NL8204462A - Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. - Google Patents
Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204462A NL8204462A NL8204462A NL8204462A NL8204462A NL 8204462 A NL8204462 A NL 8204462A NL 8204462 A NL8204462 A NL 8204462A NL 8204462 A NL8204462 A NL 8204462A NL 8204462 A NL8204462 A NL 8204462A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- radical
- methylphenyl
- chloro
- hydroxy
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
* Λ * 4 -1- 22766/Vk/mb
Korte aanduiding: Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutisehe toepassing.
De uitvinding heeft betrekking op benzylideenderivaten. De 5 uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze benzylideenderivaten en op de therapeutisehe toepassing hiervan.
De verbindingen volgens de uitvinding worden hierdoor geken-merkt, dat ze overeenkomen met formula 1, weergegeven op het formuleblad, waarin n 44n geheel getal is van 1-12, R een NHg-, 0H-, OM-radikaal voor-10 stelt waarbij M een alkalimetaal of aardalkalimetaal is, X^, X2 en X^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, halogeenatoora, methoxy-radikaal of een rechteof vertaktealkylradikaal met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
De bij voorkeur toegepaste verbindingen volgens de uitvinding 15 koraen oversea met formula 3, vermeld op het formuleblad, waarbij de substituenten dezelfde betekenissen hebben als hierboven is aangegeven en met name zijn dit verbindingen waarbij X^ een ohlooratoom is of een methylradikaal, X^ een ohlooratoom, methyl-, ethyl-, isopropyl- of butylradikaal is of een raethoxyradikaal en X^ een waterstofatoom is.
20 Van de verbindingen zijn de verbindingen waarbij N gelijk is aan 3, R de bovenvermelde betekenis heeft, X^ een ohlooratoom of CH^-radikaal is, een ohlooratoom of CH^-radikaal is en X^ een waterstofatoom is verdient de voorkeur.
Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen volgens de uit-25 vinding worden bereid door een benzofenonverbinding met formule 2, vermeld op het formuleblad, te doen reageren met een verbinding met formule HgN-iCHgJ^-COR, eventueel in de vorm van een zout zoals het hydrochloride, bij een temperauur van 20-120 °C in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of een mengsel van methanol/tolueen in aanwezig-30 heid van een base.
De benzofenonverbindingen waarvan wordt uitgegaan zijn nieuwe stoffen en worden bereid volgens reaetieschema A, vermeld op het formuleblad.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende 35 voorbeelden.
8204462 -2- 22766/Vk/mb f ,
Voorbeeld I
3-[^(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methyleenj amnqjpropaanzuur (X^ a 5-C1, X2 = 4-C1, X^ = H, R = OH, n = 2).
a) (5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ehloorfenyl)methanon.
5 In 800 ml dichloormethaan bracht men 13,6 g 4-chloor 2-methyl- fenol en 15 g 4-chloorbenzoSzuurchloride met elkaar In reactie in aan-wezigheid van 13 ml tristhylamine. Zodoende verkreeg men een tussenver-binding met formule 4, vermeld op het formuleblad, met een smeltpunt van 98-99 °C. Deze stof bracht men in reactie met 20 g aluminiumchloride bij 10 een temper a tuur van 160 °C. Zodoende verkreeg men de beoogde ketonver-binding die smolt bij 41,2 °C.
b) Aan 2 1 tolueen en 0,5 1 methanol werd 98,4 g (0,35 mol) (5-ehloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methanon, 19 g (0,35 mol) natriummethylaat en 31,2 g (0,35 mol) /¾-alanine toegevoegd.
15 Het mengsel werd geleidelijk verwarmd en het ternaire systeem werd af-gedestilleerd bij 62 °C. Nadat men een Dean-Stark-kolom had aangebracht werd de temperatuur verhoogd tot terugvloeikoeling voor tolueen ge-durende 6 uren. Het mengsel werd verdampt onder verlaagde druk totdat. het droog was. Het vaste residu werd fijngemaakt met ether en gefil-20 treerd, De vaste stof werd opgelost in 1,5 1 water en de waterige oplos-sing aangezuurd door toevoeglng van citroenzuur tot een pH-waarde van 4.
De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, daarna opgelost in CHCl^.
De chloroformoplossing werd gedroogd over MgSO^ en daarna ingedampt onder verlaagde druk. De aldus verkregen vaste stof werd fijngewreven in 25 petroleumether, afgefiltreerd en gedroogd. Zodoende verkreeg men het beoogde zuur, dat smolt bij een temperatuur van 137,5-138 °C.
Voorbeeld II
3-£{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methyleen} amino]propanamide.
30 (X1 = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = H, R s NH2, n = 2)
Onder afzuiging werd 5,56 g (0,0312 mol) carbonyldiimldazool in kleine hoeveelheden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 11 g (0,0312 mol) van het zuur verkregen in voorbeeld I, in 150 ml droge THF. Het roeren werd gedurende 1,5 uur voortgezet bij omgevingstempera-35 tuur, waarna de oplossing werd uitgegoten in 100 ml vloeibare NH^ en het mengsel werd geroerd totdat ammoniak volledig was verdampt, hetgeen plaats-had na ongeveer 3 uren. Het residu werd ingedampt onder verlaagde druk totdat het droog was. Het residu werd vervolgens opgelost in CH2C12, 8204462 Λ » , τ -3- 22766/Vk/mb gewassen met water, met een oplossing verzadigd met natriumbicarbonaat en daarna gedroogd over MgSO^. Na indampen verkreeg men een vaste stof die chromatografisch werd gezuiverd over een kolom gevuld met SiO^ en AcOEt als elueermiddel. De verkregen vaste stof werd herkristalliseerd 5 uit AcOEt ter verkrijging van een gele vaste stof met een smeltpunt van 162-163 °C.
Voorbeeld III
4-[|(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methy-leenjj butaanamide.
10 (X1 S 5-C1, X2 S 4-C1, X3 r H, R = NH2> n = 3).
Aan een oplossing van 1,97 g (0,0142 mol) 4-arainobutaanamide en 0,79 g (0,0146 mol) natriummethylaat in 500 ml MeOH werd 4 g (0,0142 mol) 5-chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ohloorfenyl)methanon toege-voegd en daarna 200 ml ethanol. Het mengsel werd tot droog ingedampt.
15 Vervolgens werd 600 ml ethanol aan het residu toegevoegd waarna het opnieuw tot droog werd ingedampt. Deze laatste bewerking werd vijf keer herhaald. De vaste stof werd opgelost in CH2C12, De oplossing werd gewassen met water, gedroogd over MgSO^, afgefiltreerd en ingedampt onder ver-laagde druk. De verkregen olie werd herkristalliseerd in petroleumether.
20 De gele kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met ether en herkristalliseerd in ethylacetaat en daarna behandeld met actieve kool. Het smeltpunt was 155-156 °C.
Voorbeeld IV
4-£{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl) methy-25 leen] amino] butaanzuur.
(X1 = 5-Cl, X2 = 4-C1, X3 = H, R = OH, n = 3).
In een mengsel van 200 ml ethanol en 400 ml methanol bracht men 2,2 g (0,0213 mol) 4-aminobutaanzuur, 1,16 g (0,0213 mol) natriummethylaat en 6 g (0,0213 mol) (5-chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl)(4-30 chloorfenyl) methanon, waarna men het mengsel indampte tot droog. Ethanol werd opnieuw toegevoegd aan het residu in een hoeveelheid van 500 ml en daarna werd het mengsel ingedampt tot droog. Deze laatste bewerking werd vier keer herhaald. Het residu werd opgelost in 1 1 water en de pH werd ingesteld op 4 door het toevoegen van citroenzuur. Het precipi-35 taat werd afgefiltreerd, gewassen met water en daarna opgelost in CH2C12. De organische oplossing werd gewassen met water, gedroogd over MgSO^, gefiltreerd en ingedampt ter verkrijging van een olie die kristal-liseerde in petroleumether en twee keer herkristalliseerd uit AoOEt.
8204462 -4- 22766/Vk/rab i ·
Het smeltpunt was 131-132 °C.
Voorbeeld V
4-[j(5~Chl°°r 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methy-leenj amino natriumbutanoaat.
5 (X1 s 5-Cl, X2 = 4-C1, X3 = H, R = ONa, n = 3).
Aan een oplossing van het zuur, zoals vermeld in voorbeeld IV
in een hoeveelheid van 3,2 g (0,0087 mol) in 200 ml methanol werd toege- voegd een oplossing van 11,68 ml 0,748N (0,0087 mol) natriummethylaat.
Het mengsel werd ingedarapt onder verlaagde druk tot bij 30 °C tot droog 10 en men voegde 150 ml ether toe en dampte het mengsel opnieuw in tot droog. Het residu werd opgenomen in ether en afgefiltreerd. De gele vaste stof werd gedroogd in een exsiccator onder verlaagde druk in aan- wezigheid van Po0_. Het smeltpunt was hoger dan 240 °C.
^ b
Voorbeeld VI
15 4-[{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ethylfenyl)methy- leenj amino]butaanzuur en het natriumzout hiervan.
(X. = 5-C1, X0 = 4-C0Hc, X_ = Η, n =3, R = OH en ONa).
I d d o O
a) (5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ethylfenyl)methanon.
3
Aan 500 cm thionylchloride voegde men onder roeren snel 20 200 g (1,33 mmol) 4-ethylbenzoSzuur toe. Men bracht het mengsel op een temperatuur voor terugvloeikoeling gedurende 4 uren. Na verdampen van S0C12 en destillatie vefkreeg men 4-ethylbenzoylchloride.
Aan een oplossing van 42,8 g(0,3 mol) 4-chloor 2-methylfenol en 30,4 g (0,3 mol) triSthylamine in 1 1 ether voegde men druppelsgewijs 3 25 een oplossing toe van 50,6 g (0,3 mol) 4-ethylbenzoylchloride in 200 cm ether. Na 4 uren roeren bij omgevingstemperatuur en nadat men het mengsel 3 gedurende een nacht had laten staan voegde men 500 cm water toe aan het reactiemengsel. Na deeanteren werd de organische fase gewassen met "gecarboneerd" water, daarna met water en gedroogd over MgSO^. Na in-30 dampen verkreeg men een bruine olie met formule 5, vermeld op het for-muleblad.
3
In een erlenmeyer van 500 cm bracht men 82 g (0,3 mol) van de bovenvermelde ester en verwarmde het mengsel tot 100 °C onder roeren. Vervolgens voegde men in kleine hoeveelheden 82 g (0,615 mol) aluminium-35 chloride toe, waarna men df» temperatuur langzaam verhoogde tot 180-185 °C, welke temperatuur gedurende 10 rainuten werd gehandhaafd.
Over het opnieuw afgekoelde residu goot men vloeibare stikstof uit ora het produkt door breken fijn te maken. Het aldus fijngemaakte 8204462 4 i -5- 22766/Vk/mb produkt werd toegevoerd aan een geroerd mengsel van 200 cm water, 3 200 g ijs en 20 cm 12N zoutzuur. Het produkt werd geSxtraheerd met methyleenchloride, gewassen met water en gedroogd over MgSO^. Het in-gedampte extract werd gezuiverd over een kolom Kieaelgel 40 Merck met 5 als elueermiddel een mengsel van petroleumether/methyleenchloride (8/2). Het verkregen produkt smolt bij 152-155 °C.
b) 4-[|(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ethylfenyl)methy-leenj aminoJ butaanzuur en het natriurazout hiervan.
In 500 cm^ absolute ethanol bracht men 0,84 g (0,0365 mol) 10 natrium. Men voegde 3,75 g (0,0364 mol) ^ -aminoboterzuur en 10 g (0,0364 mol) benzofenon toe, verkregen zoals boven aangegeven, aan de oplossing van natriumethylaat. Ethanol werd in een hoeveelheid 3 3 van 300 cm langzaam afgedestilleerd en daarna werd 300 cm absolute ethanol toegevoegd en werd dezelfde hoeveelheid ethanol opnieuw afge- 15 destilleerd.
Na indampen werd het residu herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol/ethanol (8/2). Na wassen met ether en drogen ge-durende 8 uren bij 100 °C onder verlaagde druk verkreeg men het natriurazout dat smolt bij ongeveer 250 °C onder ontleding.
20 Een monster van het natriumzout werd opgelost in water. Het mengsel werd aangezuurd tot een pH-waarde van 4 met eitroenzuur en daarna geSxtraheerd met methyleenchloride.
Na wassen met water, drogen over MgSO^ en indampen werd het zuur gekristalliseerd door fijnwrijven in pentaan, Het smeltpunt was 25 121-122 °C.
Voorbeeld VII
4-[|(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ethylfenyl) methy-leenj amino J butaanamide.
(X1 = 5-Cl, X2 = 4-C2H5, X3 = Η, n = 3, R = NHg).
30 In een erlenmeyer van 1000 cm^ bracht men 0,84 g (36,5 mmol) 3 natrium en 500 cm absolute ethanol. Nadat de reactie was beSindigd voegde men 5,05 g (36,4 mmol) gabamidehydrochloride toe, daarna 10 g (36,4 mmol) (5-chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-ethylfenyl)methanon.
3 3
Langzaam werd 300 cm ethanol afgedestilleerd, waarna 300 cm absolute 35 alcohol werd toegevoegd en dezelfde hoeveelheid opnieuw afgedestilleerd.
Na indampen tot droog werd hiet residu gegxtraheerd met methyleenchloride en de organische fase gewassen met water, daarna gedroogd over MgSO^.
8204462 ί -6- 22766/Vk/mb
Na indampen werd het residu herkristalliseerd uit methanol.
Na wassen met ether en drogen gedurende 8 uren blj een temperatuur van 80 °C onder verlaagde druk verkreeg men het amide.
Voorbeeld VIII
5 4-[{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-isopropylfenyl)- methyleenj aminojbutaanamide.
(X1 = 5-Cl, X2 = 4-iC3H?, X3 s Η, n = 3, R = NHg).
a) (5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-isopropylfenyl)metha- non.
10 In een platbodemkolf van 250 ml bracht men 15,61 g (0,109 mol) 4-chloor 2-methylfenol, 15,37 ml (0,109 mol) triSthylamine en 150 ml CS2C12·
Men bracht het mengsel op 40 °C,voegde druppelsgewijs 20 g (0,109 mol) 4-isopropylbenzogzuurchloride toe. Men bracht het mengsel 15 gedurende 8 uren tot koken. Vervolgens werd het ingedampt tot droog, waarna de droge stof werd geSxtraheerd met CH2C12, gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristaliiseerd uit pentaan. Zodoende verkreeg men witte kristallen met een smeltpunt van 61-62 °C·.
In een erlenmeyer met een grote hals bracht men 30 g 20 (0,103 mol) verbinding met formule 6, vermeld op het formuleblad,
Onder roeren werd het reactiemengsel verwarmd tot 90 °C en in kleine hoeveelheden werd 30 g (0,224 mol) A1C13 toegevoegd, waarna het mengsel werd verwarmd tot 180 °C, op welke temperatuur het gedurende 10 minuten werd gehouden. Vervolgens werd het afgekoeld tot 50 °C, waarna 100 ml 25 vloeibare stikstof werd toegevoegd en geroerd gedurende 10 minuten. Zodoende verkreeg men een poeder dat men deed neerslaan in een mengsel van 200 g ijs en 100 ml geconcentreerde HC1. Het mengsel werd geSxtraheerd met CH^Clg, gewassen met water, gedroogd en ingedampt. De olie werd af- gefiltreerd over siliciumoxide ter zuivering. Zodoende verkreeg men een 22 5 30 gele olie met een brekingsindex η p l· · - 1,619.
b) 4-[{5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-isopropylfenyl)-methyleen}amino]butaanamide.
In een kolf van 500 ml bracht men 6 g (0,02 mol) (5-chloor- 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-isopropylfenyl) methanon, 3,86 g (0,031 mol) 35 gabaraidehydrochloride, 5,61 ml MeOHa, met een concentratie van 30¾ in MeOH, 100 ml methanol en 200 ml ethanol. Men verwarmde het mengsel tot 60 °C en dampte het in onder verlaagde druk. Vervolgens werd 300 ml isopropanol toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 4 uren werd gekookt, 8204462 .-7- 22766/Vk/mb ♦ daarna tot droog ingedampt, gewassen met water, gesxtraheerd met CHgClg, gewaasen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd herkristalli-seerd uit ethylacetaat. Het smeltpunt bedroeg 168-169 °C.
Voorbeeld IX
5 6-£{s-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methy- leenj amino} hexaanzuur.
(X1 = 5-Cl, X2 = 4-Cl, X3 a H, R = OH, n = 5).
In een kolf van 1 1 bracht men 42,17 g (0,15 mol) (5-chloor-2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl) methanon, 8,1 g (0,15 mol) 10 natriummethylaat en 19,68 g (0,15 mol) 6-aminohexaanzuur.
• Men voegde 400 ml tolueen en 100 ml methanol toe en verwarmde het mengsel geleidelijk aan en voerde een azeotropieche destillatie uit waarna de temperatuur werd verhoogd tot terugvloeikoeling van tolueen onder toepaasing van Dean-Stark-apparatuur gedurende 6 uren.
15 Daarna werd het mengsel tot droog ingedampt, fijngewreven in ether en werd de vaste stof afgeflltreerd. De aldus verkregen vaste stof werd toegevoerd aan water en aangezuurd tot een pH-waarde van 4 met citroenzuur. De vaste stof werd afgeflltreerd, opgelost in chloroform, gddroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt. De samenstelling werd 20 herkristalliseerd uit een mengsel van cyclohexaan/benzeen. De vaste stof ward opnieuw opgelost in methyleenchloride en de oplossing werd over een kolom met siliciumoxide gevoerd waarbij de vaste stof werd geSlueerd met methyleenchloride en daarna met een mengsel van methyleenchloride/ ethylacetaat (80/20). Na indampen verkreeg men eenraste stof die men 25 droogde. Deze smolt bij 102,5-103 °C.
Voorbeeld X
6-^{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl) methy-leen j amino} hexaanamide.
(X1 = 5-Cl, X2 i 4-C1, X3 = H, R = NH2, n = 5).
30 In een erlenmeyer bracht men 17,7 g (0,045 mol) zuur verkregen in voorbeeld I, in 200 ml tetrahydrofuran. Men voegde in kleine hoeveel-heden 8 g (0,0495 mol) carbonyldiimidazool toe en roerde het mengsel gedurende vier uren bij omgeving3temperatuur. Onder afkoelen werd de oplossing verzadigd met ammoniak en gedurende twee uren geroerd. Na indampen 35 tot droog, opnieuw opneraen met een mengsel van water en chloroform, de-canteren van de organische fase, wassen met bicarbonaathoudend water, drogen over magnesiumsulfaat en indampen, verkreeg men een stof die werd herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylether/ethylacetaat. Het 8204462 4 *· -8- 22766/Vk/mb smeltpunt bedroeg 160-161 °C.
Voorbeeld XI
11-[[(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleenj aminoJ undecaanzuur en het natriumzout hiervan.
5 (X1 = 5-C1, X2 = 4-Cl, X3 = H, R = OH en ONa, n = 10).
In een erlenmeyer van 1000 ml, voorzien van een magnetische roerder en met een destillatiekop (of Dean Stark) kolom, bracht men 3 0,83 g (36 mmol) natrium en 500 cm absolute ethanol. Nadat de reactie was beSindigd voegde men 7»17 g (35,6 mmol) 11-aminoundecaanzuur en 10 g 10 (35,6 mmol) (5-chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)methanon 3 toe. Daarna werd 300 cm ethanol langzaam afgedestilleerd en dezelfde hoeveelheid absolute ethanol opnieuw toegevoegd en deze bewerking werd herhaald. Na indampen tot droog werd het residu opgenomen als oplossing 3 in 200 cm water en werd citroenzuur toegevoegd tot een pH van 4, waarna 15 hetmengsel werd geSxtraheerd met methyleenchloride. Het extact werd ge-wassen met water en gedroogd over MgSO^, en ingedampt zodat een niet-kristalliseerbare olie werd verkregen. Het produkt werd gezuiverd over een kolom met Kieselgel 40 Merck, waarbij als elueermiddel een raengsel werd toegepast van methyleenchloride/ether (9/1) en herkristalliseerd 2Q uit cyclohexaan. Het smeltpunt bedroeg 98-99 °C.
Men bereidde een oplossing van natriummethylaat door inwerking 3 van 0,347 g (15,07 mmol) natrium op 50 cm zuivere methanol. Deze oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 7 g (15,07 mmol) zuur verkregen 3 zoals boven aangegeven in 100 ora zuivere methanol. Na afdampen van raetha-25 nol werd het resterende natriumzout herkristalliseerd uit een mengsel van isopropanol/ethanol (9/1). Na wassen met ether en drogen gedurende 8 uren bij 100 °C onder verlaagde druk verkreeg men de gewenste verbinding. Deze smolt bij 255-260 °C onder ontleding.
In tabel A zijn voorbeelden van verbindingen volgens de uit-30 vinding weergegeven, overeenkomend met formule 1, vermeld op het forraule-blad, waarbij X^, X2, X^, Y, R en n de betekenis hebben zoals vermeld in tabel A. Tevens is het smeltpunt van de verbinding in tabel A vermeld.
In tabel B zijn benzofenonderivaten vermeld , met formule 2.
8204462 -9- 22766/Vk/mb ,ί:
TABEL A
"'verbin- I 7 y Ϋ s ameltpunt ding n X1 2 *3 (°C) c 1 3 5-Cl Ή 2-CH0 NH_ 140,6 b d <£ 2 3 5-C1 H 2-CH3 OH 130,5 3 3 5-CH3 5-CH3 2-CH3 OH 134,2 4 3 5-CH- H 2-CH- NH. 160,3 i id 10 5 3 5-CH3 H 2-CH3 OH 128,7 6 3 5-CH3 4-CH3 2-CH3 NH2 137,7 7 3 5-CH3 5-CH3 2-CH3 NH2 112,7 8 3 5-CH3 H 2-Br OH 105,2 15 9 3 5-CH3 H 2-Br NH2 142 10 3 5-CH3 4-CH3 2-CH3 ONa 165,4 11 3 5-Cl 4-Cl H NH2 155-156 · 12 3 5-Cl 4-C1 H ONa > 240 20 13 3 5-Cl 4-C1 H OH 131-132 14 1 5-Cl 4-C1 H NH2 191-192 15 3 5-C1 H 2-C1 OH 102-103 25 16 3 5-Cl H 2-C1 NH2 135-136 17 3 5-Cl 4-C1 2-CH3 NH2 135-136 18 3 5-C1 H 2-C1 ONa >230 19 3 5-C1 4-C1 2-CH3 OH 64-65 30 20 4 5-C1 4-C1 H OH 110-111 21 2 5-Cl 4-Cl H OH 138-139 .22 4 5-C1 4-Cl H NH2 160-161 23 2 5-Cl 4-C1 H NH2 162-163 35 24 3 5-CH3 4-C1 H NH2 150,5-152,5 25 3 5-CH3 4-CH3 H NH2 161-162 26 3 5-Cl 4-CH_ H NH„ 165-166 3 2 8204462 *·» w -10- 22766/Vk/mb TABSL A (vervolg) verbin- Y Y Y D smeltpunt ding n *1 X2 *3 R (oc) 5 27 3 5-C1 H 3-Cl NH^ 128-129 28 3 5-C1 Η H NH2 160-161 29 3 5-CH3 4-CH3 3-CH3 NH2 142 30 3 5-C1 4-CH_ 3-CH- NH0 151 i id 10 31 1 5-Cl 4-C1 H ONa 258 - 259 32 1 5-C1 4-C1 H OH 178 -179 33 3 5-Cl H 3-CH3 NH2 132 - 133 34 3 5-F 4-C1 Η NH. 161 - 163 15 ά 35 3 5-C1 4-CH3 H OCa/2 > 245 36 3 5-C1 4-CH3 H OMg/2 166 - 168 37 3 5-Cl 4-CH3 H ONa 218 - 220‘ on 38 3 5-CH_ 4-CH. H OCa/2 >240 (°nfc“ 20 3 3 ledmg) 39 3 5-CH3 4-CH3 H ONa 218 - 220 40. 3 5-CH3 4-C1 2-CH3 OH 122-123 41 3 5-C1 4-CH3 2-CH3 OH 109-110 25 42 3 5-Cl 4-OCH3 H NH2 178-179 43 3 5-Cl 4-C_H_ H ONa 25° (onb- 2 5 ledmg) 44 3 5-Cl 4-C H H NH„ 156 - 157 d ο. ά 45 3 5-G1 4-nC^Hg H ONa 241-243 30 46 3 5-C1 4-nC^Hg H NH2 128-128,5 47 3 5-C1 4-iC3H? H ONa > 260 48 3 5-Cl 4-iC3H7 Η NH2 163 - 169 49 10 5-C1 4-C1 H ONa 255 - 260 35 50 7 5-Cl 4-C1 H ONa 223 - 225 51 6 5-C1 4-C1 H ONa 245 - 250 52 8 5-Cl 4-C1 H ONa | 255 - 260 8204462 5 * -11- 22766/Vk/mb TABEL A (vervolg) verbin- γ γ γ R sraeltpunt ding n X1 X2 X3 R (°C) 5 53 9 5-Cl 4-C1 H ONa 235 - 240 54 7 5-Cl 4-C1 H NH2 120,5-121 55 5 5-C1 4-C1 H NH2 160 - 161 56 5 5-Cl 4-C1 H OH 102,5-103 1 57 5 5-C1 4-Cl H ONa 230 - 232 ‘ 58 3 5-C1 4-CH3 2-CH3 NH2 153 - 154 59 2 5-CH3 4-CH3 3-CH3 NHg 179 - 180 60 2 5-C1 4-CH 3-CH- NH 159 - 160 15 3 b ^ 61 3 5-Cl 4-C1 H OCa/2 255 - 257 62 3 5-C1 4-C1 H OMg/2 175 63 3 5-Cl 4-CH3 H OH 135-136 2Q 64 3 5-CH3 4-CH3 H OH 115-116 65 3 5-Cl 4-C-H_ H OH 121-122 £ 3 66 3 5-Cl 4-nC^Hg H OH 112,5-113 67 3 5-Cl 4-iC3H? H OH 108-109 25 68 1 0 5-Cl 4-C1 H OH 98 - 99 69 7 5-Cl 4-C1 H OH 108,5-109 70 6 5-C1 4-Cl H OH 91 - 92 71 8 5-Cl 4-C1 H OH 69,5-70,5 J 72 9 5-Cl 4-C1 H OH 69 - 70 73 4 5-Cl 4-C1 H ONa 200 74 2 5-C1 4-C1 H ONa 250 8204462 -12- 22766/Vk/mb 4 - \
TABEL B
verbinding X1 X2 X3 smeltpunt 5 1 5-C1 H 2-CH3 38 2 5-CH3 5-CH3 2-CH3 vloeistof 3 5-CH3 H 2-CH3 vloeistof 4 5-CH3 4-CH3 2-CH3 vloeistof 10 5 5-CH3 H 2-Br 86,9 6 5-C1 H 4-C1 41-42 7 5-Cl H 2-C1 87-88 8 5-C1 4-C1 2-CH- 53-54 15 * 9 5-CH3 H 4-C1 45-46 10 5-CH3 H 4-CH3 55-56 11 5-Cl H 4-CH3 76-77 • gQ 12 5-C1 H 3-C1 130-131 13 5-CH3 4-CH3 3-CH3 68 14 5-C1 4-CH3 3-CH3 108 15 5-C1 H ' 3-CH3 108-109 25
De verbindingen volgens de uitvinding warden onderworpen aan farmacologische proefnemingen waarmee de activiteit van deze verbindingen werd aangetoond op het centrale zenuwstelsel.
De lethale toxiciteit is bepaald bij rauizen door intraperitone-30 ale toediening. De DL_„-waarde (lethale dosis 50%) waardoor de dood werd bewerkstelligd bij 50% van de dieren varieerde van 250 tot raeer dan 1000 mg/kg.
De antidepressieve werking van de verbindingen is aangetoond door antagonisme ten aanzien van "head-twitches", (zenuwtrekken van het 35 hoofd) uitgevoerd door L-5-hydroxy|ryptofaan bij rauizen.
De rauizen (raannelijke CD1, Charles River, Frankrijk; met een lichaamsgewicht van 18-22 g) kregen de te onderzoeken produkten toege-diend bij groter wordende doseringen, of met een oplosmiddel, gelijk- 8204462 -13- 22766/Vk/rab *· Ί * tijdig met L-5-HTP bij een dosering van 250 mg/kg door subcutane injec-tie, 40 Minuten na deze injectie met 5-HTP werd het aantal "head-twitches" (zenuwtrekken van het hoofd) geteld bij elke muis gedurende 1 minuut.
Voor elke behandeling werd het gemiddeld aantal zenuwtrekken bepaald, en 5 ookwerd de procentuele afwijking ten aanzien van de ter vergelijking dienende dieren berekend. Door uit te gaan.van de curve van de dosering die een effect vertoonde werd de DA50-waarde bepaald (actieve dosering bij 50ί of de dosering waarbij 50% van het gemiddeld aantal zenuwtrekken werd verminderd) door de grafische methods van Miller en 10 Tainter (1944). De DA 50-waarde van de verblndlngen volgens de uitvinding varieerde van 40 tot 60 mg/kg bij intraperitoneale toediening.
De anticonvulsieve activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd aangetoond door antagonisme ten aanzien van de sterfte die werd gelnduceerd door toedinging van bicuculline bij muizen. Bicu-15 culline is een blokkeringsmiddel dat relatief selectief is ten aanzien van GABA-erginehoudende receptoren met een post-synaptische werking en de convulsieve en lethal© werkingen warden geantagoniseerd met de verbindingen waardoor het GABA-cerebrale gehalte werd verhoogd of de ' GABA-mimetische activiteit werd verkregen. De 50^-actieve dosering 20 (DA 50) werd bepaald, welke dosering bij 50% van de dieren een be-schermende werking gaf tegen bicuculline, van de onderzochte stoffen.
De DA 50-waarde van de verbindingen volgens de uitvinding varieerde van 10 tot 100 mg/kg bij intraperitoneale toediening.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn actief als anti-25 depressieve en anticonvulsieve middelen en hebben eveneens anxiolytische, analgetische en Antiinflammatoire eigenschappen. Ze zijn geschikt als therapeutiseh middel bij menaen en als veterinair middel, voor het be-handelen van diverse ziekten ten aanzien van het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld voor het behandelen van depressies, psychosen, neurologische 30 ziekten zoals epilepsie, spastische ziekten en diskynesie.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutische samenstellingen waarin de verbindingen met formule 1 zijn verwerkt als actieve stof, samen met hiertoe geschikte hulpstoffen voor de toediening, met name voor orale toediening zoals tabletten, dragees, gelules, capsules, 35 cachets, drinkbare oplossingen of suspensies, of voor parenterale toediening.
De dagelijkse dosering kan varibren van 100 tot 3000 mg.
8204462
Claims (13)
1. Benzylideenderivaten, met het kenmerk, dat deze overeen-koraen met formule 1, vermeld op het forrauleblad, waarbij n een geheel 5 getal is van 1-12, R een radikaal NH^, OH, OM (waarbij M een alkalimetaal of aardalkalimetaal is) voorstelt, X^, en X^ elk, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoora, halogeenatoom, methoxyradikaal of een alkyl-radikaal die recht of vertakt kan zijn met 1-4 koolstofatomen voorstelt.
2. Benzylideenderivaten, met het kenmerk, dat deze overeen-10 komen met formule 3, vermeld op het formuleblad, waarbij n een geheel getal is van 1-12, R een NHg-radikaal, 0H-, 0M-(M = alkalimetaal of aardalkalimetaal) voorstelt, X^, X^ en X^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, halogeenatoom, methoxyradikaal of methyl-, ethyl-, isopropyl- of butylradikaal voorstellen.
3. Benzylideenderivaten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 1, 2, 3 of 4, R een NH^-radikaal, OH, OM (M = al kalimetaal of aardalkalimetaal) voorstelt en X^ een chlooratoom of methylradikaal is, X^ een ohlooratoom, methoxyradikaal of methyl-, ethyl-, isopropyl- of butylradikaal is en een waterstofatoom is.
4. Derivaten volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 3, R een NH^-radikaal, OH of OM (M = een alkalimetaal of aardalkalimetaal), X.j een chlooratoom of methylradikaal is, X2 een chlooratoom of methylradikaal is en X^ een waterstofatoom is.
5. 4-[{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)-25 methyleen] amino] butaanzuur en de alkali-en aardalkalimetaalzouten hiervan.
6. 4-[{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen] amino3 butaanamlde.
7. 3-£{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-chloorfenyl)-30 methyleen] amino] propaanzuur en de alkali- en aardalkalimetaalzouten hiervan.
8. 3-[{(5 -Chloor 2-hydroxy 3-raethylfenyl) (4-chloorfenyl)-methyleen} amino] propaanamide.
9. 4-£{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-methylfenyl)-35 methyleen] amino] butaanamide.
10. 4-[{(5-Chloor 2-hydroxy 3-methylfenyl) (4-methylfenyl)-methyleen] amino] butaanzuur en de alkali- en aardalkalimetaalzouten hiervan. 8204462 ‘ , ϊ' -15- 22766/Vk/mb
11. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een benzofenon met formule 2, vermeld op het formuleblad, in reactie brengt met een verbinding met formule H^N-(CH^)n-COE, eventueel in de vorm van het hydrochloride.
12. Geneesraiddel, met het kenmerk, dat het een verbinding bevat als actieve stof zoals vermeld in conclusies 1-10.
13. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze een verbinding bevat zoals weergegeven in άέη van de conclusies 1-10, samen met een hiertoe gesehikte hulpstof. v 10 Eindhoven, november 1982 8204462
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR818121559A FR2516509B1 (fr) | 1981-11-18 | 1981-11-18 | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8121559 | 1981-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204462A true NL8204462A (nl) | 1983-06-16 |
Family
ID=9264115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204462A NL8204462A (nl) | 1981-11-18 | 1982-11-18 | Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588748A (nl) |
| JP (1) | JPS5892646A (nl) |
| AU (1) | AU9064582A (nl) |
| BE (1) | BE895042A (nl) |
| CA (1) | CA1204773A (nl) |
| CH (1) | CH653011A5 (nl) |
| DE (1) | DE3242442A1 (nl) |
| DK (1) | DK511782A (nl) |
| ES (1) | ES517428A0 (nl) |
| FI (1) | FI823925L (nl) |
| FR (1) | FR2516509B1 (nl) |
| GB (1) | GB2111051B (nl) |
| GR (1) | GR77036B (nl) |
| HU (1) | HU187429B (nl) |
| IT (1) | IT1153062B (nl) |
| LU (1) | LU84473A1 (nl) |
| NL (1) | NL8204462A (nl) |
| NO (1) | NO823824L (nl) |
| NZ (1) | NZ202519A (nl) |
| PT (1) | PT75868B (nl) |
| SE (1) | SE8206548L (nl) |
| ZA (1) | ZA828470B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2536746A1 (fr) * | 1982-11-29 | 1984-06-01 | Synthelabo | Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544309B1 (fr) * | 1983-04-14 | 1986-01-10 | Synthelabo | Diphenylazomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2570696B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1986-11-21 | Synthelabo | Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2570695A1 (fr) * | 1984-09-27 | 1986-03-28 | Synthelabo | Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2595695B1 (fr) * | 1986-03-12 | 1988-12-02 | Synthelabo | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6099869A (en) * | 1995-04-18 | 2000-08-08 | Nutrition 21 | Calcium taurate and antihypertensive drug for hypertension |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| US3429878A (en) * | 1967-01-31 | 1969-02-25 | Smithkline Corp | 6-amino-5-methyleneaminopyrimidines |
| US4010154A (en) * | 1970-02-03 | 1977-03-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Benzodiazepinones |
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| FR2430936A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Synthelabo | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1981
- 1981-11-18 FR FR818121559A patent/FR2516509B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-11-16 FI FI823925A patent/FI823925L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-16 DE DE19823242442 patent/DE3242442A1/de not_active Ceased
- 1982-11-16 NO NO823824A patent/NO823824L/no unknown
- 1982-11-17 CA CA000415782A patent/CA1204773A/en not_active Expired
- 1982-11-17 DK DK511782A patent/DK511782A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-17 JP JP57202836A patent/JPS5892646A/ja active Pending
- 1982-11-17 HU HU823686A patent/HU187429B/hu unknown
- 1982-11-17 CH CH6711/82A patent/CH653011A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 LU LU84473A patent/LU84473A1/fr unknown
- 1982-11-17 BE BE0/209495A patent/BE895042A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 IT IT24306/82A patent/IT1153062B/it active
- 1982-11-17 AU AU90645/82A patent/AU9064582A/en not_active Abandoned
- 1982-11-17 NZ NZ202519A patent/NZ202519A/en unknown
- 1982-11-17 ZA ZA828470A patent/ZA828470B/xx unknown
- 1982-11-17 PT PT75868A patent/PT75868B/pt unknown
- 1982-11-17 GB GB08232766A patent/GB2111051B/en not_active Expired
- 1982-11-17 GR GR69840A patent/GR77036B/el unknown
- 1982-11-17 ES ES517428A patent/ES517428A0/es active Granted
- 1982-11-17 SE SE8206548A patent/SE8206548L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-11-18 NL NL8204462A patent/NL8204462A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-09-25 US US06/654,068 patent/US4588748A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8206548D0 (sv) | 1982-11-17 |
| FI823925A0 (fi) | 1982-11-16 |
| FI823925L (fi) | 1983-05-19 |
| DK511782A (da) | 1983-05-19 |
| ES8308306A1 (es) | 1983-08-16 |
| US4588748A (en) | 1986-05-13 |
| HU187429B (en) | 1986-01-28 |
| FR2516509B1 (fr) | 1985-07-26 |
| GB2111051B (en) | 1985-07-10 |
| CH653011A5 (fr) | 1985-12-13 |
| CA1204773A (en) | 1986-05-20 |
| IT1153062B (it) | 1987-01-14 |
| DE3242442A1 (de) | 1983-05-26 |
| IT8224306A0 (it) | 1982-11-17 |
| NZ202519A (en) | 1985-05-31 |
| ES517428A0 (es) | 1983-08-16 |
| JPS5892646A (ja) | 1983-06-02 |
| NO823824L (no) | 1983-05-19 |
| SE8206548L (sv) | 1983-05-19 |
| BE895042A (fr) | 1983-05-17 |
| LU84473A1 (fr) | 1984-06-13 |
| AU9064582A (en) | 1983-05-26 |
| PT75868B (fr) | 1986-01-15 |
| FR2516509A1 (fr) | 1983-05-20 |
| GR77036B (nl) | 1984-09-04 |
| PT75868A (fr) | 1982-12-01 |
| ZA828470B (en) | 1983-09-28 |
| GB2111051A (en) | 1983-06-29 |
| IT8224306A1 (it) | 1984-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2802547B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 | |
| JPH01246265A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸誘導体 | |
| Bhat et al. | Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents | |
| FR2903986A1 (fr) | Nouveaux derives chromenes ou thiochromenes carboxamides, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| WO2019032528A1 (en) | BICYCLIC HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS | |
| NL8204462A (nl) | Benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. | |
| FR2669029A1 (fr) | Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| DE69521125T2 (de) | IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN | |
| ATE367163T1 (de) | 4-(sulfanylpyrimidin-4-ylmethyl)morpholin- derivate und verwandte verbindungen als gaba- rezeptorliganden zur behandlung von angst, depression und epilepsie | |
| JP2005516898A (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1991016303A1 (en) | Cyclic hydroxamic acids and their use | |
| FR2645743A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines | |
| EP0473550A1 (de) | Indolonaphthyridine | |
| Tantray et al. | Synthesis of aryl anilinomaleimide based derivatives as glycogen synthase kinase-3β inhibitors with potential role as antidepressant agents | |
| CN1393444A (zh) | 一种治疗阳痿的新化合物 | |
| ITRM20000341A1 (it) | Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita' inibitrice della fosfodiesterasi iv. | |
| EP0138684B1 (fr) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-phenyl substitué N-benzyl propylamines, leur préparation et leur application pharmaceutique | |
| Palusa et al. | Synthesis and evaluation of a series of pyrimidine substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-inflammatory agents | |
| EP0362006A1 (fr) | Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| Dighe et al. | Research on synthesis and anti convulsant activity of novel oxadiazole substituted phenothiazine derivatives | |
| CN114163446B (zh) | 一种喹啉酮骨架的pde4抑制剂及其制备方法与应用 | |
| Prasanthi | Synthesis and evaluation of Mannich bases of substituted piperazine derivatives as anticonvulsive agents | |
| JPS58502056A (ja) | １−ピペラジノカルボキシレ−ト、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| FR2514353A2 (fr) | Derives de piperidine et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |