JP2004517860A - Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 - Google Patents
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-
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Abstract
ある種のキノリンカルボキサミドおよびナフチリジンカルボキサミド誘導体を含むアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド誘導体が、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬として記載されている。その化合物は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用して、化合物もしくは製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、HIV感染の予防もしくは治療ならびにAIDS治療において有用である。AIDSの予防、治療もしくは発症遅延方法ならびにHIV感染の予防もしくは治療方法も記載されている。
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、アザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩であって、カルボキサミド窒素が複素環系の一部であるものに関する。本発明はさらに、その化合物およびそれの塩の合成、ならびにそれらのHIVインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものでもある。本発明の化合物には、7−カルボキサミド−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン類、キノリン類およびキノキザリン類であって、カルボキサミド窒素が飽和もしくは不飽和複素環の一部であり、その環が場合によりフェニル環もしくは第2の複素環と縮合しているものが含まれる。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HIVによる感染の予防または治療ならびにAIDSの治療に有用である。
【0002】
本願全体を通じて、本発明が関係する最新技術についてより詳細に説明するために、各種の刊行物を参照している。それら参考文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【0003】
(背景技術)
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊(後天性免疫不全症侯群;AIDS)ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、LAV、HTLV−IIIまたはARVとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトT−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるHIV複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスDNAのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスDNA配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスDNAの3′末端からの2個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こるねじれ形(staggered)切断でのプロウィルスDNAの凹状3′OH末端の共有結合的結合という3段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第4の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【0004】
HIVのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にpol遺伝子が存在することがわかる[Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびHIVプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える[Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]。これら3種類の酵素はいずれも、HIVの複製において必須であることが明らかになっている。
【0005】
HIV複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、AIDSおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン(AZT)およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬である。
【0006】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【0007】
ケミカルアブストラクツNo.33−2525には、相当するメチルエステルからの5−クロロ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸アミドの製造が開示されている。
【0008】
デルウェント・アブストラクツ(Derwent Abstract)No.97−048296は、本特許出願公開No.08301849の要約である。この要約は、ある種の複素環カルボキサミド誘導体を開示している。この誘導体は、タキキニン受容体阻害薬として有用であると記載されている。N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル−1,2−ジヒドロ−N,2−ジメチル−1−オキソ−4−ピロリジノ−3−イソキノリンカルボキサミドが具体的に開示されている。
【0009】
WO98/13350には、血管内皮成長因子を阻害するある種のキノリン誘導体が開示されている。この文献にも、ある種の1,8−ナフチリジン誘導体が開示されている。すなわち、実施例53および54にそれぞれ、2−アセトアミド−5−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−1,8−ナフチリジンおよび2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−1,8−ナフチリジンの製造が記載されている。
【0010】
WO99/32450には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキサミド誘導体が開示されている。
【0011】
WO98/11073には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される8−ヒドロキシキノリン−7−カルボキサミドが開示されている。
【0012】
(発明の開示)
本発明は、新規なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類であって、カルボキサミド窒素が複素環系の一部であるものに関する。これらの化合物は、他のHIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩または水和物(適切な場合)、医薬組成物成分として、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSおよび/またはARCの予防、治療および/または発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【0013】
【化9】
式中、
Aは、1個が環外カルボニル部分に直接結合した1〜4個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する5員もしくは6員の飽和または不飽和複素環であり;前記複素環は、場合により、フェニル環に、あるいは飽和または不飽和であって、1〜4個の窒素原子、0〜2個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を含む第2の5員もしくは6員の複素環に縮合しており;前記第2の複素環は場合によりフェニル環に縮合しており;
AはR1、R2、R3およびR4によって置換されており;
XはNまたはC−Q1であり;
YはNまたはC−Q2であり;ただし、XおよびYの両方がNであることはなく;
Z1はNまたはC−Q3であり;
Z2はNまたはC−Q4であり;
Z3はNまたはCHであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C0−6アルキル−G−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2であって、GがO、S、N(Ra)もしくはN(SO2Ra)であるもの、
(16)−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−C(=O)−N(Ra)−C1−6アルキル−[C(=O)]0−1−N(Ra)2、
(19)−1個もしくは2個の−ORaで置換されたC(=O)−N(Ra)−C1−6アルキル、
(20)−C0−6アルキル−SO2Ra、
(21)−C0−6アルキル−N(Ra)SO2Ra、
(22)−C2−6アルケニル、
(23)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)2、
(24)−C2−5アルキニル、
(25)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(26)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(27)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
【0014】
【化10】
(30)−C(=NRa)−N(Ra)2、
(31)−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRa、
(32)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(33)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(34)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(35)−N(Ra)−C0−6アルキル−[C(=O)]1−2N(Ra)2、
(36)−N(Ra)−C1−6アルキル−CO2Ra、
(37)−N(Ra)C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(38)−N(Ra)C(=O)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(39)−N(Ra)−SO2−N(Ra)2、
(40)−Rk、
(41)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(42)−Rkで置換されたC1−6ハロアルキル、
(43)−C2−5アルケニル−Rk、
(44)−C2−5アルキニル−Rk、
(45)−C0−6アルキル−O−Rk、
(46)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキル−S(O)n−Rk、
(48)−C0−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(49)−O−C1−6アルキル−ORk、
(50)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(51)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(52)−C0−6アルキル−N(Rc)−Rk、
(53)−1個または2個のRk基で置換されたC0−6アルキル−N(Rc)−C1−6アルキル、
(54)−C0−6アルキル−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(55)−C0−6アルキル−C(=O)−Rk、
(56)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−Rk、
(57)−C0−6アルキル−N(Ra)C(=O)−Rk、
(58)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−Rk、または
(59)−C0−6アルキル−N(Ra)−C0−6アルキル−S(O)nRkであり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6ハロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−6アルキル−Rk
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6ハロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6ハロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raは独立に、−H,−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
各Rbは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって;アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、炭素環もしくは複素環であって;その炭素環および複素環は未置換であるか、1〜5個の置換基で置換されており;その置換基は独立に、
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6ハロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6ハロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(k)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N(Ra)−CO2Ra、
(n)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)−C1−6アルキル−ORa、
(r)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(s)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−ORa、
(t)−SO2Ra、
(u)−SO2N(Ra)2、
(v)−C0−6アルキル−CO2−C2−5アルケニル、
(w)アリール、
(x)アリールオキシ−、
(y)−アリールで置換されたC1−4アルキル、
(z)単環式複素環、
(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(bb)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(w)アリール、(x)アリールオキシおよび(y)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリール基は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよび−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
(z)単環式複素環、(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(bb)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各nは独立に、0、1または2の整数である。
【0015】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、AIDSの治療方法、AIDS発症の遅延方法、AIDSの予防方法、HIV感染の予防方法、ならびにHIV感染の治療方法も含む。
【0016】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【0017】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、上記式(I)のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類を含む。その化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HIVインテグラーゼ阻害薬である。
【0018】
本発明の第1の実施形態は、
Q1、Q2、Q3およびQ4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(16)−SO2Ra、
(17)−N(Ra)SO2Ra、
(18)−C2−5アルキニル、
(19)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(20)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
【0019】
【化11】
(22)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(23)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(24)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(26)−Rk、
(27)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(28)−Rkで置換されたC1−6フルオロアルキル、
(29)−C2−5アルケニル−Rk、
(30)−C2−5アルキニル−Rk、
(31)−O−Rk、
(32)−O−C1−4アルキル−Rk、
(33)−S(O)n−Rk、
(34)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−ORk、
(36)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(37)−O−C1−6アルキル−SRk、
(38)−N(Rc)−Rk、
(39)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−6アルキル、
(40)−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(41)−C(=O)N−C1−6アルキル−Rk、
(42)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(43)−C(=NRa)−N(Ra)2
であり;
R1およびR2がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキルCO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6フルオロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−SRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−4アルキル−Rk
であり;
R3およびR4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6フルオロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6フルオロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raが独立に−H、−C1−6アルキルまたは−C1−6フルオロアルキルであり;
各Rbが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって、アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6フルオロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkが独立に炭素環または複素環であり;その炭素環および複素環が未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており;その各置換基が独立に、
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(k)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N−C(=O)ORa、
(n)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)アリール、
(r)アリールオキシ−、
(s)−アリールで置換されたC1−4アルキル、
(t)単環式複素環、
(u)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(v)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(q)アリール、(r)アリールオキシおよび(s)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル,−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(t)単環式複素環、(u)単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(v)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基が、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
他の変数がいずれも最初に定義した通りである式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0020】
本発明の第2の実施形態は、
各Raが独立に−Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、−O−C1−6アルキル、−C−C1−6フルオロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkが独立に、
(1)フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(2)−C3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているもの;
(3)−フェニル環と縮合しているC3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(4)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの;
(5)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)オキソ、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)−N(Ra)2、
(r)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1〜4個の置換基で置換されているもの;あるいは
(6)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの
であり;
Rtが、ナフチルまたは1〜4個の窒素原子を有する5員もしくは6員の単環式複素環であり;前記単環式複素環が飽和または不飽和であり;前記ナフチルまたは前記単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、C1−4アルキルおよび−O−C1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
他の変数がいずれも最初に定義した通りである
式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0021】
第3の実施形態は、他の全ての変数が、最初に定義した通りではなく、第1の実施形態で定義の通りである以外、第2の実施形態と同じである。
【0022】
本発明の第4の実施形態は、Aが、1個が環外カルボニル部分に直接結合している1個もしくは2個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0個もしくは1個のヘテロ原子および残りの炭素原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であり;その複素環が、場合により、フェニル環にまたは飽和または不飽和であって、1個もしくは2個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0個もしくは1個のヘテロ原子および残りの炭素原子を有する第2の5員もしくは6員の複素環に縮合しており;その第2の複素環が場合によりフェニル環に縮合しており;他の変数がいずれも最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0023】
第5の実施形態は、他の全ての変数が、最初に定義した通りではなく、第1の実施形態で定義の通りである以外、第4の実施形態と同じである。
【0024】
本発明の第1の群は、Aがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり;他の変数がいずれも第4の実施形態で定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0025】
第2の群は、他の全ての変数が、第4の実施形態で定義の通りではなく、第5の実施形態で定義の通りである以外、第1の群と同じである。
【0026】
本発明の第6の実施形態は、
XがNであり;
YがC−Q2であり;
Z1がC−Q3であり;
Z2がC−Q4であり;
Z3がCHであり;
Q2が、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(16)−SO2Ra、
(17)−N(Ra)SO2Ra、
(18)−C2−5アルキニル、
(19)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(20)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
【0027】
【化12】
(22)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(23)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(24)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(26)−Rk、
(27)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(28)−Rkで置換されたC1−6フルオロアルキル、
(29)−C2−5アルケニル−Rk、
(31)−C2−5アルキニル−Rk、
(31)−O−Rk、
(32)−O−C1−4アルキル−Rk、
(33)−S(O)n−Rk、
(34)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−ORk、
(36)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(37)−O−C1−6アルキル−SRk、
(38)−N(Rc)−Rk、
(39)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−6アルキル、
(40)−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(41)−C(=O)N−C1−6アルキル−Rk、
(42)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(43)−C(=NRa)−N(Ra)2
であり;
Q3およびQ4がそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−Rkまたは
(18)−Rkで置換されたC1−6アルキル
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである
式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0028】
第7の実施形態は、他の全ての変数が最初に定義の通りではなく、第1の実施形態に定義に通りである以外、第6の実施形態と同じである。
【0029】
本発明の第8の実施形態は、
Q3が
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−Rkまたは
(18)−Rkで置換されたC1−6アルキル
であり;
Q4が
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Raまたは
(16)−N(Ra)SO2Ra
であり;
他の変数がいずれも第6の実施形態で定義の通りである
式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0030】
第9の実施形態は、他の全ての変数が第6の実施形態に定義の通りではなく、第7の実施形態に定義に通りである以外、第8の実施形態と同じである。
【0031】
第8および第9の各実施形態の1態様において、Q3およびQ4の両方が−Hである。
【0032】
本発明の第10の実施形態は、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0033】
【化13】
式中、
Aは
【0034】
【化14】
であり;
【0035】
【化15】
は結合点を指し;
Z1はNまたはC−Q3であり;
Q2は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORa、
(9)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(10)−(CH2O)0−2CO2Ra、
(11)−(CH2)0−2SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)C1−4アルキル−N(Ra)2、
(14)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−C2−3アルキニル、
(18)−C≡C−CH2N(Ra)2、
(19)−C≡C−CH2ORa、
(20)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(21)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(22)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(24)−Rk、
(25)−Rkで置換されたC1−4アルキル、
(26)−Rkで置換されたC1−4フルオロアルキル、
(27)−C2−5アルケニル−Rk、
(28)−C2−5アルキニル−Rk、
(29)−O−Rk、
(30)−O−C1−4アルキル−Rk、
(31)−S(O)n−Rk、
(32)−N(Rc)−Rk、
(33)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−4アルキル、
(34)−N(Rc)−C1−4アルキル−ORk、
(35)−C(=O)N−C1−4アルキル−Rk、
(36)−C≡C−CH2SRa、
(37)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
Q3は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORaまたは
(9)−Rkで置換されたC1−4アルキル
であり;
Q4は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−N(Ra)2または
(10)−C1−6アルキル−N(Ra)2
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(11)−(CH2)0−2CO2Ra、
(12)−(CH2)O0−2SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−C1−4アルキルN(Ra)2、
(15)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(16)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−O−C1−4アルキル−ORa、
(20)−O−C1−4アルキル−SRa、
(21)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Ra、
(22)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(24)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(25)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(26)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(27)−Rk、
(28)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4アルキル、
(29)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4フルオロアルキル、
(30)−O−Rk、
(31)−O−C1−4アルキル−Rk、
(32)−S(O)n−Rk、
(33)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(34)−O−C1−4アルキル−ORk、
(35)−O−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−O−C1−4アルキル−SRkまたは
(37)−C0−4アルキル−N(Rb)(Rk)
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−OH、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4フルオロアルキル、
(7)−O−C1−4アルキル、
(8)−O−C1−4フルオロアルキル、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−O−C1−4アルキル−ORa、
(11)−O−C1−4アルキル−SRa、
(12)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Raまたは
(13)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2
であり;
各Raは独立に−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rbは独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C1−4アルキル−Rk、
(6)−S(O)n−Rkまたは
(7)−C(=O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−S−C1−4アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、
(1)フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(2)−C3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているもの;
(3)−フェニル環と縮合しているC3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(4)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの;
(5)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)オキソ、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)−N(Ra)2、
(r)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1〜4個の置換基で置換されているもの;あるいは
(6)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの
であり;
Rtは、ナフチルまたは1〜4個の窒素原子を有する5員もしくは6員の単環式複素環であり;前記単環式複素環が飽和または不飽和であり;前記ナフチルまたは前記単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、C1−4アルキルおよび−O−C1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
nは0、1または2の整数である。
【0036】
第10の実施形態の1態様では、Z1はCHであり、Q4は−Hである。
【0037】
本発明の第3の群は、下記式IIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0038】
【化16】
式中、
Gは
(1)R1もしくはR2のいずれかで場合により置換されているNH、
(2)R1もしくはR2のいずれかまたは両方で場合により置換されているCH2、または
(3)−S(O)nであって、nが0、1もしくは2の整数であるもの
であり;
Q2は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2OH、
(11)−CH2OCH3、
(12)−(CH2)0−2CO2CH3、
(13)−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−C≡C−CH2ORa、
(17)−N(Ra)−(CH2)1−3SRa、
(18)−N(Ra)−(CH2)1−3ORa、
(19)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(20)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)−C(Ra)=O、
(21)−Rk、
(22)−(CH2)1−4Rk、
(23)−C≡C−CH2Rk、
(24)−O−Rk、
(25)−S−Rk、
(26)−SO2−Rk、
(27)−N(Rc)−Rk、
(28)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−(CH2)1−4H、
(29)−N(Rc)−(CH2)1−4ORk、
(30)−C(=O)N−(CH2)1−4Rk、
(31)−C≡C−CH2SRa、
(32)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2ORa、
(11)−CO2Ra、
(12)−SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−(CH2)1−2N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−Rk、
(18)−1個もしくは2個のRk基で置換された(CH2)1−3H、
(19)−O−Rkまたは
(20)−O−(CH2)1−3Rk
であり;
各Raは独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rcは独立に、−H、−C1−4アルキルまたは−(CH2)1−3N(Ra)2であり;
各Rkは独立に、
(1)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−CH3、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH、
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜4個の置換基で置換されているフェニル;
(2)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって;そのヘテロ芳香環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1個もしくは2個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの;
(4)ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=O、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)N(Ra)2、
(r)(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているもの;ならびに
(5)インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される8〜10員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているものであり;
Rtは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され;それらのいずれも、未置換であるか独立に−F、−Cl、−Br、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。
【0039】
本発明の1小群は、下記式(IV)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0040】
【化17】
式中、各変数は本発明の第3の群で定義の通りである。
【0041】
本発明の化合物の例には、
7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール;
7−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【0042】
本発明の他の実施形態には、各変数が独立に、前述の実施形態、群、小群または態様のいずれかで定義の通りである式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物などがある。
【0043】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【0044】
(a)式(I)の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【0045】
(b)HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
【0046】
(c)処置を必要とする患者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0047】
(d)処置を必要とする患者におけるHIV感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0048】
(e)前記式(I)の化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤との併用で投与する(d)の方法。
【0049】
(f)処置を必要とする患者におけるAIDSの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0050】
(g)前記化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤との併用で投与する(f)の方法。
【0051】
(h)処置を必要とする患者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0052】
(i)処置を必要とする患者におけるHIV感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0053】
(j)処置を必要とする患者におけるAIDSの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0054】
本発明のさらに別の実施形態には、下記のものなどがある。
【0055】
(k)有効量の式(I)の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる(例:混合)ことで製造される製造物を含む医薬組成物。
【0056】
(l)HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の治療または予防、あるいはAIDSの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式(I)の化合物ならびに治療上有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染/AIDS治療薬である組み合わせ。
【0057】
(m)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である(l)の組み合わせ。
【0058】
本発明の別の実施形態には、使用される化合物が、上記の化合物の実施形態、群、小群または態様のいずれかの化合物である上記の(a)〜(j)に記載の医薬組成物および方法ならびに(k)〜(m)に記載の組成物および組み合わせなどがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【0059】
本明細書で使用される場合、「C1−6アルキル」(または「C1〜C6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「C1−4アルキル」とは、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【0060】
「C0−6アルキル」などの表現で用いられる「C0」という用語は、直接共有結合を意味する。
【0061】
「C2−5アルケニル」(または「C2〜C5アルケニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニルおよびエテニル(またはビニル)を含む。「C2−3アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
【0062】
「C2−5アルキニル」(または「C2〜C5アルキニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニルおよびエチニル(またはアセチレニル)を含む。「C2−3アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【0063】
「C3−7シクロアルキル」(または「C3〜C7シクロアルキル」)という用語は、計3〜7個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)。「C3−6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を指す。「C3〜C5シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
【0064】
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)を指す。
【0065】
「チオ」(あるいは「チオキソ」とも称される)という用語は、2価硫黄、すなわち=Sを意味する。
【0066】
「C1−6ハロアルキル」(別の表現で、「C1〜C6ハロアルキル」または「ハロゲン化C1〜C6アルキル」と称することができる)という用語は、1以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のC1〜C6の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「C1−4ハロアルキル」という用語は同様の意味を有する。
【0067】
「C1−6フルオロアルキル」(別の表現として、「C1〜C6フルオロアルキル」または「フッ素化C1〜C6アルキル」と称される場合がある)という用語は、1以上のフッ素置換基を有する上記で定義のC1〜C6の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「C1−4フルオロアルキル」(または「C1〜C4フルオロアルキル」もしくは「フッ素化C1〜C4アルキル」)という用語は、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルの代表例には、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロイソプロピル、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピルおよびペルフルオロヘキシルなどがある。
【0068】
本明細書で使用される場合の「炭素環」(および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現)という用語は、広くC3〜C8の単環式で飽和または不飽和の環あるいはC7〜C12の二環式環系を指し、それらの環は独立であるか縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で結合していることができる。
【0069】
縮合二環式炭素環は、炭素環の1小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、2個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているC7〜C10の二環式環系を指す。縮合二環式炭素環の1小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している縮合二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【0070】
【化18】
【0071】
本明細書で使用される場合、「縮合炭素環系」という用語は、フェニル環に縮合した上記で定義の炭素環を指す。代表例には以下のものなどがある。
【0072】
【化19】
【0073】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0074】
「複素環」(および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現)という用語は広く、4〜8員の単環式環、7〜12員の二環式環系または11〜16員の三環式環系であって、いずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されており、窒素ヘテロ原子が場合により4級化されているものを指す。複素環は、結合の結果として安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子または炭素原子を問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、環中のいずれの原子に結合していても良いことは明らかである。複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、ピリジル(またはピリジニル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キノキザゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル(またはフラニル)、テトラヒドロフリル(またはテトラヒドロフラニル)、テトラヒドロプラニル、チエニル(別名チオフェニル)、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリルおよびベンゾ−1,3−ジオキサシクロペンチル(別名1,3−ベンゾジオキソリル)などがある。複素環の代表例には、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロジオキソチエニル、チアジアジナニル、ジオキソチアジアジナニル、チアジナニル、ジオキソチアジナニル、ジオキソチアゾリジニルおよびイソジオキソチアゾリジニルなどもある。複素環の代表例には、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルという二環式化合物もある。二環式化合物の別の代表例には、フタラジニル、プリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンアゼピニル(dihydrobenazepinyl)、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルなどがある。複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルという三環式化合物などもある。
【0075】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(例:1,2−チアジナニル、別名テトラヒドロ−1,2−チアジニル)、チアゼパニル(例:1,4−チアゼパニル、別名ヘキサヒドロ−1,4−チアゼピニル)、アゼパニル(別名ヘキサヒドロアゼピニル)、チアジアゼパニル(例:1,2,5−チアジアゼパニル)、ジチアゼパニル(例:1,5,2,−ジチアゼパニル)、ジアゼパニル(例:1,4−ジアゼパニル)およびチアジアジナニル(例:1,2,6−チアジアジナニル)という飽和単環式化合物もある。
【0076】
場合により置換されている代表的な不飽和複素環は下記式のものである。
【0077】
【化20】
式中、pは0〜4の整数であり、Raは上記で定義の通りであり、各環炭素は場合により、そして独立に−C1−4アルキル置換で置換されている。
【0078】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル(例:3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル)、ヘキサヒドロプリニル(例:2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−プリニル)、ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニルという二環式化合物もある。
【0079】
縮合環複素環は、上記で定義の複素環の小群を形成する。例えば、「縮合二環式複素環」という用語は、2個の隣接する原子が両方の環によって共有されている前段落で定義のヘテロ原子含有二環式環系を指す。縮合二環式複素環の1小群は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む縮合二環式複素環であって、1個の環がベンゼン環であり、他方が飽和または不飽和のヘテロ原子含有環であるものである。その小群の代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0080】
【化21】
【0081】
「単環式複素環」(および「単環式複素環系」または「複素単環」などのそれの別表現)という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されており、その窒素ヘテロ原子は場合により4級化されている4〜8員の単環式環を指す。その複素環は、結合の結果、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。単環式複素環の代表例は上記で開示してある。
【0082】
ヘテロ芳香族は、上記で定義の複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」(別名「ヘテロアリール」)という用語は、環系(単環式または多環式を問わず)が芳香族環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、芳香族複素環である上記で定義の単環式複素環を指す。ヘテロ芳香族の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(またはチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【0083】
別段で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は部分不飽和または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジンおよびベンゼンを指す。
【0084】
本発明は、HIVインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を含む。HIV感染の治療あるいはAIDSもしくはARCの治療に有用な医薬組成物も本発明に包含され、HIVインテグラーゼの阻害方法、HIV感染の治療方法またはAIDSもしくはARCの治療方法も包含される。さらに本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、
(1)HIV感染の治療もしくは予防に、またはAIDS治療に有用な抗ウィルス薬(本明細書においては、HIV/AIDS抗ウィルス薬とも称する)、
(2)抗感染薬および
(3)免疫調節剤
から選択される治療上有効量のHIV感染もしくはAIDSの治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関するものでもある。
【0085】
本発明はさらに、(a)HIVプロテアーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延で使用される本発明の化合物を含む。本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬としての、上記の本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と併用される、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬としての上記の本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物の使用であって、その医薬が有効量のHIVインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の1以上の治療薬を含むものである使用をも包含する。
【0086】
本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬の製造における、上記の本発明の化合物の使用を含む。
【0087】
本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬であって、有効量のHIVインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の1以上の治療薬を含む医薬の製造における、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と組み合わせた上記の本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物の使用も包含する。
【0088】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【0089】
いずれかの変数(例:Ra、Rb、Rc、Rkなど)がいずれかの構成部分または式Iまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【0090】
「置換」(例:「未置換であるか1〜5個の置換基で置換されているフェニル環...」の場合)という用語には、そのような単一および複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一環原子上に複数の置換基を有することができる。例えば、飽和複素環における環硫黄原子は代表的には、1個のオキソ基(−S(=O)−)または2個のオキソ基(−SO2−)で置換されていることができる。
【0091】
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の予防もしくは治療、AIDSなどの結果的に生じる病理状態の治療において有用である。AIDSの治療あるいはHIV感染の予防または治療は、広範囲のHIV感染状態:症候性および無症候性の両方のAIDS、ARC(AIDS関連の合併症)ならびに実際のまたは可能性のあるHIVへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のHIVへの曝露後におけるHIVによる感染の治療において有用である。
【0092】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、HIVインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【0093】
本発明はさらに、HIVインテグラーゼ阻害に、さらにはAIDSもしくはARCの治療において有用な医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物の使用も提供するものである。
【0094】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、2塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、エストル酸塩(estolate)、パルミチン酸塩、エシル酸塩(esylate)、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート(teoclate)、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、乳酸塩、パノエート(panoate)、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むものであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用することができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の製薬上許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。
【0095】
さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに当業界で公知のエステルなどの製薬上許容されるエステルを用いて、徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【0096】
これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは注入法など)、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。
【0097】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現(例:化合物を「投与する」)はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを1以上の他の活性薬剤(例:HIV感染またはAIDSの治療に有用な抗ウィルス剤)と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【0098】
このように本発明によれば、HIV感染およびAIDSの治療方法ならびにそれらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
【0099】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【0100】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【0101】
本明細書で使用される「被験者」(別途に「患者」とも称される)という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0102】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【0103】
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。
【0104】
懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の甘味剤/香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および/または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【0105】
経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界において公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および/または当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。
【0106】
注射用液剤または懸濁液は、マニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【0107】
坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔では液化および/または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【0108】
本発明の化合物は、分割用量で0.1〜1000mg/kgの用量範囲にて、ヒトに対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、0.1〜200mg/kgである。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、0.5〜100mg/kgである。経口投与の場合、これら組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分1.0〜1000mg、特には有効成分1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mgおよび1000.0mgを含む錠剤で提供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、***速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【0109】
本発明はさらに、HIV感染またはAIDS治療において有用な1以上の薬剤と前記のHIVインテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したものなどの、HIV感染またはAIDSの治療において有用な有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。
【0110】
【表1】
【0111】
本発明の化合物とHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的に、HIV感染またはAIDS治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と併用する場合、HIV/AIDS抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集54版(Medical Economics Company, 2000)に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記表の直前に記載のものと同じである。
【0112】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とHIVプロテアーゼの阻害薬および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または順次に投与するというものである。適宜に組み合わせる第4の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ましいHIVプロテアーゼ阻害薬は、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジル−メチル)−2(S)−N′−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許第5413999号に従って合成されるインジナビル(indinavir)の硫酸塩である。インジナビルは通常、1日3回、800mgの用量で投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル(nelfinavir)およびリトナビル(ritonavir)である。別の好ましいHIVプロテアーゼ阻害薬は、1日3回600〜1200mgの用量で投与されるサクイナビル(saquinavir)である。さらに別の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、好ましくは硫酸塩として投与されるN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(2−ベンゾ[b]フラニルメチル)−2(S)−N′−(t−ブチルカルボキサミド)ピペラジニル))ペンタンアミドである化合物Aである。化合物Aは、米国特許第5646148号に記載の方法に従って製造することができる。好ましい非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ(efavirenz)などがある。EPO0484071には、ddC、ddIおよびAZTの製造についても記載されている。これらの組み合わせは、HIV感染の広がりおよび程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、(1)インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にAZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビルおよび適宜にAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特にインジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジン(stavudine)および3TCおよび/またはジドブジン(zidovudine);(4)ジドブジンおよびラミブジン(lamivudine)および141W94および1592U89;(5)ジドブジンおよびラミブジンとのものなどがある。
【0113】
別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とインジナビルおよび化合物Aならびに適宜にエファビレンツ、AZT、3TC、ddIおよびddCのうちの1以上とのものである。この組み合わせの1実施形態では、インジナビルの化合物Aに対する重量比は約1:1〜約1:2であり、使用されるインジナビルの量は約200〜約1000mgの範囲である。インジナビルおよび化合物Aは、1日1〜3回、同時またはいずれかの順序で順次にて投与することができる。
【0114】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、一緒または別個に投与することができる。さらに、1種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【0115】
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
【0116】
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESMS=電気スプレー質量分析
Et=エチル
FABMS=高速原子衝撃質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
Me=メチル
MsCl=メタンスルホニルクロライド(またはメシルクロライド)
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NIS=N−ヨードコハク酸イミド
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PMBCl=p−メトキシベンジルクロライド
NMR=核磁気共鳴
rtおよびRT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン。
【0117】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
【0118】
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示される方法に従って、好適な(ポリ)アザナフテニルカルボン酸(または酸ハライドやエステルなどの酸誘導体)と適切なアミンとのカップリングによって製造することができる。
【0119】
【化22】
【0120】
カルボン酸とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作(Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370−376)に記載されている。式1−1のアミンは、ラロックの著作(Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385−438)に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。式1−2のアザナフテニルおよびポリアザナフテニルカルボン酸は、オチアイらの報告(Ochiai et al., Chem. Ber. 1937, 70: 2018, 2023)、アルバートらの報告(Albert et al., J. Chem. Soc. 1952, 4985, 4991)およびバーリンらの報告(Barlin et al., Aust. J. Chem. 1990, 43: 1175−1181)に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。以下の図式2〜16に、図式1に示した化学を図示し、詳細に説明している。
【0121】
図式2では、オルンスタインらの報告(Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 827−833)に記載の手順に従って、無水キノリン酸(すなわち、2−1でZ1=Z2=Z3=CH)などの環状無水物をイソプロパノールで開環して、モノ酸2−2を得ることができ、それを相当する塩化アシル2−3に変換することができる(例:還流塩化チオニルによって)。次に塩化アシル2−3を還元して(例:NaBH4またはLiBH4によって)、相当するアルコール2−4とすることができ、それをトリフェニルホスフィン存在下での臭素の作用によって相当する臭化物に変換することができる。その臭化物をDMFなどの極性非プロトン性溶媒中、フェニルスルホンアミド2−5のナトリウムアニオンによってアルキル化することで、スルホンアミド2−6を得ることができ、それを塩基(例:ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド)で処理して、ディークマン環化を介して二環式エステル2−7を得ることができる。エステルのケン化(例:還流NaOH水溶液で)によって、酸2−8が得られる。酸2−8をトリホスゲンによって活性化し、各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物2−9を得ることができる。
【0122】
式2−1の原料無水物は、各種文献(Philips et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288: 2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20: 1209; Bly et al., J. Org. Chem. 1964, 29: 2128−2135 ; and Krapcho et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597−1606)に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【0123】
【化23】
【0124】
図式3には、アルコール2−4についてグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとのミツノブ反応を行って3−1を得ることができる別途合成を示してある。スルホンアミド3−1をやはり処理して酸2−8を得ることができ、それを標準的な試薬を用いて各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物2−9を得ることができる。
【0125】
【化24】
【0126】
図式3Aには、(ナフチリジン核について)図式3に示した合成の変法を示してあり、ここでは酸3A−2をクロルギ酸エチルと反応させて、混成無水物3A−3を形成し、それを還元して3A−4とする。
【0127】
【化25】
【0128】
本発明のハロゲン置換化合物は、図式4に示した方法に従って製造することができる。酸塩化物2−3をグリシンメチルエステルと反応させて、アミド4−1を得ることができる。メタノールなどのアルコール系溶媒中ナトリウムアルコキシド塩基によってエステル4−1のディークマン環化を行うことで、フェノール4−2が得られ、それをオキシ塩化リンと反応させ、次に中間体のホスホン酸エステルのメタノール分解を行うことで、4−3を得ることができる。4−3のエステル結合を、好適なアミン(例:図式4には3−ベンジルピペリジンが示してある)と選択的に反応させて、相当するハロゲン化誘導体4−4を得ることができる。
【0129】
【化26】
【0130】
別の置換基を特徴とする化合物の製造を、図式5に示した方法に従って行うことができる。アルコール2−4を塩化メチレンなどの不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化することで、アルデヒド5−1が得られる。グリニャール試薬(フェニルマグネシウムブロマイドなど)のアルデヒド部分5−1への付加を位置選択的に行って、アルコール5−2を得ることができ、それを処理して本発明の化合物5−6とすることができる。
【0131】
【化27】
【0132】
本発明の主題である化合物のさらに別の合成経路を図式6に示してある。この方法によって、2,3,4および5位で置換されたナフチリジン誘導体を得ることができる。すなわち、2−置換5−ヒドロキシピリジン誘導体6−1を臭素で処理して、6位での臭素化を行うことで6−2を得ることができ、それをメトキシピリジン6−3に変換し、次に相当するN−オキサイド6−4に酸化することができる。そのN−オキサイドをニトロ化して、6−5を得ることができる。塩化アンモニウム存在下に6−5を鉄で還元することで、アニリン6−6を得ることができ、それを硫酸などの酸触媒存在下にα,β−不飽和アルデヒドまたはケトンと反応させて、環形成を介して6−7を得ることができる。カルボニル化およびアミド化反応を順次行うことで、臭化物6−7を処理してアミド6−9とすることができる。
【0133】
式6−1の2−置換5−ヒドロキシピリジン誘導体は、文献(Sorm et al., Collect. Czech. Chem.. Commun.. 1949, 14: 331, 342; and Saksena et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34: 3267−3270)に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【0134】
【化28】
【0135】
5位にアミノ置換基を有する本発明の化合物は、図式7および8に示した方法で製造することができる。フェノール7−1の臭素化は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中NBSで処理すると位置選択的に起こって、7−2が得られる。この臭化物をDMPUなどの極性溶媒存在下に高温でアミンと反応させることで、本発明の化合物7−3が得られる。溶媒としてのDMF中エチレンジアミンなどのジアミンと臭化物7−2(図式8)との同様の反応によって、予想されるジアミノエタン誘導体以外に、ホルミル化誘導体8−1が得られる。
【0136】
【化29】
【0137】
【化30】
【0138】
クロライド9−1および必要なボロン酸のパラジウム交差カップリングを介したアリールおよびヘテロアリール誘導体の製造を図式9に示してある。
【0139】
【化31】
【0140】
(ヘテロ)アリールオキシ、(ヘテロ)アリールアミノおよび(ヘテロアリール)チオキシ誘導体10−2、11−2および12−2はそれぞれ、ナフチリジン核についての手順を例示してある図式10〜12に示した方法に従って製造することができる。相当するスルホン誘導体12−2は、図式12に示した方法に従って、オゾンまたは3−クロロ過安息香酸でスルフィド12−1を酸化することで得ることができる。
【0141】
【化32】
【0142】
【化33】
【0143】
【化34】
【0144】
アセチレンで置換された本発明の化合物の製造は、ナフチリジン核についての手順を例示した図式13に従って行うことができる。ヨウ化物13−2をそれの安息香酸エステル13−3として保護した後、ヨウ化銅存在下に好適なパラジウム触媒を用いることで、アセチレン基(例えばプロピニル)を懸垂させることができる。エステル13−4のアミノ分解によって、安息香酸エステルの同時脱保護を起こしてアミド13−5が得られる。別法として、図式14および15に示した方法に従って、エステル13−4を相当するアミンおよびスルホン誘導体に変換することができる。図式16には、ヨウ化物13−4のパラジウム触媒シアノ化を介して、ニトリル誘導体16−2の製造を行うことができることを示してある。
【0145】
【化35】
【0146】
【化36】
【0147】
【化37】
【0148】
【化38】
【0149】
以上の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、用いられる反応条件および/または用いられる試薬存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性/反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収量を減らしたり、あるいはその生成物が形成されなくなる可能性すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは保護基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著(Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973)およびグリーンらの著作(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991)に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物1−1における置換基R1、R2、R3およびR4のうちの1以上が図式1の化合物1−1と1−2とのカップリング反応を妨害し得る場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Iを得るようにすることができる。
【0150】
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
【0151】
実施例1
7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
【0152】
【化39】
【0153】
段階1:3−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸イソプロピル(P.Ornsteinet.al.J.Med.Chem.1989,32,827に従って製造)(200g、1.02mol)、N−[(4−メチルフェニル)スルホニル]グリシン酸メチル(249g、1.02mol)およびトリフェニルホスフィン(403g、1.5mol)を脱水THF(3000mL)に溶かし、N2下に冷却して0℃とした。アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(267.6g、1.5mol)を脱水THF(250mL)に溶かし、500mL滴下漏斗に入れた。DEADを1時間かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。2時間後、反応をHPLC(上記条件)によって調べたところ、若干のグリシン酸エステルが残っていた。追加の原料試薬を加え、反応液を室温で撹拌した。30分後、反応を再度調べたところ、非常に少量のグリシン酸エステルが残っていることが認められた。反応液を濃縮して赤色様橙赤色油状物を得て、それを次の段階に用いた。
【0154】
段階2:8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルの製造
3−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(1.02mol)を脱水メタノール(4000mL)に溶かし、窒素下に冷却して0℃とした。次に、滴下漏斗を用いて、ナトリウムメトキシド(137.8g、2.5mol)をゆっくり加えて、発熱を回避した。反応液を0℃で撹拌し、1.5時間後にHPLCによって調べたところ、完結していることが認められた。溶媒を減圧下に除去して、赤色様橙赤色油状物を得て、それを水(1リットル)と酢酸エチル(1リットル)との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で逆抽出した。水層のpHを調節して7とし、水層をそのpHに維持しながら塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄褐色固体を得た。固体を熱酢酸エチルに溶かし、溶液を熱濾過して、不溶物を濾去した。冷却すると生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、真空乾燥機で乾燥した。濾液を濃縮し、得られた固体を少量の塩化メチレンに再溶解させることで、濾液の再結晶を行った。十分な酢酸エチルを加えて溶液を若干濁らせ、その後溶液を煮沸して減量し、冷却し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥した。
【0155】
1H NMR(CDCl3、500MHz)δ11.79(5H、s)、9.20(1H、dd、J=1.7および6.1Hz)、8.80(1H、s)、8.30(1H、dd、J=1.5および9.7Hz)、7.70(1H、dd、J=4.2および12.4Hz)および4.10(3H、s)ppm;
ESMS精密質量:C10H8N2O3計算値:204.1869(MH+)、実測値205.1。
【0156】
段階3:8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸の製造
実施例1,段階2からの8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチル(1.50g、7.35mmol)のメタノール(45mL)中スラリーに、水酸化リチウム(1M水溶液22.0mL、22.0mmol)を加え、反応液を100℃で7時間加熱した。冷却して室温とした後、塩酸(1M水溶液22.0mL、22.0mmol)を加え、反応液を16時間撹拌した。混合物を濃縮して容量を50mLとし、希NaHCO3で中和した(pH=7)。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。
【0157】
FABMS:C9H6N2O3計算値:191(MH+)、実測値:191;
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.20(1H、m)、8.72(1H、s)、8.58(1H、m)、7.80(1H、dd、J=8.3および4.2Hz)ppm。
【0158】
段階4:7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オールの製造
トリホスゲン(0.556g、1.87mmol)を0℃で20分間かけて、段階3からの酸(0.89g、4.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン3.26mL、18.7mmol)のDMF(22mL)溶液に加えた。暗色溶液を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した。3−フェニルピロリジン(15.46mg、1.05mmol)を溶液の一部(0.58mL、0.07mmol)で処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(TFA)(0.025mL)で処理し、分取HPLCによって精製して(15mL/分の5%から95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)を溶離液とする、ギルソン(Gilson)半分取HPLCシステムおよびYMCコンビプレプ・プロ(Combiprep Pro)カラム(50×20mm内径、C18、S−5μm、120A)(ウォーターズ(Waters)から入手))、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【0159】
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.15(1H、m)、8.91(0.5H、s)、8.87(0.5H、s)、8.62〜8.50(1H、m)、7.86〜7.75(1H、m)、4.37(0.5H、dd、J=10.5および7.4Hz)、4.13(0.5H、m)、4.05〜3.40(4H、m)、2.32(1H、m)および2.07(1H、m)ppm;
FABMS:C19H17N3O2計算値:320(MH+)、実測値:320。
【0160】
実施例2
7−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
【0161】
【化40】
2−フェニルピロリジンに代えて3−ベンジルピペリジンを用いて、実施例1,段階4に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【0162】
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.14(1H、m)、8.89(0.5H、s)、8.73(0.5H、s)、8.58(1H、m)、7.76(1H、dd、J=8.3および4.3Hz)、7.40〜7.10(3H、m)、7.05〜6.60(2H、m)、4.40(1H、brd、J=10.3Hz)、4.30(1H、d、J=11.5Hz)および3.50〜1.00(9H、m)ppm;
FABMS:C21H21N3O2計算値:348(MH+)、実測値:348。
【0163】
実施例3
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1の化合物50mgを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0164】
実施例4
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
(i)アッセイにおいて前集合インテグラーゼ鎖転写複合体を用い;(ii)鎖転写反応を0.5〜5nMの3′FITC標識標的DNA基質(配列番号1):
【0165】
【化41】
を用いて、2.5mM MgCl2中で阻害薬存在下にて行い;(iii)鎖転写生成物の検出を、アルカリホスファターゼ接合抗FITC抗体および化学発光アルカリホスファターゼ基質を用いて行った以外、組換えインテグラーゼに関するウルフェらの報告(Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424−1432)に従って、インテグラーゼの鎖転写活性に関するアッセイを行った。このインテグラーゼアッセイで試験を行った代表的な化合物は、約100μM未満のIC50値を示した。
【0166】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、ハズダらの報告(Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005−7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997,15: 17−24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646−650)に記載されている。
【0167】
実施例5
HIV複製阻害のアッセイ
T−リンパ球系細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告(Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096)に従って実施した。このアッセイで調べた代表的な化合物は、約20μM未満のIC95値を示した。
【0168】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および/または改良が全て含まれる。
(技術分野)
本発明は、アザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩であって、カルボキサミド窒素が複素環系の一部であるものに関する。本発明はさらに、その化合物およびそれの塩の合成、ならびにそれらのHIVインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関するものでもある。本発明の化合物には、7−カルボキサミド−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン類、キノリン類およびキノキザリン類であって、カルボキサミド窒素が飽和もしくは不飽和複素環の一部であり、その環が場合によりフェニル環もしくは第2の複素環と縮合しているものが含まれる。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HIVによる感染の予防または治療ならびにAIDSの治療に有用である。
【0002】
本願全体を通じて、本発明が関係する最新技術についてより詳細に説明するために、各種の刊行物を参照している。それら参考文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【0003】
(背景技術)
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊(後天性免疫不全症侯群;AIDS)ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、LAV、HTLV−IIIまたはARVとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトT−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるHIV複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスDNAのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスDNA配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスDNAの3′末端からの2個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こるねじれ形(staggered)切断でのプロウィルスDNAの凹状3′OH末端の共有結合的結合という3段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第4の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【0004】
HIVのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にpol遺伝子が存在することがわかる[Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびHIVプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える[Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]。これら3種類の酵素はいずれも、HIVの複製において必須であることが明らかになっている。
【0005】
HIV複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、AIDSおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン(AZT)およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬である。
【0006】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【0007】
ケミカルアブストラクツNo.33−2525には、相当するメチルエステルからの5−クロロ−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸アミドの製造が開示されている。
【0008】
デルウェント・アブストラクツ(Derwent Abstract)No.97−048296は、本特許出願公開No.08301849の要約である。この要約は、ある種の複素環カルボキサミド誘導体を開示している。この誘導体は、タキキニン受容体阻害薬として有用であると記載されている。N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル−1,2−ジヒドロ−N,2−ジメチル−1−オキソ−4−ピロリジノ−3−イソキノリンカルボキサミドが具体的に開示されている。
【0009】
WO98/13350には、血管内皮成長因子を阻害するある種のキノリン誘導体が開示されている。この文献にも、ある種の1,8−ナフチリジン誘導体が開示されている。すなわち、実施例53および54にそれぞれ、2−アセトアミド−5−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−1,8−ナフチリジンおよび2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−4−メチルアニリノ)−1,8−ナフチリジンの製造が記載されている。
【0010】
WO99/32450には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキサミド誘導体が開示されている。
【0011】
WO98/11073には、ヘルペスウィルス感染の治療への使用が提案される8−ヒドロキシキノリン−7−カルボキサミドが開示されている。
【0012】
(発明の開示)
本発明は、新規なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類であって、カルボキサミド窒素が複素環系の一部であるものに関する。これらの化合物は、他のHIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩または水和物(適切な場合)、医薬組成物成分として、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSおよび/またはARCの予防、治療および/または発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【0013】
【化9】
式中、
Aは、1個が環外カルボニル部分に直接結合した1〜4個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する5員もしくは6員の飽和または不飽和複素環であり;前記複素環は、場合により、フェニル環に、あるいは飽和または不飽和であって、1〜4個の窒素原子、0〜2個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を含む第2の5員もしくは6員の複素環に縮合しており;前記第2の複素環は場合によりフェニル環に縮合しており;
AはR1、R2、R3およびR4によって置換されており;
XはNまたはC−Q1であり;
YはNまたはC−Q2であり;ただし、XおよびYの両方がNであることはなく;
Z1はNまたはC−Q3であり;
Z2はNまたはC−Q4であり;
Z3はNまたはCHであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C0−6アルキル−G−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2であって、GがO、S、N(Ra)もしくはN(SO2Ra)であるもの、
(16)−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−C(=O)−N(Ra)−C1−6アルキル−[C(=O)]0−1−N(Ra)2、
(19)−1個もしくは2個の−ORaで置換されたC(=O)−N(Ra)−C1−6アルキル、
(20)−C0−6アルキル−SO2Ra、
(21)−C0−6アルキル−N(Ra)SO2Ra、
(22)−C2−6アルケニル、
(23)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)2、
(24)−C2−5アルキニル、
(25)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(26)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(27)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
【0014】
【化10】
(30)−C(=NRa)−N(Ra)2、
(31)−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRa、
(32)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(33)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(34)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(35)−N(Ra)−C0−6アルキル−[C(=O)]1−2N(Ra)2、
(36)−N(Ra)−C1−6アルキル−CO2Ra、
(37)−N(Ra)C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(38)−N(Ra)C(=O)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(39)−N(Ra)−SO2−N(Ra)2、
(40)−Rk、
(41)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(42)−Rkで置換されたC1−6ハロアルキル、
(43)−C2−5アルケニル−Rk、
(44)−C2−5アルキニル−Rk、
(45)−C0−6アルキル−O−Rk、
(46)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキル−S(O)n−Rk、
(48)−C0−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(49)−O−C1−6アルキル−ORk、
(50)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(51)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(52)−C0−6アルキル−N(Rc)−Rk、
(53)−1個または2個のRk基で置換されたC0−6アルキル−N(Rc)−C1−6アルキル、
(54)−C0−6アルキル−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(55)−C0−6アルキル−C(=O)−Rk、
(56)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−Rk、
(57)−C0−6アルキル−N(Ra)C(=O)−Rk、
(58)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−Rk、または
(59)−C0−6アルキル−N(Ra)−C0−6アルキル−S(O)nRkであり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6ハロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−6アルキル−Rk
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6ハロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6ハロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raは独立に、−H,−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
各Rbは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって;アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、炭素環もしくは複素環であって;その炭素環および複素環は未置換であるか、1〜5個の置換基で置換されており;その置換基は独立に、
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6ハロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6ハロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(k)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N(Ra)−CO2Ra、
(n)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)−C1−6アルキル−ORa、
(r)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(s)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−ORa、
(t)−SO2Ra、
(u)−SO2N(Ra)2、
(v)−C0−6アルキル−CO2−C2−5アルケニル、
(w)アリール、
(x)アリールオキシ−、
(y)−アリールで置換されたC1−4アルキル、
(z)単環式複素環、
(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(bb)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(w)アリール、(x)アリールオキシおよび(y)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリール基は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよび−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
(z)単環式複素環、(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(bb)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各nは独立に、0、1または2の整数である。
【0015】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、AIDSの治療方法、AIDS発症の遅延方法、AIDSの予防方法、HIV感染の予防方法、ならびにHIV感染の治療方法も含む。
【0016】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【0017】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明は、上記式(I)のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類を含む。その化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HIVインテグラーゼ阻害薬である。
【0018】
本発明の第1の実施形態は、
Q1、Q2、Q3およびQ4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(16)−SO2Ra、
(17)−N(Ra)SO2Ra、
(18)−C2−5アルキニル、
(19)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(20)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
【0019】
【化11】
(22)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(23)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(24)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(26)−Rk、
(27)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(28)−Rkで置換されたC1−6フルオロアルキル、
(29)−C2−5アルケニル−Rk、
(30)−C2−5アルキニル−Rk、
(31)−O−Rk、
(32)−O−C1−4アルキル−Rk、
(33)−S(O)n−Rk、
(34)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−ORk、
(36)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(37)−O−C1−6アルキル−SRk、
(38)−N(Rc)−Rk、
(39)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−6アルキル、
(40)−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(41)−C(=O)N−C1−6アルキル−Rk、
(42)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(43)−C(=NRa)−N(Ra)2
であり;
R1およびR2がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキルCO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6フルオロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−SRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−4アルキル−Rk
であり;
R3およびR4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6フルオロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6フルオロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raが独立に−H、−C1−6アルキルまたは−C1−6フルオロアルキルであり;
各Rbが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって、アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6フルオロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkが独立に炭素環または複素環であり;その炭素環および複素環が未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており;その各置換基が独立に、
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(k)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N−C(=O)ORa、
(n)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)アリール、
(r)アリールオキシ−、
(s)−アリールで置換されたC1−4アルキル、
(t)単環式複素環、
(u)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(v)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(q)アリール、(r)アリールオキシおよび(s)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリールが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル,−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(t)単環式複素環、(u)単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(v)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基が、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
他の変数がいずれも最初に定義した通りである式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0020】
本発明の第2の実施形態は、
各Raが独立に−Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、−O−C1−6アルキル、−C−C1−6フルオロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkが独立に、
(1)フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(2)−C3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているもの;
(3)−フェニル環と縮合しているC3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(4)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの;
(5)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)オキソ、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)−N(Ra)2、
(r)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1〜4個の置換基で置換されているもの;あるいは
(6)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの
であり;
Rtが、ナフチルまたは1〜4個の窒素原子を有する5員もしくは6員の単環式複素環であり;前記単環式複素環が飽和または不飽和であり;前記ナフチルまたは前記単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、C1−4アルキルおよび−O−C1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
他の変数がいずれも最初に定義した通りである
式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0021】
第3の実施形態は、他の全ての変数が、最初に定義した通りではなく、第1の実施形態で定義の通りである以外、第2の実施形態と同じである。
【0022】
本発明の第4の実施形態は、Aが、1個が環外カルボニル部分に直接結合している1個もしくは2個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0個もしくは1個のヘテロ原子および残りの炭素原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であり;その複素環が、場合により、フェニル環にまたは飽和または不飽和であって、1個もしくは2個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0個もしくは1個のヘテロ原子および残りの炭素原子を有する第2の5員もしくは6員の複素環に縮合しており;その第2の複素環が場合によりフェニル環に縮合しており;他の変数がいずれも最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0023】
第5の実施形態は、他の全ての変数が、最初に定義した通りではなく、第1の実施形態で定義の通りである以外、第4の実施形態と同じである。
【0024】
本発明の第1の群は、Aがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり;他の変数がいずれも第4の実施形態で定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0025】
第2の群は、他の全ての変数が、第4の実施形態で定義の通りではなく、第5の実施形態で定義の通りである以外、第1の群と同じである。
【0026】
本発明の第6の実施形態は、
XがNであり;
YがC−Q2であり;
Z1がC−Q3であり;
Z2がC−Q4であり;
Z3がCHであり;
Q2が、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(16)−SO2Ra、
(17)−N(Ra)SO2Ra、
(18)−C2−5アルキニル、
(19)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(20)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
【0027】
【化12】
(22)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(23)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(24)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(26)−Rk、
(27)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(28)−Rkで置換されたC1−6フルオロアルキル、
(29)−C2−5アルケニル−Rk、
(31)−C2−5アルキニル−Rk、
(31)−O−Rk、
(32)−O−C1−4アルキル−Rk、
(33)−S(O)n−Rk、
(34)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−ORk、
(36)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(37)−O−C1−6アルキル−SRk、
(38)−N(Rc)−Rk、
(39)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−6アルキル、
(40)−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(41)−C(=O)N−C1−6アルキル−Rk、
(42)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(43)−C(=NRa)−N(Ra)2
であり;
Q3およびQ4がそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−Rkまたは
(18)−Rkで置換されたC1−6アルキル
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである
式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0028】
第7の実施形態は、他の全ての変数が最初に定義の通りではなく、第1の実施形態に定義に通りである以外、第6の実施形態と同じである。
【0029】
本発明の第8の実施形態は、
Q3が
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−Rkまたは
(18)−Rkで置換されたC1−6アルキル
であり;
Q4が
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Raまたは
(16)−N(Ra)SO2Ra
であり;
他の変数がいずれも第6の実施形態で定義の通りである
式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0030】
第9の実施形態は、他の全ての変数が第6の実施形態に定義の通りではなく、第7の実施形態に定義に通りである以外、第8の実施形態と同じである。
【0031】
第8および第9の各実施形態の1態様において、Q3およびQ4の両方が−Hである。
【0032】
本発明の第10の実施形態は、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0033】
【化13】
式中、
Aは
【0034】
【化14】
であり;
【0035】
【化15】
は結合点を指し;
Z1はNまたはC−Q3であり;
Q2は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORa、
(9)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(10)−(CH2O)0−2CO2Ra、
(11)−(CH2)0−2SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)C1−4アルキル−N(Ra)2、
(14)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−C2−3アルキニル、
(18)−C≡C−CH2N(Ra)2、
(19)−C≡C−CH2ORa、
(20)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(21)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(22)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(24)−Rk、
(25)−Rkで置換されたC1−4アルキル、
(26)−Rkで置換されたC1−4フルオロアルキル、
(27)−C2−5アルケニル−Rk、
(28)−C2−5アルキニル−Rk、
(29)−O−Rk、
(30)−O−C1−4アルキル−Rk、
(31)−S(O)n−Rk、
(32)−N(Rc)−Rk、
(33)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−4アルキル、
(34)−N(Rc)−C1−4アルキル−ORk、
(35)−C(=O)N−C1−4アルキル−Rk、
(36)−C≡C−CH2SRa、
(37)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
Q3は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORaまたは
(9)−Rkで置換されたC1−4アルキル
であり;
Q4は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−N(Ra)2または
(10)−C1−6アルキル−N(Ra)2
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(11)−(CH2)0−2CO2Ra、
(12)−(CH2)O0−2SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−C1−4アルキルN(Ra)2、
(15)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(16)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−O−C1−4アルキル−ORa、
(20)−O−C1−4アルキル−SRa、
(21)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Ra、
(22)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(24)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(25)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(26)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(27)−Rk、
(28)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4アルキル、
(29)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4フルオロアルキル、
(30)−O−Rk、
(31)−O−C1−4アルキル−Rk、
(32)−S(O)n−Rk、
(33)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(34)−O−C1−4アルキル−ORk、
(35)−O−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−O−C1−4アルキル−SRkまたは
(37)−C0−4アルキル−N(Rb)(Rk)
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−OH、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4フルオロアルキル、
(7)−O−C1−4アルキル、
(8)−O−C1−4フルオロアルキル、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−O−C1−4アルキル−ORa、
(11)−O−C1−4アルキル−SRa、
(12)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Raまたは
(13)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2
であり;
各Raは独立に−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rbは独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C1−4アルキル−Rk、
(6)−S(O)n−Rkまたは
(7)−C(=O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−S−C1−4アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、
(1)フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(2)−C3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているもの;
(3)−フェニル環と縮合しているC3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(4)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの;
(5)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)オキソ、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)−N(Ra)2、
(r)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1〜4個の置換基で置換されているもの;あるいは
(6)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの
であり;
Rtは、ナフチルまたは1〜4個の窒素原子を有する5員もしくは6員の単環式複素環であり;前記単環式複素環が飽和または不飽和であり;前記ナフチルまたは前記単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、C1−4アルキルおよび−O−C1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
nは0、1または2の整数である。
【0036】
第10の実施形態の1態様では、Z1はCHであり、Q4は−Hである。
【0037】
本発明の第3の群は、下記式IIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0038】
【化16】
式中、
Gは
(1)R1もしくはR2のいずれかで場合により置換されているNH、
(2)R1もしくはR2のいずれかまたは両方で場合により置換されているCH2、または
(3)−S(O)nであって、nが0、1もしくは2の整数であるもの
であり;
Q2は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2OH、
(11)−CH2OCH3、
(12)−(CH2)0−2CO2CH3、
(13)−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−C≡C−CH2ORa、
(17)−N(Ra)−(CH2)1−3SRa、
(18)−N(Ra)−(CH2)1−3ORa、
(19)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(20)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)−C(Ra)=O、
(21)−Rk、
(22)−(CH2)1−4Rk、
(23)−C≡C−CH2Rk、
(24)−O−Rk、
(25)−S−Rk、
(26)−SO2−Rk、
(27)−N(Rc)−Rk、
(28)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−(CH2)1−4H、
(29)−N(Rc)−(CH2)1−4ORk、
(30)−C(=O)N−(CH2)1−4Rk、
(31)−C≡C−CH2SRa、
(32)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2ORa、
(11)−CO2Ra、
(12)−SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−(CH2)1−2N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−Rk、
(18)−1個もしくは2個のRk基で置換された(CH2)1−3H、
(19)−O−Rkまたは
(20)−O−(CH2)1−3Rk
であり;
各Raは独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rcは独立に、−H、−C1−4アルキルまたは−(CH2)1−3N(Ra)2であり;
各Rkは独立に、
(1)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−CH3、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH、
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜4個の置換基で置換されているフェニル;
(2)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって;そのヘテロ芳香環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1個もしくは2個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの;
(4)ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=O、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)N(Ra)2、
(r)(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているもの;ならびに
(5)インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される8〜10員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているものであり;
Rtは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され;それらのいずれも、未置換であるか独立に−F、−Cl、−Br、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。
【0039】
本発明の1小群は、下記式(IV)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0040】
【化17】
式中、各変数は本発明の第3の群で定義の通りである。
【0041】
本発明の化合物の例には、
7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール;
7−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【0042】
本発明の他の実施形態には、各変数が独立に、前述の実施形態、群、小群または態様のいずれかで定義の通りである式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物などがある。
【0043】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【0044】
(a)式(I)の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【0045】
(b)HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
【0046】
(c)処置を必要とする患者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0047】
(d)処置を必要とする患者におけるHIV感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0048】
(e)前記式(I)の化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤との併用で投与する(d)の方法。
【0049】
(f)処置を必要とする患者におけるAIDSの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
【0050】
(g)前記化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス剤との併用で投与する(f)の方法。
【0051】
(h)処置を必要とする患者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0052】
(i)処置を必要とする患者におけるHIV感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0053】
(j)処置を必要とする患者におけるAIDSの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の(a)または(b)の組成物を投与する段階を有する方法。
【0054】
本発明のさらに別の実施形態には、下記のものなどがある。
【0055】
(k)有効量の式(I)の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる(例:混合)ことで製造される製造物を含む医薬組成物。
【0056】
(l)HIVインテグラーゼの阻害、HIV感染の治療または予防、あるいはAIDSの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式(I)の化合物ならびに治療上有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染/AIDS治療薬である組み合わせ。
【0057】
(m)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である(l)の組み合わせ。
【0058】
本発明の別の実施形態には、使用される化合物が、上記の化合物の実施形態、群、小群または態様のいずれかの化合物である上記の(a)〜(j)に記載の医薬組成物および方法ならびに(k)〜(m)に記載の組成物および組み合わせなどがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【0059】
本明細書で使用される場合、「C1−6アルキル」(または「C1〜C6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「C1−4アルキル」とは、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【0060】
「C0−6アルキル」などの表現で用いられる「C0」という用語は、直接共有結合を意味する。
【0061】
「C2−5アルケニル」(または「C2〜C5アルケニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニルおよびエテニル(またはビニル)を含む。「C2−3アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
【0062】
「C2−5アルキニル」(または「C2〜C5アルキニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニルおよびエチニル(またはアセチレニル)を含む。「C2−3アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【0063】
「C3−7シクロアルキル」(または「C3〜C7シクロアルキル」)という用語は、計3〜7個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)。「C3−6シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を指す。「C3〜C5シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
【0064】
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)を指す。
【0065】
「チオ」(あるいは「チオキソ」とも称される)という用語は、2価硫黄、すなわち=Sを意味する。
【0066】
「C1−6ハロアルキル」(別の表現で、「C1〜C6ハロアルキル」または「ハロゲン化C1〜C6アルキル」と称することができる)という用語は、1以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のC1〜C6の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「C1−4ハロアルキル」という用語は同様の意味を有する。
【0067】
「C1−6フルオロアルキル」(別の表現として、「C1〜C6フルオロアルキル」または「フッ素化C1〜C6アルキル」と称される場合がある)という用語は、1以上のフッ素置換基を有する上記で定義のC1〜C6の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「C1−4フルオロアルキル」(または「C1〜C4フルオロアルキル」もしくは「フッ素化C1〜C4アルキル」)という用語は、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルの代表例には、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロイソプロピル、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピルおよびペルフルオロヘキシルなどがある。
【0068】
本明細書で使用される場合の「炭素環」(および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現)という用語は、広くC3〜C8の単環式で飽和または不飽和の環あるいはC7〜C12の二環式環系を指し、それらの環は独立であるか縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で結合していることができる。
【0069】
縮合二環式炭素環は、炭素環の1小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、2個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているC7〜C10の二環式環系を指す。縮合二環式炭素環の1小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している縮合二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【0070】
【化18】
【0071】
本明細書で使用される場合、「縮合炭素環系」という用語は、フェニル環に縮合した上記で定義の炭素環を指す。代表例には以下のものなどがある。
【0072】
【化19】
【0073】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0074】
「複素環」(および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現)という用語は広く、4〜8員の単環式環、7〜12員の二環式環系または11〜16員の三環式環系であって、いずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されており、窒素ヘテロ原子が場合により4級化されているものを指す。複素環は、結合の結果として安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子または炭素原子を問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、環中のいずれの原子に結合していても良いことは明らかである。複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、ピリジル(またはピリジニル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キノキザゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル(またはフラニル)、テトラヒドロフリル(またはテトラヒドロフラニル)、テトラヒドロプラニル、チエニル(別名チオフェニル)、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリルおよびベンゾ−1,3−ジオキサシクロペンチル(別名1,3−ベンゾジオキソリル)などがある。複素環の代表例には、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロジオキソチエニル、チアジアジナニル、ジオキソチアジアジナニル、チアジナニル、ジオキソチアジナニル、ジオキソチアゾリジニルおよびイソジオキソチアゾリジニルなどもある。複素環の代表例には、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルという二環式化合物もある。二環式化合物の別の代表例には、フタラジニル、プリニル、1,6−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンアゼピニル(dihydrobenazepinyl)、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルなどがある。複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルという三環式化合物などもある。
【0075】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル(例:1,2−チアジナニル、別名テトラヒドロ−1,2−チアジニル)、チアゼパニル(例:1,4−チアゼパニル、別名ヘキサヒドロ−1,4−チアゼピニル)、アゼパニル(別名ヘキサヒドロアゼピニル)、チアジアゼパニル(例:1,2,5−チアジアゼパニル)、ジチアゼパニル(例:1,5,2,−ジチアゼパニル)、ジアゼパニル(例:1,4−ジアゼパニル)およびチアジアジナニル(例:1,2,6−チアジアジナニル)という飽和単環式化合物もある。
【0076】
場合により置換されている代表的な不飽和複素環は下記式のものである。
【0077】
【化20】
式中、pは0〜4の整数であり、Raは上記で定義の通りであり、各環炭素は場合により、そして独立に−C1−4アルキル置換で置換されている。
【0078】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル(例:3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル)、ヘキサヒドロプリニル(例:2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−プリニル)、ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニルという二環式化合物もある。
【0079】
縮合環複素環は、上記で定義の複素環の小群を形成する。例えば、「縮合二環式複素環」という用語は、2個の隣接する原子が両方の環によって共有されている前段落で定義のヘテロ原子含有二環式環系を指す。縮合二環式複素環の1小群は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む縮合二環式複素環であって、1個の環がベンゼン環であり、他方が飽和または不飽和のヘテロ原子含有環であるものである。その小群の代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0080】
【化21】
【0081】
「単環式複素環」(および「単環式複素環系」または「複素単環」などのそれの別表現)という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されており、その窒素ヘテロ原子は場合により4級化されている4〜8員の単環式環を指す。その複素環は、結合の結果、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。単環式複素環の代表例は上記で開示してある。
【0082】
ヘテロ芳香族は、上記で定義の複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」(別名「ヘテロアリール」)という用語は、環系(単環式または多環式を問わず)が芳香族環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、芳香族複素環である上記で定義の単環式複素環を指す。ヘテロ芳香族の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(またはチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【0083】
別段で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は部分不飽和または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジンおよびベンゼンを指す。
【0084】
本発明は、HIVインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を含む。HIV感染の治療あるいはAIDSもしくはARCの治療に有用な医薬組成物も本発明に包含され、HIVインテグラーゼの阻害方法、HIV感染の治療方法またはAIDSもしくはARCの治療方法も包含される。さらに本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、
(1)HIV感染の治療もしくは予防に、またはAIDS治療に有用な抗ウィルス薬(本明細書においては、HIV/AIDS抗ウィルス薬とも称する)、
(2)抗感染薬および
(3)免疫調節剤
から選択される治療上有効量のHIV感染もしくはAIDSの治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関するものでもある。
【0085】
本発明はさらに、(a)HIVプロテアーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延で使用される本発明の化合物を含む。本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬としての、上記の本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と併用される、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬としての上記の本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物の使用であって、その医薬が有効量のHIVインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の1以上の治療薬を含むものである使用をも包含する。
【0086】
本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬の製造における、上記の本発明の化合物の使用を含む。
【0087】
本発明はさらに、(a)HIVインテグラーゼの阻害、(b)HIV感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSまたはARC発症の予防、治療または遅延用の医薬であって、有効量のHIVインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の1以上の治療薬を含む医薬の製造における、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と組み合わせた上記の本発明のHIVインテグラーゼ阻害化合物の使用も包含する。
【0088】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【0089】
いずれかの変数(例:Ra、Rb、Rc、Rkなど)がいずれかの構成部分または式Iまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【0090】
「置換」(例:「未置換であるか1〜5個の置換基で置換されているフェニル環...」の場合)という用語には、そのような単一および複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一環原子上に複数の置換基を有することができる。例えば、飽和複素環における環硫黄原子は代表的には、1個のオキソ基(−S(=O)−)または2個のオキソ基(−SO2−)で置換されていることができる。
【0091】
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の予防もしくは治療、AIDSなどの結果的に生じる病理状態の治療において有用である。AIDSの治療あるいはHIV感染の予防または治療は、広範囲のHIV感染状態:症候性および無症候性の両方のAIDS、ARC(AIDS関連の合併症)ならびに実際のまたは可能性のあるHIVへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のHIVへの曝露後におけるHIVによる感染の治療において有用である。
【0092】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、HIVインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【0093】
本発明はさらに、HIVインテグラーゼ阻害に、さらにはAIDSもしくはARCの治療において有用な医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物の使用も提供するものである。
【0094】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、2塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボネート(embonate))、エストル酸塩(estolate)、パルミチン酸塩、エシル酸塩(esylate)、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート(teoclate)、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)、乳酸塩、パノエート(panoate)、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むものであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用することができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の製薬上許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。
【0095】
さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに当業界で公知のエステルなどの製薬上許容されるエステルを用いて、徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【0096】
これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは注入法など)、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。
【0097】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現(例:化合物を「投与する」)はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを1以上の他の活性薬剤(例:HIV感染またはAIDSの治療に有用な抗ウィルス剤)と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【0098】
このように本発明によれば、HIV感染およびAIDSの治療方法ならびにそれらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
【0099】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【0100】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【0101】
本明細書で使用される「被験者」(別途に「患者」とも称される)という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0102】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【0103】
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。
【0104】
懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の甘味剤/香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および/または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【0105】
経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界において公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および/または当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。
【0106】
注射用液剤または懸濁液は、マニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【0107】
坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔では液化および/または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【0108】
本発明の化合物は、分割用量で0.1〜1000mg/kgの用量範囲にて、ヒトに対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、0.1〜200mg/kgである。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、0.5〜100mg/kgである。経口投与の場合、これら組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分1.0〜1000mg、特には有効成分1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mgおよび1000.0mgを含む錠剤で提供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、***速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【0109】
本発明はさらに、HIV感染またはAIDS治療において有用な1以上の薬剤と前記のHIVインテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したものなどの、HIV感染またはAIDSの治療において有用な有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。
【0110】
【表1】
【0111】
本発明の化合物とHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的に、HIV感染またはAIDS治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と併用する場合、HIV/AIDS抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集54版(Medical Economics Company, 2000)に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記表の直前に記載のものと同じである。
【0112】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とHIVプロテアーゼの阻害薬および/またはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または順次に投与するというものである。適宜に組み合わせる第4の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ましいHIVプロテアーゼ阻害薬は、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4−(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジル−メチル)−2(S)−N′−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許第5413999号に従って合成されるインジナビル(indinavir)の硫酸塩である。インジナビルは通常、1日3回、800mgの用量で投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル(nelfinavir)およびリトナビル(ritonavir)である。別の好ましいHIVプロテアーゼ阻害薬は、1日3回600〜1200mgの用量で投与されるサクイナビル(saquinavir)である。さらに別の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、好ましくは硫酸塩として投与されるN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル)−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(2−ベンゾ[b]フラニルメチル)−2(S)−N′−(t−ブチルカルボキサミド)ピペラジニル))ペンタンアミドである化合物Aである。化合物Aは、米国特許第5646148号に記載の方法に従って製造することができる。好ましい非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ(efavirenz)などがある。EPO0484071には、ddC、ddIおよびAZTの製造についても記載されている。これらの組み合わせは、HIV感染の広がりおよび程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、(1)インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にAZTおよび/または3TCおよび/またはddIおよび/またはddC;(2)インジナビルおよび適宜にAZTおよび/またはddIおよび/またはddCおよび/または3TCのいずれか、特にインジナビルおよびAZTおよび3TC;(3)スタブジン(stavudine)および3TCおよび/またはジドブジン(zidovudine);(4)ジドブジンおよびラミブジン(lamivudine)および141W94および1592U89;(5)ジドブジンおよびラミブジンとのものなどがある。
【0113】
別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とインジナビルおよび化合物Aならびに適宜にエファビレンツ、AZT、3TC、ddIおよびddCのうちの1以上とのものである。この組み合わせの1実施形態では、インジナビルの化合物Aに対する重量比は約1:1〜約1:2であり、使用されるインジナビルの量は約200〜約1000mgの範囲である。インジナビルおよび化合物Aは、1日1〜3回、同時またはいずれかの順序で順次にて投与することができる。
【0114】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、一緒または別個に投与することができる。さらに、1種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【0115】
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
【0116】
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESMS=電気スプレー質量分析
Et=エチル
FABMS=高速原子衝撃質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
Me=メチル
MsCl=メタンスルホニルクロライド(またはメシルクロライド)
NBS=N−ブロモコハク酸イミド
NIS=N−ヨードコハク酸イミド
NMR=核磁気共鳴
Ph=フェニル
PMBCl=p−メトキシベンジルクロライド
NMR=核磁気共鳴
rtおよびRT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン。
【0117】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
【0118】
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示される方法に従って、好適な(ポリ)アザナフテニルカルボン酸(または酸ハライドやエステルなどの酸誘導体)と適切なアミンとのカップリングによって製造することができる。
【0119】
【化22】
【0120】
カルボン酸とアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界で公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作(Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370−376)に記載されている。式1−1のアミンは、ラロックの著作(Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385−438)に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。式1−2のアザナフテニルおよびポリアザナフテニルカルボン酸は、オチアイらの報告(Ochiai et al., Chem. Ber. 1937, 70: 2018, 2023)、アルバートらの報告(Albert et al., J. Chem. Soc. 1952, 4985, 4991)およびバーリンらの報告(Barlin et al., Aust. J. Chem. 1990, 43: 1175−1181)に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。以下の図式2〜16に、図式1に示した化学を図示し、詳細に説明している。
【0121】
図式2では、オルンスタインらの報告(Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 827−833)に記載の手順に従って、無水キノリン酸(すなわち、2−1でZ1=Z2=Z3=CH)などの環状無水物をイソプロパノールで開環して、モノ酸2−2を得ることができ、それを相当する塩化アシル2−3に変換することができる(例:還流塩化チオニルによって)。次に塩化アシル2−3を還元して(例:NaBH4またはLiBH4によって)、相当するアルコール2−4とすることができ、それをトリフェニルホスフィン存在下での臭素の作用によって相当する臭化物に変換することができる。その臭化物をDMFなどの極性非プロトン性溶媒中、フェニルスルホンアミド2−5のナトリウムアニオンによってアルキル化することで、スルホンアミド2−6を得ることができ、それを塩基(例:ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド)で処理して、ディークマン環化を介して二環式エステル2−7を得ることができる。エステルのケン化(例:還流NaOH水溶液で)によって、酸2−8が得られる。酸2−8をトリホスゲンによって活性化し、各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物2−9を得ることができる。
【0122】
式2−1の原料無水物は、各種文献(Philips et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288: 2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20: 1209; Bly et al., J. Org. Chem. 1964, 29: 2128−2135 ; and Krapcho et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597−1606)に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【0123】
【化23】
【0124】
図式3には、アルコール2−4についてグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとのミツノブ反応を行って3−1を得ることができる別途合成を示してある。スルホンアミド3−1をやはり処理して酸2−8を得ることができ、それを標準的な試薬を用いて各種アミンとカップリングさせて、本発明の化合物2−9を得ることができる。
【0125】
【化24】
【0126】
図式3Aには、(ナフチリジン核について)図式3に示した合成の変法を示してあり、ここでは酸3A−2をクロルギ酸エチルと反応させて、混成無水物3A−3を形成し、それを還元して3A−4とする。
【0127】
【化25】
【0128】
本発明のハロゲン置換化合物は、図式4に示した方法に従って製造することができる。酸塩化物2−3をグリシンメチルエステルと反応させて、アミド4−1を得ることができる。メタノールなどのアルコール系溶媒中ナトリウムアルコキシド塩基によってエステル4−1のディークマン環化を行うことで、フェノール4−2が得られ、それをオキシ塩化リンと反応させ、次に中間体のホスホン酸エステルのメタノール分解を行うことで、4−3を得ることができる。4−3のエステル結合を、好適なアミン(例:図式4には3−ベンジルピペリジンが示してある)と選択的に反応させて、相当するハロゲン化誘導体4−4を得ることができる。
【0129】
【化26】
【0130】
別の置換基を特徴とする化合物の製造を、図式5に示した方法に従って行うことができる。アルコール2−4を塩化メチレンなどの不活性溶媒中二酸化マンガンで酸化することで、アルデヒド5−1が得られる。グリニャール試薬(フェニルマグネシウムブロマイドなど)のアルデヒド部分5−1への付加を位置選択的に行って、アルコール5−2を得ることができ、それを処理して本発明の化合物5−6とすることができる。
【0131】
【化27】
【0132】
本発明の主題である化合物のさらに別の合成経路を図式6に示してある。この方法によって、2,3,4および5位で置換されたナフチリジン誘導体を得ることができる。すなわち、2−置換5−ヒドロキシピリジン誘導体6−1を臭素で処理して、6位での臭素化を行うことで6−2を得ることができ、それをメトキシピリジン6−3に変換し、次に相当するN−オキサイド6−4に酸化することができる。そのN−オキサイドをニトロ化して、6−5を得ることができる。塩化アンモニウム存在下に6−5を鉄で還元することで、アニリン6−6を得ることができ、それを硫酸などの酸触媒存在下にα,β−不飽和アルデヒドまたはケトンと反応させて、環形成を介して6−7を得ることができる。カルボニル化およびアミド化反応を順次行うことで、臭化物6−7を処理してアミド6−9とすることができる。
【0133】
式6−1の2−置換5−ヒドロキシピリジン誘導体は、文献(Sorm et al., Collect. Czech. Chem.. Commun.. 1949, 14: 331, 342; and Saksena et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34: 3267−3270)に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【0134】
【化28】
【0135】
5位にアミノ置換基を有する本発明の化合物は、図式7および8に示した方法で製造することができる。フェノール7−1の臭素化は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中NBSで処理すると位置選択的に起こって、7−2が得られる。この臭化物をDMPUなどの極性溶媒存在下に高温でアミンと反応させることで、本発明の化合物7−3が得られる。溶媒としてのDMF中エチレンジアミンなどのジアミンと臭化物7−2(図式8)との同様の反応によって、予想されるジアミノエタン誘導体以外に、ホルミル化誘導体8−1が得られる。
【0136】
【化29】
【0137】
【化30】
【0138】
クロライド9−1および必要なボロン酸のパラジウム交差カップリングを介したアリールおよびヘテロアリール誘導体の製造を図式9に示してある。
【0139】
【化31】
【0140】
(ヘテロ)アリールオキシ、(ヘテロ)アリールアミノおよび(ヘテロアリール)チオキシ誘導体10−2、11−2および12−2はそれぞれ、ナフチリジン核についての手順を例示してある図式10〜12に示した方法に従って製造することができる。相当するスルホン誘導体12−2は、図式12に示した方法に従って、オゾンまたは3−クロロ過安息香酸でスルフィド12−1を酸化することで得ることができる。
【0141】
【化32】
【0142】
【化33】
【0143】
【化34】
【0144】
アセチレンで置換された本発明の化合物の製造は、ナフチリジン核についての手順を例示した図式13に従って行うことができる。ヨウ化物13−2をそれの安息香酸エステル13−3として保護した後、ヨウ化銅存在下に好適なパラジウム触媒を用いることで、アセチレン基(例えばプロピニル)を懸垂させることができる。エステル13−4のアミノ分解によって、安息香酸エステルの同時脱保護を起こしてアミド13−5が得られる。別法として、図式14および15に示した方法に従って、エステル13−4を相当するアミンおよびスルホン誘導体に変換することができる。図式16には、ヨウ化物13−4のパラジウム触媒シアノ化を介して、ニトリル誘導体16−2の製造を行うことができることを示してある。
【0145】
【化35】
【0146】
【化36】
【0147】
【化37】
【0148】
【化38】
【0149】
以上の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、用いられる反応条件および/または用いられる試薬存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性/反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収量を減らしたり、あるいはその生成物が形成されなくなる可能性すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは保護基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著(Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973)およびグリーンらの著作(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991)に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物1−1における置換基R1、R2、R3およびR4のうちの1以上が図式1の化合物1−1と1−2とのカップリング反応を妨害し得る場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Iを得るようにすることができる。
【0150】
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
【0151】
実施例1
7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
【0152】
【化39】
【0153】
段階1:3−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸イソプロピル(P.Ornsteinet.al.J.Med.Chem.1989,32,827に従って製造)(200g、1.02mol)、N−[(4−メチルフェニル)スルホニル]グリシン酸メチル(249g、1.02mol)およびトリフェニルホスフィン(403g、1.5mol)を脱水THF(3000mL)に溶かし、N2下に冷却して0℃とした。アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(267.6g、1.5mol)を脱水THF(250mL)に溶かし、500mL滴下漏斗に入れた。DEADを1時間かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。2時間後、反応をHPLC(上記条件)によって調べたところ、若干のグリシン酸エステルが残っていた。追加の原料試薬を加え、反応液を室温で撹拌した。30分後、反応を再度調べたところ、非常に少量のグリシン酸エステルが残っていることが認められた。反応液を濃縮して赤色様橙赤色油状物を得て、それを次の段階に用いた。
【0154】
段階2:8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチルの製造
3−{[メトキシカルボニルメチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルエステル(1.02mol)を脱水メタノール(4000mL)に溶かし、窒素下に冷却して0℃とした。次に、滴下漏斗を用いて、ナトリウムメトキシド(137.8g、2.5mol)をゆっくり加えて、発熱を回避した。反応液を0℃で撹拌し、1.5時間後にHPLCによって調べたところ、完結していることが認められた。溶媒を減圧下に除去して、赤色様橙赤色油状物を得て、それを水(1リットル)と酢酸エチル(1リットル)との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で逆抽出した。水層のpHを調節して7とし、水層をそのpHに維持しながら塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄褐色固体を得た。固体を熱酢酸エチルに溶かし、溶液を熱濾過して、不溶物を濾去した。冷却すると生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、真空乾燥機で乾燥した。濾液を濃縮し、得られた固体を少量の塩化メチレンに再溶解させることで、濾液の再結晶を行った。十分な酢酸エチルを加えて溶液を若干濁らせ、その後溶液を煮沸して減量し、冷却し、得られた結晶を濾取し、真空乾燥した。
【0155】
1H NMR(CDCl3、500MHz)δ11.79(5H、s)、9.20(1H、dd、J=1.7および6.1Hz)、8.80(1H、s)、8.30(1H、dd、J=1.5および9.7Hz)、7.70(1H、dd、J=4.2および12.4Hz)および4.10(3H、s)ppm;
ESMS精密質量:C10H8N2O3計算値:204.1869(MH+)、実測値205.1。
【0156】
段階3:8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸の製造
実施例1,段階2からの8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボン酸メチル(1.50g、7.35mmol)のメタノール(45mL)中スラリーに、水酸化リチウム(1M水溶液22.0mL、22.0mmol)を加え、反応液を100℃で7時間加熱した。冷却して室温とした後、塩酸(1M水溶液22.0mL、22.0mmol)を加え、反応液を16時間撹拌した。混合物を濃縮して容量を50mLとし、希NaHCO3で中和した(pH=7)。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。
【0157】
FABMS:C9H6N2O3計算値:191(MH+)、実測値:191;
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.20(1H、m)、8.72(1H、s)、8.58(1H、m)、7.80(1H、dd、J=8.3および4.2Hz)ppm。
【0158】
段階4:7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オールの製造
トリホスゲン(0.556g、1.87mmol)を0℃で20分間かけて、段階3からの酸(0.89g、4.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン3.26mL、18.7mmol)のDMF(22mL)溶液に加えた。暗色溶液を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌した。3−フェニルピロリジン(15.46mg、1.05mmol)を溶液の一部(0.58mL、0.07mmol)で処理し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(TFA)(0.025mL)で処理し、分取HPLCによって精製して(15mL/分の5%から95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)を溶離液とする、ギルソン(Gilson)半分取HPLCシステムおよびYMCコンビプレプ・プロ(Combiprep Pro)カラム(50×20mm内径、C18、S−5μm、120A)(ウォーターズ(Waters)から入手))、凍結乾燥後に標題化合物を得た。
【0159】
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.15(1H、m)、8.91(0.5H、s)、8.87(0.5H、s)、8.62〜8.50(1H、m)、7.86〜7.75(1H、m)、4.37(0.5H、dd、J=10.5および7.4Hz)、4.13(0.5H、m)、4.05〜3.40(4H、m)、2.32(1H、m)および2.07(1H、m)ppm;
FABMS:C19H17N3O2計算値:320(MH+)、実測値:320。
【0160】
実施例2
7−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
【0161】
【化40】
2−フェニルピロリジンに代えて3−ベンジルピペリジンを用いて、実施例1,段階4に記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【0162】
1H NMR(d6DMSO、400MHz)δ9.14(1H、m)、8.89(0.5H、s)、8.73(0.5H、s)、8.58(1H、m)、7.76(1H、dd、J=8.3および4.3Hz)、7.40〜7.10(3H、m)、7.05〜6.60(2H、m)、4.40(1H、brd、J=10.3Hz)、4.30(1H、d、J=11.5Hz)および3.50〜1.00(9H、m)ppm;
FABMS:C21H21N3O2計算値:348(MH+)、実測値:348。
【0163】
実施例3
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1の化合物50mgを、十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0164】
実施例4
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
(i)アッセイにおいて前集合インテグラーゼ鎖転写複合体を用い;(ii)鎖転写反応を0.5〜5nMの3′FITC標識標的DNA基質(配列番号1):
【0165】
【化41】
を用いて、2.5mM MgCl2中で阻害薬存在下にて行い;(iii)鎖転写生成物の検出を、アルカリホスファターゼ接合抗FITC抗体および化学発光アルカリホスファターゼ基質を用いて行った以外、組換えインテグラーゼに関するウルフェらの報告(Wolfe, A. L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424−1432)に従って、インテグラーゼの鎖転写活性に関するアッセイを行った。このインテグラーゼアッセイで試験を行った代表的な化合物は、約100μM未満のIC50値を示した。
【0166】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、ハズダらの報告(Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005−7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997,15: 17−24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646−650)に記載されている。
【0167】
実施例5
HIV複製阻害のアッセイ
T−リンパ球系細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告(Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096)に従って実施した。このアッセイで調べた代表的な化合物は、約20μM未満のIC95値を示した。
【0168】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および/または改良が全て含まれる。
Claims (10)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Aは、1個が環外カルボニル部分に直接結合した1〜4個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する5員もしくは6員の飽和または不飽和複素環であり;前記複素環は、場合により、フェニル環に、あるいは飽和または不飽和であって、1〜4個の窒素原子、酸素および硫黄から選択される0〜2個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を含む第2の5員もしくは6員の複素環に縮合しており;前記第2の複素環は場合によりフェニル環に縮合しており;
AはR1、R2、R3およびR4によって置換されており;
XはNまたはC−Q1であり;
YはNまたはC−Q2であり;ただし、XおよびYの両方がNであることはなく;
Z1はNまたはC−Q3であり;
Z2はNまたはC−Q4であり;
Z3はNまたはCHであり;
Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C0−6アルキル−G−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2であって、GがO、S、N(Ra)もしくはN(SO2Ra)であるもの、
(16)−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−C(=O)−N(Ra)−C1−6アルキル−[C(=O)]0−1−N(Ra)2、
(19)−C(=O)−N(Ra)−1個もしくは2個の−ORaで置換されたC1−6アルキル、
(20)−C0−6アルキル−SO2Ra、
(21)−C0−6アルキル−N(Ra)SO2Ra、
(22)−C2−6アルケニル、
(23)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)2、
(24)−C2−5アルキニル、
(25)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(26)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(27)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(31)−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRa、
(32)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(33)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(34)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(35)−N(Ra)−C0−6アルキル−[C(=O)]1−2N(Ra)2、
(36)−N(Ra)−C1−6アルキル−CO2Ra、
(37)−N(Ra)C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(38)−N(Ra)C(=O)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(39)−N(Ra)−SO2−N(Ra)2、
(40)−Rk、
(41)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(42)−Rkで置換されたC1−6ハロアルキル、
(43)−C2−5アルケニル−Rk、
(44)−C2−5アルキニル−Rk、
(45)−C0−6アルキル−O−Rk、
(46)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキル−S(O)n−Rk、
(48)−C0−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(49)−O−C1−6アルキル−ORk、
(50)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(51)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(52)−C0−6アルキル−N(Rc)−Rk、
(53)−C0−6アルキル−N(Rc)−1個または2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(54)−C0−6アルキル−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(55)−C0−6アルキル−C(=O)−Rk、
(56)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−Rk、
(57)−C0−6アルキル−N(Ra)C(=O)−Rk、
(58)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−Rk、または
(59)−C0−6アルキル−N(Ra)−C0−6アルキル−S(O)nRkであり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6ハロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−S(O)nRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−6アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−6アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−6アルキル−Rk
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6ハロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6ハロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raは独立に、−H,−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
各Rbは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって;アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、炭素環もしくは複素環であって;その炭素環および複素環は未置換であるか、1〜5個の置換基で置換されており;その置換基は独立に、
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−C1−6ハロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6ハロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(k)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N(Ra)−CO2Ra、
(n)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)−C1−6アルキル−ORa、
(r)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(s)−C0−6アルキル−O−C1−6アルキル−ORa、
(t)−SO2Ra、
(u)−SO2N(Ra)2、
(v)−C0−6アルキル−CO2−C2−5アルケニル、
(w)アリール、
(x)アリールオキシ−、
(y)−アリールで置換されたC1−4アルキル、
(z)単環式複素環、
(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(bb)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(w)アリール、(x)アリールオキシおよび(y)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリール基は、独立にハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルおよび−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(z)単環式複素環、(aa)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(bb)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(cc)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜4個の置換基で置換されており;
各nは独立に、0、1または2の整数である。] - Q1、Q2、Q3およびQ4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(10)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(11)−C0−6アルキル−SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(14)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(16)−SO2Ra、
(17)−N(Ra)SO2Ra、
(18)−C2−5アルキニル、
(19)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)2、
(20)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(23)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(24)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(26)−Rk、
(27)−Rkで置換されたC1−6アルキル、
(28)−Rkで置換されたC1−6フルオロアルキル、
(29)−C2−5アルケニル−Rk、
(30)−C2−5アルキニル−Rk、
(31)−O−Rk、
(32)−O−C1−4アルキル−Rk、
(33)−S(O)n−Rk、
(34)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(35)−O−C1−6アルキル−ORk、
(36)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(37)−O−C1−6アルキル−SRk、
(38)−N(Rc)−Rk、
(39)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−6アルキル、
(40)−N(Rc)−C1−6アルキル−ORk、
(41)−C(=O)N−C1−6アルキル−Rk、
(42)−C2−5アルキニル−CH2S(O)n−Raまたは
(43)−C(=NRa)−N(Ra)2
であり;
R1およびR2がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6フルオロアルキル、
(4)−O−C1−6アルキル、
(5)−O−C1−6フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−NO2、
(9)−CN、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキルCO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(18)−SO2Ra、
(19)−N(Ra)SO2Ra、
(20)−C2−5アルケニル、
(21)−O−C1−6アルキル−ORa、
(22)−O−C1−6アルキル−SRa、
(23)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(24)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2、
(25)−N(Ra)−C1−6アルキル−SRa、
(26)−N(Ra)−C1−6アルキル−ORa、
(27)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(28)−N(Ra)−C1−6アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(29)−Rk、
(30)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6アルキル、
(31)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−6フルオロアルキル、
(32)−C2−5アルケニル−Rk、
(33)−C2−5アルキニル−Rk、
(34)−O−Rk、
(35)−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−S(O)n−Rk、
(37)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(38)−O−C1−6アルキル−ORk、
(39)−O−C1−6アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(40)−O−C1−6アルキル−SRk、
(41)−C1−6アルキル(ORb)(Rk)、
(42)−C1−6アルキル(ORb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(43)−C0−6アルキル−N(Rb)(Rk)、
(44)−C0−6アルキル−N(Rb)(−C1−4アルキル−Rk)、
(45)−C1−6アルキルS(O)n−Rk、
(46)−C1−6アルキルS(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(47)−C0−6アルキルC(O)−Rkまたは
(48)−C0−6アルキルC(O)−C1−4アルキル−Rk
であり;
R3およびR4がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−NO2、
(5)−OH、
(6)C1−6アルキル、
(7)C1−6フルオロアルキル、
(8)−O−C1−6アルキル、
(9)−O−C1−6フルオロアルキル、
(10)−C1−6アルキル−ORa、
(11)−C0−6アルキル−C(=O)Ra、
(12)−C0−6アルキル−CO2Ra、
(13)−C0−6アルキル−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−C1−6アルキルN(Ra)2、
(16)−C0−6アルキル−C(=O)N(Ra)2、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−C2−5アルケニル、
(20)−O−C1−6アルキル−ORa、
(21)−O−C1−6アルキル−SRa、
(22)−O−C1−6アルキル−NH−CO2Ra、
(23)−O−C2−6アルキル−N(Ra)2または
(24)オキソ
であり;
各Raが独立に−H、−C1−6アルキルまたは−C1−6フルオロアルキルであり;
各Rbが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C2−3アルケニル、
(6)−C1−4アルキル−Rk、
(7)−C2−3アルケニル−Rk、
(8)−S(O)n−Rkまたは
(9)−C(O)−Rk
であり;
各Rcが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−アリールであって、アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6フルオロアルキル、−S−C1−6アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており;
各Rkが独立に炭素環または複素環であり;その炭素環および複素環が未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており;その各置換基が独立に、
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−S−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−OH、
(i)オキソ、
(j)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(k)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(l)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(m)−N−C(=O)ORa、
(n)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)2、
(p)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(q)アリール、
(r)アリールオキシ−、
(s)−アリール置換C1−4アルキル、
(t)単環式複素環、
(u)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、
(v)単環式複素環カルボニル−C0−6アルキル−および
(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−
から選択され;
(q)アリール、(r)アリールオキシおよび(s)−アリールで置換されたC1−4アルキルにおける前記アリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル,−O−C1−6アルキル、N(Ra)2で置換されたC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキルおよび−OHから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
(t)単環式複素環、(u)−単環式複素環で置換されたC1−4アルキル、(v)単環式複素環−カルボニル−C0−6アルキル−および(w)N−単環式複素環−N−C1−6アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基が、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、オキソおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている
請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式(II)の化合物である請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Aは
Z1はNまたはC−Q3であり;
Q2は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORa、
(9)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(10)−(CH2O)0−2CO2Ra、
(11)−(CH2)0−2SRa、
(12)−N(Ra)2、
(13)C1−4アルキル−N(Ra)2、
(14)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−N(Ra)SO2Ra、
(17)−C2−3アルキニル、
(18)−C≡C−CH2N(Ra)2、
(19)−C≡C−CH2ORa、
(20)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(21)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(22)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(24)−Rk、
(25)−Rkで置換されたC1−4アルキル、
(26)−Rkで置換されたC1−4フルオロアルキル、
(27)−C2−5アルケニル−Rk、
(28)−C2−5アルキニル−Rk、
(29)−O−Rk、
(30)−O−C1−4アルキル−Rk、
(31)−S(O)n−Rk、
(32)−N(Rc)−Rk、
(33)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−C1−4アルキル、
(34)−N(Rc)−C1−4アルキル−ORk、
(35)−C(=O)N−C1−4アルキル−Rk、
(36)−C≡C−CH2SRaまたは
(37)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
Q3は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−4アルキル−ORaまたは
(9)−Rkで置換されたC1−4アルキル
であり;
Q4は
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(7)−CN、
(8)−C1−6アルキル−ORa、
(9)−N(Ra)2または
(10)−C1−6アルキル−N(Ra)2
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−O−C1−4アルキル、
(5)−O−C1−4フルオロアルキル、
(6)−OH、
(7)ハロ、
(8)−CN、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−(CH2)0−2C(=O)Ra、
(11)−(CH2)0−2CO2Ra、
(12)−(CH2)O0−2SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−C1−4アルキルN(Ra)2、
(15)−(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2、
(16)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−SO2Ra、
(18)−N(Ra)SO2Ra、
(19)−O−C1−4アルキル−ORa、
(20)−O−C1−4アルキル−SRa、
(21)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Ra、
(22)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2、
(23)−N(Ra)−C1−4アルキル−SRa、
(24)−N(Ra)−C1−4アルキル−ORa、
(25)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)2、
(26)−N(Ra)−C1−4アルキル−N(Ra)−C(Ra)=O、
(27)−Rk、
(28)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4アルキル、
(29)−1個もしくは2個のRk基で置換されたC1−4フルオロアルキル、
(30)−O−Rk、
(31)−O−C1−4アルキル−Rk、
(32)−S(O)n−Rk、
(33)−S(O)n−C1−4アルキル−Rk、
(34)−O−C1−4アルキル−ORk、
(35)−O−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−Rk、
(36)−O−C1−4アルキル−SRkまたは
(37)−C0−4アルキル−N(Rb)(Rk)
であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に
(1)−H、
(2)ハロ、
(3)−CN、
(4)−OH、
(5)C1−4アルキル、
(6)C1−4フルオロアルキル、
(7)−O−C1−4アルキル、
(8)−O−C1−4フルオロアルキル、
(9)−C1−4アルキル−ORa、
(10)−O−C1−4アルキル−ORa、
(11)−O−C1−4アルキル−SRa、
(12)−O−C1−4アルキル−NH−CO2Raまたは
(13)−O−C2−4アルキル−N(Ra)2
であり;
各Raは独立に−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rbは独立に
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4フルオロアルキル、
(4)−Rk、
(5)−C1−4アルキル−Rk、
(6)−S(O)n−Rkまたは
(7)−C(=O)−Rk
であり;
各Rcは独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4アルキルであって−N(Ra)2で置換されたもの、または
(4)−C1−4アルキル−フェニルであって、そのフェニルは、場合により、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−S−C1−4アルキル、−CNおよび−OHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各Rkは独立に、
(1)フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、アリールが未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(2)−C3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているもの;
(3)−フェニル環と縮合しているC3−7シクロアルキルであって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CNおよび
(g)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの;
(4)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって、そのヘテロ芳香環が未置換であるか、独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)C1−6フルオロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)ハロゲン、
(ii)C1−6アルキル、
(iii)C1−6フルオロアルキルおよび
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で窒素上もしくは炭素上で置換されているもの;
(5)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)オキソ、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)−N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)−N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)−(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)−N(Ra)2、
(r)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1〜4個の置換基で置換されているもの;あるいは
(6)独立に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に
(a)ハロゲン、
(b)C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)C1−6フルオロアルキル、
(e)−O−C1−6フルオロアルキル、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1〜5個の置換基で置換されているもの
であり;
Rtは、ナフチルまたは1〜4個の窒素原子を有する5員もしくは6員の単環式複素環であり;前記単環式複素環が飽和または不飽和であり;前記ナフチルまたは前記単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、C1−4アルキルおよび−O−C1−4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;
nは0、1または2の整数である。] - Z1がCHであり、
Q4が−Hである
請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式(III)の化合物である請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Gは
(1)R1もしくはR2のいずれかで場合により置換されているNH、
(2)R1もしくはR2のいずれかまたは両方で場合により置換されているCH2、または
(3)−S(O)nであって、nが0、1もしくは2の整数であるもの
であり;
Q2は、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2OH、
(11)−CH2OCH3、
(12)−(CH2)0−2CO2CH3、
(13)−SRa、
(14)−N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−C≡C−CH2ORa、
(17)−N(Ra)−(CH2)1−3SRa、
(18)−N(Ra)−(CH2)1−3ORa、
(19)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(20)−N(Ra)−(CH2)1−3N(Ra)−C(Ra)=O、
(21)−Rk、
(22)−(CH2)1−4Rk、
(23)−C≡C−CH2Rk、
(24)−O−Rk、
(25)−S−Rk、
(26)−SO2−Rk、
(27)−N(Rc)−Rk、
(28)−1個または2個のRk基で置換されたN(Rc)−(CH2)1−4H、
(29)−N(Rc)−(CH2)1−4ORk、
(30)−C(=O)N−(CH2)1−4Rk、
(31)−C≡C−CH2SRa、
(32)−C≡C−CH2SO2Ra
であり;
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)CF3、
(5)メトキシ、
(6)エトキシ、
(7)−OCF3、
(8)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロ、
(9)−CN、
(10)−CH2ORa、
(11)−CO2Ra、
(12)−SRa、
(13)−N(Ra)2、
(14)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(15)−SO2Ra、
(16)−(CH2)1−2N(Ra)−C(Ra)=O、
(17)−Rk、
(18)−1個もしくは2個のRk基で置換された(CH2)1−3H、
(19)−O−Rkまたは
(20)−O−(CH2)1−3Rk
であり;
各Raは独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rcは独立に、−H、−C1−4アルキルまたは−(CH2)1−3N(Ra)2であり;
各Rkは独立に、
(1)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−CH3、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH、
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−(CH2)1−3N(Ra)2、
(m)−Rt、
(p)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(q)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1〜4個の置換基で置換されているフェニル;
(2)未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(h)フェニルおよび
(j)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される5員もしくは6員のヘテロ芳香環であって;そのヘテロ芳香環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)フェニル、
(g)−S−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−OH、
(j)未置換であるか独立に
(i)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(ii)メチル、
(iii)−CF3および
(iv)−OH
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
(k)−N(Ra)2、
(l)−C1−6アルキル−N(Ra)2、
(m)−Rt、
(n)オキソ、
(o)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2および
(p)−(CH2)0−3C(=O)Ra
から選択される1個もしくは2個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの;
(4)ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される5員もしくは6員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=O、
(h)フェニル、
(i)ベンジル、
(j)フェニルエチル、
(k)−OH、
(l)−(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2、
(m)−(CH2)0−3C(=O)Ra、
(n)N(Ra)−C(=O)Ra、
(o)N(Ra)−C(=O)ORa、
(p)(CH2)1−3N(Ra)−C(=O)Ra、
(q)N(Ra)2、
(r)(CH2)1−3N(Ra)2、
(s)−(CH2)0−3C(=O)Rt、
(t)−Rt、
(u)−N(Ra)Rtおよび
(v)−(CH2)1−3Rt
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているもの;ならびに
(5)インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ジヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ジヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ジヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される8〜10員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
(a)−F、−Clおよび−Brから選択されるハロゲン、
(b)メチル、
(c)−CF3、
(d)メトキシ、
(e)−OCF3、
(f)−CN、
(g)=Oおよび
(h)−OH
から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されているものであり;
Rtは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され;それらのいずれも、未置換であるか独立に−F、−Cl、−Br、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。] - 7−[(3−フェニルピロリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール;
7−[(3−ベンジルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,6−ナフチリジン−8−オール
からなる群から選択される化合物である請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 治療上有効量の請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする患者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
- 処置を必要とする患者におけるHIV感染の予防もしくは治療、あるいはAIDSの治療方法において、その患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
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