CN104177337B - 达比加群酯的一种中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了达比加群酯的一种新的中间体形式，即式V‑A所示的3‑[[[2‑[[[4‑[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯的盐，该类盐纯度和稳定性良好，可长期贮存和作为工艺中间体或起始原料使用，而且在制备后续中间体及达比加群酯时，反应操作简便，产品纯度高，有利于工业化应用。

Description

达比加群酯的一种中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药学和有机化学领域，具体涉及抗凝血药达比加群酯的一种新中间体，这种新中间体的制备方法以及其用于制备达比加群酯的应用。
背景技术
近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抗凝血药物可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，降低死亡率，因而相关药物的研究开发已成为心血管疾病治疗的热点。
半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(Warfarin)是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。华法林尽管有效，但也会带来严重甚至致死性的出血风险；同时，因药动学的个体差异性大，药物相互作用复杂，且易受到饮食的影响，临床上难以正确、简便地确定给药剂量，须频繁进行凝血功能监测，依从性差；另外，其起效较慢、治疗窗较窄。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞；肝素的临床应用时同样需要进行凝血功能检测，其副作用包括诱发血小板减少及骨质疏松等。因此，临床急需新的、更安全的、用药更简便的口服抗血凝药物。
达比加群酯(Dabigatran etexilate，式Ⅰ)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基] 亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物，2008年3月18日通过EMEA的上市批准，4月首先在德国和英国上市；2010年10月19日通过美国FDA的上市批准。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，被誉为抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。达比加群酯为双前体药物，在体内转化为有活性的达比加群(Dabigatran，式Ⅱ)，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯系口服给药，具有强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，对预防深静脉血栓及防止卒中等方面有显著的作用，其成功上市标志着抗凝血药物研究领域的重大突破。
专利CN1248251A首次公开了达比加群酯和达比加群及其制备方法，该制备方法为：
上述制备方法将化合物IV在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应，然后蒸出氯化氢乙醇；残余物溶于乙醇中与碳酸铵反应过夜，经脱溶、柱层析得到脒化物III的盐酸盐,脒化物III的盐酸盐在碳酸钾的存在下，与氯甲酸正己酯反应，经后处理及柱层析纯化制得达比加群酯I。
专利CN1861596A将化合物IV在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应，然后浓缩；残余物在饱和的氨气乙醇中反应，经浓缩、柱层析得到脒化物III的盐酸盐,脒化物III的盐酸盐在氢氧化钾的存在下，与氯甲酸正己酯反应，经后处理及柱层析纯化得达比加群酯 I。
专利CN101600709A将中间体IV的氢溴酸盐和对甲苯磺酸在氯化氢乙醇溶液中反应，然后乙醇稀释，加入氨水反应，蒸出部分乙醇，加水稀释，析晶，干燥得脒化物III 的对甲苯磺酸盐。该方法所得的脒化物III的对甲苯磺酸盐的纯度不高。
专利WO2010045900将化合物IV的草酸盐在氯化氢乙醇溶液中反应，然后浓缩；残余物溶于乙醇中，加入碳酸铵反应，过滤除去不溶物，滤液经浓缩、乙酸乙酯/乙醇结晶、干燥得脒化物III盐酸盐的乙醇合物，纯度89％；将脒化物III盐酸盐的乙醇合物溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶液中，加入等摩尔的氯化氢乙醇液，析晶，过滤，干燥得脒化物III的二盐酸盐，纯度96％；脒化物III的二盐酸盐在三乙胺存在下，与氯甲酸正己酯反应得达比加群酯I。
由于上述方法存在柱层析操作、蒸出腐蚀性气体氯化氢、中间体纯度不高、产生大量副产物氯化铵等不利于工业化生产的因素。专利CN102985416A对上述方法进行了改进，在由化合物IV的盐酸盐制备脒化物III的过程中，在氮气保护下分离出了反应中间态化合物V-1(此结构式中的HCl代表1个或1个以上HCl)，即3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯盐酸盐，以下简称“亚胺酸乙酯盐酸盐”，该分离的中间态亚胺酸乙酯盐酸盐的纯度可达94％；然后再将该分离的中间态亚胺酸乙酯盐酸盐V-1在氩气保护和无水条件下与碳酸铵或氨反应过夜时间以上得到脒化物III的盐酸盐，纯度可达93％；脒化物III的盐酸盐再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯I，纯度可达97％。该方法避免了柱层析分离，而且还提高了脒化物III盐酸盐的纯度，有利于后续反应的纯化和收率的提高。但该方法中亚胺酸乙酯盐酸盐V-1的纯度不高(<95％)，进而影响了所制备的脒化物III盐酸盐的纯度 (<94％)；而且亚胺酸乙酯盐酸盐V-1稳定性差，需要在惰气保护和无水条件下分离和进行下一步反应，更不适宜长期贮存。
由于上述达比加群酯制备工艺的不足，因此有必要继续寻找更利于工业化实施的制备工艺。经研究，我们惊喜地发现亚胺酸乙酯V与草酸、磷酸、柠檬酸等酸性较弱的酸形成的亚胺酸乙酯盐，不仅纯度和稳定性提高，可长期贮存和作为工艺中间体或起始原料使用，而且在进一步与氨试剂反应制备中间体III或其盐时，反应操作更简便，所得的中间体III或其盐纯度更高，更有利于工业化应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1- 甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(式V)的新固态形式，该新的固态形式纯度更高、更稳定、更有利于工业化制备达比加群酯。
本发明的另一目的在于提供上述3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1- 甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(式V)新固态形式的制备方法。
本发明的又一目的在于提供上述3-[[[2-[[[4-[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1- 甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(式V)新固态形式用于制备达比加群酯的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一方面，本发明提供了一种式V化合物的盐，即式V-A所示的化合物，
其中，n的取值在1至3；A选自pKa大于-2的酸，包括磷酸，草酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，L-酒石酸，D- 酒石酸，DL-酒石酸，内消旋酒石酸，马来酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，烟酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水杨酸等。
上式V-A中，n是指分子结构中所含酸的摩尔组成比，可以通过1H-NMR、元素分析、HPLC等方式测定。n优选1、2或3。
上式V-A中，pKa为是酸解离常数Ka的负对数值，如果所选酸为多元酸，pKa为该酸的pKa1。A优选pKa大于-1的酸，更优选pKa大于0的酸，最优选pKa大于1的酸。常用酸的pKa在多种文献、手册或工具书均有记载，如WILEY-VCH出版的“Handbook of PharmaceuticalSalts Properties,Selection,and Use”中记载了多种酸的pKa 值。
上式V-A中，亚胺酸乙酯(式V)与酸通过离子键、氢键等非共价键的形式结合。可以理解的是，虽然本发明中称式V-A化合物为盐，但它应该包括经典定义的盐、共晶或它们的混合形式，以及它们的多晶、水合物、溶剂合物等形式。
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-4所示的亚胺酸乙酯三草酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-5所示的亚胺酸乙酯苯甲酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-6所示的亚胺酸乙酯富马酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-7所示的亚胺酸乙酯磷酸盐，
在一实施方案中，本发明提供了一种式V-8所示的亚胺酸乙酯柠檬酸盐，
另一方面，本发明提供了亚胺酸乙酯盐V-A的制备方法，该方法包括：
(1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1；
(2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V；
(3)、将亚胺酸乙酯V和相应的酸A溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述步骤(1)中，化合物IV或其盐可按CN1248251A、CN1861596A、CN102985416A 等中公开的方法制备。
上述步骤(1)中，化合物IV的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐等。
上述步骤(1)中，氯化氢的用量一般应使乙醇溶液饱和；反应温度一般为-30～60℃，优选0～40℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述步骤(2)中，所述碱包括无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液；也包括有机碱，如三乙胺等的水溶液。
上述步骤(2)中，用碱转化的方法包括：步骤(1)反应完毕后直接加碱处理；或若步骤(1)形成的亚胺酸乙酯盐酸盐V-1在反应体系中析出，可将其分离，然后再用碱处理；或上述一种或多种方法的组合。用碱处理的过程一般为用碱将含亚胺酸乙酯V 的体系pH调至碱性，优选pH为9-11；再用与水不互溶的有机溶剂萃取，与水不互溶的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、甲苯等，其中优选二氯甲烷，乙酸丁酯、乙酸乙酯；然后浓缩有机相得到亚胺酸乙酯V；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述步骤(3)中，A选自pKa大于-2的酸，包括磷酸，草酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙醇酸，L-扁桃酸，D-扁桃酸，DL-扁桃酸，L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，L-苹果酸，D-苹果酸，DL-苹果酸，L-酒石酸，D-酒石酸， DL-酒石酸，内消旋酒石酸，马来酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，苯乙酸，烟酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸或乙酰水杨酸等。
上述步骤(3)中，酸A与亚胺酸乙酯V的投料摩尔比一般在0.5:1至4:1。
上述步骤(3)中，“适宜的溶剂”包括乙醇，二氯甲烷，丙酮等。溶解方式包括将亚胺酸乙酯V和酸A同时溶于适宜溶剂；或将亚胺酸乙酯V与酸A分别溶于适宜溶剂，再混合等。溶解温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃。
上述步骤(3)中，“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，包括反应析出固体，冷却析出固体，加入不良溶剂析出固体，浓缩出部分溶剂后析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“反应析出固体”是指在某一温度下的适宜溶剂中，亚胺酸乙酯V和酸因相互结合形成了溶解度更小的亚胺酸乙酯盐V-A而析出固体。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的亚胺酸乙酯盐V-A溶解性不好的且能与溶解亚胺酸乙酯V和酸A的适宜溶剂混溶的溶剂，如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、正已烷、正庚烷等。
上述步骤(3)中，“分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述步骤(4)中，“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
示例性的，在一具体实施方案中，本发明提供了一种式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐的制备方法。该方法包括：
(1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1；
(2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V；
(3)、将亚胺酸乙酯V和草酸以1:0.8至1:1.5的投料摩尔比溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述步骤(1)中，化合物IV的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐等。
上述步骤(1)中，氯化氢的用量一般应使乙醇溶液饱和；反应温度一般为-30～60℃，优选0～40℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述步骤(2)中，所述碱包括无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液；也包括有机碱，如三乙胺等的水溶液，优选碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液或三乙胺的水溶液。
上述步骤(2)中，待步骤(1)反应完毕后加碱调体系pH至碱性，优选pH为9-11；再用与水不互溶的有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、甲苯等萃取，其中优选二氯甲烷，乙酸丁酯、乙酸乙酯；然后浓缩有机相得到亚胺酸乙酯V；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述步骤(3)中，适宜的溶剂优选丙酮。溶解方式包括将亚胺酸乙酯V和草酸同时溶于适宜溶剂；或将亚胺酸乙酯V与草酸分别溶于适宜溶剂，再混合等。溶解温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃。
上述步骤(3)中，“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，包括反应析出固体，冷却析出固体，加入不良溶剂析出固体，浓缩出部分溶剂后析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。不良溶剂包括***、异丙醚、甲基叔丁基醚、正已烷、正庚烷等。
上述步骤(3)中，“分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述步骤(4)中，“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐是一种晶体。
因此，本发明提供了一种亚胺酸乙酯草酸盐V-2的晶体。该晶体的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为7.0°±0.2°、15.7°±0.2°、16.3°±0.2°、 19.2°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“亚胺酸乙酯草酸盐晶型A”。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯草酸盐晶型A的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)中，在2θ值为7.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.5°±0.2°、15.7°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、19.2°±0.2°、22.0±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.8°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯草酸盐晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯草酸盐晶型A的晶型纯度(即亚胺酸乙酯草酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于10％，优选大于40％，最优选大于70％。
上述方法不需氮气等惰性气体的保护，反应操作简便；制得的亚胺酸乙酯草酸盐V-2未经进一步纯化的纯度一般在96％以上，且具有良好的稳定性，适宜长期贮存。
示例性的，在另一具体实施方案中，本发明提供了一种式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐的制备方法。该方法包括：
(1)、将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1；
(2)、用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V；
(3)、将亚胺酸乙酯V和草酸以1:1.8至1:2.5的投料摩尔比溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。
上述步骤(1)中，化合物IV的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、马来酸盐等。
上述步骤(1)中，氯化氢的用量一般应使乙醇溶液饱和；反应温度一般为-30～60℃，优选0～40℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述步骤(2)中，所述碱包括无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液；也包括有机碱，如三乙胺等的水溶液，优选碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液或三乙胺的水溶液。
上述步骤(2)中，待步骤(1)反应完毕后加碱调体系pH至碱性，优选pH为9-11；再用与水不互溶的有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、甲苯等萃取，其中优选二氯甲烷，乙酸丁酯、乙酸乙酯；然后浓缩有机相得到亚胺酸乙酯V；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述步骤(3)中，适宜的溶剂优选丙酮。溶解方式包括将亚胺酸乙酯V和草酸同时溶于适宜溶剂；或将亚胺酸乙酯V与草酸分别溶于适宜溶剂，再混合等。溶解温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃。
上述步骤(3)中，“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，包括反应析出固体，冷却析出固体，加入不良溶剂析出固体，浓缩出部分溶剂后析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。不良溶剂包括***、异丙醚、甲基叔丁基醚、正已烷、正庚烷等。
上述步骤(3)中，“分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述步骤(4)中，“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。
该实施方案所制备的式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐是一种晶体。
因此，本发明提供了一种亚胺酸乙酯二草酸盐V-3的晶体。该晶体的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、5.0°±0.2°、5.8°±0.2°、9.3°±0.2°、19.5°±0.2°、25.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A”。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)中，在2θ值为4.7°±0.2°、5.0°±0.2°、5.8°±0.2°、9.3°±0.2°、11.6°±0.2°、 13.5°±0.2°、14.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.9°±0.2°、25.3°±0.2°、27.0°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A的晶型纯度(即亚胺酸乙酯二草酸盐中含晶型A的质量百分含量)一般大于10％，优选大于40％，最优选大于70％。
上述方法不需氮气等惰性气体的保护，反应操作简便；制得的亚胺酸乙酯二草酸盐 V-3未经进一步纯化的纯度一般在96％以上，且具有良好的稳定性，适宜长期贮存。
在另一具体实施方案中，本发明用苯甲酸替代了上述具体实施方案步骤(3)中的草酸，且亚胺酸乙酯V与苯甲酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，得到式V-5所示的亚胺酸乙酯苯甲酸盐。
在另一具体实施方案中，本发明用富马酸替代了上述具体实施方案步骤(3)中的草酸，且亚胺酸乙酯V与富马酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，得到式V-6所示的亚胺酸乙酯富马酸盐。
在另一具体实施方案中，本发明用磷酸替代了上述具体实施方案步骤(3)中的草酸，且亚胺酸乙酯V与磷酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，得到式V-7所示的亚胺酸乙酯磷酸盐。
在另一具体实施方案中，本发明用柠檬酸替代了上述具体实施方案步骤(3)中的草酸，且亚胺酸乙酯V与柠檬酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，得到式V-8所示的亚胺酸乙酯柠檬酸盐。
再一方面，本发明提供了用亚胺酸乙酯盐V-A制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括：将亚胺酸乙酯盐V-A与氨试剂反应。
上述方法中，所述“氨试剂”是指包含或可释放出氨(NH3)的试剂，包括氨水、氨的乙醇液、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等。
上述方法中，可直接将亚胺酯酸乙酯盐V-A与氨试剂反应；也可以先将亚胺酯酸乙酯盐V-A用碱游离成亚胺酸乙酯V，然后亚胺酸乙酯V再与氨试剂反应，其中“用碱游离”可用本技术领域常规技术进行，如将亚胺酯酸乙酯盐V-A加入到由碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液与二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚、甲苯等水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中，然后分离出有机相，浓缩；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述方法中，当亚胺酯酸乙酯盐V-A直接与氨试剂反应时，可以得到脒化物III与酸A形成的盐；也可在反应系体中加入另一种酸，如硫酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。
上述方法中，反应溶剂包括乙醇或乙醇与其他溶剂(如水、二氯甲烷、丙酮等)的混合溶液。
上述方法中，亚胺酸乙酯盐V-A与氨试剂的投料摩尔比一般为1:1至1:20，优选1:3至1:10。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可采用过滤等本技术领域内常规的方法来分离所得的脒化物III或其盐。可选的，可以将分离的固体进一步纯化，纯化的的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式；可选的，可以对分离的固体进行干燥；干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
上述方法中，可进一步包括将所得的脒化物III或其盐与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯I。该操作可按CN1248251A，CN1861596A、WO2010045900、CN102985416A 等中公开的方法进行。
上述方法中，可进一步包括将所得的脒化物III或其盐水解得到达比加群II或其盐。由于达比加群II是两性化合物，因此它既可以和碱成盐，也可以和酸成盐。如达比加群II可以和氢氧化钠、氢氧化钾等成相对的钠盐或钾盐，也可以和盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸等成盐。
示例性的，本发明在一具体实施方案中，提供了一种由亚胺酸乙酯草酸盐V-2制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括：将亚胺酸乙酯草酸盐V-2与氨试剂反应。
上述方法中，氨试剂包括氨水、氨的乙醇液、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等，优选氨水。
上述方法中，可直接将亚胺酸乙酯草酸盐V-2与氨试剂反应；也可以先将亚胺酯酸乙酯草酸盐V-2用碱游离成亚胺酸乙酯V，然后亚胺酸乙酯V再与氨试剂反应，其中“用碱游离”的过程可为亚胺酯酸乙酯草酸盐V-2加入到由碳酸钠、碳酸钾等的水溶液与二氯甲烷、乙酸乙酯等水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中，然后分离出有机相，浓缩；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述方法中，可在反应系体中加入另一种酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。
上述方法中，反应溶剂包括乙醇或乙醇与其他溶剂，如水、二氯甲烷、丙酮等的混合溶液。
上述方法中，亚胺酸乙酯草酸盐V-2与氨试剂的投料摩尔比一般为1:1至1:20，优选1:3至1:10。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可采用过滤等本技术领域内常规的方法来分离所得的脒化物中间体III或其盐。可选的，可以将分离的固体进一步纯化，纯化的的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式；可选的，可以对分离的固体进行干燥；干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
示例性的，本发明在另一具体实施方案中，提供了一种由亚胺酸乙酯二草酸盐V-3制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括：将亚胺酸乙酯二草酸盐V-3与氨试剂反应。
上述方法中，氨试剂包括氨水、氨的乙醇液、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等，优选氨水。
上述方法中，可直接将亚胺酸乙酯二草酸盐V-3与氨试剂反应；也可以先将亚胺酯酸乙酯二草酸盐V-3用碱游离成亚胺酸乙酯V，然后亚胺酸乙酯V再与氨试剂反应，其中“用碱游离”的过程可为亚胺酯酸乙酯二草酸盐V-3加入到由碳酸钠、碳酸钾等的水溶液与二氯甲烷、乙酸乙酯等水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中，然后分离出有机相，浓缩；可选的，有机相在浓缩前可先经无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等干燥剂干燥。
上述方法中，可在反应系体中加入另一种酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。
上述方法中，反应溶剂包括乙醇或乙醇与其他溶剂，如水、二氯甲烷、丙酮等的混合溶液。
上述方法中，亚胺酸乙酯二草酸盐V-3与氨试剂的投料摩尔比一般为1:1至1:20，优选1:3至1:10。
上述方法中，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选10～30℃；反应时间的确定可采用本领域的常规方法，如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述方法中，反应完毕后，可采用过滤等本技术领域内常规的方法来分离所得的脒化物中间体III或其盐。可选的，可以将分离的固体进一步纯化，纯化的的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式；可选的，可以对分离的固体进行干燥；干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
按上述方法，也可由亚胺酸乙酯苯甲酸盐V-5、亚胺酸乙酯富马酸盐V-6、亚胺酸乙酯磷酸盐V-7、亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8等制得脒化物III或其盐。
上述方法中，可进一步包括将所得的脒化物III或其盐与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯I。
上述方法中，可进一步包括将所得的脒化物III或其盐水解得到达比加群II或其盐。
在一实施方案中，将脒化物或其盐在乙醇与水的混合溶液中，经氢氧化钠、氢氧化钾等碱水解，析出固体，分离析出的固体，可选的，将所得的固体进行干燥，得达比加群(II)。该方案制得达比加群是一种达比加群水合物；进一步的是达比加群一水合物；更进一步的，该达比加群一水合物是一种晶体，该晶体的粉末X-射线衍射图谱(使用 CuKα源)的特征为：在2θ值为10.7°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.9°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“达比加群晶型A”。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)中，在2θ值为9.6°±0.2°、10.7°±0.2°、12.1°±0.2°、12.9°±0.2°、15.8°±0.2°、18.9°±0.2°、 20.4°±0.2°、22.5°±0.2°、25.9°±0.2°、26.7°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A的差示扫描量热(DSC) 图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：在约75℃至190℃范围内有吸热峰。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A具有如图4所示的差示扫描量热图谱所代表的特征。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A的热重分析(TGA)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：在约75℃至125℃范围内有3～4％的失重。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A具有如图5所示的热重分析图谱所代表的特征。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型A的晶型纯度(即达比加群中含晶型 A的质量百分含量)一般大于10％，优选大于40％，最优选大于70％。
在一实施方案中，将达比加群分散在醇与水的混合溶液中，然后加入盐酸等酸进行调酸，使体系溶清，再用碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱进行调碱，析出固体，分离析出的固体，可选的，可将所得的固体进行干燥，得达比加群(II)的另一种晶型，该晶体的粉末 X-射线衍射图谱(使用CuKα源)的特征为：在2θ值为11.8°±0.2°、15.3°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、22.0°±0.2°、24.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。为了表述方便，将该晶型称为“达比加群晶型B”。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型B的粉末X-射线衍射图谱(使用CuKα源)中，在2θ值为8.4°±0.2°、11.8°±0.2°、15.3°±0.2°、 16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、21.3°±0.2°、22.0°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6±0.2°、 24.3°±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型B具有如图6所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。在一具体实施方案中，本发明提供的达比加群晶型B的晶型纯度(即达比加群中含晶型B的质量百分含量)一般大于10％，优选大于40％，最优选大于70％。
上述达比加群晶型A和晶型B稳定性好、易于制备，适合贮存。
上述脒化物III或其盐的制备方法无需在惰气保护、无水条件下进行，反应操作简便；由亚胺酸乙酯草酸盐V-2，亚胺酸乙酯二草酸盐V-3等制备的脒化物中间体III或其盐未经进一步纯化的纯度一般在98.5％以上，更有利于工业化应用。
本发明所述的粉末X-射线衍射分析是经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。本发明所述的的差示扫描量热分析是经美国TA DSC Q200型差示扫描量热仪测定完成。本发明所述的的热重分析是经美国TATGA Q500型热重分析仪测定完成。
综上所述，本发明具有如下改进和效果：
(1)、本发明提供的亚胺酸乙酯盐V-A(如亚胺酸乙酯草酸盐V-2，亚胺酸乙酯二草酸盐V-3等)与现有技术相比，纯度更好，稳定性更好，适宜作为工艺中间体或起始原料进行贮存和使用。
(2)、本发明提供的亚胺酸乙酯盐V-A(如亚胺酸乙酯草酸盐V-2，亚胺酸乙酯二草酸盐V-3等)在制备后续的产物脒化物III或其盐时与现有技术相比，反应操作更简便，所得的脒化物III或其盐纯度更高，有利于其在进一步制备达比加群酯I或达比加群II 的过程中简化纯化操作，提高制备收率，降低生产成本，更适合工业化应用。
附图说明
图1为亚胺酸乙酯草酸盐晶型A粉末X-射线衍射图谱
图2为亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A粉末X-射线衍射图谱
图3为达比加群晶型A粉末X-射线衍射图谱
图4为达比加群晶型A差示扫描量热图谱
图5为达比加群晶型A热重分析图谱
图6为达比加群晶型B粉末X-射线衍射图谱
图7为脒化物甲磺酸盐晶型A粉末X-射线衍射图谱
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
亚胺酸乙酯(V)的制备
在10～15℃下，将化合物IV48.2g(100mmol)在饱和氯化氢乙醇溶液600mL中搅拌反应18小时，加入碳酸钾水溶液调节pH约为10，然后用二氯甲烷2000mL分三次萃取，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到亚胺酸乙酯V。
(+)ESI-MS：(M+1)+＝529.2
实施例2
亚胺酸乙酯草酸盐(V-2)的制备
室温搅拌下，将草酸二水合物5.0g(40mmol)与丙酮100mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V26.4g(50mmol)与丙酮200mL配成的溶液中，滴加完毕后，继续搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40-50℃下减压干燥，得亚胺酸乙酯草酸盐 V-2，白色固体。
HPLC纯度：98.1％；草酸含量：14.3％(通过HPLC外标法测定)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.38-8.39(m,1H)，7.83-7.80(d,2H)， 7.56-7.51(m,2H)，7.48(s，1H),7.41-7.38(d,1H)，7.17-7.09(m,2H)，6.90-6.84(m,3H)， 4.67(s,2H)，4.47-4.40(q,2H)，4.25-4.21(t,2H)，4.00-3.93(q,2H)，3.76(s,3H)，2.71-2.66(t, 2H)，1.41-1.36(t,3H)，1.13-1.09(t,3H)。
经粉末X-射线衍射测定，其粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下表(取相对强度大于3％的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取两位小数)：
将上述晶型命名为“亚胺酸乙酯草酸盐晶型A”。
实施例3
亚胺酸乙酯草酸盐(V-2)的制备
室温搅拌下，将草酸二水合物9.5g(75mmol)与丙酮100mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V26.4g(50mmol)与丙酮200mL配成的溶液中，滴加完毕后，继续搅拌2 小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40-50℃下减压干燥，得亚胺酸乙酯草酸盐V-2，白色固体。
HPLC纯度：98.4％；草酸含量：14.7％(通过HPLC外标法测定)。
实施例4
亚胺酸乙酯二草酸盐(V-3)的制备
室温搅拌下，将草酸二水合物12.6g(100mmol)与丙酮200mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V26.4g(50mmol)与丙酮400mL配成的溶液中，滴加完毕后，继续搅拌2 小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40-50℃下减压干燥，得亚胺酸乙酯二草酸盐V-3，白色固体。
HPLC纯度：97.3％；草酸含量：26.8％(通过HPLC外标法测定)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39-8.37(m,1H)，7.81-7.79(d,2H)， 7.59-7.46(m,3H)，7.42-7.40(d,1H)，7.17-7.11(m,2H)，6.88-6.85(m,3H)，4.67-4.66(d,2H)，4.49-4.44(m,2H)，4.24-4.20(m,2H)，4.00-3.95(m,2H)，3.76(s,3H)，2.70-2.66(m,2H)，1.44-1.41(t,3H)，1.14-1.10(t,3H)。
经粉末X-射线衍射测定，其粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下表(取相对强度大于3％的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取两位小数)：
将上述晶型命名为“亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A”。
实施例5
亚胺酸乙酯苯甲酸盐(V-5)的制备
室温搅拌下，将苯甲酸3.66g(30mmol)与丙酮20mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V5.28g(10mmol)与丙酮40mL配成的溶液，滴加完毕后，继续搅拌6小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40～50℃下真空干燥得亚胺酸乙酯苯甲酸盐V-5，白色固体。
HPLC纯度：96.2％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.64-7.46(m,7H), 7.40-7.38(d,1H),7.16-7.10(m,2H),6.89-6.87(d,1H),6.74-6.72(m,3H),4.55-4.54(d,2H), 4.24-4.20(m,2H),4.18-4.12(m,2H),4.00-3.94(m,2H),3.76(s,3H),2.70-2.66(m,2H), 1.29-1.26(t,3H),1.14-1.10(t,3H)。
上述1H-NMR结果中，δ8.39-6.72(m,17H)归属为苯环、杂环上的H以及一个活泼氢，从其H数可以判断该标题产物中亚胺酸乙酯与苯甲酸的摩尔组成比为1:1。
实施例6
亚胺酸乙酯富马酸盐(V-6)的制备
室温搅拌下，将富马酸3.48g(30mmol)与乙醇20mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V5.28g(10mmol)与的丙酮40mL溶液中，滴加完毕后，继续搅拌6小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40～50℃下真空干燥得亚胺酸乙酯富马酸盐V-6，白色固体。
HPLC纯度：96.5％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39(s,1H)，7.60-7.38(m,5H)，7.16-7.10(m,2H)，6.89-6.87(d,1H)，6.78-6.82(m,1H)，6.75-6.73(d,2H)，6.61(s,2H)，4.55-4.54(d,2H)，4.24-4.20(m,2H)，4.19-4.15(m,2H)，4.00-3.94(m,2H)，3.76(s,3H)，2.70-2.66(m,2H)， 1.32-1.27(t,3H)，1.14-1.10(t,3H)。
上述1H-NMR结果中，δ6.61(s，2H)归属为富马酸的双键的H，从其H数可以判断该标题产物中亚胺酸乙酯与富马酸的摩尔组成比为1:1。
实施例7
亚胺酸乙酯磷酸盐(V-7)的制备
室温搅拌下，将磷酸1.96g(20mmol)与乙醇20mL配成的溶液滴加至亚胺酸乙酯V5.28g(10mmol)与的丙酮40mL溶液中，滴加完毕后，继续搅拌6小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40～50℃下真空干燥得亚胺酸乙酯磷酸盐V-7，白色固体。
HPLC纯度：97.5％，磷元素分析：4.80％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39-8.38(d,1H)，7.71-7.68(d,2H)，7.56-7.52(t，1H),7.46(s，1H)，7.41-7.39(d，1H)，7.21-7.09(m,3H)，6.89-6.87(d,1H)，6.84-6.78(m,2H)，4.61(s,2H)，4.34-4.19(m,4H)，4.00-3.94(m,2H)，3.76(s,3H)，2.70-2.65(m,2H)，1.37-1.32(t,3H)，1.14-1.03(m,3H)。
从元素分析，可以判定该标题产物中亚胺酸乙酯与磷酸的摩尔组成比为1:1(其磷含量理论值为4.94％)。
实施例8
亚胺酸乙酯柠檬酸盐(V-8)的制备
室温搅拌下，将柠檬酸3.84g(20mmol)与乙醇20mL配成的混合溶液滴加至亚胺酸乙酯V5.28g(10mmol)与的丙酮40mL溶液中，滴加完毕后，继续搅拌6小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，在40～50℃下真空干燥得亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8，白色固体。
HPLC纯度：97.0％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39-8.38(d,1H)，7.69-7.66(d,2H)，7.56-7.52(t，1H),7.46(s，1H)，7.42-7.39(d，1H)，7.18-7.09(m,3H)，6.90-6.87(d,1H)，6.81-6.78(m,2H)，4.62-4.60(d,2H)，4.33-4.19(m,4H)，4.00-3.86(m,2H)，3.76(s,3H)，2.70-2.55(m, 6H)，1.37-1.32(t,3H)，1.14-1.03(m,3H)。
上述1H-NMR结果中，δ2.70-2.55(m，6H)中的四个氢归属为柠檬酸亚甲基的H，从其H数可以判断该标题产物中亚胺酸乙酯与柠檬酸的摩尔组成比为1:1。
实施例9
脒化物草酸盐(III-1)的制备
在15～20℃，将亚胺酸乙酯二草酸盐V-37.08g(10mmol)加入至乙醇100mL中，然后再加入浓氨水6mL(约80mmol)，搅拌反应，待反应结束后抽滤，滤饼依次用乙醇、水洗涤，在50～55℃下真空干燥得脒化物草酸盐(III-1)，白色固体。
HPLC纯度：99.0％。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO,δ/ppm)：8.39-8.37(d,1H)，7.63-7.39(m,6H)，7.16-7.13(d 2H)，6.91-6.84(m,3H)，4.63(s,2H)，4.24-4.20(m,2H)，4.00-3.96(m,2H)，3.76(s,3H)，2.70-2.66(m,2H)，1.14-1.09(t,3H)。
元素分析：C59.2％，H5.02％，N16.5％。
实施例10
脒化物草酸盐(III-1)的制备
在15～20℃，将亚胺酸乙酯草酸盐V-26.18g(10mmol)加入至乙醇100mL中，然后再加入浓氨水7mL(约100mmol)，搅拌反应，待反应结束后抽滤，滤饼依次用乙醇、水洗涤，在50～55℃下真空干燥得脒化物草酸盐(III-1)，白色固体。
HPLC纯度：99.4％。
实施例11
脒化物甲磺酸盐(III-2)的制备
在20～25℃，搅拌下将碳酸钾水溶液加入到亚胺酸乙酯二草酸盐V-37.08g(10mmol) 中，调节pH值约为10，用二氯甲烷150mL分三次萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩；将浓缩物中溶于乙醇60mL中，再加入甲磺酸1.92 g(20mmol)，然后滴加浓氨水3.0mL(约40mmol)，搅拌反应8小时；抽滤，滤饼依次用乙醇、水洗涤，在40～45℃下真空干燥得脒化物甲磺酸盐(III-2)，白色固体。
HPLC纯度：99.2％。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δ/ppm)：8.39-8.38(d,1H)，7.63-7.16(m,6H)，7.13-7.10(m,2H)，6.90-6.85(m,3H)，4.65-4.64(d,2H)，4.23-4.20(m,2H)，3.99-3.94(m,2H)， 3.76(s,3H)，2.69-2.66(m,2H)，2.31(s,3H)，1.14-1.10(t,3H)。
上述1H-NMR结果中，δ2.31(s，3H)归属为甲磺酸的甲基的H，从其H数可以判断该标题产物中脒化物与甲磺酸的摩尔组成比为1:1。
经粉末X-射线衍射测定，其粉末X-射线衍射图见图7，其测量值如下表(取相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取两位小数)：
将上述晶型命名为“脒化物甲磺酸盐晶型A”。
实施例12
达比加群酯(I)的制备
将脒化物草酸盐(III-1)5.0g(8.5mmol)、丙酮40mL和水40mL混合，加入三乙胺4.24g(42mmol)，控制温度在20～25℃，搅拌下滴加氯甲酸正己酯2.10g(12.8mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应，反应过程中析出固体，反应结束后抽滤，45～55℃下真空干燥得达比加群酯(I)。
HPLC纯度：98.6％。
实施例13
达比加群酯(I)的制备
将脒化物甲磺酸盐(III-2)5.0g(8.4mmol)和丙酮100mL混合，加入三乙胺4.24g(42mmol)，控制温度在20～25℃，搅拌下滴加氯甲酸正己酯2.10g(12.8mmol)，滴加完毕后继续搅拌，反应结束后抽滤，将滤液减压浓缩至约15mL，降温至0～10℃搅拌，过滤析出的固体，45～55℃下真空干燥得达比加群酯(I)。
实施例14
达比加群(II)及晶型A的制备
将脒化物甲磺酸盐(III-2)4.5g(7.5mmol)加入到乙醇60mL中，搅拌下滴加氢氧化钠1.2g(30mmol)的水溶液150mL，滴加完毕后继续搅拌6小时，过滤，滤饼用水洗涤，40～50℃下真空干燥得达比加群(II)晶型A。
HPLC纯度：99.0％
(+)ESI-MS：(M+H)+＝472.2
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO+H2SO4,δ/ppm)：8.92(s,2H)，8.60(s,2H)，8.36-8.35(d,1H)，7.86-7.84(d,1H)，7.76-7.62(m,4H)，7.43-7.40(d,1H)，7.26-7.22(m,2H)，6.90-6.87(d, 2H)，5.00(d,2H)，4.17-4.12(t,2H)，3.95(s,3H),，2.64-2.59(t,2H)。
元素分析(C25H25N7O3·H2O)：C61.28％，H5.65％，N19.83％。
经粉末X-射线衍射测定，其粉末X-射线衍射图见图3，其测量值如下表(取相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取两位小数)：
将上述晶型命名为“达比加群晶型A”。
经差示扫描量热分析，其差示扫描量热(DSC)图见图4。
经热重分析，其热重分析(TGA)图见图5。
实施例15
达比加群晶型B的制备
取达比加群(II)2.0g，加入到水30mL和甲醇30mL的混合溶剂中，滴加稀盐酸至完全溶清，滴加碳酸氢钠饱和水溶液至有白色固体析出，继续搅拌约1小时，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得达比加群晶型B。
经粉末X-射线衍射测定，其粉末X-射线衍射图见图6，其测量值如下表(取相对强度大于10％的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取两位小数)：
将上述晶型命名为“达比加群晶型B”。
实施例16
亚胺酯盐的稳定性研究
分别取亚胺酸乙酯盐酸盐V-1(按专利CN102985416A中实施例2a公开的方法制备)，亚胺酸乙酯草酸盐V-2(按实施例2方法制备)，亚胺酸乙酯二草酸盐V-3(按实施例4方法制备)，亚胺酸乙酯富马酸盐V-6(按实施例6方法制备)，亚胺酸乙酯磷酸盐V-7(按实施例7方法制备)，亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8(按实施例8方法制备)，放置在60℃下进行试验，10天后用HPLC检测有关物质，结果如下：
*表中列出的草酸，富马酸，磷酸，柠檬酸对应的pKa均为其pKa1的值。
上述研究表明：本发明提供的亚胺酸乙酯草酸盐、亚胺酸乙酯二草酸盐、亚胺酸乙酯富马酸盐、亚胺酸乙酯磷酸盐、亚胺酸乙酯柠檬酸盐的稳定性明显优于亚胺酸乙酯盐酸盐。

Claims (7)

1.一种亚胺酸乙酯与pKa大于-2的酸形成的亚胺酸乙酯盐，选自，
一种式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐，
一种式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐，
一种式V-6所示的亚胺酸乙酯富马酸盐，
一种式V-7所示的亚胺酸乙酯磷酸盐，
一种式V-8所示的亚胺酸乙酯柠檬酸盐，
2.权利要求1所述的盐，其中，
所述式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐具体为亚胺酸乙酯草酸盐晶型A，使用CuKα源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.0°±0.2°、15.7°±0.2°、16.3°±0.2°、19.2°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°；
所述式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐具体为亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A，使用CuKα源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.7°±0.2°、5.0°±0.2°、5.8°±0.2°、9.3°±0.2°、19.5°±0.2°、25.3°±0.2°。
3.权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐的制备方法，该方法包括：
(1)将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1；
(2)用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V；
(3)将亚胺酸乙酯V和相应的酸溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯草酸盐V-2时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为1:0.8至1:1.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯二草酸盐V-3时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为1:1.8至1:2.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯富马酸盐V-6时，亚胺酸乙酯V与富马酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯磷酸盐V-7时，亚胺酸乙酯V与磷酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8时，亚胺酸乙酯V与柠檬酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5；
(4)可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥；
4.权利要求3所述的方法，其中，
步骤(2)中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺的水溶液；
步骤(3)中，适宜的溶剂选自乙醇、二氯甲烷、丙酮。
5.一种权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括：将权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐与氨试剂反应，所述氨试剂选自氨水、氨的乙醇液，
6.权利要求5所述的方法，在反应体系中加入另一种酸，选自对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸。
7.一种达比加群酯Ⅰ的制备方法，该方法包括：将权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐与氨试剂反应制备得脒化物III或其盐，所述脒化物III或其盐再进一步与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯Ⅰ；所述氨试剂选自氨水、氨的乙醇液，
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