KR20040075000A - 치환된 페닐프로피온산 유도체의 신규한 안정한 결정 및이의 제조방법 - Google Patents

치환된 페닐프로피온산 유도체의 신규한 안정한 결정 및이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

(S)-2-[[3-[N-[4[(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]-4-메톡시페닐]메틸]부탄산[화합물(I)이라고 한다]을 공업적 규모로 제조하기 위해 이를 밝혀내고, 이를 제조하는 방법을 확립함에 있다.
알콜계 용매로 재결정화하고, 산염기 처리에 의한 정제에 따라 X선 분말 회절에서 적어도 17.7o, 19.0o및 24.1o에서 회절 각도(2θ)를 나타냄을 특징으로 하는, 화합물(I)의 균질하면서 안정성이 우수한 신규한 결정을 제공한다.

Description

치환된 페닐프로피온산 유도체의 신규한 안정한 결정 및 이의 제조방법{Novel stable crystals of substituted phenylpropionic acid derivative and process for producing the same}
화합물(I)은 인간 퍼옥시좀 증식 약제 활성화 수용체(PPAR) 길항제, 특히 인간 PPARα 아이소폼에 대한 길항제로서 지질대사 이상의 치료에 유용한 화합물이며, 일본 공개특허공보 제2000-55367호에 개시된 방법에 따라 제조되고 있다.
화합물(I)을 의약품으로서 공업적 규모로 제조하기 위해 균질하고 안정성이 우수한 결정을 밝혀내고, 또한 이의 제조방법을 확립함에 있다.
본 발명은 화학식 I의 (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]-4-메톡시페닐]메틸]부탄산[이하, 화합물(I)이라고 한다]의 안정한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 신형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 2는 구식형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 3은 본 발명의 신형 결정의 열분석도이다.
도 4는 구식형 결정의 열분석도이다.
발명의 개시
화합물(I)의 물성이나 제조방법의 연구·개발을 진행한 바, 종래의 방법(일본 공개특허공보 제2000-55367호)에 의해 수득되는 결정(구식형 결정이라고 한다)과는 상이하고 보다 안정하며 균질성이 풍부한 신형 결정이 공업적 규모로 수득됨을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 종래의 방법에 따라 제조된 화합물(I)의 조결정을 적절한 용매로 재결정화하면 구식형 결정보다 고융점을 나타내는 안정하며 균질한 결정(신형 결정이라고 한다)이 수득되는 것으로 판명되었다. 또한, 이러한 신형 결정을 산염기 처리에 의해 정제를 실시하면 결정중에 잔류 용매를 함유하지 않은 상태의 신형 결정을 인출시킬 수 있음이 명백해진다. 또한, 종래 방법에 따라 수득한 구식형 결정을 다시 위와 같은 적당한 용매로 재결정화를 실시함으로써 본 발명의 신형 결정으로 변환할 수 있는 것도 확인된다. 이와 같이, 의약품 원료 분말로서 보다 바람직한 성상을 갖는 화합물(I)의 신형 결정과 이의 제조방법을 밝혀내고, 본 발명을 완성시켰다.
화합물(I)의 신형 결정은 X선 분말 회절에서 적어도 17.7o, 19.0o및 24.1o에서 회절 각도(2θ)를 나타냄을 특징으로 하는 결정이다. 또한, 종래의 결정보다 고융점을 갖는 것이다.
화합물(I)의 신형 결정은 통상적으로 반응 종료후에 수득한 조결정을 적당한용매로 재결정화한 다음, 계속해서 산염기 처리로 정제하면 재현성이 양호하게 수득될 수 있다.
재결정화에 사용되는 용매로서는 에탄올 등의 저급 알콜류, 함수 저급 알콜류를 들 수 있다. 바람직한 용매로서는 함수 에탄올 또는 함수 이소프로필 알콜이며, 먼저 알콜에 용해한 다음, 물을 가할 수 있다. 산염기 처리로서는 재결정화로 수득한 신형 결정을 일반적인 무기 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액에 용해시키고, 가온하에 바람직하게는 50℃ 전후에 일반적인 산, 바람직하게는 염산으로 중화, 석출 결정을 여과, 수세함으로써 실시된다.
본 발명에 따라 수득되는 신형 결정은 흡습성이 없으며 제조할 때에 안정한 공급을 할 수 있으며, 또한 잔류 유기용매가 없다. 이러한 신형 결정은 화합물(I)의 공업적 생산에 매우 유리하다.
다음에 실시예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 제한을 받지 않는다.
<실시예 1>
(S)-2-[[3-[N-[4[(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]-4-메톡시페닐]메틸]부탄산[화합물(I)]의 신형 결정의 제조
5-[3-[4-(R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-(S)-에틸-3-옥소프로필]-2-메톡시벤조산벤질에스테르 104g(0.207mol, 일본 공개특허공보 제2000-55367호[실시예 165)]/에틸 아세테이트(Ac0Et) 728mL의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(Pd-C)(건조품) 6.93g을 가하여, 수소 분위기하에 내부 온도 35℃에서 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 분리한 다음, 반응액을 감압 농축시켜, 무색 오일상물의 5-[3-[4-(R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-(S)-에틸-3-옥소프로필]-2-메톡시벤조산을 수득한다. 이러한 오일상물을 탈수 디메틸포름아미드(DMF) 413mL에 용해하여 트리에틸아민(Et3N) 62.9g(0.622mol)을 가하며, 빙수로 냉각시키면서 교반한다. 내부 온도 5℃에서 에틸 클로로포르메이트 22.5g(0.207mol)을 적가한(내부 온도 8℃로 상승) 다음, 1시간 동안 교반한다. [4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸아민 염산염 55.2g(0.218mol)을 내부 온도 6℃에서 투입하여, 1시간 동안 교반한다. 반응액을 물 826mL에 주입하고 에틸 아세테이트로 2회(516mL, 309mL) 추출한다.
에틸 아세테이트 층을 합하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(Na0H 수용액) 207mL, 물 405mL, 포화 식염수 36mL로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 실온에서 2시간 동안 감압 건조(진공 펌프)하여, N-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸-5-[3-[4-(R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-(S)-에틸-3-옥소프로필]-2-메톡시벤즈아미드의 담황색 오일상물을 126g 수득한다. 이러한 오일상물을 테트라하이드로푸란(THF) 806mL에 용해하여 정제수 202mL를 가하여, 빙수로 냉각시키면서 교반한다. 이러한 용액에 내부 온도 8℃에서 31% 과산화수소수(H202) 91mL(0.829mol)를 10분 동안 적가한다. 이어서, 수산화리튬 일수화물(Li0H·H20) 13.9g(0.332mol)/정제수 556mL 용액을 내부 온도 8 내지 10℃에서 80분 동안 적가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 아황산수소나트륨(NaHS03) 86.2g/정제수 432mL 용액을 20분 동안 적가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 정치후 수층을 분취(分取)하여, 에틸 아세테이트 259mL로 추출한다(수층 pH 1.33: pH 미터). 유기층을 합하여, 용매를 감압하에 증류시켜 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 518mL에 용해하며, 냉수 415mL로 세정한 다음, 빙수 570mL와 1mol/L Na0H 수용액 570mL로 조제한 냉알칼리 수용액으로 2회 추출한다. 수층을 합하고, 6mol/L 염산(HCl 수용액) 273mL를 가한 다음, 에틸 아세테이트 829mL, 311mL로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 270mL(세정액의 pH 7.38: pH 미터), 포화 식염수 41mL로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축한다. 잔류물에 에틸 아세테이트 207mL, 이소프로필 알콜(IPA) 21mL를 가하여 가열 용해한 다음, 헥산 311mL를 가한다. 실온 방냉하에 교반하여, 내부 온도 30℃에서 빙수로 냉각시키면서 교반한다. 내부 온도 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반한 다음, 내부 온도 6℃에서 석출 결정을 여과 분리한다. 헥산/에틸 아세테이트(3:1) 혼액 173mL로 세정한 다음, 50℃에서 3시간 동안 송풍 건조하고, 화합물(I)의 조결정을 75.0g 수득한다. 조결정 75.0g을 에탄올(Et0H) 483mL에 가열 용해한 다음, 정제수 257mL를 가한다. 수냉 교반한 다음, 내부 온도 25℃에서 빙수로 냉각시키고, 내부 온도 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반한다. 내부 온도 4℃에서 석출 결정을 여과 분리하여, 25% EtOH/물 357mL로 세정한 다음, 1시간 동안 통풍 건조한다. 50℃에서 일정한 양으로 될 때까지건조하고, 본원 화합물을 73.3g(수율 78%) 수득한다.
또한, 이러한 결정 73.3g을 정제수 344mL에 현탁하고, 0.5mol/L Na0H 수용액 390mL를 가하여 용해한 다음, 여과한다. 여과액을 내부 온도 45 내지 50℃로 가열하고, 0.5mol/L HCl 수용액 89mL를 가한 다음, 5분 동안 교반한다. 이어서, 0.5mol/L HCl 수용액 444mL를 적가한 다음, 수냉하고 내부 온도 25℃로 한다. 석출된 결정을 여과하여, 정제수 733mL로 세정한 다음, 65℃에서 8시간 동안 송풍 건조하고, 백색 결정성 분말의 화합물(I)의 신형 결정을 72.6g(수율 78%) 수득한다.
융점: 132 내지 133℃(열판법).
질량분석: EI-MS(m/z): 235, 451(M+, 기저 피크).
선광도: [α]p 25+29°(C=1.0, MeCN).
원소분석: C26H26FNO5(MW 451.49)에 대한 원소 분석치: C, 69.17; H, 5.80; N, 3.10.
실측치: C, 69.03; H, 5.84; N, 3.11.
NMR 스펙트럼:1H-NMR(DMSO-d6, ppm, 400MHz)δ: 0.85(3H, t, J=7.8Hz), 1.41~1.53(2H, m), 2.38~2.45(1H, m), 2.65(1H, dd, J=6.4, 13.7Hz), 2.76(1H, dd, J=8.3, 13.7Hz), 3.85(3H, s), 4.45(2H, d, J=6.4Hz), 6.93~6.97(2H, m), 7.01~7.05(3H, m), 7.16~7.22(2H, m), 7.27(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 8.66(1H, t, J=6.4Hz), 12.09(1H, s).
순도시험: HPLC 상대 순도; 99.9%[HPCL 조건: 측정 파장; 210nm, 컬럼; InertsilODS-3(4.6mmID ×250mm), 예비 컬럼; Inertsil ODS-3(4.0mmID ×10mm), 이동상; MeCN/희박해진 인산(1→1000)=60:40, 컬럼 온도; 30℃, 유량; 1.0mL/min, 주입량(용매); 4㎍/2㎕(MeCN)].
광학순도시험: HPCL 상대 순도; 100%ee[HPLC 조건: 측정 파장; 210nm, 컬럼; CHIRALPAK AD-RH(4.6mmID ×150mm), 예비 컬럼; Inertsil ODS-3(4.0mmID ×10mm), 이동상; 희박해진 인산(1→1000): 아세트니트릴(MeCN)=55:45, 컬럼 온도; 40℃, 유량; 1.0mL/min, 주입량(용매); 4㎍/2㎕(MeCN)].
<실시예 2>
(S)-2-[[3-[N-[4[(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]-4-메톡시페닐]메틸]부탄산[화합물(I)]의 신형 결정의 제조
5-[3-[4-(R)-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2-(S)-에틸-3-옥소프로필]-2-메톡시벤조산벤질에스테르 50.2g(100mmol, 일본 공개특허공보 제2000-55367호 실시예 165)/에틸 아세테이트(AcOEt) 351mL의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(Pd-C)(건조품) 3.34g을 가하여, 수소 분위기하에 35℃에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 분리한 다음, 반응액을 감압 농축하고, 무색 오일상물(41.2g)을 수득한다. 수득한 오일상물(41.2g)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드 200mL 용액에 트리에틸아민(30.4g, 300mmol)을 가한 다음, 빙수로 냉각시키면서 내부 온도 5℃에서 에틸 클로로포르메이트(10.0mL, 105mmol)를 가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 [4-(4-플루오로페녹시)페닐]메틸아민 염산염(26.6g, 105mmol)을 투입하여, 1시간 동안 교반한다. 반응액에 물 400mL를 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×2회)로 추출하여, 에틸 아세테이트 층을 1mol/L 수산화나트륨 수용액(100mL), 물(200mL), 포화 식염수(100mL)로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축한 후, 황색 오일상물(61.1g)을 수득한다.
수득한 오일상물(61.1g)의 테트라하이드로푸란-물(4:1) 혼액 488mL 용액에 빙수로 냉각시키면서 내부 온도 8℃에서 31% 과산화수소수(43.9mL, 400mmol)를 가한 다음, 수산화리튬 일수화물(6.71g, 160mmol)의 물 268mL 용액을 내부 온도 8℃에서 20분 동안 적가한 후, 2시간 동안 교반한다. 반응액에 아황산수소나트륨(41.6g)의 물(208mL) 용액을 적가하여, 1시간 동안 교반한 다음, 정치한다. 유기층을 분취하여, 감압 농축한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트(500mL)에 용해하고, 0.5mol/L 수산화나트륨 수용액(550mL×2회)으로 추출한다. 수층을 합쳐 6mol/L 염산(125mL)을 가하고(pH 1.91), 에틸 아세테이트(400mL, 150mL)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(127mL, 세정액의 pH 6.95), 포화 식염수(200mL)로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축한다. 수득한 고체(50.2g)에 에틸 아세테이트(50mL), IPA(5mL)를 가하며, 가열 환류하여 용해시킨 다음, 헥산(76mL)을 가하여 내부 온도 65℃로 한다. 실온 방냉하에 교반한(내부 온도 59℃에서 결정 석출 개시) 다음, 내부 온도 30℃에서 빙수로 냉각시키면서, 내부 온도 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반한다. 석출 결정을 여과 분리하여(내부 온도 6℃) 헥산/에틸 아세테이트(3:1) 혼액(126mL)으로 세정한 다음, 50℃에서 5시간 동안 송풍 건조하고 화합물(I)의 조결정을 35.0g 수득한다. 수득한 조결정 35.0g에 에탄올(228mL)을 가하여, 가열 용해한(내부 온도 50℃) 다음, 여과하여 여과액에 정제수(121mL)를 가하며, 수냉 교반한다(내부 온도 38℃에서 결정 석출 개시). 결정 석출후, 1시간 동안 교반하여 내부 온도 25℃에서 빙수로 냉각시키면서, 내부 온도 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반한다. 석출 결정을 여과 분리하고(내부 온도 6℃) 25% 에탄올수(126mL)로 세정한 다음, 50℃에서 13.5시간 동안 송풍 건조하고, 백색 침상의 화합물(I)의 신형 결정을 34.7g(77%) 수득한다.
융점: 131℃(열판법).
[α]p 24= +30°(c=1.0, 아세트니트릴).
C26H26FNO5에 대한 원소 분석치(MW 451.49): C, 69.17; H, 5.80; N, 3.10.
실측치: C, 69.19; H, 5.64; N, 3.34.
EI-MS m/z: 235, 451[M+].
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ: 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.54(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 2.65(1H, dd, J=5.9Hz, 13.7Hz), 2.76(1H, dd, J=8.3Hz, 13.7Hz), 3.85(3H, s), 4.45(2H, d, J=6.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.05(3H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.27(1H, dd, J=2.4Hz, 8.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 8.66(1H, t, J=5.9Hz), 12.08(1H, s).
<실시예 3> 결정형의 변환
종래 방법(일본 공개특허공보 제2000-1576000호호의 실시예 174)에 의해 수득한 화합물(I)의 구식형 결정(융점: 95 내지 96℃) 1.53g을 에탄올 9.9mL에 가열 용해(45℃)한다. 물 5.4mL를 가하고, 방냉한 다음, 빙수로 냉각시킨 후(5℃), 석출 결정을 여과하여 25% 에탄올수 7.5mL로 세정한다. 이를 50℃에서 2시간 동안 감압 건조하고, 화합물(I)의 신형 결정 1.48g(96.7%)을 수득한다.
융점: 132 내지 133℃(열판법)
<시험예 1> 분말 X선 회절 측정
분말 X선 회절는 이가쿠사제 X선 회절장치 RINT 2200의 광각 각도계(wide-angle goniometer)를 사용하며 CuKα선에 의해 측정한다. 본 실시예 화합물의 결정에서 회절 각도(2θ) 및 상대 강도(cps)는 도 1에 도시한다. 종래의 방법으로 수득한 결정(구식형 결정)의 분말 X선 회절 패턴은 도 2에 도시한다. 이 결과, 본 발명의 실시예에서 수득한 결정은 적어도 2θ= 17.7o, 19.0o및 24.1o에 특징적인 회절 패턴을 나타내며 종래의 결정과는 상이하다.
<시험예 2> 시차열분석(DTA) 및 열중량 측정(TG)
결정의 열적 안정성을 열분석 장치(SII: TG/DTA 6200)를 사용하여 비교한다. 도 3은 화합물(I)의 신형 결정, 도 4는 구식형 결정의 열분석 챠트 및 열중량 측정이다. 신형 결정에서는 131.4℃에서 전이에 의한 흡열현상이 보이며, 132.0℃에서 융해에 의한 흡열 피크를 나타낸다. 한편, 구식형 결정에서는 109.7℃에서 흡열 피크를 나타낸다. 또한, 어느 것이나 중량 변화는 확인되지 않는다. 이러한 점으로부터 신형 결정은 열적으로 안정한 결정인 것이 명백해졌다.
종래 방법에 따라 수득되는 화합물(I)의 결정을 저급 알콜계의 적절한 용매로 재결정화하여 신형 결정을 수득하며 다시 산염기 처리함으로써 잔류 유기용매가 없으며 안정하고 균질한 신형 결정을 수득할 수 있다. 본 발명에 따라 제공되는 균질하고 안정한 신형 결정은 흡습성이 없으며 제조상에서 안정한 공급을 할 수 있으며 화합물(I)의 공업적 생산이 매우 유리하다.

Claims (4)

  1. X선 분말 회절에서 적어도 17.7o, 19.0o및 24.1o에서 회절 각도(2θ)를 나타냄을 특징으로 하는, (S)-2-[[3-[N-[4[(4-플루오로페녹시)페닐]메틸]카바모일]-4-메톡시페닐]메틸]부탄산[화합물(I)]의 신형 결정.
  2. 제1항에 있어서, 화합물(I)을 적절한 용매로부터 재결정화함을 특징으로 하는, 신형 결정의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물(I)을 저급 알콜 또는 물을 함유하는 저급 알콜로부터 재결정화한 다음, 산염기 처리함을 특징으로 하는, 신형 결정의 제조방법.
  4. 제1항에 따르는 결정을 함유하는 의약.
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