added dropwise at this temperature. The whole was kept at boiling point for 30 minutes, cooled and a 60-70°C solution of approximately 0.28 mol of sodium chloroacetate obtained by neutralizing 26.46 g of chloroacetic acid in 200 ml of water with 23, 52 g of sodium carbonate. The whole was heated at reflux temperature for 30 minutes, cooled, acidified with 3h HCl, the oil obtained was diluted with methylene chloride, washed with a dilute solution of acidic sodium carbonate, filtered over carbon, acidified again with 3N HCl to precipitate the p acid. -fluorobenzylthioacetic acid, which was squeezed off. After recrystallization from cyclohexane, 33.4 g of this acid were obtained, melting immediately at a temperature of 63°C. (5 moles) of the acid obtained above were dissolved in 160 ml of 1,2-dichloroethane, 1-6 ml of anhydrous ethanol and 1.6 ml of concentrated sulfuric acid were added. The whole was kept at reflux temperature for approximately 6 hours, cooled, the organic phase was decanted, the water formed was removed, washed with a dilute solution of sodium acid carbonate and then with water. The solution * was dried over Na2SO4 and the solvent was evaporated. 17.4 g of p-fluoro- ethyl benzylthioacetate in the form of yellow oil. Total yield 893/o. c. Preparation of (p-fluorobenzylthio)acetohydroxamic acid. The previously obtained ester (0.0763 mol) was added to a solution of hydroxylamine prepared from 7.92 g (0.114 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 190 ml of methanol and 4.37 g of sodium in 190 ml of anhydrous methanol. After overnight at room temperature, the methanol was evaporated, water was added, filtered over carbon, acidified with 3N HCl and (p-fluoroibenzylthio)aceitohydroxamic acid was precipitated, which was strained and washed with water. 11.2 g of acid was obtained, melting immediately at 115-°C. 116°C. Efficiency 68*/p. Example XXVIII. (p-methoxybenzylthio)acetohydroxamic acid. CH/-C6H4-OH2-! S-CH2C- -(O)NHOH. a. Preparation of p-methoxybenzyothioacetic acid. In a three-necked flask with a capacity of 1 liter, equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser, there was placed a solution of 18.24 g (0.24 mol) of thiourea in 104 ml of hydrobromic acid with a concentration of 48°C and 20 ml of water. The mixture was heated to 60°C and 27.6 g (0.2 mol) of p-methoxybenzyl alcohol were introduced into it. The temperature was raised to 95°C and allowed to cool. Crystals of thiuronium salt appeared, it was filtered off and strained. The precipitate was introduced into a 500 ml three-necked flask containing 60 ml of NaOH. The mixture was heated to 70°C and a solution of 16.6 g (0.164 mol) of chloroacetic acid dissolved in 30 ml of water was added dropwise. The whole was then kept at reflux temperature for 30 minutes, then cooled, acidified with 3N HCl, methylene chloride was added to the obtained oil, washed with a dilute solution of acidic sodium carbonate, filtered over carbon, acidified again with 3N HCl to precipitate the acid. p-methoxybenzylthioacetic acid. 25.7 g of this acid were obtained. Melting point 60°C, yield 60%. this. Preparation of ethyl p-methoxybenzylthioacetate. 24 g (0.112 mol) of the acid obtained above were dissolved in 210 ml of 1,2-dichloroethane, 22 ml of anhydrous ethanol and 2.2 ml of concentrated 4-sulfuric acid were added. The mixture was kept at boiling point for about 6 hours, cooled, the organic layer was decanted and the resulting water was removed. Washed with dilute acidic carbonate solution and then with water. The solution was dried over NaSO4 and the solvent was evaporated. 26.5 g of ethyl p-methoxybenzylthiootate were obtained in the form of a clear yellow oil with a yield of 96%. c. Preparation of (p-methoxybenzylthio)-acetohydroxamic acid. The above product (0.110 mol) diluted with 50 ml of methanol was added to a solution of hydroxylamine prepared from 11.63 g (0.165 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 275 ml of methanol and from 6.32 g of sodium in 275 ml of anhydrous methanol. After keeping overnight at room temperature, the methanol was evaporated, water was added, filtered over carbon and acidified with 3N HCl to precipitate Cp-methoxybenzylthio)acetohydroxamic acid. After straining and washing with water, 1.91.1 g of this acid were obtained, melting immediately at 107°C. Yield: 77%. Example XXIX.-(2,4-dichlorobenzylthio)acetohydroxamic acid (compound of formula 1, where Rx is a group of formula 20, R2 and E3=H). a. Preparation of 2,4-diochlorobenzylthioacetic acid. In a three-necked flask with a capacity of 1 liter there were placed 115.2 g (0.2 mol) of thiomone: disappears in 100 ml of water. The mixture was heated to 50-60°C and 39.1 g (0.2 mol) of 2,4-dichlorobenzyl chloride was added in one go. The mixture was heated to reflux temperature and kept at reflux for 15 minutes. During this time the solution became transparent. Then it was cooled and a solution of 32 g (0.8 mol) of NaOH in 50 ml of water was added dropwise at a temperature of 60°C. It was heated again at reflux temperature for 30 minutes, cooled and a solution of approximately 28 moles of sodium chloroacetate obtained by neutralizing 26.46 g of chloroacetic acid in 200 ml of water with 23.52 g of NaHCO3. The whole was heated at reflux temperature for 30 minutes, cooled, filtered and acidified with 3N HOL. The obtained precipitate was drained, re-dissolved cold in a dilute acid carbonate solution, washed with methylene chloride, filtered and acidified again. 41.7 g of product were obtained, melting immediately in temperature 72-73°C. Efficiency 8a%. b. Preparation of ethyl 2,4-dichlorobenzylthioacetate. 37.65 g (0.15 mol) of the acid obtained above were dissolved in 283 ml of ly2-dichloroacetate, 28.5 ml of anhydrous ethanol and 2.9 ml of concentrated sulfuric acid were added. The whole was kept at reflux temperature for about 6 hours, cooled, the organic phase was decanted, the water formed was removed, and washed with a dilute solution of acidic carbonate and water. The solution was then dried over Na2SO4 and the solvent was evaporated. 43.6 g of a yellow oil consisting of ethyl 2,4-dichloro:benzylthioacetate were obtained. Total efficiency 90%. c. Preparation of (2,4-dichlorobenzylthio)acetohydroxamic acid. The ester obtained above 10 15 29 25 30 35 40 4? 50 55 6929 lmmn £0 (0.156 moles) add) to; hydroxylamine solution prepared from 16.38 g (0.235 molal of hydroxylamine hydrochloride in 300 ml of methanol and 9 g (0.391 gram atom) of sodium in 300 ml of anhydrous methanol. After contacting overnight at room temperature, the methanol was evaporated, water was added and filtered over carbon. , acidified with 3N HCl to precipitate (2,4-dichlorobenzylthio)acetoihydroxamic acid, which was strained and washed with water. 28 g of acid were obtained, melting immediately at 116° C. Yield 67%. Example XXX Acid (2, 6-dichlorobenzylthio)acetohydroxamic, (a compound of formula 1 in which Rx is a group of formula 21, R2 and R3=H). Proceeding as described in Example XXIX, but replacing 2,4-Cl2C6H3CH2Cl with 1-e-CljCgHgCHgCl, 2,6-dichlorobenzylthioacetic acid was obtained (yield 83%, melting point 81-8(20C) and then 2,6-dichlorobenzylthioacetic acid - ethyl chlorobenzylthioacetate (yield 89%) in the form of a yellow oil and (2,6-dichlorobenzylthio)acetohydroxamic acid (yield 71%, melting point 124°C). Example 31. (4-nitrobenzylthio)- -acetohydroxamic, p-N02C6H4CH2-S-CH2-CtO)- -NHOH. a. Preparation of ethyl 4-nitrobenzylthioacetate. 43.2 g (0.2 mol) of p-nitrobenzyl bromide, 200 ml of acetone, 0.2 g of potassium iodide, 24 ml of thioglycolate were introduced into a three-necked flask with a capacity of 1 liter. ethyl, i.e. a slight excess and 27.6 g (0.2 mol) of potassium carbonate. The mixture was kept at reflux temperature for approximately 4 hours until the bromide derivative was completely reacted. Acetone was evaporated, ether and water were added to the obtained oil, the ether phase was washed with a dilute NaOH solution to remove excess thiol, then with a dilute HCl solution and dried to obtain 49 g of the title compound in the form of an orange oil. Efficiency 95%. b. Preparation of (4-nitrobenzylthio)acetohydroxamic acid. The above-obtained ester (0.156 mol) diluted with 50 ml of methanol was added to a solution of hydroxylamine prepared from 16.38 g (0.235 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 300 ml of methanol and 9 g (0.301 gram atom) of sodium in 300 ml of anhydrous methanol. The whole was left overnight at room temperature, the sodium chloride formed was filtered off, the reaction mixture was acidified directly, the solvent was evaporated, the obtained precipitate was dissolved in water and squeezed. After recrystallization from isopropyl alcohol, 27 g of (p-nitrobenzylthio)acetohydroxamic acid were obtained, melting immediately at a temperature of 118-419°C. Efficiency 72%. Example XXXII. [<3,4-Methylenedioxybenzyl)thio]acetohydrokisamic acid, (a compound of formula 1, where Rj is a group of formula 22, R2 and R3*H. a. Preparation of 3,4-methylenedioxyphoensylthioacetic acid. A solution of 18.24 g (0.24 mol) of thiourea in 104 ml of 48% hydrobromic acid and 20 ml of water was placed in a three-necked flask with a capacity of 1 liter, equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser. The mixture was heated to 60°C and 30.4 g (0.2 mol) of piperonyl alcohol were introduced into it. The temperature was raised to 95°C and the mixture was left to cool. Crystals of thiuronium salt appeared. It was filtered and the salt was centrifuged. The precipitate thus obtained was poured into a three-necked flask with a capacity of 500 ml along with 60 ml of sodium hydroxide solution. The mixture was heated to 70°C and 15.6 g (0.164 mol) of chloroacetic acid in 30 ml of water was added dropwise The whole was then kept at reflux temperature for 30 minutes and then cooled. The resulting precipitate was acidified with 3N HCl, dissolved in a dilute solution of acidic sodium carbonate, washed with methylene chloride, filtered over coal and acidified again with 3N HCl in to precipitate the 3,4-methylenedioxybenzylithioacetic acid which was separated. After recrystallization from a mixture of isopropyl ether-petroleum ether (1:1 by volume) 16-2 g of this acid were obtained (yield 40%). Melting point 87°C (melts immediately). b. Preparation of 3,4-methylenedioxybenzylthioethyl acetate. 18.08 g (0.08 mol) of the acid obtained above were dissolved in 160 ml of 1,2-dichloroacetate, 16 ml of anhydrous ethanol and 1.6 ml of concentrated H4SO4 were added. The batch was heated at reflux temperature for about 30 6 hours, cooled, the organic phase was decanted and the water formed was removed, washed with a dilute acid carbonate solution and then with water. The solution was then dried over Na2SO4 and the solvent was evaporated. 21 g of ethyl 3,4-methylenedioxybenzylthioacetate were obtained in the form of an orange oil. Efficiency 96%. c. Preparation of (3,4-methylenedioxyibenzylthio)acetohydroxamic acid. The product obtained above (0.085 mol) was added to a solution of hydroxylamine prepared from 8.76 g (0.126 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 210 ml of methanol and 4.83 g (0.21 gram atom) of sodium in 210 ml of anhydrous methanol. The mixture was left overnight at room temperature, the methanol was evaporated, water was added, it was filtered over carbon, acidified with 3N H2O, the precipitate was filtered off and washed with water. 14.5 g of (3,4-methylenedioxybenzylthio)-acetohydroxamic acid were obtained, melting immediately at a temperature of 127-128°C. Efficiency 70%. so Example XXXIII, Dianethoxybenzylthio)acetohydrokisamic acid, a compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 23, R2 and R3=H). a. Preparation of 3,4-dimethoxybenzylthioacetic acid. In a three-necked flask with a capacity of 55 liters, equipped with a magnetic stirrer and a reflux condenser, 13.07 g (0.1712 mol) of thiourea and 86 ml of water were placed. The whole was heated to a temperature of 50-60° C. and 32 g (0.1712 mol) of 3,4-dimethoxy-M benzyl chloride were introduced at one time. Heated to boiling and kept under these conditions for 15 minutes, the solution then became clear. Then it was cooled to 60°C and a solution of 27^52 g (0.688 mol) of NaOH in 43 ml of water was melted. W was heated again at reflux temperature for 30 minutes at 31 lfs m 3? The mixture was cooled and a solution of sodium chloroethane obtained by neutralizing 22.76 g of chloroacetic acid in 172 ml of water with 20.23 g of NaHCO3 was added dropwise at a temperature of 60-70°C. The mixture was heated at reflux for 30 minutes, cooled, filtered and acidified with 3N HCl. After recrystallization from toluene, 28.7 g of 3,4-dimethoxybenzylthioacetic acid were obtained. Efficiency 69%. Melting point 9-4°C (instant melting). b. Preparation of methyl 3,4-dimethoxybenzylthioacetate. 24.2 g (0.1 mol) of the above-obtained acid were dissolved in 200 ml of anhydrous methanol and 4 ml of concentrated sulfuric acid were added. The whole was refluxed for about 3 hours, the methanol was evaporated and the residue was diluted with ether. , the organic layer was washed with a dilute solution of sodium acid carbonate, then with water, dried over Na2SO4 and the solvent was evaporated. 24.2 g (94% yield) of the title compound were obtained in the form of an orange oil. c. Preparation of (3,4-diniethoxybenzylthio)aceitohytdroxamic acid. The ester obtained above (0.0945 mol) was added to a solution of hydroxylamine prepared from 9.95 g (0.143 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 200 ml of methanol and 5.45 g (0.237 gram atoms) of sodium in 200 ml of anhydrous methanol. The mixture was left overnight at room temperature, the precipitate was filtered off, the methanol was evaporated, water was added, it was filtered over coal, acidified with 3N HCl, methylene chloride was added to the oil obtained, dried over Na2SO4, evaporated and taken up with ethyl acetate. After filtration and washing with ether, 16.9 g (70% yield) of the title compound were obtained, melting immediately at 78° C. Example XXXIV. [N-(p-chlorophenyl)-ureido]acetóhydroxamic acid, p-Cl C6H4NH-COUNH-CH2-C Proceeding essentially as described in Example XXVI, but replacing the phenyl isocyanate with p-chlorophenyl isocyanate, the following was obtained: N- Ethyl (p-chlorophenyl)ureidoacetate (yield 62%, melting point 160-461°C) and CRL 40517 after crystallization from a mixture of dimethylformamide-ethanol (1: 1 by volume). Yield 58%, melting point 220-222°C (with decomposition). Example XXXV. α-naphthylcarbamyl-α-ethohydroxamic acid (a compound of formula 1, in which Rx is a group of formula 24, R2 and R3 are hydrogen, code no. CRL 40518). a. Preparation of ethyl a-naphtha and naphtha. While stirring, a solution of 28.6 g (0.2 mol) of α-naphthylamine in 200 ml of anhydrous benzene was refluxed and a solution of 15 g (0.1 mol) of ethylmalonyl chloride in 50 ml of anhydrous benzene was added dropwise. The mixture was heated under reflux for another hour, the precipitate of α-naphthylamine hydrochloride was strained and washed with ether. The filtrate was washed with dilute HCl and water. It was dried, evaporated to dryness under reduced pressure, isopropyl ether was added, filtered and recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether (1:1 by volume). 23.5 g (yield 91%) of the title compound were obtained, melting point 80-81°C. c. Preparation of CRL 40518. 19.3 g (0.075 mol) of ethyl 5α-naphytylltcarbamylacetate was treated with a hydroxylamine solution prepared from 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 3.68 g of sodium in 250 ml of methanol. After 5 hours of contact, it was evaporated to dryness under reduced pressure, 400 ml of cold water were added, filtered on carbon, cold precipitated with 3N HCl, filtered and washed with water. After recrystallization from ethanol, CRL 40318 was obtained with a yield of 62%. Melting point 184-186°C (decomposition). 15 Example XXXVI. 1-<4-ibenzihydrylpiperazino)acetohydroxamic acid hydrochloride (compound of formula 1, in which Rx is a group of formula R2 and R3 are hydrogen, code no. 40536). 20 a. Preparation of 1-(4-benzhydrylpiperazino)-ethyl ethane. While stirring, a mixture of 17.5 g (0.07 mole) of benzylpiperazine, 12.76 g (0.07-5 mole) of ethyl bromoacetate, 9.8 g of ethyl bromoacetate was heated under reflux for 4 hours. (0.07 mol) potassium carbonate and 0.1 g potassium iodide in 180 ml ethanol. After overnight, it was evaporated to dryness under reduced pressure, 250 ml of ether were added, washed three times with water, extracted with 3N HCl, Na2CO3 was precipitated, filtered off, washed with water and dried. 21.5 g of the title compound were obtained, melting point 54-56°C. Efficiency 91%. b. Preparation of CRL 40536. A solution of hydroxylamine was prepared from 4.2 g (0.06 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 2.5 g (0.11 gram atom) of sodium in 250 ml of methanol. The precipitate was filtered off and 16.9 g (0.05 mol) of the above product was added to the filtrate. The next day it was evaporated under reduced pressure, water, isoneutralized 3N HCl were added, extracted with methylene chloride, the extract was washed with water, dried, evaporated under reduced pressure, an ethanol solution of hydrogen chloride was added to the residue, the precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol. . CRL 45-40536 was obtained with a yield of 421%, melting point 206--Ej08oC (with decomposition). Example XXXVII. N,N-diphenylureidoacetohydroxamic acid. (C6H5)2N-00-NH-CH2C(0)-NHOH code no. 40537. 50 a. Preparation of ethyl N,N-diphenylfureidoacetate. A sodium methanol solution was prepared from 4.6 g (0.2 gram atom) of sodium in 100 ml of anhydrous methanol. This solution was poured cold into a solution of 28 g (0.2 mol) of aminoacetate hydrochloride:5* ethyl in 150 ml of methanol. The sodium chloride formed was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure and 200 ml of benzene were added to the residue, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 100 ml of benzene was added to the oily residue ff and a solution of 21 g (0.09 mol) of diphenylcarbamyl chloride in 50 ml of benzene was added dropwise at a temperature of 25-30°C. Stirred for another 4 hours at 30°C, washed with water, dried, evaporated to dryness under reduced pressure and recrystallized from ethanol.33 Nana-34 to obtain 20.8 g of the title product, melting point 106°C. Efficiency 78%. b. Preparation of CRL 40537. 18 g (0.06 mol) of the product obtained above were added to 250 ml of a methanolic solution of hydroxylamine prepared from 5.6 g (0.08 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 3.45 g of sodium. After 24 hours of contact, it was evaporated to dryness under reduced pressure, water was added, precipitated with 3N HCl, washed with water, dried and recrystallized from diethylformamide to obtain CRL 40537 with a yield of 65%. Melting point 228-230°C (with decomposition). Example XXXVIII. (1-Athiamantyl)-carbamylacetohydroxamic acid (formula 27, code no. 40499). a. Preparation of ethyl acid. At a temperature of 20°C, stirring was carried out until 30.4 g (0.2 mol) of 1-adamaintinine was dissolved in 200 ml of anhydrous benzene, and then a solution of 15 g (04 mol) of ethyl malonate chloride in 30 ml of benzene. After standing overnight, the adamantamine hydrochloride was filtered off, washed with benzene, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure, isopropyl ether was added and the precipitate was filtered off. The desired product was obtained with the yield 70*/o. Melting point 97-96° C. b. Preparation of CRL 40499. 15.1 g (0.057 mol) of the product obtained above was added to a methanol solution of hydroxylamine prepared from 4.2 g of hydroxylamine hydrochloride and 2.75 g of sodium in 150 ml of anhydrous methanol. Stirred for 4 hours at 25°C, evaporated, methanol under reduced pressure, 300 ml of water added, acidified with 3N HCl, the precipitate was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from ethanol. CRL was obtained. 40499 with a yield of 57*/*, melting point 215-216°C (with decomposition). *0 Patent claim A method of preparing new acetohydroxamic acids of the general formula 1, in which R2 and R3 are the same or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group with 1-6 carbon atoms, and Rj denotes an alkyl group with 1-6 carbon atoms. 6 carbon atoms, an N,N-disubstituted carbamyl group of the formula ZAN-CO-, in which Zx and Z2^a are the same or different and denote a cycloalkyl group 50 with 5r-6 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted, in particular by one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, an NHg, NO2 or CF3 group, a 3-hydantoinyl group of formula 2, in which Xj is a phenyl group optionally substituted, especially with one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, an NH2 or CF3 group or * halogen atom, Xj is a hydrogen atom, an alkyl group with 1-6 carbon atoms a or a phenyl group optionally substituted with one or more groups such as an alkyl group with 1-R4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, halogen atom, NHg group, NO| or CF3 a benzhydrylcanbonamide group of formula 3, in which each phenyl group may be substituted in particular by one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, halogen atoms, NHg groups, NO2 or CF3, a group of the formula ZjCHj-S-, in which Z3 is an aryl group, especially an α-naphthyl, 0-naphthyl or phenyl group, each of which may be substituted with one or more alkyl groups having 1-4 carbon atoms and alkoxy with 1-4 carbon atoms, a halogen atom, NH2, NOa or CF3 groups, a group with the formula Z4-A-, in which Z4 is a phenyl group, an a-naphthyl group, an 0-naphthyl group, in which each phenyl ring , may be substituted in particular by one or more groups such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, an NHr NOa or CF3 group or an adrantyl group, and A means groups with the formulas -NHCO-, -N(alkyl C1-4)CO-, -N(cyclo-alkyl X! 5^)CO-, rCONH-, -CON(alkyl C1-4)-, -OON- -(cyclopalkII t^)-, -NHCONH-, -N^^COiNH-, group of formula 4, except that Z4 may be a benzhydryl group optionally substituted with one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy groups, halogen atoms, NH2, NO2 or CF3 groups in each of the two phenyl rings of this group, when A is different from -CONH-, a group of the formula Z'4-NH-, in which Z'4- is a phenyl group preferably substituted with one or more halogen atoms, or R1 is a benzimidazolyl group of the formula 5, in which Z5 is an aryl group, especially phenyl, and the aryl group and ring (a) may be optionally substituted with one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, halogen atom, NHj, NO2 or CF3 groups or Rx means a tricyclic group (T) of the formula 6, in which Yx means a -OH^CH2-, or -S- group, Y2 means a -N- moiety, Y3 means -CH2- or -CO- group, and each phenyl ring may be substituted in particular by one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, halogen groups, NH^NO2 or CF3, optionally in the form of their metallic salts or their acid addition salts when Rx is a residue of a basic nature, characterized in that an acetic acid derivative of the formula 26, in which R1, R2 and R3 have the above-mentioned meanings ¬ no and Z is a halogen atom or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms is reacted with. hydroxylamine.113 772 KrV~ NHO R3 Formula 1 X, N :0 0 Formula 2 Formula 4 // \s CH-CO -NH- Formula 3 vjy2-Y3- C6H, C6H3 6H5' ar o c I Ri-C-Cx -.0 NHO-M Formula 7 Formula 9 Cl-fCH2-S Cl Formula 11 N-CO- CHZCHS CJH,4—fO II o Formula 10 p-ClC6H< p-ClCfcl-^-j- K NHJI ii O Formula 12 ,*0 \x ^CH2-S - Cl ci' CU0-NH- Cl -NH-CO- Formula 16 CHA CHP-f VNH-CO- CH,0 Style 18113 772 Q-NH-CO- Style 19 Q"CHrS" xi Style 21 CH3Q- PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kwasów acetohy- droksamowych o wzorze ogólnym 1, w którym R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo- 45 doru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, zas Rj oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, N,N-dwupodstawiona grupe karbamylowa o wzorze ZAN-CO-, w którym Zx i Z2^a jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja grupe cykloalkilowa 50 o 5r—6 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa .0 1—4 atomach wegla, metylenodioksy, atom chlorowca, grupa NHg, N02 lub CF3, grupe w 3-hydantoinylowa o wzorze 2, w kfórym Xj ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami takimi jak grupa alkilowa o 1^4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa NH2, lub CF3 lub •* atom chlorowca, Xj oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach we$a lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma gru¬ pami takimi jak grupa alkilowa o l-r4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, metyle¬ nodioksy, atom chlorowca, grupa NHg, NO| lub CF3 grupe benzhydrylokanbonamidojwa o wzorze 3, w którym kazda grupa fenylowa moze byc podsta¬ wiona zwlaszcza jedna lub kilkoma grupami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, alkoksylowymi o 1^4 atomach wegla, atomami chlorowca, grupa¬ mi NHg, N02 lub CF3, grupe o wzorze ZjCHj-S-, w którym Z3 oznacza grupe arylowa, zwlaszcza grupe a-naftylowa, 0-naftylowa lub fenylowa, z których kazda moze byc podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la alkoksylowymi o 1—4 atoniach wegla, atomem chlorowca, grupami NH2, NOa lub CF3, grupe o wzorze wzorze Z4-A-,w którym Z4 oznacza grupe fenylowa, grupe a-naftylowa, grupe 0-nafty- lowa, w których kazdy pierscien fenylowy , moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kilkoma gru¬ pami takimi jak grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, mety¬ lenodioksy;''atom chlorowca, grupa NHr NOa lub CF3 badz grupe adarnantyiowa, zas A oznacza gru¬ py o wzorach -NHCO-, -N(alkil C1-4)CO-, -N(cyklo- alkil X!5^)CO-, rCONH-, -CON(alkil C1-4)-, -OON- -(cyklpalkll t^)-, -NHCONH-, -N^^COiNH-, grupe o wzorze 4, z tym, ze Z4 moze oznaczac grupe benzhydrylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi o 1^4 ato¬ mach wegla, grupami alkoksylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, grupami metylenodioksy, atomami chlorowca, grupami NH2, N02 lub CF3 w kazdym z obu pierscieni fenylowych tej grupy, gdy A Jest rózne od -CONH-, grupe o wzorze Z'4-NH-, w któ¬ rym Z'4- oznacza grupe fenylowa korzystnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, albo R1 oznacza grupe benzimidazolilowa o wzo¬ rze 5, w którym Z5 oznacza grupe arylowa zwlasz¬ cza fenylowa, przy czym grupa arylowa i pierscien (a) moga byc ewentualnie podstawione jedna lob kilkoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach weg¬ la, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, meityle- nodioksy, atomem chlorowca, grupami NHj, N02 lub CF3 lub Rx oznacza grupe trójcykliczna (T) o wzorze 6, w którym Yx oznacza grupe -OH^CH2-, lub -S-, Y2 oznacza ugrupowanie -N-, Y3 oznacza grupe -CH2-, lub -CO-, a kazdy pierscien fenylo- wy moze byc podstawiony zwlaszcza jedna lub kil¬ koma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla* alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, metyleno¬ dioksy, atomem chlorowca, grupami NH^ N02 lub CF3, ewentualnie w postaci ich soli metalicznych lub ich soli addycyjnych z kwasami gdy Rx ozna¬ cza reszte o charakterze zasadowym, znamienny tym, ze pochodna kwasu octowego o wzorze 26, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie a Z oznacza atom chlorowca lub grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla poddaje sie reakcji z. hydroksyloamina.113 772 KrV~ NHO R3 Wzór 1 X, N :0 0 Wzór 2 Wzór 4 // \s CH-CO-NH- Wzór3 vjy2-Y3- C6H, C6H3 6H5' ar o c I Ri-C-Cx -.0 NHO-M Wzór 7 Wzór 9 Cl-fCH2-S Cl Wzór 11 N-CO- CHZCHS CJH,4—fO II o Wzór 10 p-ClC6H< p-ClCfcl-^-j- K NHJI ii O Wzór 12 ,*0 \x ^CH2-S - Cl ci' CU0-NH- Cl -NH-CO- Wzór 16 CHA CHP-f VNH-CO- CH,0 Wzór 18113 772 Q-NH-CO- Wzór 19 Q"CHrS " xi Wzór 21 CH3Q- PL PL1. Patent claim A method of preparing new acetohydroxamic acids of the general formula 1, in which R2 and R3 are the same or different and denote a hydrogen atom or an alkyl group with 1-6 carbon atoms, and Rj denotes an alkyl group with 1-6 carbon atoms. 6 carbon atoms, an N,N-disubstituted carbamyl group of the formula ZAN-CO-, in which Zx and Z2^a are the same or different and denote a cycloalkyl group 50 with 5r-6 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted, in particular by one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, an NHg, NO2 or CF3 group, a 3-hydantoinyl group of formula 2, in which Xj is a phenyl group optionally substituted, in particular by one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, an NH2, or CF3 group or a halogen atom, Xj is a hydrogen atom, an alkyl group with 1-6 carbon atoms A or a phenyl group optionally substituted with one or more groups such as an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, an NHg group, NO | or CF3 a benzhydrylcanbonamide group of formula 3, in which each phenyl group may be substituted in particular by one or more alkyl groups with 1-4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, halogen atoms, NHg groups, NO2 or CF3, a group of the formula ZjCHj-S-, in which Z3 is an aryl group, especially an α-naphthyl, 0-naphthyl or phenyl group, each of which may be substituted with one or more alkyl groups having 1-4 carbon atoms and alkoxy with 1-4 carbon atoms, a halogen atom, NH2, NOa or CF3 groups, a group with the formula Z4-A-, in which Z4 is a phenyl group, an a-naphthyl group, an 0-naphthyl group, in which each phenyl ring , may be substituted in particular by one or more groups such as an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, an NHr NOa or CF3 group or an adrantyl group, and A means groups with the formulas -NHCO-, -N(alkyl C1-4)CO-, -N(cyclo-alkyl X1-5^)CO-, rCONH-, -CON(alkyl C1-4)-, -OON - -(cyclpalkll t^)-, -NHCONH-, -N^^COiNH-, a group of formula 4, except that Z4 may be a benzhydryl group optionally substituted with one or more alkyl groups with 1^4 carbon atoms, alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, methylenedioxy groups, halogen atoms, NH2, NO2 or CF3 groups in each of the two phenyl rings of this group, when A is different from -CONH-, a group with the formula Z'4-NH- , in which Z'4- is a phenyl group preferably substituted with one or more halogen atoms, or R1 is a benzimidazolyl group of the formula 5, in which Z5 is an aryl group, especially phenyl, wherein the aryl group and the ring (a) may be optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, NHj, NO2 or CF3 groups or Rx denotes a tricyclic group (T) of the formula 6, in which Yx is a group -OH^CH2-, or -S-, Y2 is a moiety -N-, Y3 is a group -CH2-, or -CO-, and each phenyl ring may be substituted in particular by one or several alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, methylenedioxy, a halogen atom, NH^NO2 or CF3 groups, optionally in the form of their metallic salts or their acid addition salts when Rx is a residue of a basic nature, characterized in that the acetic acid derivative of formula 26, in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and Z is a halogen atom or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, is reacted z. hydroxylamine.113 772 KrV~ NHO R3 Formula 1 -.0 NHO-M Formula 7 Formula 9 Cl-fCH2-S Cl Formula 11 N-CO- CHZCHS CJH,4—fO II o Formula 10 p-ClC6H< p-ClCfcl-^-j- K NHJI ii O Formula 12 ,*0 \x ^CH2-S - Cl ci' CU0-NH- Cl -NH-CO- Formula 16 CHA CHP-f VNH-CO- CH,0 Formula 18113 772 Q-NH-CO- Formula 19 Q"CHrS " xi Model 21 CH3Q- PL PL
PL1977198229A 1977-02-15 1977-05-19 Process for preparing novel acetohydroxamic acids PL113772B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB629877 1977-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL198229A1 PL198229A1 (en) 1978-08-28
PL113772B1 true PL113772B1 (en) 1980-12-31

Family

ID=9811962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977198229A PL113772B1 (en) 1977-02-15 1977-05-19 Process for preparing novel acetohydroxamic acids

Country Status (5)

Country Link
GR (1) GR58464B (en)
HU (1) HU172677B (en)
OA (1) OA05646A (en)
PL (1) PL113772B1 (en)
YU (4) YU39996B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
YU40084B (en) 1985-06-30
YU189582A (en) 1983-01-21
HU172677B (en) 1977-11-28
YU40085B (en) 1985-06-30
GR58464B (en) 1977-10-12
OA05646A (en) 1981-04-30
YU40086B (en) 1985-06-30
PL198229A1 (en) 1978-08-28
YU189682A (en) 1983-01-21
YU119977A (en) 1983-01-21
YU39996B (en) 1985-06-30
YU189782A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4209524A (en) Acetohydroxamic acids
RU2097371C1 (en) N-PHENYLALKYL-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF α-AMINOCARBOXAMIDE, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACOLOGICALLY ACTIVE COMPOSITION ON THEIR BASE AND A METHOD OF DISEASE DEVELOPMENT PROPHYLAXIS
EP0496378B1 (en) Biphenylderivatives, drugs containing these compounds and processes for their preparation
NZ268614A (en) Acetamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1584462A (en) N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK123898A3 (en) Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
PL148590B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine
FR2528038A2 (en) BENZHYDRYLSULFINYLACETAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THERAPEUTICS
PT86425B (en) METHOD FOR THE PREPARATION OF 8-SUBSTITUTED 2-AMINOTETHALINES
PL98342B1 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF 1-KETO-2-ARYL- / OR THENYL / -2-SUBSTITUTED-INDANOXY- / OR THIO / -5-ALCOXYLIC ACID
MXPA06011826A (en) Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives.
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE3411993A1 (en) SUBSTITUTED BENZOPYRANS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS
DE69414194T2 (en) Amino acid derivatives and their use as enkephalinase inhibitors
DE1518877A1 (en) Benzenesulfonylureas and process for their preparation
PL113772B1 (en) Process for preparing novel acetohydroxamic acids
PL99875B1 (en) METHOD OF MAKING NEW THENYL-RELATIVE-FURYL-PHENYL-O- / AMINO-ALKYL KETONE OXIMES /
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
HU178851B (en) Process for preparing new benzthiazol derivatives
DE2751224A1 (en) NEW SUBSTITUTED PHENYLGLYCOLIC ACIDS, THEIR ESTERS AND SALTS, PROCEDURES FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE2106620C3 (en) ureidobenzyl alcohols and process for their preparation
DE68908838T2 (en) Pharmaceutically active dithiokete derivatives.
KR800001032B1 (en) Process for manufacturing acetohydroxamic acid
NZ332859A (en) pyridinyl, pyrimidinyl or benzofuranyl methylamino substituted cyclobutene-3,4-dione derivatives
CH646939A5 (en) ALPHA HALOGENMETHYL AMINO ACIDS.