CN1602295A - 取代苯基丙酸衍生物的新的稳定结晶及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代苯基丙酸衍生物的新的稳定结晶及其制造方法，以便工业规模制造(S)－2－[[3－[N－[4[(4－氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]－4－甲氧基苯基]甲基]丁酸(称为化合物(I))。本发明提供的(化合物(I))的均质且稳定性优良的新型结晶，其特征是在醇类溶剂中重结晶，通过酸碱处理的精制，在X线粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上显示衍射角度(2θ)。

Description

取代苯基丙酸衍生物的新的稳定结晶及其制造方法
技术领域
本发明涉及式(I)表示的(S)-2-[[3-[N-[4-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(以下称为化合物(I))的稳定结晶和其制造方法。
背景技术
化合物(I)是人体过氧物酶体增殖药活性化受体(PPAR)拮抗剂、特别是作为对于人体PPARα同种型拮抗剂，在治疗脂质代谢异常方面是有用的化合物，通过日本发明专利公开第2000-55367号文献所公开的方法制造。
为了在工业的规模制造药品形式的化合物(I)，发现了均质、稳定性优良的结晶，而且确立了其制造方法。
发明内容
随着对化合物(I)的物理性质和制造方法的研究和开发，发现了与以往方法(日本发明专利公开第2000-55367号)得到的结晶(称为旧型结晶)不同的、更稳定且均质的新型结晶，可在工业的规模得到，从而完成了本发明。也就是，弄清了将以往方法制造出的化合物(I)的粗结晶在适当的溶剂中重结晶时，可以得到比旧型结晶显示更高熔点的稳定且均质的结晶(称为新型结晶)。进而明确了在通过酸碱处理对该新型结晶进行精制时，可以得到在结晶中不含有残留溶剂状态的新型结晶的事实。另外，确认了对于用以往方法得到的旧型结晶进而用上述的适当的溶剂进行重结晶，也可以转换成本发明的新型结晶。这样一来，发现了比药品原粉末具有更好性状的化合物(I)的新型结晶和其制造方法，从而完成了本发明。
化合物(I)的新型结晶，其特征是在X线粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上显示衍射角度(2θ)。另外，比以往的结晶具有高熔点。
化合物(I)的新型结晶，通常将反应终了后得到的粗结晶用适当的溶剂重结晶后，继续用酸碱精制的话就可以得到很好的再现性。
用于重结晶的溶剂可以举出乙醇等的低级醇类、含水低级醇类。作为优选的溶剂是含水乙醇或者含水异丙醇。先溶解在醇中后加水也可以。作为酸碱处理，将从重结晶得到的新型结晶，溶解在一般的无机碱，优选的是溶解在氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液中，加温下，优选的是50℃前后，用一般的酸，优选的是盐酸中和，过滤、水洗析出的结晶来实施的。
用本发明得到的新型结晶没有吸湿性，在制造上可以稳定地供给，而且不残留有溶剂。这样的新型结晶对于化合物(I)的工业生产是非常有利的。
附图说明
图1为本发明的新型结晶的粉末X线衍射图。
图2为旧型结晶的粉末X线衍射图。
图3为本发明的新型结晶的热分析图。
图4为旧型结晶的热分析图。
具体实施方式
以下，用实施例进一步说明本发明，但是本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1
(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型结晶的制造
在5-[3-[4-(R)-苄基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸苄基酯104g(0.207mol、日本发明专利公开第2000-55367号(实施例165))/醋酸乙酯(AcOEt)728ml溶液中，加入10％钯碳(Pd-C)(干燥品)6.93g，氢氛围气下，内温度35℃下搅拌5小时。过滤出催化剂后，减压浓缩反应液，得到无色油状物的5-[3-[4-(R)-苄基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸。将该油状物溶解在脱水二甲基甲酰胺(DMF)413ml中，加入三乙胺(Et3N)62.9g(0.622mol)，冰水冷却下搅拌。在内温5℃下滴入氯甲酸乙酯22.5g(0.217mol)(内温上升到8℃)，然后，搅拌1小时。在内温6℃下加入[4-[(4-氟苯氧基)苯基]甲基胺盐酸盐55.2g(0.218mol)，搅拌1小时。将反应液注入到水826ml中，用醋酸乙酯萃取2次(516ml，309ml)。
醋酸乙酯层合并，用1mol/L氢氧化钠水溶液(NaOH aq.)207ml，水405ml、饱和食盐水36ml依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。在室温下减压干燥2小时(真空泵)，得到淡黄色油状物的N-[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基-5-[3-[4-(R)-苄基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酰胺126g。将该油状物溶解到四氢呋喃(THF)806ml中，加入精制水202ml，冰水冷却下搅拌。在内温8℃下在该溶液中滴入31％过氧化氢水(H2O2)91ml(0.829mol)10分钟。接着，在内温8～10℃下滴入氢氧化锂1水合物(LiOH·H2O)13.9g(0.332mol)/精制水556ml溶液80分钟。进而，搅拌1小时。在20分钟内滴入亚硫酸氢钠(NaHSO3)86.2g/精制水432ml溶液后，搅拌1小时。静置后分取水层，用醋酸乙酯259ml萃取(水层pH1.33:pH计)。将有机层合并，减压蒸馏出溶剂。将残留物溶解在醋酸乙酯518ml，用冷水415ml洗涤后，用冰水570ml和1mol/L NaOH aq.570ml配制的冷碱水溶液萃取2次。合并水层，加入6mol/L盐酸(HCl aq.)273ml后，用醋酸乙酯829ml、311ml萃取。合并醋酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液270ml(洗液的pH7.38:pH计)、饱和食盐水41ml顺次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在残留物中加入醋酸乙酯207ml、异丙醇(IPA)21ml，加热溶解后，加入己烷311ml。室温放冷下搅拌，在内温30℃下冰水冷却搅拌。在内温10℃下搅拌1小时后，在内温6℃下过滤析出的结晶。用己烷/醋酸乙酯(3∶1)混合液173ml洗涤后，在50℃下送风干燥3小时，得到化合物(I)的粗结晶75.0g。将粗结晶75.0g加热溶解在乙醇(EtOH)483ml中后，加入精制水257ml。水冷却搅拌后，在内温25℃下冰水冷却，在内温10℃以下搅拌1小时。在内温4℃下过滤析出的结晶，用25％EtOH/水357ml洗涤后，通风干燥1小时。在50℃下干燥到恒量，得到本申请的化合物73.3g(收率78％)。
进而，将该结晶73.3g悬浮在精制水344ml中，加入0.5mol/LNaOH aq.390ml溶解后，过滤。将过滤液加热到内温45～50℃，加入0.5mol/L HCl aq.89ml后，搅拌5分钟。接着，滴入0.5mol/LHCl aq.444ml后，水冷却使内温到25℃。过滤析出的结晶，用精制水733ml洗涤后，65℃下送风干燥8小时，得到白色结晶性粉末的化合物(I)的新型结晶72.6g(收率78％)。
熔点：132～133℃(热板法)
质谱分析：EI-MS(m/z)：235，451(M+，base peak)
旋光度：[α]D 25+29°(C＝1.0，MeCN)
元素分析：Anal.Calcd.for C26H26FNO5(MW 451.49)：C，69.17；H，5.80；N，3.10
Found：C，69.03；H，5.84；N，3.11
NMR谱：1H-NMR(DMSO-d6，ppm，400MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.8Hz)，1.41～1.53(2H，m)，2.38～2.45(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝6.4，13.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.3，13.7Hz)，3.85(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.93～6.97(2H，m)，7.01～7.05(3H，m)，7.16～7.22(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.09(1H，s)
纯度试验：HPLC相对纯度：99.9％[HPLC条件：测定波长：210nm，柱：Inertsil ODS-3(4.6mmID×250mm)，前置柱：InertsilODS-3(4.0mmID×10mm)，移动相：MeCN/稀磷酸(1→1000)＝60∶40，柱温度：30℃，流量：1.0ml/min，注入量(溶剂)：4μg/2μL(MeCN)]
光学纯度试验：HPLC相对纯度：100％ee[HPLC条件：测定波长：210nm，柱：CHIRALPAK AD-RH(4.6mmID×150mm)，前置柱：Inertsil ODS-3(4.0mmID×10mm)，移动相：稀磷酸(1→1000)∶乙腈(MeCN)＝55∶45，柱温度：40℃，流量：1.0ml/min，注入量(溶剂)：4μg/2μL(MeCN)]
实施例2
(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型结晶的制造
在5-[3-[4-(R)-苄基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]-2-(S)-乙基-3-氧基丙基]-2-甲氧基苯甲酸苄基酯50.2g(100mol、日本专利公开2000-55367(实施例165)/醋酸乙酯(AcOEt)351ml溶液中，加入10％钯碳(Pd-C)(干燥品)3.34g，氢氛围气下，35℃下搅拌2小时。过滤出催化剂后，减压浓缩反应液，得到无色油状物(41.2g)。在得到的油状物(41.2g)的脱水N，N-二甲基甲酰胺200ml溶液中加入三乙胺(30.4g，300mmol)后，冰水冷却下，内温5℃下加入氯甲酸乙酯(10.0ml，105mmol)后，搅拌1小时。向混合物中加入[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基胺盐酸盐(26.6g，105mmol)，搅拌1小时。向反应液中加入水400ml后，用醋酸乙酯(200ml×2次)萃取混合物，用1mol/L氢氧化钠水溶液(100ml)，水(200ml)、饱和食盐水(100ml)依次洗涤醋酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色油状物(61.1g)。
在得到的油状物(61.1g)的四氢呋喃-水(4∶1)混合液488ml溶液中，在冰水冷却下，内温8℃下加入31％过氧化氢水(43.9ml，400mmol)后，在内温8℃，20分钟内滴入氢氧化锂1水合物(6.71g，160mmol)的水268ml溶液，而后搅拌2小时。向反应液中滴入亚硫酸氢钠(41.6g)的水(208ml)溶液，搅拌1小时后静置。分取有机层，减压浓缩后，将残留物溶解在醋酸乙酯(500ml)，用0.5mol/1L氢氧化钠水溶液(550ml×2次)萃取。合并水层，加入6mol/L盐酸(125ml)(pH1.91)后，用醋酸乙酯(400ml、150ml)萃取。合并醋酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液(127ml、洗涤液的pH6.95)、饱和食盐水(200ml)顺次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在得到的固体(50.2g)中加入醋酸乙酯(50ml)、IPA(5ml)，加热回流溶解后，加入己烷(76ml)作成内温65℃。在室温放冷下搅拌(在内温59℃下开始晶析)，然后，在内温30℃下冰水冷却，在内温10℃以下搅拌1小时。过滤析出结晶(内温6℃)，用己烷/醋酸乙酯(3∶1)混合液(126ml)洗涤后，在50℃下送风干燥5小时，得到化合物(I)的粗结晶35.0g。在得到的粗结晶35.0g中加入乙醇(228ml)加热溶解(内温50℃)后、过滤，在滤液中加入精制水(121ml)，水冷却搅拌(在内温38℃下开始晶析)，晶析后，搅拌1小时。在内温25℃下冰水冷却，在内温10℃以下搅拌1小时。过滤析出结晶(内温6℃)，用25％乙醇水(126ml)洗涤后，在50℃下送风干燥13.5小时，得到白色针状的化合物(I)的新型结晶34.7g(收率77％)。
mp 131℃(热板法)
[α]D 24＝+30°(c＝1.0，乙腈)
Anal.Calcd C26H26FNO5(MW 451.49)：C，69.17；H，5.80；N，3.10
Found：C，69.19；H，5.64；N，3.34
EI-MS m/z：235，451[M+]
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.54(2H，m)，2.39-2.46(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝5.9Hz，13.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝8.3Hz，13.7Hz)，3.85(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.05(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝2.4Hz，8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，t，J＝5.9Hz)，12.08(1H，s)
实施例3
将由以往方法(日本发明专利公开2000-1576000号的实施例174)得到的化合物(I)的旧型结晶(熔点：95～96℃)1.53g加热溶解到乙醇9.9ml中(45℃)。加入水5.4ml，放冷，接着，用冰水冷却后(5℃)，过滤析出结晶，用25％乙醇水7.5ml洗涤。将其在50℃下减压干燥2小时，得到化合物(I)的新型结晶1.48g(收率96.7％)。
熔点：132～133℃(热板法)
试验例1  粉末X线衍射测定
粉末X线衍射使用理学社制X线衍射装置RINT2200广角ゴニオ计，用CuKα线测定。图1表示本实施例化合物的结晶的衍射角度(2θ)及相对强度(cps)。图2表示用以往的方法得到的结晶(旧型结晶)的粉末X线衍射图形。其结果，由本发明的实施例得到的结晶是至少在2θ＝17.7°、19.0°及24.1°上显示特征的衍射图形，是与以往的结晶不同的。
试验例2  差示热分析(DTA)及热重量测定(TG)
使用热分析装置(SII：TG/DTA6200)比较结晶的热稳定性。图3是表示化合物(I)的新型结晶的热分析图及热重量测定，图4是表示旧型结晶的热分析图及热重量测定。对于新型结晶，可以看到从131.4℃转移的吸热现象，在132.0℃显示熔融的吸热峰。另一方面，对于旧型结晶，在109.7℃显示吸热峰。另外，都没有看到重量变化。由此表明，新型结晶是热稳定的结晶。
产业上的可利用性
将用以往方法得到的化合物(I)的结晶在低级醇类的适当溶剂中重结晶得到了新型结晶，进而通过酸碱处理可以得到不残留有机溶剂、稳定且均质的新型结晶。用本发明提供的均质、稳定的新型结晶没有吸湿性，在制造上可以实现稳定的供给，对于在工业上生产化合物(I)是非常有利的。

Claims (4)

1.(S)-2-[[3-[N-[4[(4-氟苯氧基)苯基]甲基]氨基甲酰基]-4-甲氧基苯基]甲基]丁酸(化合物(I))的新型结晶，其特征是在X线粉末衍射中至少在17.7°、19.0°及24.1°上显示衍射角度(2θ)。
2.如权利要求1所述的新型结晶的制造方法，其特征是将化合物(I)从适当的溶剂中重结晶。
3.如权利要求1所述的新型结晶的制造方法，其特征是将化合物(I)从低级醇或者含有水的低级醇中重结晶，然后进行酸碱处理。
4.含有权利要求1所述的结晶的医药。
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