JP6226991B2 - Ｎ−プロプ−２−インイルカルボキサミド誘導体およびｔｒｐａ１アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

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Description

本開示は、薬理学的に活性なアリールアミド誘導体、またはそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステル、ならびにそれらを含む医薬組成物、およびＴＲＰＡ１（一過性受容器電位型チャネルサブファミリーＡ、メンバー１）受容体の活性化に関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
ヒトＴＲＰＡ１は、肺線維芽細胞から最初にクローニングされた。ＴＲＰＡ１は、機能面から痛み感受性ペプチド作動性無髄感覚神経に選択的に局在するカルシウム膜非選択的カチオン性チャネルとして特徴付けられ、ＴＲＰＶ１、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰを共発現する。ＴＲＰＡ１は、感覚神経の末梢および中枢末端の両方に存在する。アミノ酸配列比較により、ＴＲＰＡ１は、一過性受容器電位型チャネルスーパーファミリーのメンバーであることが明らかとなった。最近の研究では、さらに有髄線維において幾分より広い発現が分かる。
健康な動物における研究は、ＴＲＰＡ１は、生理学的条件下では活性化されないことが示唆されている。マスタードオイルや桂皮アルデヒドなどのＴＲＰＡ１アゴニストの皮膚への急性の投与は、健康な動物やヒトにおいて急性の痛みおよび防衛行動を引き起こす。急性および慢性の神経痛、糖尿病、癌、炎症、喘息、関節炎、片頭痛、変形性関節症、睡眠不足および膀胱機能障害などのいくつかの病態生理学的条件が、ＴＲＰＡ１アゴニストとして作用することが知られている４−ヒドロキシノネナール、アセトアルデヒド、過酸化水素、プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジンＡ２、メチルグリオキサルなどの内因性の反応性化合物の産生を増加させることが知られている。興味深いことに、いくつかのＴＲＰＡ１アゴニストは、酸化的ストレスに関連する非酵素経路によっても生産され得る。
ＴＲＰＡ１は、相当なカルシウム透過性を有する非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＡ１は、反応性化合物が、チャネルタンパク質のＮ−末端におけるシステインおよびリジンアミノ酸残基に共有結合する珍しい機序により活性化される。感覚神経での反応性アゴニストによる病態生理学的に持続したＴＲＰＡ１の活性化は、末梢軸索変形症を引き起こす軸索のカルシウム調節異常を生じ得る。軸索変形症は、慢性痛患者や神経毒性化合物への仕事に関連した暴露を受けている患者によく見られる診断所見である。感覚神経の軸索変形症は、糖尿病患者によく診断され、慢性痛、機械的過敏（mechanical hypersensitivity）、***障害、創傷治癒の低下、無感覚、そして後期には足の切断に苦しむ。
シナプス前ＴＲＰＡ１の活性化は、脊髄における感覚神経の軸索末端からのグルタミン酸放出を促進する。グルタミン酸放出の増強は、中枢性疼痛および二次的機械的過敏を引き起こすことが知られている。自発性疼痛、二次性機械的過敏、および機械的痛覚過敏は、神経因性疼痛患者の共通した症状である。近年、ヒトＴＲＰＡ１の機能獲得型変異キャリアが発見され、二次性痛覚過敏のプロセスにおける脊髄のＴＲＰＡ１の役割を確認する末梢ＴＲＰＡ１刺激への二次性痛覚過敏が増強されることが示された。最近の研究では、脊髄のＴＲＰＡ１は、末梢損傷により誘発される神経性の炎症反射において重要な役割を担っている。神経性炎症は、線維筋痛、片頭痛、複合性局所疼痛症候群、目とその周辺の痛み、およびじんましんなどのいくつかの疾患において増強される。
消化管におけるＴＲＰＡ１の活性化は、クロム親和性細胞からセロトニンを放出することが知られている。セロトニン放出の増加は、消化管の過可動性を誘導する。反応性化合物によるがんの治療は、血漿セロトニンレベルを増加させ、むかつきや嘔吐を誘導することがよく知られている。気道でのＴＲＰＡ１の活性化は、慢性の咳、喘息および慢性閉塞性肺疾患などのいくつかの気道疾患における感覚神経過敏に寄与することが知られている。ＴＲＰＡ１の活性化は、上頸神経節交感神経ニューロンからノルアドレナリンを放出することが知られている。不整脈や高血圧などのいくつかの心疾患は、血漿ノルアドレナリンレベルを増加させることにより引き起こされることが良く知られている。ＴＲＰＡ１は、ヒスタミン−非依存性の痒みの伝達において重要な役割を果たしていることが知られている。ＴＲＰＡ１の活性化は、寒冷過敏症をもたらすことが知られている。寒冷痛は、歯痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、がん性疼痛、および神経因性疼痛などのいくつかの疾患状態において現れる共通の症状である。選択的ＴＲＰＡ１モジュレーターは、多くの急性および慢性のＴＲＰＡ１活性化依存性疾患および症状の治療に用いることができる。様々なＴＲＰＡ１モジュレーターが、例えば、特許文献１〜１７において初期に説明されている。特許文献１８は、痛みおよび外傷性障害の治療のためのあるベンズアミド誘導体を開示している。
国際公開第２００９／１１８５９６号 国際公開第２００９／１４４５４８号 国際公開第２００９／１４７０７９号 国際公開第２０１０／００４３９０号 国際公開第２０１０／０７５３５３号 国際公開第２０１０／１０９２８７号 国際公開第２０１０／１０９３２９号 国際公開第２０１０／１０９３２８号 国際公開第２０１０／１０９３３４号 国際公開第２０１０／１２５４６９号 国際公開第２０１０／１３２８３８号 国際公開第２０１０／１３８８７９号 国際公開第２０１０／１４１８０５号 国際公開第２０１１／０４３９５４号 国際公開第２０１１／１３２０１７号 国際公開第２０１１／１１４１８４号 国際公開第２０１２／０８５６６２号 国際公開第２００４／０６０２８６号
本開示の目的は、ＴＲＰＡ１活性により介在される障害、状態、疾患の治療のために使用することができる新規なＴＲＰＡ１モジュレーターを提供することである。したがって、本開示の目的は、哺乳類の治療においてＴＲＰＡ１モジュレーターとして使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、ここに開示された化合物を含む医薬組成物も提供される。
本開示のＴＲＰＡ１モジュレーターは、増強された効力および／または改善された代謝安定性および／または改善された溶解性を有する。
本開示は、一般式Ｉ
Figure 0006226991
 式中、
ＡおよびＢは、それらの結合している原子と共に
Figure 0006226991
 （式中、＊および＊’が記された原子が親分子部分に結合する）
を形成し；
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4またはＮであり、ただしＹまたはＸがＮである場合はＺはＮではなく；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、またはＣＮであり；および
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
または、Ｒ1とＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１つの更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはハロゲンである１つまたは２つの置換基で置換されており；
またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素環原子と共に、縮合５、６または７員飽和または不飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはハロゲンである１つまたは２つの置換基で置換されている
を有し、ただし、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミドまたはＮ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミドではない、新規ＴＲＰＡ１モジュレーター、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。
少なくとも一実施形態において、
ＡおよびＢは、それらが結合する原子と共に、
Figure 0006226991
 式中、
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4またはＮである；
を形成し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはＣＮである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、またはＣＮであり；および
Ｒ6は、Ｈ、またはハロゲンであり；
または、Ｒ1とＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、０個の更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである２つの置換基で置換されており；
またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素環原子と共に、Ｏである１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていない。
別の実施形態において、
ＡおよびＢは、それらが結合する原子と共に、
Figure 0006226991
 式中、
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4またはＮである；
を形成し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、またはシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、またはＣＮであり；および
Ｒ6は、Ｈ、またはハロゲンであり；
または、Ｒ1とＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、０個の更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである２つの置換基で置換されており；
またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素環原子と共に、Ｏである１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていない。
別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
Ｒ6は、Ｈ、またはハロゲンである。
別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンである。
別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5であり；
Ｙは、ＣＲ6であり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−であり；および
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンである。
別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5であり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−である。
別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、フェニルであり、該フェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンである。
また別の実施形態において、
Ｘは、ＣＲ5であり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、ＣＲ4であり；
Ｒ1は、フェニルであり、該フェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；および
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−である。
さらなる実施形態において、ＸはＣＲ5であり、ＹはＮであり、そしてＺはＣＲ4である。
別の実施形態において、ＸはＣＲ5であり、ＹはＣＲ6であり、そしてＺはＣＲ4である。
また別の実施形態において、式Ｉの化合物は、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド、
６−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
８−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボキサミド、
７−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド、
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル
−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（シクロブチルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トルフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−ブロモ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）ベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド、
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルヘクス−１−イン−３−イル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
４−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド、
２−（イソブチルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、４−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド、
２−（３−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−フルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ベンズアミド、
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロベンズアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（３，３−ジフルオロクロロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）イソニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
３−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（６−シクロペンチルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェネチルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（２−エトキシプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−ブロモ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−エトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
４−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロニコチンアミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シアノフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、または
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
である。
本明細書において使用される用語は、以下に示す意義を有する。以下の意義において用いられる用語「少なくとも１つ」は、１などの１つまたは数個を意味する。例えば、用語「少なくとも１つのフッ素」は、３個のフッ素などの、例えば３個、２個または１個の、１個または数個のフッ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ2）アルキル」は、１または２個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の部分を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ2）アルキルの代表的な例としては、メチルおよびエチルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、１、２または３個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の部分を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子含む、直鎖または分岐鎖の部分を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ4）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、１、２、３、４または５個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の部分を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびネオペンチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の部分を有する飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル」は、３、４、５または６個の炭素原子を含む、環状部分を有する飽和の炭化水素基を意味する。シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ」は、酸素原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシの代表的な例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、酸素原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ」は、酸素原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシおよび３−メチルブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、３−メチルブトキシおよびｎ−ヘキソキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−」、「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｓ−」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−」は、硫黄原子に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｓ−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−の代表的な例としては、チオメチル、チオエチル、チオプロピルおよびチオブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）」は、カルボニル基に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。代表的な例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびイソプロピルカルボニルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、１−メチル−２−プロポキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルおよび４−メトキシブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオエチル、２，２−ジメチルチオエチル、１−メチル−２−プロピルチオエチル、１−メチルチオ−１−メチルエチルおよび４−メチルチオブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−」は、スルホキシド基に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−の代表的な例としては、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、プロピルスルホキシドおよびイソプロピルスルホキシドなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−」または「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−」は、スルホン基に結合された、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−の代表的な例としては、メチルスルホン、エチルスルホン、プロピルスルホンおよびイソプロピルスルホンなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル」、「ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」または「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。複数のハロゲン原子が存在する場合、複数のハロゲン原子は同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパニルおよび１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−」は、硫黄原子に結合された、本明細書において定義されるハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−の代表的な例としては、フルオロメタンチオール、１−フルオロエタンチオール、２−フルオロエタンチオールおよび１−フルオロプロパン−２−チオールなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ」、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ」または「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基に結合された少なくとも１つのハロゲンを意味する。複数のハロゲン原子が存在する場合、その複数のハロゲン原子は同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび４−フルオロブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つのハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数のハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数のハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび２−トリフルオロメトキシエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−ブトキシエトキシ、２，２−ジメトキシエトキシ、１−メチル−２−プロポキシエトキシ、２−メトキシプロポキシおよび４−メトキシブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ」は、アミノ基に結合された、本明細書において定義される１つまたは２つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。２つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が存在する場合、その２つの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノの代表的な例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ」は、アミノ基に結合された、本明細書において定義される１つまたは２つのハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。２つのハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が存在する場合、その２つのハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基が１つの場合、アミノ基に結合される他の基は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり得る。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノの代表的な例としては、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノおよび２，２−ジフルオロエチル（メチル）アミノなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５、６または７員の飽和または不飽和の単環式基、またはＮ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む８、９または１０員の飽和または不飽和の二環式基を意味する。ヘテロシクリルの代表的な例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリノ、ピリジン−３−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基に結合された、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、モルホリノメチルおよび３−（ピロリジン−１−イル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基に結合されたフェニル基を意味する。フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基に結合されたフェニル基を意味する。フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの代表的な例としては、フェノキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基に結合された、本明細書において定義される少なくとも１つのフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、フェニルメトキシメチル、フェニルメトキシエチル、フェニルエトキシエチル、フェニルメトキシプロピルおよびフェニルエトキシエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「フェノキシ」は、酸素原子に結合した、本明細書において定義されるフェニル基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「フェノキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基に結合されたフェノキシ基を意味する。フェノキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの代表的な例としては、フェノキシメチル、フェノキシエチルおよびフェノキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる表現「本開示の化合物」は、式Ｉの化合物を意味する。
本開示による「薬学的に許容され得る塩」は、治療的に活性で、非毒性、塩基および酸塩の形態が挙げられ、式Ｉの化合物は、有機および無機の塩基および酸の両方と形成することができる。薬学的に許容され得る塩基付加塩の形態の代表的な例としては、例えば金属塩またはアミン塩が挙げられ、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩などの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、およびシュウ酸塩、フマル酸塩、およびコハク酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
適用できる場合、薬学的に許容され得るエステルは、薬学的に許容され得る酸を用いて既知の方法により製造することができ、製薬の分野において慣用されており、遊離形態の薬理学的性質を保持するものである。これらエステルの非限定的な例には、脂肪族アルコールのエステルまたは芳香族アルコールのエステルが含まれる。薬学的に許容され得るエステルの代表的な例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびベンジルエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本開示は、本発明の化合物の可能であるすべての幾何異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）ならびに本発明の化合物の可能であるすべての光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、個々の異性体およびこれらの任意の混合物、例えば、ラセミ混合物の両方を含む。個々の異性体は、出発原料に対応する異性体を用いて得てもよく、または従来の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、例えばエナンチオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、例えば分別結晶または分取キラルカラムクロマトグラフィーを用いてもよい。
式Ｉの化合物は、適切な出発原料を用いて文献に公知の方法により、または類似した様々な合成経路により製造することができる。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、適切な置換された芳香族１−アミノ−２−カルボン酸エステル（１）または芳香族１−ハロ−２−カルボン酸エステル（２）から製造することができる。スキーム２を参照すると、同じ化合物が、対応するカルボン酸から製造することができる。アミンの置換基Ｒ1は、例えばＡ〜Ｆのいくつかの方法を用いて芳香族コアに結合させることができる。
Ａ．還元的アミノ化、適切なアルデヒドおよび還元剤を使用、トリス（アセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム。
Ｂ．アミンを適切なアシル化法を用いてアシル化し、その後、ジメチルボランスルフィド錯体などの適切な還元剤で還元する２段階手法の使用。
Ｃ．出発原料がエステルの場合：アルキル化、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルなどの適切なアルキル化剤を使用。
Ｄ．ブッフバルト−ハートウィッグ反応（Bucheald-Hartwig reaction）の条件、適切なアミンと適切なＰｄ−触媒系を使用。
Ｅ．芳香族置換、適切なアミンを使用、特にＹがＮであり、ＷがＦまたはＣｌの場合。
Ｆ．銅介在ウルマン反応の条件、適切なアミンとＣｕ（Ｉ）源の使用、ＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは他の適切な脱離基の場合。
Ｇ．エステルが使用される場合、エステルは、対応する酸を与えるために加水分解される。
Ｈ．そのカルボン酸は、適切なアミンといくつかの既知のアミドカップリング法を用いて、またはカルボン酸を対応するアシルクロライドに変換させることにより、アミドに変換されて、式Ｉのアミドを生成することができる。
Figure 0006226991
Figure 0006226991
あるいは、アミドカップリング反応は、芳香族環置換パターンの構築および適切なアミン置換基の結合に先立って行うこともできる。
同様の方法で、上述の戦略は、芳香族コアが、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾールまたはピラゾールなどの５員複素環の場合に適用することができる。
上述の式１および２の出発原料は、商業的に入手可能であるか、または文献に既知の合成ルートで製造することができる。式４のα位で枝分れした所要のアミンは、商業的に入手可能であるか、またはスキーム３に説明した方法を用いて製造することができる（Kopka et al., Journal of Organic Chemistry, 1980, vol.45, 4616-4622）。
Figure 0006226991
当業者は、上述の反応における任意の出発原料または中間体は、必要な場合、当技術分野において既知の方法で保護され得ることを理解している。任意の保護官能基は、その後、当技術分野において既知の方法で脱保護され得る。
上述した合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図しており、製造がそれらに限定されることを意味するものではない。すなわち、当業者の一般的な知識の範囲内である他の可能な合成方法も存在する。
式Ｉの化合物は、所望の場合、それらの薬学的に許容され得る塩またはエステルの形態に、当技術分野において既知の方法を用いて変換されてもよい。
本開示は、以下の実施例により、より具体的に説明される。実施例は、ただ説明を目的とするものであって、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
順相および逆相フラッシュクロマトグラフィーは、使い捨てのＲｅｄｉｓｅｐカラム（Teledyne ISCO）を備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ機器を用いて行われた。分取ＨＰＬＣ精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）カラムを備えた水分取ＨＰＬＣ／ＭＳ自動精製システムで行われた。典型的には、０．１％ギ酸を含む水／アセトニトリルのグラジエントを溶離液として用いた。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅのマイクロ波反応器を用いて行った。生成物の構造は、1Ｈ ＮＭＲにより確認した。スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００装置で測定した。ＬＣ−ＭＳ分析は、ＳＱＤまたはＴＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＣ、Ｗａｔｅｒ２６９０ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ４０００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳ装置を用いて行った。
次の一般的な略語を使用する。ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＭｅＯＤ−ｄ＝重水素メタノール、ＣＤＣｌ3−ｄ＝重水素クロロホルム、ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＢＨ3−ＤＭＳ＝ボランジメチルスルフィド
本発明の化合物の製造
実施例１：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．８００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（１．０２２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、銅（０．０１７ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を１５０℃で６０分間、高吸光度で照射した。ＤＣＭおよび水を反応混合物に加え、混合物をＨＣｌで酸性にした。層を分離し、有機相を水で２回洗浄した。有機相を蒸発乾固し、表題の化合物を１．０５４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 2.36-2.61(m, 2H), 3.77(t, 2H), 7.92-8.12(m, 2H), 8.17-8.30(m, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（１０００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ（０．４２４ｍｌ、２．４３２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１．３８１ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌおよび水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６７３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.67-1.80(s, 6H), 2.34-2.57(m, 2H), 2.41(s, 1H), 3.62-3.76(m, 2H), 5.97(br. s., 1H), 7.32(dd, 1H), 8.00(br. s., 1H), 8.13(d, 1H).
実施例２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．３２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（０．３６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、銅（５．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１０．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍのクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．１０２ｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 2.57(qt, 2H), 3.86(t, 2H), 8.36(d, 1H), 8.53(d, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３９ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０５）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：６１ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.40-2.54(m, 2H), 2.42(s, 1H), 3.72-3.81(m, 2H), 6.19(bs, 1H), 7.68(d, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.62(t, 1H).
実施例３：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．１６６ｍｍｏｌ、０．２ｇ）を乾燥ＤＣＥに溶解し、プロピオンアルデヒド（１．２２４ｍｍｏｌ、０．０８９ｍｌ）および氷酢酸（２．９１ｍｍｏｌ、０．１６７ｍｌ）を０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３１ｍｍｏｌ、０．４９４ｇ）を一度に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で抽出し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＣＯ3水溶液およびＮａＣｌ水溶液で抽出し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を収量７１ｍｇで得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.03(t, 3H), 1.71(tq, 2H), 3.17(t, 2H), 6.64(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.93(d, 1H).
工程２：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
５−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸（０．３３２ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９９ｍｍｏｌ、０．０６９ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．４３２ｍｍｏｌ、５８．４ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．３９９ｍｍｏｌ、０．０４２ｍｌ）およびＥＤＣＩ（０．４３２ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで３回抽出した。有機相を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.99(t, 3H), 1.66(tq, 2H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.07(t, 2H), 6.03(br.s., 1H), 6.59(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.24(d, 1H), 7.45(d, 1H).
実施例４：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸
３ｍｌのＤＭＦ中の、２，５−ジクロロ安息香酸（１．３０９ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）、プロパン−２−アミン（２．６２ｍｍｏｌ、０．２２３ｍｌ）、酢酸カリウム（２．６２ｍｍｏｌ、２５７ｍｇ）、酢酸銅（II）一水和物（０．１３１ｍｍｏｌ、２６．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５７１ｍｍｏｌ、０．２１９ｍｌ）を、１８０℃で５０分間マイクロ波反応器で加熱した。水を反応混合物に加え、溶液をＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、さらに精製することなくそのまま使用した。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.25(d, 6H), 3.73(spt, 1H), 6.75(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.81(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
４０５ｍｇの５−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸反応混合物、ＤＩＰＥＡ（０．６８２ｍｍｏｌ、０．１１９ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．７３９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．６８２ｍｍｏｌ、０．０７２ｍｌ）およびＥＤＣＩ（０．７３９ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.23(d, 6H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.61(spt, 1H), 6.00(br.s., 1H), 6.62(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.24(d, 1H).
実施例５：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）安息香酸
４ｍｌのＤＭＦ中の２，５−ジクロロ安息香酸メチル（０．９７５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（１．９５１ｍｍｏｌ、０．１３８ｍｌ）、酢酸カリウム（１．９５１ｍｍｏｌ、１９１ｍｇ）酢酸銅（II）一水和物（０．０９８ｍｍｏｌ、０．０１９ｇ）およびトリエチルアミン（１．１７１ｍｍｏｌ、０．１６３ｍｌ）を、マイクロ波反応器を用いて１８０℃で４５分加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を８４．１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.67(td, 2H), 6.01(tt, 1H), 6.86(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.85(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）安息香酸（０．３５７ｍｍｏｌ、８４．１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２８ｍｍｏｌ、０．０７５ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．４６４ｍｍｏｌ、６２．７ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．４２８ｍｍｏｌ、０．０４５ｍｌ）、およびＥＤＣＩ（０．４６４ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を９５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.68(s, 6H), 2.67(s, 1H), 3.61(td, 2H), 6.00(tt, 1H), 6.83(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.48(d, 1H).
実施例６：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
工程１：７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸
７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．５１２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を７ｍｌの乾燥ＤＣＥに溶解した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．６６６ｍｍｏｌ、０．０５７ｍｌ）および氷酢酸（１．２８１ｍｍｏｌ、０．０７３ｍｌ）を０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２５ｍｍｏｌ、０．２１７ｇ）を一度に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酸性水およびブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。生成物は、さらに精製することなく直接使用した。表題の化合物は、定量的な収率で得られた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 2.50(qt, 2H), 3.44(t, 2H), 4.17-4.20(m, 2H), 4.27-4.31(m, 2H), 6.19(s, 1H), 7.41(s, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．５１２ｍｍｏｌ、１４９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１４ｍｍｏｌ、０．１０７ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．６６５ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．６１４ｍｍｏｌ、０．０６５ｍｌ）、およびＥＤＣＩ（０．６６５ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相を相分離器で単離し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を１２６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.66(s, 6H), 2.49(qt, 2H), 2.64(s, 1H), 3.37(t, 2H), 4.15-4.21(m, 2H), 4.23-4.32(m, 2H), 6.21(s, 1H), 7.07(s, 1H).
実施例７：６−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
工程１：６−（イソブチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
６−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（０．８２８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を７ｍｌの乾燥ＤＣＥに溶解した。イソブチルアルデヒド（０．９９４ｍｍｏｌ、０．０９１ｍｌ）および氷酢酸（２．０７ｍｍｏｌ、０．１１９ｍｌ）を０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５６ｍｍｏｌ、３５１ｍｇ）を一度に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、酸性水およびブラインで抽出し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を１４３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.03(d, 6H), 1.93(spt, 1H), 2.99(d, 2H), 5.89(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.28(s, 1H).
工程２：６−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
６−（イソブチルアミノ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（０．６０３ｍｍｏｌ、１４３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２３ｍｍｏｌ、０．１２６ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．７８４ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．７２３ｍｍｏｌ、０．０７６ｍｌ）、およびＥＤＣＩ（０．７８４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相を相分離器で単離し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して１０６ｍｇの表題の化合物を収率５８％で得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02(d, 6H), 1.66(s, 6H), 1.91(tspt, 1H), 2.63(s, 1H), 2.93(d, 2H), 5.87(s, 2H), 6.31(s, 1H), 7.02(s, 1H).
実施例８：８−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボキサミド
工程１：８−（イソブチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸
８−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸（０．７１７ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を７ｍｌの乾燥ＤＣＥに溶解した。イソブチルアルデヒド（０．８６０ｍｍｏｌ、０．０７９ｍｌ）および氷酢酸（１．７９３ｍｍｏｌ、０．１０３ｍｌ）を０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４３４ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）を一度に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、酸性水およびブラインで抽出し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物をさらに精製することなく直接使用した。表題の化合物は、定量的な収率で得られた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02(d, 6H), 1.92(tspt, 1H), 2.00(s, 1H), 2.14(m, 2H), 2.95(d, 2H), 4.06(m, 2H), 4.21(m, 2H), 6.26(s, 1H), 7.51(s, 1H).
工程２：８−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボキサミド
８−（イソブチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボン酸（０．７１６ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５９ｍｍｏｌ、０．１５０ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．９３１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．８５９ｍｍｏｌ、０．０９０ｍｌ）、およびＥＤＣＩ（０．９３１ｍｍｏｌ、１７８ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相を相分離器で単離し、蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して表題の化合物を１２９．２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.97(d, 6H), 1.71(s, 6H), 1.92(tspt, 1H), 2.11-2.23(m, 2H), 2.36(s, 1H), 2.88(dd, 2H), 4.04-4.14(m, 2H), 4.16-4.25(m, 2H), 5.92(s, 1H), 6.26(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.49(br.t., 1H).
実施例９：７−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
工程１：７−（イソブチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸
７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．７６９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を７ｍｌの乾燥ＤＣＥに溶解した。イソブチルアルデヒド（０．９２２ｍｍｏｌ、０．０８４ｍｌ）および氷酢酸（１．９２１ｍｍｏｌ、０．１１０ｍｌ）を０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５３７ｍｍｏｌ、３２６ｍｇ）を一度に加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、酸性水およびブラインで抽出し、最後にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物は、さらに精製することなく直接使用した。表題の化合物は、定量的な収率で得られた。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02(d, 6H), 1.92(tspt, 1H), 2.93(d, 2H), 4.12-4.20(m, 2H), 4.23-4.31(m, 2H), 6.15(s, 1H), 7.38(s, 1H).
工程２：７−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
７−（イソブチルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（０．７６８ｍｍｏｌ、１９３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２２ｍｍｏｌ、０．１６１ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．９９８ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．９２２ｍｍｏｌ、０．０９７ｍｌ）およびＥＤＣＩ（０．９９８ｍｍｏｌ、１９１ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相を相分離器で単離し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を１７８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.01(d, 6H), 1.66(s, 6H), 1.90(tspt, 1H), 2.63(s, 1H), 2.87(d, 2H), 4.14-4.20(m, 2H), 4.22-4.27(m, 2H), 6.16(s, 1H), 7.03(s, 1H).
実施例１０：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
６ｍｌのＤＭＦ中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．７８１ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（３．５６ｍｍｏｌ、０．２５１ｍｌ）、酢酸カリウム（３．５６ｍｍｏｌ、０．３５０ｇ）、酢酸銅（II）一水和物（０．１７８ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．７８１ｍｍｏｌ、０．２４８ｍｌ）を、マイクロ波反応器を用いて１８０℃で２５分加熱した。水を反応混合物に加え、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２３８ｍｇの表題の化合物を収率５０％で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3およびCD3OD) δppm 3.68(td, 2H), 5.94(tt, 1H), 6.81(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 8.25(d, 1H).
工程２：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．８８４ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．０６１ｍｍｏｌ、０．１８５ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．１４９ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１．０６１ｍｍｏｌ、０．１１２ｍｌ）およびＥＤＣＩ（１．１４９ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製して１０４．５ｍｇの表題の化合物を収率３５％で得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.62(tdd, 2H), 5.89(tt, 1H), 6.16(br.s., 1H), 6.79(d, 1H), 7.47-7.57(m, 2H), 8.32(br.t., 1H).
実施例１１：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
２ｍｌのＥｔＯＨ中の４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１７８ｍｍｏｌ、０．３ｇ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（２．３５７ｍｍｏｌ、０．３５２ｇ）およびトリエチルアミン（２．３５７ｍｍｏｌ、０．３２８ｍｌ）を、マイクロ波反応器を用いて、１６０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、表題の化合物を３４９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34(t, 3H), 2.55-2.74(m, 2H), 3.80(td, 2H), 4.36(q, 2H), 8.77(t, 1H), 8.89(d, 1H).
工程２：２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０５４ｍｍｏｌ、３４９ｍｇ）を、１０ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの５Ｍ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。反応混合物を２時間還流した。ＴＨＦを減圧下で除去し、溶液を酸性とし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、表題の化合物を２８７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.55-2.73(m, 2H), 3.79(td, 2H), 8.86(s, 1H), 8.90(t, 1H), 13.99(br.s., 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（０．９４７ｍｍｏｌ、２８７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．８９３ｍｍｏｌ、０．３３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０４１ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１．８９３ｍｍｏｌ、０．１１０ｍｌ）およびＥＤＣＩ（１．０４１ｍｍｏｌ、２２０ｍｇ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解した。反応を一晩攪拌し、その後２時間５０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を１７９．１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.43(s, 1H), 2.44-2.56(m, 2H), 3.82(dt, 1H), 6.14(br.s., 1H), 8.43(s, 1H), 8.98(br.t, 1H).
実施例１２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２５ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌した。１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１４１ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１日攪拌し、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を０．２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.41(s, 1H), 5.94(bs, 2H), 6.05(bs, 1H), 6.67-6.73(m, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３１８ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えてｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を８８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.41(s, 1H), 2.41-2.52(m, 2H), 3.46-3.53(m, 2H), 6.01-6.12(m, 1H), 6.69(d, 1H), 7.52(d, 1H), 8.15(t, 1H).
実施例１３：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸メチル
２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．３７３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９２５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９９ｇ、７．５４）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて表題の化合物を０．６２１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.02(t, 3H), 1.70(m, 2H), 3.11(td, 2H), 3.83(s, 3H), 6.50(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.78(d, 2H).
工程２：４−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸
ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を、４−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸メチル（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に加え、５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水層を希ＨＣｌ溶液で酸性とし、２０分間撹拌した。固体の沈殿をろ別し、乾燥させた。収量０．２８ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.03(t, 3H), 1.72(m, 2H), 3.15(td, 2H), 6.55(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 7.88(d, 1H).
工程３：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
５ｍｌのＤＣＭ中の４−クロロ−２−（プロピルアミノ）安息香酸（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を一晩混合した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製した。収量２９ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.00(t, 3H), 1.62-1.70(m, 2H), 1.72(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.06(td, 2H), 6.02(bs 1H), 6.48(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.71(bs, 1H).
実施例１４：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸メチル
トリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）***液に加えた。温度を５℃以下に保持した。トリフルオロアセトアルデヒドアセタール（０．２７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をゆっくりと冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。ｐＨを固体の炭酸水素ナトリウムを分割して加えることにより７に調整した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を０．１０２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.80-3.88(m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.73(d, 1H), 7.34(ddd, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.15(t, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸メチル（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）との混合物を６０℃で３時間攪拌した。さらに２ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた。混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で酸性とした。溶液をその後ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量：９１ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.88(q, 2H), 6.76(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.03(t, 1H).
工程３：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４２ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：４７ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.79(qd, 2H), 6.05(bs, 1H), 6.74(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.29-7.30(m, 2H), 8.04(t, 1H).
実施例１５：３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．３ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：０．３８ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.40(s, 1H), 5.64(bs, 2H), 6.08(bs, 1H), 6.56(td, 1H), 7.01-7.10(m, 2H).
工程２：３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１１２ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６日間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより表題の化合物を６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.32-2.45(m, 3H), 3.57(qd, 2H), 6.50(bs, 1H), 6.61(bs, 1H), 6.74(td, 1H), 7.09(ddd, 1H), 7.23-7.25(m, 1H).
実施例１６：３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．０９ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６日間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる精製で表題の化合物を１０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.95(t, 3H), 1.57-1.64(m, 2H), 1.74(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.16(qd, 2H), 5.42(bs, 1H), 6.78(td, 1H), 7.08(ddd, 1H), 7.41(dt, 1H), 7.45(bs, 1H).
実施例１７：２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．３８３ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９２ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を０．３０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74-1.99(m, 4H), 2.40-2.49(m, 2H), 3.78-3.90(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.27(dd, 1H), 7.64-7.72(m, 1H), 7.78(bs, 1H).
工程２：２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）の溶液を１日攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で酸性とした。その後、溶液をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量：０．２３ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77-2.03(m, 4H), 2.41-2.52(m, 2H), 3.82-3.94(m, 1H), 6.31(dd, 1H), 7.76(dd, 1H).
工程３：２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
１０ｍｌのＤＣＭ中の２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５１ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：７８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(m, 6H), 1.76-2.01(m, 4H), 2.36-2.46(m, 2H), 2.40(s, 1H), 3.74-3.85(m, 1H), 5.87(bs, 1H), 6.29(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.67(bs, 1H).
実施例１８：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．２８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（２７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器を用いて１８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：０．１０ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.99(td, 2H), 6.87(d, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.27-8.31(m, 1H), 8.39(t, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１０ｍｌのＤＭＦ中の２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（７０ｍｇ、１当量）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２４ｍｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．５当量）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：３９ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.42(s, 1H), 3.90(td, 2H), 6.13(bs, 1H), 6.82(d, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 8.43(t, 1H).
実施例１９：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ安息香酸（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．５３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器を用いて１８０℃で３０分間加熱した。混合物を希ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を７２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.95(td, 2H), 6.73-6.82(m, 2H), 7.46(ddd, 1H), 7.98-8.07(m, 2H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
１０ｍｌのＤＣＭ中の２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸（７０ｍｇ、１当量）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３ｍｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．５当量）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：３３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.86(td, 2H), 6.12(bs, 1H), 6.70(ddd, 1H), 6.78(d, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 8.06(t, 1H).
実施例２０：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．１９９ｍｌ、１．７０９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（０．２０５ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）、銅粉（６．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１２．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８３ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．３３５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.88(td, 2H), 5.81-6.13(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.99(br.s, 1H), 8.16(d, 1H).
工程２：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．１００ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０６１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍｌ、０．９５４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.06(t, 3H), 1.72(s, 3H), 1.90(dq, 1H), 2.16(dq, 1H), 2.44(s, 1H), 3.82(tdd, 2H), 5.79-6.13(m, 2H), 7.32-7.39(m, 1H), 8.04(t, 1H), 8.10(d, 1H).
実施例２１：２−（シクロブチルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０５ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１１７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより表題の化合物を１．５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.55-1.71(m, 2H), 1.73(s, 6H), 1.84-1.97(m, 2H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.38(s, 1H), 3.87-3.97(m, 1H), 5.46(d, 1H), 6.80(td, 1H), 7.07(ddd, 1H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.55(bs, 1H).
実施例２２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸メチル
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍｌ）の混合物を０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．８５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロアセトアルデヒドアセタール（０．５９ｍｌ、２．５当量）を滴下した。混合物を７日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.82-3.87(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.74(dd, 1H), 7.16(dddd, 1H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.99(t, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸メチル（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を希ＨＣｌ溶液で処理し、分離した固体を真空下で乾燥した。塩を含む粗生成物は、次工程にそのまま使用した。
1H NMR(400 MHz, D2O) δppm 3.86(q, 2H), 6.87(dd, 1H), 7.09(td, 1H), 7.43(dd, 1H).
工程３：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
５ｍｌのＤＣＭ中の５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸（３０ｍｇ、１当量）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１５ｍｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、３当量）およびＨＯＢｔ（８．５５ｍｇ、０．５当量）の混合物を一晩攪拌した。混合物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：２．３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.78(qd, 2H), 6.04(bs, 1H), 6.75(dd, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.80(t, 1H).
実施例２３：２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０７９ｍｌ、１．０５５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１９１ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）をフラスコに入れた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、２．８ １．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製により表題の化合物を６６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 1.78-2.03(m, 4H), 2.37-2.49(m, 2H), 2.41(s, 1H), 3.86-3.99(m, 1H), 6.09(bs, 1H), 6.55(d, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 8.08(d, 1H).
実施例２４：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．４２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．０ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）をフラスコに入れた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を次工程に使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75-1.99(m, 4H), 2.40-2.48(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88-3.97(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 7.08(ddd, 1H), 7.54-7.64(m, 2H).
工程２：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル（０．７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（１４ｍｌ）の溶液を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を２Ｍ ＨＣｌを添加することにより酸性とした。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン−ＤＣＭで洗浄し、粗生成物を１．３３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78-2.12(m, 2H), 2.27-2.41(m, 2H), 2.56-2.71(m, 2H), 4.04(quin, 1H), 7.44(ddd, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 11.24(bs, 2H).
工程３：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５５ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：４０ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6H), 1.75-1.98(m, 4H), 2.35-2.44(m, 2H), 2.40(s, 1H), 3.79-3.90(m, 1H), 6.09(bs, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.29(bs, 1H).
実施例２５：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．１３ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、銅粉（４．３４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（８．１７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器を用いて１５０℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．１７１ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73-1.83(m, 2H), 1.88-2.00(m, 2H), 2.39-2.50(m, 2H), 4.54-4.59(m, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.23(d, 1H).
工程２：２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
３ｍｌのＤＭＦ中の２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０９４ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：１３９ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.66-1.79(m, 2H), 1.73(s, 6H), 1.83-1.96(m, 2H), 2.33-2.42(m, 2H), 2.42(s, 1H), 4.39-4.50(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.06(d, 1H).
実施例２６：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２，５−ジクロロニコチン酸（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、銅粉（３．９７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（７．４７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波を用いて１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.27(d, 6H), 4.28-4.37(m, 1H), 7.68(bs, 1H), 8.12(d, 1H), 8.26(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
３ｍｌのＤＭＦ中の５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一晩振とうした。水（１０ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：９８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.02(d, 6H), 2.81(s, 1H), 4.42-4.54(m, 1H), 8.11(d, 1H), 8.38(d, 1H).
実施例２７：５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．１３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、銅粉（３．９７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（７．４７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．１１ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73-1.82(m, 2H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.39-2.48(m, 2H), 4.51-4.62(m, 1H), 8.09(d, 1H), 8.24(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）ニコチン酸（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５６ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：７９ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.69-1.78(m, 2H), 1.74(s, 6H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.42(s, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 6.16(bs, 1H), 7.48(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.12(d, 1H).
実施例２８：２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、銅粉（３．３８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６．３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：９８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 1.29(d, 6H), 4.39(spt, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.45-8.49(m, 1H).
工程２：２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
３ｍｌのＤＭＦ中の２−（イソプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：６１ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.25(d, 6H), 1.75(s, 6H), 2.42(s, 1H), 4.27-4.41(m, 1H), 6.15(bs, 1H), 7.65(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.41(dd, 1H).
実施例２９：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．２ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．４３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、銅粉（６．５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：８０ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 4.38-4.47(td, 2H), 8.01(dd, 1H), 8.23(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
３ｍｌのＤＭＦ中の５−フルオロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（５ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：３３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.42(s, 1H), 4.28(tdd, 2H), 6.07(bs, 1H), 7.36(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.17(t, 1H).
実施例３０：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチル安息香酸（０．５ｇ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．４９ｍｌ）、酢酸カリウム（０．４６ｇ）、酢酸銅（II）一水和物（４６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、１８０℃で２時間照射した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：４６ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.26(s, 3H), 3.91(t, 2H), 6.70(d, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.83(m, 2H).
工程２：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ、）、ＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：１６ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 1H), 3.77-3.90(m, 2H), 6.11(bs, 1H), 6.69(d, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.81(t, 1H).
実施例３１：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−フルオロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチル（０．３２ｍｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．４６ｍｌ）、酢酸カリウム（０．４２ｇ）、酢酸銅（II）一水和物（４３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３６ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１８０℃で２時間照射した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。収量：６９ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 4.06(t, 2H), 6.89(dd, 1H), 7.19(ddd, 1H), 7.61(dd, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）安息香酸（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（５ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：２７ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.83(td, 2H), 6.08(bs, 1H), 6.72(dd, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.72(t, 1H).
実施例３２：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．３ｇ、１当量）、２，２−ジフルオロエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．７当量）、銅粉（５．９６ｍｇ、０．０６当量）、臭化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５当量）、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．２当量）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．１７６ｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 3.91(td, 2H), 6.03(tt, 1H), 8.15(d, 1H), 8.24(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）ニコチン酸（１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０８６ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：３３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.42(s, 1H), 3.83(tdd, 2H), 5.96(tt, 1H), 6.06(bs, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.28(t, 1H).
実施例３３：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．２ｍｌ、１当量）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．７当量）、銅（６．５２ｍｇ、０．０６当量）、臭化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０５当量）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．２当量）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．４１ｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 4.32(q, 2H), 7.99(dd, 1H), 8.22(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（５ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：６０ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.42(s, 1H), 4.21(qd, 2H), 6.05(bs, 1H), 7.36(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.22(t, 1H).
実施例３４：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド
工程１：２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（０．８０３ｍｌ、５．３９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．２９１ｍｌ、１６．１６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、１５０℃で３時間高吸光度で照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１．２７５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.39(t, 3H), 4.23-4.43(m, 4H), 6.66(dd, 1H), 8.17(dd, 1H), 8.29(m, 2H).
工程２：５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸エチル
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸エチル（３．４５ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２２７ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性とした。酸性の水相を酢酸エチルで３回抽出し、ＤＣＭで１回抽出した。有機相を蒸発乾固し、ＤＣＭを加えた。有機相を水で３回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して表題の化合物を４．０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.34-1.47(t, 3H), 4.19-4.45(m, 4H), 8.08-8.18(m, 1H), 8.20-8.35(m, 2H).
工程３：５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸
５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸エチル（５．２５ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３．１４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を蒸発残渣に加え、混合物を５Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性とした。形成した沈殿をろ過し、水で１回洗浄した。沈殿を真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥し、表題の化合物を４．４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 4.34(q, 2H), 8.18(d, 1H), 8.26(d, 1H).
工程４：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド
５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチン酸（２．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１．９９２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０２ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１．１８５ｍｌ、１１．２６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で１回、１Ｍ ＨＣｌ溶液で１回、そして水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１．６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.75(s, 6H), 2.42(s, 1H), 4.22(m, 2H), 6.04(br.s., 1H), 7.54(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.42(br.s., 1H).
実施例３５：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１当量）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．７当量）、銅（５．０７ｍｇ、０．０６当量）、臭化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５当量）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．２当量）をマイクロ波反応バイアルに入れ、１５０℃で４時間照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量４２ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.47(q, 2H), 8.31(d, 1H), 8.67(d, 1H), 8.90(bs, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
１ｍｌのＤＭＦ中の２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９．８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を一晩振とうした。水（５ｍｌ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：２１ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6H), 2.44(s, 1H), 4.29(qd, 2H), 6.14(bs, 1H), 7.73(d, 1H), 8.47(dd, 1H), 8.87(t, 1H).
実施例３６：５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸メチル
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−５−シアノ安息香酸エチル（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．２４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５８ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）をＮ2下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3（水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を０．１１４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.80-2.05(m, 4H), 2.43-2.53(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.95-4.03(m, 1H), 6.55(d, 1H), 7.49(ddd, 1H), 8.19(dd, 1H), 8.39(d, 1H).
工程２：５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸メチル（０．１１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で酸性とした。溶媒を蒸発させた。粗生成物をそのまま使用した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.72-1.95(m, 4H), 2.39-2.47(m, 2H), 4.03-4.10(m, 1H), 6.73(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.09(d, 1H), 8.55(bs, 1H), 13.30(bs, 1H).
工程３：５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５４ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：６１ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(d, 6H), 1.77-2.06(m, 4H), 2.41(s, 1H), 2.36-2.49(m, 2H), 3.92(sxt, 1H), 6.50(dd, 1H), 6.55(bs, 1H), 7.42(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.49(d, 1H).
実施例３７：４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸メチル
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−シアノ安息香酸メチル（０．３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．２４ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５８５ｍｌ、１０．２２ｍｍｏｌ）をＮ2下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を０．１５２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.80-2.02(m, 4H), 2.44-2.53(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90-3.96(m, 1H), 6.77-6.81(m, 2H), 7.93(dd, 1H), 7.97(bs, 1H).
工程２：４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸メチル（０．１５２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ溶液で酸性とした。溶液を蒸発させた。粗生成物をそのまま使用した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69-1.90(m, 4H), 2.39-2.48(m, 2H), 3.99-4.09(m, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.09(bs, 1H), 13.33(bs, 1H).
工程３：４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）安息香酸（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０８０ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：６８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 1.77-1.99(m, 4H), 2.41(s, 1H), 2.38-2.50(m, 2H), 3.79-3.91(m, 1H), 6.27(bs, 1H), 6.71(d, 1H), 6.73-6.78(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.75(d, 1H).
実施例３８：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：４，５−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．１５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）、銅（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．６０ｇ。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δppm 4.03(q, 2H), 6.86(dd, 1H), 7.79(dd, 1H).
工程２：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．５４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１日攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量：１．２７ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.74(qd, 2H), 5.93(bs, 1H), 6.56(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 8.16(t, 1H).
実施例３９：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．２４ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）、銅（６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：３０ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.28-4.39(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 8.08(d, 1H), 8.65(bs, 1H), 13.49(s, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２ｍｌ中の２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩振とうした。水（３ｍｌ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：１７ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.42(s, 1H), 3.85(qd, 2H), 6.15(bs, 1H), 6.84(d, 1H), 7.50-7.58(m, 2H), 8.48(t, 1H).
実施例４０：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸
２−ブロモ−５−メチル安息香酸（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．２５ｍｌ、３．１６ｍｍｏｌ）、銅（７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３５ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.11-4.22(m, 2H), 6.91(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 8.02(t, 1H), 12.82(bs, 1H).
工程２：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）安息香酸（１３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：８３ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6H), 2.23(s, 3H), 2.39(s, 1H), 3.75(qd, 2H), 6.18(bs, 1H), 6.68(d, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.85(t, 1H).
実施例４１：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、銅（４．９６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（９．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：５８ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.53-2.65(m, 2H), 3.70(q, 2H), 8.04(d, 1H), 8.30(bs, 1H), 8.32(d, 1H), 13.52(bs, 1H).
工程２：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５−クロロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２５ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製した。収量：５７ｍｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6H), 2.41(s, 1H), 2.42-2.51(m, 2H), 3.66-3.73(m, 2H), 6.08(bs, 1H), 7.50(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.17(t, 1H).
実施例４２：２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸
ブチルアルデヒド（０．１６４ｍｌ、１．８２０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２４８ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．３ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、得られた層を分離した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．３７４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.98(t, 3H), 1.46(dq, 2H), 1.67(quin, 2H), 3.14(t, 2H), 6.42(dd, 1H), 7.30-7.83(m, 2H).
工程２：２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−３−イン−２−アミン（０．０４３ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.95(t, 3H), 1.37-1.50(m, 2H), 1.58-1.68(m, 2H), 1.72(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.05(t, 2H), 5.90(br.s., 1H), 6.40(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.50(br.s, 1H).
実施例４３：５−ブロモ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−ブロモ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．２６８ｍｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）を５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を氷酢酸（０．２９８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（０．４５０ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。層を分離し、有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で抽出した。得られた水相を２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.39(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.64(t, 2H), 6.62(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 8.06(d, 1H).
工程２：５−ブロモ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（０．０７８ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７７ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０４４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.04(t, 6H), 1.84-1.96(m, 2H), 2.26(dq, 2H), 2.41(s, 1H), 3.31(q, 2H), 3.39(s, 3H), 3.58(t, 2H), 5.91(br.s., 1H), 6.60(d, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.39(d, 1H).
実施例４４：５−クロロ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−クロロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．２６８ｍｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）を５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を氷酢酸（０．２９８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（０．３５７ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。層を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.41(t, 2H), 3.44(s, 3H), 3.66(t, 2H), 6.68(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.93(d, 1H).
工程２：５−クロロ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸（０．０４４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（０．０４１ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.04(t, 6H), 1.85-1.96(m, 2H), 2.21-2.31(m, 2H), 2.42(s, 1H), 3.31(q, 2H), 3.38(s, 3H), 3.59(t, 2H), 5.93(br.s., 1H), 6.64(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.25-7.33(m, 2H).
実施例４５：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．２６８ｍｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）を５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を氷酢酸（０．２９８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．３６０ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。層を分離し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１８８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.36(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.65(t, 2H), 6.48(dd, 1H), 7.54-8.00(m, 2H).
工程２：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（０．０９２ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９１ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４７６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０７９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.03(t, 6H), 1.84-1.95(m, 2H), 2.24(dq, 2H), 2.42(s, 1H), 3.26(q, 2H), 3.39(s, 3H), 3.59(t, 2H), 5.86(br.s., 1H), 6.47(dd, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.35(br.s., 1H).
実施例４６：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．２６８ｍｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）を５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を氷酢酸（０．２９８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４２７ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２５３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.30(s, 3H), 3.39-3.46(m, 2H), 3.51-3.62(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 8.03(dd, 1H), 8.38(br.s., 1H), 13.22(br.s, 1H).
工程２：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（０．０８１ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．７９８ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.05(t, 6H), 1.86-1.98(m, 2H), 2.21-2.32(m, 2H), 2.44(s, 1H), 3.34-3.43(m, 5H), 3.61(t, 2H), 6.01(br.s, 1H), 6.73(d, 1H), 7.44-7.55(m, 2H), 7.81(t, 1H).
実施例４７：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．２６８ｍｌ、２．０８１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍｌ）を５０℃で１０分間加熱した。冷却した混合物を氷酢酸（０．２９８ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（０．５４７ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２０６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.29(s, 3H), 3.30-3.37(m, 2H), 3.49-3.59(m, 2H), 6.64(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.69-8.29(m, 2H), 12.84(br.s, 1H).
工程２：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（０．０６６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６５４ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０７６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.03(t, 6H), 1.85-1.96(m, 2H), 2.25(dq, 2H), 2.42(s, 1H), 3.27-3.34(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.58(t, 2H), 5.90(br.s., 1H), 6.49(d, 1H), 7.36(br.s., 1H), 7.50(dd, 1H), 7.53(d, 1H).
実施例４８：２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４４ｍｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４１８ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.34-3.42(m, 5H), 3.59-3.64(m, 2H), 6.10(br.s., 1H), 6.73(d, 1H), 7.44-7.52(m, 2H), 8.02(t, 1H).
実施例４９：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
ブチルアルデヒド（０．１６８ｍｌ、１．８６２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２５４ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（０．３ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、得られた層を分離した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２８９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.97(t, 3H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.62-1.71(m, 2H), 3.16(q, 2H), 3.85(s, 3H), 6.58-6.64(m, 1H), 7.10(dddd, 1H), 7.47(br.s., 1H), 7.55-7.60(dd, 1H).
工程２：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
水素化リチウム（０．０６１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル（０．２８９ｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を８時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水に溶解し、ＤＣＭで１回洗浄した。その後、水相を５Ｍ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２５３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.92(t, 3H), 1.32-1.45(m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 3.15(t, 2H), 6.74(dd, 1H), 7.27(ddd, 1H), 7.48(dd, 1H), 10.20(br.s, 1H).
工程３：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５５ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９１ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.95(t, 3H), 1.37-1.50(m, 2H), 1.56-1.69(m, 2H), 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.10(t, 2H), 6.05(br.s., 1H), 6.58-6.65(m, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.12(br.s, 1H).
実施例５０：５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３６ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０７１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.72(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.26-3.33(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.57(t, 2H), 6.08(br.s., 1H), 6.47(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.50-7.62(m, 2H).
実施例５１：５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（０．４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１．２５８ｍｌ、１２．６６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍｌ）をマイクロ波照射により１６０℃で３０分間加熱した。濃縮乾固後、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチルエステルとエチルエステルの混合物を得た。この混合物をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を１Ｍ ＨＣｌで酸性とした。固体をろ過し、減圧下で乾燥した。表題の化合物を０．０７２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.91(d, 6H), 1.80-1.93(m, 1H), 3.26(d, 2H), 7.89(dd, 1H), 8.07(br.s., 1H), 8.29(d, 1H), 13.35(br.s, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）ニコチン酸（０．０７２ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３７ｍｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７２ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍｌ、０．３７３ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.98(d, 6H), 1.75(s, 6H), 1.92(dquin, 1H), 2.41(s, 1H), 3.26(dd, 2H), 5.95(br.s., 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.87(br.s, 1H), 8.11(d, 1H).
実施例５２：５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）ニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸メチル（０．２６６ｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）、イソアミルアミン（０．９８０ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波照射により１６０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２．１０５ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２．５時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を１Ｍ ＨＣｌで酸性とした。固体をろ過し、減圧下で乾燥した。表題の化合物を０．１５２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.93(d, 6H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.70(m, 1H), 3.44-3.52(m, 2H), 7.81-7.99(m, 2H), 8.16(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４８ｍｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.94(d, 6H), 1.48-1.58(m, 2H), 1.65-1.76(m, 7H), 2.41(s, 1H), 3.39-3.46(m, 2H), 5.94(br.s., 1H), 7.29(dd, 1H), 7.73(br.s, 1H), 8.12(d, 1H).
実施例５３：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）ベンズアミド
工程１：Ｓ，Ｓ’−ジメチル Ｏ，Ｏ’−２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルボノジチオエート
水酸化ナトリウム水溶液（５０％、９７．０ｍｌ、１８４４ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコール（７．０ｍｌ、７３．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５０％、５．３０ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。室温で１０分攪拌した後、二硫化炭素（９７ｍｌ、１６０５ｍｌ）をゆっくりと加えた。最後に、ヨードメタン（１０．１０ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲の温度で４．５時間攪拌した。２０ｍｌの水を慎重に加え、混合物を良く攪拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を１５．０７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.58(s, 6H), 3.86-3.90(m, 4H), 4.74-4.78(m, 4H).
工程２：１−（トリフルオロメトキシ）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エタン
ＨＦ−ピリジン錯体（７０％、４５．５ｍｌ、１７５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１７０ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５５．４ｇ、１９４ｍｍｏｌ）にＮ2雰囲気下、−７８℃で加えた。乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＳ，Ｓ’−ジメチル Ｏ，Ｏ’−２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルボノジチオエート（９．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。混合物を砕いた氷に注ぎ、ＮａＣｌで飽和した。飽和ＮａＨＳＯ3水溶液を色が淡黄色に変化するまで加え、その後相を分離した。水相をさらにＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を冷やしたＮａＨＳＯ3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を蒸留により精製した。表題の化合物を３．８７４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.73-3.78(m, 4H), 4.09-4.13(m, 4H).
工程３：トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル
１−（トリフルオロメトキシ）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）エタン（３．８７４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５０ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．３８２ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、６０℃で２日間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を蒸留により精製した。表題の化合物を４．２２２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.25-4.31(m, 2H), 4.67-4.72(m, 2H).
工程４：５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ、１．２８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル（０．３７６ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）にＮ2雰囲気下で加えた。混合物を室温で週末の間撹拌し、その後、０．１００ｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネートを加え、反応混合物を４０℃で４時間加熱した。５ｍｌの水を加え、ｐＨを４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、中間体として５−フルオロ−２−（（２−トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）安息香酸２−（トリフルオロメトキシ）エチルを得た。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（（２−トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）安息香酸２−（トリフルオロメトキシ）エチルを２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６４５ｍｌ、１．２８９ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を５０℃で５時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を１Ｍ ＨＣｌで酸性とした。固体をろ別し、減圧下で乾燥した。表題の化合物を０．０７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 3.58(t, 2H), 4.22(t, 2H), 6.81(dd, 1H), 7.19(ddd, 1H), 7.60(dd, 1H).
工程５：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）安息香酸（０．０７５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３２ｍｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４２ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５９ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４５ｇ得た
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.49(q, 2H), 4.10(t, 2H), 6.07(br.s., 1H), 6.65(dd, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.32-7.42(m, 1H).
実施例５４：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−フルオロ−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）安息香酸
４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（０．３０５ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２１５ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、得られた層を分離した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２９９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.91-2.01(m, 2H), 2.16-2.31(m, 2H), 3.31(t, 2H), 6.64(dd, 1H), 7.19(ddd, 1H), 7.68(dd, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４４ｍｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０７８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6H), 1.84-1.96(m, 2H), 2.12-2.28(m, 2H), 2.40(s, 1H), 3.21(t, 2H), 6.03(br.s., 1H), 6.56-6.65(m, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.12-7.47(m, 1H).
実施例５５：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：３，５−ジフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．２２４ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１９３ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（０．３ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、得られた層を分離した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．４１４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.36-2.50(m, 2H), 3.67(td, 2H), 7.04(ddd, 1H), 7.55(ddd, 1H).
工程２：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３，５−ジフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（０．１００ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４３ｍｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５５ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７８ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０８４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.31-2.46(m, 3H), 3.41(td, 2H), 5.29(br.s., 1H), 6.93(ddd, 1H), 7.22(ddd, 1H), 7.52(br.s., 1H).
実施例５６：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（０．１５９ｍｌ、２．２６１ｍｍｏｌ）、銅粉（５．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２１ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１６４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 3.99(td, 2H), 5.88-6.23(m, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.50-8.55(m, 1H).
工程２：２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．１６４ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７０ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２８ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０５９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.43(s, 1H), 3.91(tdd, 2H), 5.78-6.22(m, 2H), 7.70(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.75(br.s., 1H).
実施例５７：２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（０．２２５ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、銅粉（６．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１２．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６３８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。２，２−ジフルオロプロピルアミン塩酸塩０．２２５（１．７０９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で３０分継続した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０７６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 1.62(t, 3H), 3.99(t, 2H), 7.98(dd, 1H), 8.19(d, 1H).
工程２：２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．０７６ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.62(t, 3H), 1.75(s, 6H), 2.42(s, 1H), 3.94(td, 2H), 5.99(br.s., 1H), 7.34(dd, 1H), 8.07-8.15(m, 2H).
実施例５８：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１１７ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、銅粉（２．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６２ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δppm 2.16-2.26(m, 2H), 3.73(t, 2H), 5.76-6.11(m, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.45-8.49(m, 1H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０４３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３２ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6H), 2.13-2.28(m, 2H), 2.43(s, 1H), 3.70(q, 2H), 5.76-6.18(m, 2H), 7.67(d, 1H), 8.44(dd, 1H), 8.53-8.68(m, 1H).
実施例５９：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．３ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロプロピルアミン塩酸塩（０．１２１ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、銅粉（３．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４３ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。２，２−ジフルオロプロピルアミン塩酸塩０．１０ｇ（０．７６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１ｍｌを加え、マイクロ波照射を１７０℃で１時間、１８０℃で２時間続けた。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０６１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.62(t, 3H), 3.99(t, 2H), 8.15(d, 1H), 8.21(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．０６１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.61(t, 3H), 1.74(s, 6H), 2.42(s, 1H), 3.94(td, 2H), 6.06(br.s., 1H), 7.52(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.30(t, 1H).
実施例６０：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（０．１６６ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１９０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、銅粉（３．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６３ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を、マイクロ波照射により１７０℃で２時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０２９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.20(ttd, 2H), 3.68(t, 2H), 5.75-6.17(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.21(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）ニコチン酸（０．０２９ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１３ｍｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２４ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.18(ttd, 2H), 2.42(s, 1H), 3.63(td, 2H), 5.75-6.13(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 8.08-8.24(m, 2H).
実施例６１：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド
工程１：４，５−ジフルオロ−２−（ネオペンチルアミノ）安息香酸
４，５−ジフルオロアントラニル酸（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を０℃に冷却した。トリメチルアセトアルデヒド（０．３２９ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．４１３ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２２４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで抽出した。塩基性の水相をまとめ、ＨＣｌで酸性とした。酸性の水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせたＤＣＭ相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を０．５５６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.04(s, 9H), 2.92(s, 2H), 6.32-6.53(m, 1H), 7.77(m, 2H).
工程２：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（ネオペンチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（９５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４８ｍｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を８０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.93-1.06(m, 9H), 1.73(s, 6H), 2.38(s, 1H), 2.84(d, 2H), 5.74-5.99(m, 1H), 6.42(dd, 1H), 7.04-7.18(m, 1H), 7.56(br.s., 1H).
実施例６２：４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）安息香酸
４，５−ジフルオロアントラニル酸（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を０℃に冷却した。イソブチルアルデヒド（０．２７７ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．４１３ｍｌ、７．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２２４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで抽出した。塩基性の水相をまとめ、ＨＣｌで酸性とした。酸性の水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせたＤＣＭ相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を０．５９３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.97-1.08(s, 6H), 1.97(dt, 1H), 2.97(d, 2H), 6.42(dd, 1H), 7.77(dd, 2H).
工程２：４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍｌ、０．８７３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５０ｍｌ、０．４８０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を８７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.93-1.05(s, 6H), 1.73(s, 6H), 1.92(dt, 1H), 2.39(s, 1H), 2.87(dd, 2H), 5.88(br.s., 1H), 6.28-6.48(m, 1H), 7.03-7.20(m, 1H), 7.60(br.s., 1H).
実施例６３：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
４，５−ジフルオロアントラニル酸（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１３３ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０１ｍｌ、１．１５５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０６７ｍｌ、０．６３５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を６４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.40(s, 1H), 5.52(br.s., 2H), 5.91(br.s., 1H), 6.44(dd, 1H), 7.11(dd, 1H).
工程２：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。プロピオンアルデヒド（０．０２１ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０３８ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物を水、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を４４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.00(t, 3H), 1.61-1.70(m, 2H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.03(td, 2H), 5.87(br.s., 1H), 6.40(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.53(d, 1H).
実施例６４：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
アントラニル酸（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１６８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９．３ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５４ｍｌ、１．４５８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０８４ｍｌ、０．８０２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を６９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.69-1.82(s, 6H), 2.38(s, 1H), 5.53(br.s., 2H), 6.08(br.s., 1H), 6.57-6.72(m, 2H), 7.16-7.30(m, 2H).
工程２：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（６９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。ブチルアルデヒド（０．０３２ｍｌ、０．３５８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０４９ｍｌ、０．８５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物を水、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を５８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.95(t, 3H), 1.44(dq, 2H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.73(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.13(td, 2H), 6.06(br.s., 1H), 6.54(td, 1H), 6.67(d, 1H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.42-7.58(m, 1H).
実施例６５：２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．０２６ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０６０ｍｌ、１．０４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物を水、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を６９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.28(t, 3H), 1.65-1.80(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.10(qd, 2H), 5.89(br.s., 1H), 6.40(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.47(br.s., 1H).
実施例６６：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４，５−ジフルオロアントラニル酸（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（３．７３ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４．１３ｍｌ、７２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を７．６４ｇ得た。
LC/MS [M+1] 270.1
工程２：４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（７．６４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６．５３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．８４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．３６ｍｌ、７１．０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（３．８８ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨおよび１Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を、イソプロパノール／ヘプタン混合物から結晶化し、表題の化合物を５．５８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.68-1.78(m, 6H), 2.35-2.52(m, 2H), 2.40(s, 1H), 3.39(td, 2H), 5.90(br.s., 1H), 6.41(dd, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.75(br.s., 1H).
実施例６７：４，５−ジフルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。アセトン（０．０３７ｍｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０７２ｍｌ、１．２５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で四晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.23(d, 6H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.51(dq, 1H), 5.89(br.s., 1H), 6.42(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.40(d, 1H).
実施例６８：Ｎ−（３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド
工程１：３−クロロ−３，５−ジメチルヘクス−１−イン
塩化銅（Ｉ）（３．１４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（４．４０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）および銅錫合金（４０ｍｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷濃塩化水素（３３．４ｍｌ、３９６ｍｍｏｌ）を加えた。３，５−ジメチル−１−ヘキシン−３−オール（１１．６４ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。層を分離し、生成物の相を５Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。生成物を真空蒸留し、表題の化合物を７．７２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.04(dd, 6H), 1.77-1.96(m, 5H), 1.97-2.11(m, 1H), 2.65(s, 1H).
工程２：３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−アミン塩酸塩
塩化鉄（III）（０．０８６ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を、冷（−７８℃）液体アンモニア（ca２５ｍｌ）に加えた。さらにアンモニア（ca６０ｍｌ）を加え、ナトリウム（１．２８５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を慎重に少量ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−３，５−ジメチルヘクス−１−イン（７．７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（７０ｍｌ）を慎重に滴下して加え、２０分間撹拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をまとめ、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３２．３ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を蒸発残渣に加え、混合物を少しの間攪拌し、蒸発乾固した。蒸発残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体の沈殿物をろ過し、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥して表題の化合物を６．１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.05(t, 6H), 1.71(s, 3H), 1.72-2.03(m, 3H), 2.64(s, 1H).
工程３：Ｎ−（３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍｌ、１．３０９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−アミン塩酸塩（９２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を８１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.93-1.07(m, 12H), 1.68-1.81(m, 4H), 1.93(tt, 2H), 2.10(dd, 1H), 2.43(s, 1H), 2.87(dd, 2H), 5.88(s, 1H), 6.39(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.43-7.57(m, 1H).
実施例６９：Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド
工程１：３−クロロ−３，４−ジメチルペント−１−イン
塩化銅（Ｉ）（３．３２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（４．６５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および銅錫合金（４０ｍｇ、８４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷濃塩化水素（３５．４ｍｌ、４１９ｍｍｏｌ）を加えた。３，５−ジメチル−１−ペンチン−３−オール（１１．４９ｍｌ、８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。層を分離し、生成物の相を５Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。生成物を真空蒸留し、表題の化合物を７．２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.13(dd, 6H), 1.81(s, 3H), 2.06(dt, 1H), 2.64(s, 1H).
工程２：３，４−ジメチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩
塩化鉄（III）（０．０８９ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、冷（−７８℃）液体アンモニア（ca２５ｍｌ）に加えた。さらにアンモニア（ca６０ｍｌ）を加え、ナトリウム（１．３３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を慎重に少量ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−３，４−ジメチルペント−１−イン（７．２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（７０ｍｌ）を慎重に滴下して加え、２０分間撹拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をまとめ、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３２．３ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を蒸発残渣に加え、混合物を少しの間攪拌し、蒸発乾固した。蒸発残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体の沈殿物をろ過し、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥して表題の化合物を６．１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.13(dd, 6H), 1.61(s, 3H), 2.05(m, 1H), 3.31(s, 1H).
工程３：Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍｌ、１．３０９ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を８６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.92-1.14(m, 12H), 1.71(d, 3H), 1.85-2.02(m, 1H), 2.41(s, 1H), 2.54(m, 1H), 2.81-2.94(m, 2H), 5.87(br.s., 1H), 6.31-6.49(m, 1H), 7.02-7.20(m, 1H), 7.48(br.s., 1H).
実施例７０：４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルヘクス−１−イン−３−イル）−ベンズアミド
工程１：３−クロロ−３−メチルヘクス−１−イン
塩化銅（Ｉ）（３．５３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（４．９５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および銅錫合金（４０ｍｇ、８９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷濃塩化水素（３７．６ｍｌ、４４６ｍｍｏｌ）を加えた。３−メチル−１−ヘキシン−３−オール（１１．１９ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。層を分離し、生成物の相を５Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。生成物を真空蒸留し、表題の化合物を７．２４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.98(t, 3H), 1.58-1.72(m, 2H), 1.81-1.85(s, 3H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.63(s, 1H).
工程２：３−メチルヘクス−１−イン−３−アミン塩酸塩
塩化鉄（III）（０．０８９ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、冷（−７８℃）液体アンモニア（ca２５ｍｌ）に加えた。さらにアンモニア（ca６０ｍｌ）を加え、ナトリウム（１．３３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を慎重に少量ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−３−メチルヘクス−１−イン（７．２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で４時間攪拌し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（７０ｍｌ）を慎重に滴下して加え、２０分間撹拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をまとめ、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３３．５ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を蒸発残渣に加え、混合物を少しの間攪拌し、蒸発乾固した。蒸発残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体の沈殿物をろ過し、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥して表題の化合物を６．３２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.04(t, 3H), 1.52-1.65(m, 5H), 1.71-1.93(m, 2H), 3.30(s, 1H).
工程３：４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルヘクス−１−イン−３−イル）−ベンズアミド
４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍｌ、１．３０９ｍｍｏｌ）および３−メチルヘクス−１−イン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで２回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を９０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.94-1.03(m, 9H), 1.45-1.59(m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.76-1.98(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.40(s, 1H), 2.87(dd, 2H), 5.83(s, 1H), 6.39(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.51(d, 1H).
実施例７１：４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１４４ｍｌ、１．６７６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１４８ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１７２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 2.39-2.55(m, 2H), 3.50(m, 2H), 6.24-6.45(m, 2H), 7.88-8.06(m, 2H).
工程２：４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（１７０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３６ｍｌ、１．３５４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０９３ｍｌ、０．８８０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を５９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 2.40-2.54(m, 2H), 3.34-3.50(m, 2H), 5.98(br.s., 1H), 6.23-6.39(m, 2H), 7.28-7.34(m, 1H), 8.05(br.s., 1H).
実施例７２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１．１２１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６９８ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．６６７ｍｌ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１．５１９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 5.72(br.s., 2H), 6.27(s, 1H), 6.74-6.83(m, 1H), 6.87(m, 1H), 7.37(d, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０４１ｍｌ、０．４８１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０４２ｍｌ、０．７４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０４１ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０４１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初に分取ＨＰＬＣで、最後にフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を３６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 2.42-2.53(m, 2H), 3.48(td, 2H), 6.09(br.s., 1H), 6.78-6.93(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.75-7.91(m, 1H).
実施例７３：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１３４ｍｌ、１．５５５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１３７ｍｌ、２．３９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１５４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 2.40-2.55(m, 2H), 3.51(t, 2H), 3.85(s, 3H), 6.09(m, 1H), 6.26(m, 1H), 7.80-7.95(m, 2H).
工程２：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９９ｍｌ、１．１４０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７８ｍｌ、０．７４１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を６３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.72(s, 6H), 2.38(s, 1H), 2.39-2.53(m, 2H), 3.35-3.51(m, 2H), 3.82(s, 3H), 5.95(br.s., 1H), 6.12(d, 1H), 6.17(dd, 1H), 8.09(t, 1H).
実施例７４：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４−メトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。プロピオンアルデヒド（０．１１３ｍｌ、１．５５５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１３７ｍｌ、２．３９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１１６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.03(t, 3H), 1.72(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.84(s, 3H), 6.10(d, 1H), 6.19(dd, 1H), 7.92(m, 2H).
工程２：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
４−メトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４．９ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９３ｍｌ、１．１０９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７６ｍｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.00(t, 3H), 1.62-1.80(m, 8H), 2.37(s, 1H), 3.02-3.17(m, 2H), 3.81(s, 3H), 5.92(br.s., 1H), 6.04-6.17(m, 2H), 7.18-7.31(m, 1H), 7.88(br.s., 1H).
実施例７５：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５００ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（５２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０６ｍｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７８８ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．３０９ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を５６３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.24(br.s., 2H), 2.41(s, 1H), 5.56(d, 1H), 6.65(d, 1H), 7.03-7.12(m, 1H), 7.17(d, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０３９ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０４０ｍｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０３９ｍｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０３９ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣで２回精製し、表題の化合物を１５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.41-2.51(m, 2H), 3.37-3.52(m, 2H), 5.99(br.s., 1H), 6.55-6.71(m, 1H), 7.11-7.24(m, 2H), 7.70(br.s., 1H).
実施例７６：５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６８８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４２ｍｌ、５．９８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．４０９ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１６５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.76(s, 3H), 5.12(br.s., 2H), 6.22(br.s., 1H), 6.63-6.68(m, 1H), 6.84-6.90(m, 2H).
工程２：５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０３９ｍｌ、０．４４８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をまずフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を６１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.38-2.50(m, 3H), 3.42(t, 2H), 3.78(s, 3H), 6.19(br.s., 1H), 6.65(d, 1H), 6.88-7.03(m, 3H).
実施例７７：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−メチル安息香酸（２００ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１４８ｍｌ、１．７２０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１５１ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３０８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 2.26(s, 3H), 2.37-2.57(m, 2H), 3.46-3.59(m, 2H), 6.61(d, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.77-7.86(m, 1H).
工程２：５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（３０８ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（２８７ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３４ｍｌ、２．４９２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１７０ｍｌ、１．６２０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１９５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.68-1.80(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.54(m, 3H), 3.35-3.51(m, 2H), 6.08(br.s., 1H), 6.59(d, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.42-7.52(m, 1H).
実施例７８：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−メチルメルカプト安息香酸（１４６ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．０８９ｍｌ、１．０３６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０９１ｍｌ、１．５９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２２ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１８６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 2.37-2.60(m, 2H), 2.44(s, 3H), 3.55(t, 2H), 6.66(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.60-7.89(m, 1H), 8.04(d, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（１８６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍｌ、１．３３２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０９１ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１２３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.35-2.52(m, 6H), 3.45(t, 2H), 6.08(br.s., 1H), 6.58-6.69(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 7.68-7.84(m, 1H).
実施例７９：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
アントラニル酸（２５０ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．２０４ｍｌ、２．３７０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２６１ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を４１０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 2.39-2.56(m, 2H), 3.55(t, 2H), 6.64-6.76(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.55-7.90(m, 1H), 8.02(dd, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（４１０ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４０４ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３８ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１３ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２４１ｍｌ、２．２８６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２２１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 2.40-2.51(m, 2H), 3.36-3.55(m, 2H), 6.08(br.s., 1H), 6.57-6.74(m, 2H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.74(t, 1H).
実施例８０：２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（イソブチルアミノ）安息香酸
アントラニル酸（２５０ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を０℃に冷却した。イソブチルアルデヒド（０．２１６ｍｌ、２．３７０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３１３ｍｌ、５．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４５ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を４３９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.98-1.09(m, 6H), 1.98(dt, 1H), 3.03(d, 2H), 6.51-6.71(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.92-8.06(m, 1H).
工程２：２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（イソブチルアミノ）安息香酸（３５２ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４１９ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４６ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６３５ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２４９ｍｌ、２．３６８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２４４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.99(d, 6H), 1.73(s, 6H), 1.86-2.03(m, 1H), 2.38(s, 1H), 2.95(dd, 2H), 6.05(br.s., 1H), 6.47-6.58(m, 1H), 6.66(dd, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.60(br.s., 1H).
実施例８１：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−（ネオペンチルアミノ）安息香酸
アントラニル酸（２５０ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。トリメチルアセトアルデヒド（０．２５７ｍｌ、２．３７０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２６１ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７３ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３８７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.05(s, 9H), 2.99(s, 2H), 6.57(m, 1H), 6.70(dd, 1H), 7.37(m, 1H), 7.93-8.02(m, 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド
２−（ネオペンチルアミノ）安息香酸（３７８ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４２０ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４６ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６３５ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２４９ｍｌ、２．３７１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、１Ｍ ＨＣｌで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２７２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.96-1.07(m, 9H), 1.68-1.80(m, 6H), 2.37(s, 1H), 2.92(d, 2H), 6.04(br.s., 1H), 6.46-6.58(m, 1H), 6.69(dd, 1H), 7.18-7.38(m, 2H), 7.52(d, 1H).
実施例８２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２２２ｍｌ、２．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（２１．０６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１８０℃で１０分間、高吸光度で照射した。ＤＣＭを反応混合物に加え、生成物を水で２回洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２３３ｍｇ得た。
LC/MS [M-1] 228.0
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（２２３ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（２２４ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３１ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２４ｍｌ、２．４３２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１３３ｍｌ、１．２６５ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.35(s, 9H), 1.73(s, 6H), 2.38(s, 1H), 6.46(br.s., 1H), 6.69(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 7.21-7.27(m, 1H).
実施例８３：４−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４４５ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６１ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７４ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２６５ｍｌ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３２５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 5.75(br.s., 2H), 5.97(br.s., 1H), 6.27-6.43(m, 2H), 7.22-7.30(m, 1H).
工程２：４−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（３２５ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。アセトン（０．４３４ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．４２２ｍｌ、７．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、混合物を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２０５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.25(d, 6H), 1.67-1.80(m, 6H), 2.39(s, 1H), 3.56(m, 1H), 5.94(br.s., 1H), 6.15-6.26(m, 1H), 6.33(dd, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.73(d, 1H).
実施例８４：２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。パラホルムアルデヒド（５５．６ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２１２ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 2.88(d, 3H), 6.08(br.s., 1H), 6.72-6.89(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.69(br.s., 1H).
実施例８５：２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
２−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。パラホルムアルデヒド（３１．５ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１２０ｍｌ、２．０９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 2.85(d, 3H), 5.97(br.s., 1H), 6.61(d, 1H), 7.09-7.23(m, 2H), 7.46-7.63(m, 1H).
実施例８６：２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２５０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．１４７ｍｌ、２．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（２１．０６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１８０℃で１０分間照射した。水を反応混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２２３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.53-0.64(m, 2H), 0.78-0.89(m, 2H), 2.44(dt, 1H), 6.91(dd, 1H), 7.62-7.80(m, 2H).
工程２：２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（２２３ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（２４１ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５６ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１４３ｍｌ、１．３６０ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を５８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.50-0.56(m, 2H), 0.72-0.81(m, 2H), 1.72(s, 6H), 2.31-2.38(m, 1H), 2.39(s, 1H), 5.86(br.s., 1H), 6.90(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.77(br.s., 1H).
実施例８７：Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド
工程１：２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸
４，５−ジフルオロアントラニル酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。アセトアルデヒド（０．２２１ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．３３１ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５３０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を５５０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.21-1.36(m, 3H), 3.08-3.24(m, 2H), 6.40(dd, 1H), 7.64-7.82(m, 1H).
工程２：Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド
２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１６ｍｌ、１．２４３ｍｍｏｌ）および３，４−ジメチルペント−１−イン−２−アミン塩酸塩（７１．８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１００ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.07(dd, 6H), 1.28(t, 3H), 1.70(s, 3H), 2.42(s, 1H), 2.51(m, 1H), 3.10(m, 2H), 5.88(br.s., 1H), 6.40(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.35(br.s., 1H).
実施例８８：２−（イソブチルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４，５−メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３５０ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３０ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２０８ｍｌ、１．９７８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２６５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.40(br.s., 2H), 6.00(br.s., 1H), 6.18(s, 1H), 6.80(s, 1H).
工程２：２−（イソブチルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を０℃に冷却した。イソブチルアルデヒド（０．０５９ｍｌ、０．６６４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０５７ｍｌ、０．９９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.01(d, 6H), 1.73(s, 6H), 1.95(dt, 1H), 2.38(s, 1H), 2.94(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.95(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.52(br.s., 1H).
実施例８９：２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
１，１，２−トリメトキシエタン（０．４０８ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２９０ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）の混合物を５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）、氷酢酸（０．４１９ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６６ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭおよび酢酸エチルを反応混合物に加え、混合物を酸性の水で１回、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表際の化合物を６６５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 3.38-3.45(m,5H), 3.67(t, 2H), 6.81(dd, 1H), 6.90(m, 1H), 8.04(dd, 1H).
工程２：２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍｌ、１．４２５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０６０ｍｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.69-1.79(m, 6H), 2.40(s, 1H), 3.31-3.45(m, 5H), 3.62(t, 2H), 6.09(br.s., 1H), 6.74-6.85(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.68(br.s., 1H).
実施例９０：２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０９５ｍｌ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（１３．６７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１８０℃で１０分間、高吸収で照射した。水を反応混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、ＤＭＦを含む表題の化合物を５５５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.51-0.62(m, 2H), 0.74-0.88(m, 2H), 2.35-2.50(m, 1H), 6.26-6.39(m, 1H), 6.71-6.83(m, 1H), 7.92(m, 1H).
工程２：２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ安息香酸（１３４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１５８ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３９ｍｌ、１．３７３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０９４ｍｌ、０．８９２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.49-0.61(m, 2H), 0.71-0.82(m, 2H), 1.66-1.77(s, 6H), 2.31-2.45(m, 2H), 5.95(br.s., 1H), 6.22-6.35(m, 1H), 6.79(dd, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 8.02(br.s., 1H).
実施例９１：２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０９５ｍｌ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（１３．６７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１８０℃で１０分間、高吸収で照射した。水を反応混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１０９ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 196.0
工程２：２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ安息香酸（１０９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１２８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９５ｍｌ、１．１１７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７６ｍｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.47-0.58(m, 2H), 0.67-0.80(m, 2H), 1.72(s, 6H), 2.31-2.42(m, 2H), 5.98(br.s., 1H), 6.93-7.14(m, 3H), 7.48(br.s., 1H).
実施例９２：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．１１７ｍｌ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）一水和物（１３．６７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１５ｍｌ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１８０℃で１０分間、高吸収で照射した。水を反応混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１０８ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 198.0
工程２：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸（１０８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１２６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９１ｍｌ、１．０９５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７５ｍｌ、０．７１２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨで１回、水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.22(d, 6H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.58(dt, 1H), 6.15(br.s., 1H), 6.56-6.69(m, 1H), 6.90(br.s., 1H), 6.97-7.09(m, 2H).
実施例９３：２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル安息香酸
２−アミノ−５−メチル安息香酸（２５０ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）を０℃に冷却した。アセトン（０．３０４ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２８４ｍｌ、４．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０２ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２７３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.24(d, 6H), 2.17-2.26(m, 3H), 3.63-3.82(m, 1H), 6.60-6.78(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.65-7.77(m, 1H).
工程２：２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル安息香酸（２７３ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３２５ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９１ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１５ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１９３ｍｌ、１．８３７ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.22(d, 6H), 1.73(s, 6H), 2.22(s, 3H), 2.38(s, 1H), 3.61(m, 1H), 6.14(br.s., 1H), 6.62(d, 1H), 6.96-7.15(m, 3H).
実施例９４：４−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：４−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
２−アミノ−４−メチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１１１ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１１４ｍｌ、１．９８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２６ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２３３ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 248.1
工程２：４−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
４−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（２３３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（２１７ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２８ｍｌ、１．８８５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１２９ｍｌ、１．２２５ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１０３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.72(s, 6H), 2.31(s, 3H), 2.38(s, 1H), 2.40-2.57(m, 2H), 3.39-3.51(m, 2H), 6.04(br.s., 1H), 6.40-6.51(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.82(t, 1H).
実施例９５：５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、スクシンイミドを含む表題の化合物を２２０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 3.36-3.41(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.66-7.71(m, 1H).
工程２：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１０８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍｌ、１．１３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７８ｍｌ、０．７４１ｍｍｏｌ）を室温で三晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１２３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 5.61(br.s., 2H), 6.02(br.s., 1H), 7.02-7.12(m, 2H).
工程３：５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）を充填し、アセトン（０．０６９ｍｌ、０．９４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２６ｍｌ、０．３５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４．９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、混合物を９０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）をもう一度加え、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、混合物を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を３３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.16(dd, 6H), 1.74(s, 6H), 2.39(s, 1H), 3.41-3.57(m, 1H), 4.36(br.s., 1H), 7.12(dd, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.09(br.s., 1H).
実施例９６：５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）を０℃に冷却した。４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（０．２０４ｍｌ、１．９４４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１７１ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭを加え、混合物を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を４４１ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 278.1
工程２：５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド
５−メトキシ−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）安息香酸（４１５ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３４４ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０２ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２１ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２０５ｍｌ、１．９４６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１３４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.69(s, 6H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.67(s, 1H), 3.22(t, 2H), 3.78(s, 3H), 6.76(d, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.07(d, 1H).
実施例９７：２−（３−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸エチル
３−メトキシベンズアルデヒド（３１１ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４１３ｍｌ、７．９２２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１４ｍｇ、３．７３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出し、有機相をまとめ、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を５１ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 287.1
工程２：２−（３−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸
２−（３−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸エチル（５１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．２６７ｍｌ、０．５３４ｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を蒸発残渣に加え、混合物をＤＣＭで洗浄した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて２に調整し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 3.82(s, 3H), 4.88(s, 2H), 6.84-6.96(m, 2H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.30(t, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.60(dd, 1H).
工程３：２−（３−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（３−メトキシベンジルアミノ）ニコチン酸（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．００７ｍｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．００９ｍｌ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.78(s, 3H), 4.70(d, 2H), 6.14(br.s., 2H), 6.50(dd, 1H), 6.74-6.82(m, 1H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.22(t, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.53(br.s., 1H).
実施例９８：２−（３−フルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチン酸エチル
３−フルオロベンジルアミン（０．３７１ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸エチル（０．１６１ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１６０℃で３０分間、高吸収で照射した。水を反応混合物に加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１９６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.37(t, 3H), 4.32(q, 2H), 4.76(d, 2H), 6.55(m, 1H), 6.84-6.98(m, 1H), 7.00-7.18(m, 2H), 7.20-7.32(m, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.37(br.s., 1H).
工程２：２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチン酸
２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチン酸エチル（１９７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．０７７ｍｌ、２．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、出発原料が消費されるまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を蒸発残渣に加え、水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて２に酸性とした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１２１ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 247.1
工程３：２−（３−フルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２６ｍｌ、０．２４４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酸性水、ＮａＯＨ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.73(s, 6H), 2.40(s, 1H), 4.71(d, 2H), 6.13(br.s., 1H), 6.51(dd, 1H), 6.86-6.94(m, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.53-7.59(m, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.53(t, 1H).
実施例９９：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
プロピオンアルデヒド（０．１２１ｍｌ、１．６６５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（３００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４４０ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を温め、６０℃で３時間攪拌し、反応を完結させた。反応混合物にメタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出し、有機相をまとめ、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２００ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 277.1
工程２：２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．０６８ｍｌ、２．１７２ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で出発原料が消費されるまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を蒸発残渣に加え、水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて酸性とした。水相を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１６０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.01(t, 3H), 1.69(m, 2H), 3.42-3.59(m, 2H), 6.77-6.95(m, 1H), 7.71-8.03(m, 1H), 8.32(d, 1H), 11.49(br.s., 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２３ｍｌ、０．２２２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.97(t, 3H), 1.65(m, 2H), 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.45(m, 2H), 6.07(br.s., 1H), 6.76(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.11(br.s., 1H).
実施例１００：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（ブチルアミノ）ニコチン酸エチル
ブチルアミン（０．８０２ｍｌ、８．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸エチル（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を１６０℃で３０分間照射した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を５６９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.96(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.57-1.71(m, 2H), 3.51(td, 2H), 4.32(q, 2H), 6.49(m, 1H), 7.97(br.s., 1H), 8.11(dd, 1H), 8.24-8.33(m, 1H).
工程２：２−（ブチルアミノ）ニコチン酸
２−（ブチルアミノ）ニコチン酸エチル（５９９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ溶液（４．０４ｍｌ、８．０８ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４．５時間、室温で一晩撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ（４．０４ｍｌ）を加え、混合物を１０時間還流し、室温で三晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１１５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 0.84-0.99(m, 3H), 1.30-1.42(m, 2H), 1.46-1.61(m, 2H), 3.43(m, 2H), 6.56(dd, 1H), 8.04(dd, 1H), 8.24(dd, 1H).
工程３：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（ブチルアミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３０ｍｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.94(t, 3H), 1.37-1.49(m, 2H), 1.57-1.68(m, 2H), 1.73(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.45(m, 2H), 6.02(br.s., 1H), 6.44(m, 1H), 7.43-7.56(dd, 1H), 7.98-8.13(m, 1H), 8.22(dd, 1H).
実施例１０１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチン酸エチル
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５１０ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸エチル（０．３ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１６０℃で６０分間を２回照射した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５１０ｍｌ）を加え、混合物を１６０℃で９０分間高吸光度で照射した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５１０ｍｌ）を加え、混合物を１６０℃で４時間高吸光度で照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１７３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO -d) δppm 1.30(t, 3H), 1.45(s, 9H), 4.27(q, 2H), 6.58(dd, 1H), 8.01-8.13(m, 2H), 8.27(dd, 1H).
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチン酸
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチン酸エチル（１７３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．８ｍｌ）、水（４．８ｍｌ）および水酸化リチウム（５６ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。水相を蒸発乾固し、塩を含む表題の化合物を４５７ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 195.1
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３０ｍｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.48(s, 9H), 1.73(s, 6H), 2.39(s, 1H), 5.99(br.s., 1H), 6.40(dd, 1H), 7.41-7.54(m, 1H), 8.01(br.s., 1H), 8.17(dd, 1H).
実施例１０２：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ベンズアミド
工程１：３−クロロ−３−メチルペント−１−イン
塩化銅（Ｉ）（４．０３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、無水塩化カルシウム（５．６５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および銅錫合金（４０ｍｇ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、冷濃塩化水素（４３．０ｍｌ、５０９ｍｍｏｌ）を加えた。３−メチル−１−ペンチン−３−オール（１１．５１ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。層を分離し、生成物の相を５Ｍ ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。生成物を真空蒸留し、表題の化合物を８．６８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.15(t, 3H), 1.83(s, 3H), 1.89-2.06(m, 2H), 2.63(s, 1H).
工程２：３−メチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩
塩化鉄（III）（０．１２０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、冷（−７８℃）液体アンモニア（ca２５ｍｌ）に加えた。さらにアンモニア（ca６０ｍｌ）を加え、ナトリウム（１．７８１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を慎重に少量ずつ加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−３−メチルペント−１−イン（８．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）で希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（７０ｍｌ）を慎重に滴下して加え、２０分間撹拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相をまとめ、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５９．７ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）を蒸発残渣に加え、混合物を少しの間攪拌し、蒸発乾固した。蒸発残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体の沈殿物をろ過し、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥して表題の化合物を４．２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.16(t, 3H), 1.73(s, 3H), 1.85-1.98(m, 1H), 2.02-2.16(m, 1H), 2.57(s, 1H), 8.90(br.s., 3H).
工程３：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル
ブチルアルデヒド（０．１６８ｍｌ、１．８６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２５４ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭを加え、有機相を水、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２８９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.97(t, 3H), 1.34-1.55(m, 2H), 1.58-1.74(m, 2H), 3.16(td, 2H), 3.85(s, 3H), 6.54-6.67(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.47(br.s., 1H), 7.54-7.63(m, 1H).
工程４：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル（２８９ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）、水（２ｍｌ）および水酸化リチウム（６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物をＤＣＭで１回洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２５３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 0.84-0.97(m, 3H), 1.30-1.46(m, 2H), 1.49-1.63(m, 2H), 3.15(t, 2H), 6.74(dd, 1H), 7.27(m, 1H), 7.48(dd, 1H).
工程５：２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ベンズアミド
２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）および３−メチルペント−１−イン−２−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.94(t, 3H), 1.06(t, 3H), 1.36-1.49(m, 2H), 1.57-1.68(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.90(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.41(s, 1H), 3.09(t, 2H), 5.99(br.s., 1H), 6.53-6.68(m, 1H), 6.95-7.11(m, 2H).
実施例１０３：２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロベンズアミド
工程１：２−（エチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル
アセトアルデヒド（０．１２９ｍｌ、２．３０６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．６０９ｍｌ、１０．６４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（７．５ｍｌ）を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で三晩攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出し、有機相をまとめ、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３２８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.31(t, 3H), 3.20(m, 2H), 3.85(s, 3H), 6.52-6.68(m, 1H), 7.04-7.18(m, 1H), 7.39(br.s., 1H), 7.53-7.62(m, 1H).
工程２：２−（エチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
２−（エチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチル（３５０ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．６６ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で出発原料が消費されるまで攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２５６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.33(t, 3H), 3.26(q, 2H), 6.75(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.68(m, 1H), 8.68(br.s., 2H).
工程３：２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロベンズアミド
２−（エチルアミノ）−５−フルオロ安息香酸（６０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）および３−エチルペント−１−イン−２−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.91-1.12(m, 6H), 1.26(t, 3H), 1.90(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.37-2.48(s, 1H), 3.13(m, 2H), 5.94(br.s., 1H), 6.61(m, 1H), 6.87(br.s., 1H), 6.97-7.10(m, 2H).
実施例１０４：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸メチル
３，３，３−トリフルオロプロパナール（１．７７ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸メチル（２．８８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５．８４ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）を室温で１５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出し、有機相をまとめ、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１．６ｇ得た。
LC/MS [M+1] 266.1
工程２：５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸
５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸メチル（２．１６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１６ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を混合物に加え（１０ｍｌ）、混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて酸性とした。形成した沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥した。収量：２．０１９ｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 2.60(m, 2H), 3.47(t, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.31(m, 1H), 7.52(dd, 1H).
工程３：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド
５−フルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）安息香酸（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１．７０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１．６８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１．４６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.68(s, 6H), 2.36-2.59(m, 2H), 2.67(s, 1H), 3.44(t, 2H), 6.71(dd, 1H), 7.10(m, 1H), 7.27(dd, 1H), 8.10(br.s., 1H).
実施例１０５：２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（イソブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
イソブチルアルデヒド（０．０７２ｍｌ、０．７９０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１８５ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２７１ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６９ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。イソブチルアルデヒド（０．０７２ｍｌ）を加え、混合物を１日温めた。イソブチルアルデヒドを再度加え、反応混合物を出発原料が消費されるまで温めた。反応混合物にメタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ3溶液で１回洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出し、有機相をまとめ、ブラインおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を８７ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 291.1
工程２：２−（イソブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（イソブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（８７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液の混合物を、４時間還流し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を５８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.00(d, 6H), 1.96(m, 1H), 3.42(t, 2H), 6.79-6.92(m, 1H), 7.98(br.s., 1H), 8.33(d, 1H).
工程３：２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（イソブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.97(d, 6H), 1.74(s, 6H), 1.93(m, 1H), 2.41(s, 1H), 3.32(dd, 2H), 6.05(br.s., 1H), 6.76(d, 1H), 7.60(d, 1H), 8.17(br.s., 1H).
実施例１０６：２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
２，２−ジメトキシプロパン（０．６３０ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１２７ｍｌ、１．７０８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で三晩攪拌した。２，２−ジメトキシプロパン（０．６３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１２７ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。２，２−ジメトキシプロパン（１．２６ｍｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。ジメトキシプロパン（１．２６ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ）を加え、混合物を還流した。２，２−ジメトキシプロパン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸をもう一度加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。蒸発残渣にトルエンを加え、溶媒をもう一度蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１４０ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 277.0
工程２：２−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１４０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５０７ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、出発原料が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を９０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.29(d, 6H), 4.32-4.51(m, 1H), 6.86(d, 1H), 7.73(br.s., 1H), 8.27-8.37(m, 1H).
工程３：２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（８１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６５３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.25(d, 6H), 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 4.31(m, 1H), 6.08(br.s., 1H), 6.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.94(d, 1H).
実施例１０７：２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
アセトアルデヒド（０．３０８ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（３２３ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２０５ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。アセトアルデヒド（０．５ｍｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。アセトアルデヒド（０．３０８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２０５ｍｌ）を再度加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を５４ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 263.0
工程２：２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．２０６ｍｌ、１．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、出発原料が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.29(t, 3H), 3.61(m, 2H), 6.88(d, 1H), 7.82(br.s., 1H), 8.32(dd, 1H).
工程３：２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１６９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.24(t, 3H), 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 3.52(m, 2H), 6.06(br.s., 1H), 6.77(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.08(br.s., 1H).
実施例１０８：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．２３８ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を３０７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.41(t, 3H), 1.53(s, 9H), 4.39(q, 2H), 8.57(br.s., 1H), 8.89(d, 1H).
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３０７ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．０５４ｍｌ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、出発原料が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２３９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.54(s, 9H), 8.85(s, 1H).
工程３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３８０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.50(s, 9H), 1.74(s, 6H), 2.43(s, 1H), 6.13(br.s., 1H), 8.36(s, 1H), 8.75(br.s., 1H).
実施例１０９：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
ｔｅｒｔ−アミルアミン（０．６８８ｍｌ、５．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を２９２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.91(t, 3H), 1.41(t, 3H), 1.49(s, 6H), 1.91(m, 2H), 4.39(m, 2H), 8.53(br.s., 1H), 8.89(d, 1H).
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２９２ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．９５６ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、出発原料が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１８９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 0.92(t, 3H), 1.49(s, 6H), 1.94(q, 2H), 8.85(s, 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍｌ、０．３６１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.88(t, 3H), 1.45(s, 6H), 1.75(s, 6H), 1.88(q, 2H), 2.43(s, 1H), 6.09(br.s., 1H), 8.35(s, 1H), 8.66(br.s., 1H).
実施例１１０：４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：４−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
イソプロピルアミン（１．００４ｍｌ、１１．７８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１７４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.29(d, 6H), 1.41(t, 3H), 4.31-4.53(m, 3H), 8.31(br.s., 1H), 8.88(d, 1H).
工程２：４−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
４−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１７４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．６２８ｍｌ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、出発原料が消費されるまで還流した。溶媒を蒸発させ、水を混合物に加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１５４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d) δppm 1.31(d, 6H), 4.33-4.51(m, 1H), 8.84(s, 1H).
工程３：４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２３ｍｌ、０．２２１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.28(d, 6H), 1.75(s, 6H), 2.44(s, 1H), 4.29-4.51(m, 1H), 6.09(br.s., 1H), 8.36(s, 1H), 8.61(d, 1H).
実施例１１１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．５６２ｍｌ、１４．８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３０７ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をまとめ、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を３６０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.50(s, 9H), 5.25(br.s., 1H), 6.90(d, 1H), 7.71-7.82(m, 1H).
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３６０ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム４５％水溶液（５ｍｌ）および１−プロパノール（５ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１５０℃で４５分間照射した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣に水を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。形成された沈殿をろ過し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し、表題の化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.51(s, 9H), 6.84(d, 1H), 7.99(br.s., 1H), 8.30(dd, 1H).
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２２ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を２２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.48(s, 9H), 1.74(s, 6H), 2.41(s, 1H), 6.03(br.s., 1H), 6.74(d, 1H), 7.59(d, 1H), 8.06(br.s., 1H).
実施例１１２：６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸
イソプロピルアミン（０．８８７ｍｌ、１０．４２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロニコチン酸（２００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で２００℃で６０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。形成した沈殿をろ過し、水で洗浄した。沈殿を、真空オーブン中、４０℃で乾燥し、表題の化合物を１９ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 215.0
工程２：６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（１９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１４ｍｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を室温で数時間攪拌した。１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１４ｍｌ）を加え、混合物をさらに数時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 1.18(d, 6H), 1.57(s, 6H), 3.13(s, 1H), 4.11(m, 1H), 6.58(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.43(d, 1H).
実施例１１３：６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
エチルアミン塩酸塩（０．８４９ｍｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロニコチン酸（２００ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５２ｍｌ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で２００℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とした。形成した沈殿をろ過し、水で洗浄した。沈殿を、真空オーブン中、４０℃で乾燥し、表題の化合物を５９ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 201.0
工程２：６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．４９８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２９ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）を室温で数時間攪拌した。１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２９ｍｌ）を加え、混合物をさらに数時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 1.15(t, 3H), 1.58(s, 6H), 3.12(s, 1H), 3.37(m, 2H), 6.58(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.24(s, 1H), 8.47(s, 1H).
実施例１１４：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
工程１：２−クロロ−５−フルオロ−６−モルホリノニコチノニトリル
２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を０℃に冷却し、モルホリン（１．４１１ｍｌ、１６．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２５５ｍｌ、１６．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭを加え、有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固し、表題の化合物を１．０６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 3.64-3.75(m, 8H), 8.14(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−６−モルホリノニコチノニトリル
イソプロピルアミン（０．７０５ｍｌ、８．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−６−モルホリノニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で２００℃で６０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で数回洗浄した。生成物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１７４ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 265.1
工程３：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−６−モルホリノニコチン酸
５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−６−モルホリノニコチノニトリル（１７４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム４５％水溶液（５ｍｌ）および１−プロパノール（５ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１５０℃で３時間照射した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣に水を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。形成された沈殿をろ過し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し、表題の化合物を１９７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.14-1.31(m, 6H), 3.69-3.87(m, 8H), 4.09-4.30(m, 1H), 7.57(br.s., 1H), 7.66(d, 1H).
工程４：５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド
５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−６−モルホリノニコチン酸（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.22(d, 6H), 1.71(s, 6H), 2.38(s, 1H), 3.56-3.68(m, 4H), 3.72-3.87(m, 4H), 4.14(dd, 1H), 5.65(s, 1H), 7.12(d, 1H), 8.08(d, 1H).
実施例１１５：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ（０．３０１ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２８１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.51-1.73(m, 2H), 1.99-2.14(m, 2H), 3.56(td, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.17-4.35(m, 1H), 5.44(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.78-7.88(m, 1H).
工程２：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１４１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム４５％水溶液（５ｍｌ）および１−プロパノール（５ｍｌ）を、出発原料が消費されるまで数時間還流した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣に水を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。形成された沈殿をろ過し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥し、表題の化合物を１６４ｍｇ得た。
LC/MS [M+1] 291.1
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（８１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍｌ、０．５５８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３２ｍｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.51-1.68(m, 2H), 1.75(s, 6H), 2.04(m, 2H), 2.42(s, 1H), 3.56(td, 2H), 3.98(m, 2H), 4.13-4.30(m, 1H), 6.11(br.s., 1H), 6.80(d, 1H), 7.64(d, 1H), 8.11(d, 1H).
実施例１１６：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
４−アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩（４４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０５ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で２００℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で数回洗浄した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を２０７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.30-1.52(m, 2H), 1.62-1.76(m, 2H), 1.83-2.02(m, 1H), 3.31-3.52(m, 4H), 3.92-4.07(m, 2H), 5.63(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.75-7.86(m, 1H).
工程２：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２０７ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム４５％水溶液（５ｍｌ）および１−プロパノール（５ｍｌ）を、出発原料が消費されるまで数時間還流した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣に水を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を４４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.36-1.54(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.83-2.05(m, 1H), 3.35-3.56(m, 4H), 4.04(m, 2H), 6.88(d, 1H), 8.06(t, 1H), 8.26-8.39(m, 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を３６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.26-1.49(m, 2H), 1.63-1.80(m, 8H), 1.82-1.96(m, 1H), 2.42(s, 1H), 3.29-3.49(m, 4H), 3.97(dd, 2H), 6.09(br.s., 1H), 6.79(d, 1H), 7.62(d, 1H), 8.25(d, 1H).
実施例１１７：２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（シクロプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
シクロプロピルアミン（１．０１１ｍｌ、１４．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。有機相を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を３９５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.56-0.69(m, 2H), 0.85-0.96(m, 2H), 2.92(m, 1H), 5.58(br.s., 1H), 6.99(d, 1H), 7.75-7.87(m, 1H).
工程２：２−（シクロプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル））ニコチン酸
２−（シクロプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２９５ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム４５％水溶液（１０ｍｌ）および１−プロパノール（１０ｍｌ）をマイクロ波反応バイアルに入れた。反応混合物を、高吸光度で１５５℃で３０〜４５分間照射した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣に水を加え、混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性とした。形成された沈殿をろ過し、真空オーブンにおいて４０℃で一晩乾燥し、表題の化合物を３１５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.49-0.65(m, 2H), 0.79-0.94(m, 2H), 3.00(m, 1H), 6.94(d, 1H), 7.91(br.s., 1H), 8.31(dd, 1H).
工程３：２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
２−（シクロプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル））ニコチン酸（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最後に分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を１３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 0.46-0.61(m, 2H), 0.73-0.87(m, 2H), 1.73(s, 6H), 2.41(s, 1H), 2.92(m, 1H), 6.06(br.s., 1H), 6.84(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.16(br.s., 1H).
実施例１１８：２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
工程１：２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
２−ブタノン（２．３７５ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を、２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を３．５時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物に加えた。層を分離し、有機層を蒸発乾固した。生成物をエタノールから結晶化し、表題の化合物を１．７６２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d) δppm 2.17(s, 3H), 2.37(s, 3H), 6.92-7.15(m, 1H), 7.63(d, 2H), 10.55(br.s., 1H), 12.85(br.s., 1H).
工程２：２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍｌ）、ＥＤＣＩ（１１１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍｌ、１．０５７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（４８ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ2ＣＯ3溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をアセトニトリルおよび水の混合物から結晶化し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.79(s, 6H), 2.23(d, 3H), 2.37(d, 3H), 2.41(s, 1H), 6.36(br.s., 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 9.94(br.s., 1H).
実施例１１９：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
工程１：５−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ（０．３２４ｍｌ、１．８６２ｍｍｏｌ）および３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を１３９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.07(t, 6H), 1.98(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.45(s, 1H), 6.29(br.s., 1H), 6.56(dd, 1H), 7.11(t, 1H), 7.28-7.37(m, 2H), 7.80(dt, 1H), 10.30(br.s., 1H).
実施例１２０：Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ（０．２９５ｍｌ、１．６９３ｍｍｏｌ）および３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を８０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 1.03(t, 6H), 1.81-2.01(m, 4H), 2.24(m, 2H), 2.39(s, 1H), 2.76(t, 2H), 3.28-3.41(m, 2H), 5.93(br.s., 1H), 6.38-6.48(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.45-7.74(m, 1H).
実施例１２１：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（７１６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を混合し、マイクロ波オーブン中で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を６３９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3-d) δppm 3.95(s, 3H), 6.71-6.77(m, 1H), 6.78(dd, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.81-7.87(m, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 10.32(br.s., 1H).
工程２：２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
メタノール（９ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（６３９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４３７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、室温で５時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を５３８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.77-6.86(m, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.91-7.97(m, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 10.61(s, 1H), 13.70(br.s., 1H).
工程３：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（５３８ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２１１ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２９３ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を３１０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6H), 2.44(s, 1H), 6.16(br.s., 1H), 6.67-6.75(m, 2H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.78(dt, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.50(br.s., 1H).
実施例１２２：２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロアニリン（７１６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃で３０分間加熱した。次に反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え、沈殿をろ過した。表題の化合物を５０２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.95(s, 3H), 6.77(dd, 1H), 6.95-7.02(m, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.40(dd, 1H), 8.55(td, 1H), 10.37(br.s., 1H).
工程２：２−（２−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
メタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２−（２−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（５０２ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３４３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、１時間還流した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を４１９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.94(dd, 1H), 7.00-7.07(m, 1H), 7.19(t, 1H), 7.27(ddd, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.43(dd, 1H), 8.58(td, 1H), 10.65(d, 1H), 13.70(br.s., 1H).
工程３：２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（２−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．４１９ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１５ｍｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４３ｍｌ、５．４１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２２８ｍｌ、２．１６５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を２０１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6H), 2.42(s, 1H), 6.17(br.s., 1H), 6.72(dd, 1H), 6.93-7.01(m, 1H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.33(m, 2H), 10.33(br.s., 1H).
実施例１２３：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ニコチン酸メチル
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３０ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．３３２ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３９ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波オーブン中で１２５℃で３時間加熱した。形成された沈殿をろ過し、ＡＣＮで洗い流した。ろ液を濃縮し、いくらかのジエチルエーテルを加え、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、表題の化合物を４０４ｍｇ得た。
工程２：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ニコチン酸
水（２ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）中の２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４０４ｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２５２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を３２８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42-1.67(m, 2H), 1.89-2.13(m, 6H), 4.15(m, 1H), 6.63(dd, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.14(m, 1H), 8.27(dd, 1H), 13.48(br.s., 1H).
工程３：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ニコチン酸（０．３２８ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９４ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５２ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６９ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１６２ｍｌ、１．５３６ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を２８８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(m, 8H), 1.81-2.01(m, 2H), 2.02-2.22(m, 4H), 2.40(s, 1H), 4.03-4.25(m, 1H), 6.02(br.s., 1H), 6.48(dd, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.20(dd, 1H).
実施例１２４：５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：５−ブロモ−２−（プロピルアミノ）安息香酸メチル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。酢酸（０．３１１ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．１６６ｍｌ、２．２８２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。それを０℃に冷却し、その後水（１５ｍｌ）を添加した。有機相を、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、その後乾燥し、濃縮した。表題の化合物を５２７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.97-1.05(m, 3H), 1.70(sxt, 2H), 3.13(td, 2H), 3.85(s, 3H), 6.56(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.69(br.s., 1H), 7.98(d, 1H).
工程２：５−ブロモ−２−（プロピルアミノ）安息香酸
メタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（プロピルアミノ）安息香酸メチル（０．５２７ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３２６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を８時間還流した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を４５４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.94(t, 3H), 1.59(sxt, 2H), 3.13(t, 2H), 6.72(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.83(d, 1H).
工程３：５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（プロピルアミノ）安息香酸（４５０ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０１ｍｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０．７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２１５ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２２０ｍｌ、２．０９２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を３１８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.00(t, 3H), 1.68(sxt, 2H), 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 3.08(td, 2H), 5.99(br.s., 1H), 6.56(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.50(br.s., 1H).
実施例１２５：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
工程１：２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルアミン（０．８８８ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃で１３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を８９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74-1.77(m, 6H), 3.88(s, 3H), 6.59(dd, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.50(br.s., 1H).
工程２：２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸
メタノール（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸メチル（８９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５７．１ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。表題の化合物を７７ｍｇ得た。
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸（７７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍｌ、０．９３１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３９ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を４１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.72(d, 6H), 1.74(s, 6H), 2.40(s, 1H), 6.07(br.s., 1H), 6.55(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.38(s, 1H).
実施例１２６：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
工程１：３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）プロパン酸メチル
２−メルカプト酢酸メチル（５０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４４．７ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）溶液に、０℃でピペリジン（３滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、表題の化合物を無色の油状物として得た。収量：８０．９ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.75(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.26(s, 2H), 2.91(t, 2H), 2.66(t, 2H).
工程２：４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチル
ＮａＯＭｅ（１０．１６ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）プロパン酸メチル（３０．０ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、２時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０％）を溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。収量：１０．２ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.03(bs, 1H), 3.68(s, 3H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.02-3.08(m, 1H), 2.81-2.89(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H).
工程３：４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル
４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（８．７３ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を加え、それを２時間還流した。沈殿した固体をろ過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固体を水に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して黄色の油状物として表題の化合物を得た。収量：７．６ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.92(d, 1H), 6.09(d, 1H), 4.68(bs, 2H), 3.86(s, 3H).
工程４：４−プロピオンアミドチオフェン−３−カルボン酸メチル
４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．７ｍｌ、７１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（１０．９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．６ｍｌ、１４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。プロピオン酸（７．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液を加え、１６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。粗生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０％）を溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡い緑の結晶性固体として得た。収量：７．６ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 10.05(s, 1H), 8.04(bs, 2H), 3.93(s, 3H), 2.46(q, 2H), 1.27(t, 3H).
工程５：４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル
４−プロピオンアミドチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（１０．４ｍｌ、１１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１５％）を溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡い黄色の油状物として得た。収量：１．０２ｇ。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.96(d, 1H), 5.94(bs, 1H), 5.79(d, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06(t, 2H), 1.66-1.72(m, 2H), 1.01(t, 3H).
工程６：４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸
４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を加え、７℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ3水溶液を用いてｐＨを〜７に中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。収量：０．３３ｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.45(d, 1H), 5.62(d, 1H), 2.91(t, 2H), 1.50-1.60(m, 2H), 0.95(t, 3H).
工程７：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸（０．３３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．５１３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３６１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−メチルブト−３−イン−２−アミン（０．１９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を加え、８時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３０％）を溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た。収量：０．２５ｇ（５６％）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.14(d, 1H), 7.99(bs, 1H), 6.42(bs, 1H), 5.95(d, 1H), 3.11(s, 1H), 2.93-3.01(m, 2H), 1.59(m, 8H), 0.94(t, 3H).
実施例１２７：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
工程１：２−（フェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．５８７ｍｌ、６．４５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を０．７１６ｇ得た。
工程２：２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
メタノール（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の２−（フェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．７１６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５２８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水で希釈した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を０．６５３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.87(dd, 1H), 7.02(tt, 1H), 7.33(m, 2H), 7.72(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.40(dd, 1H), 10.44(s, 1H), 13.58(br.s., 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（フェニルアミノ）ニコチン酸（０．６５３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．３５３ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２７５ｍｌ、９．１４ｍｍｏｌ）および５０％１−プロパンリン酸環状無水物（３．６３ｍｌ、６．１０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、水で２回洗浄した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を２５７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6H), 2.44(s, 1H), 6.15(br.s., 1H), 6.69(dd, 1H), 7.03(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.64-7.70(m, 3H), 8.32(dd, 1H), 10.31(br.s., 1H).
実施例１２８：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（０．９５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．４３ｍｌ、４２．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器で１２０℃で４０分間加熱した。過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンを蒸発させ、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加により酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．９１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.47(s, 9H), 8.23(dd, 1H), 8.57-8.60(m, 1H), 8.69(br.s., 1H), 13.64(br.s., 1H).
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍｌ、０．９５３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４８ｍｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を８０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.48(s, 9H), 1.75(s, 6H), 2.42(s, 1H), 6.00(br.s., 1H), 7.60(d, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.43(br.s., 1H).
実施例１２９：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸メチル（０．３０９ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．１４０ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を７６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.07-7.12(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.58-7.70(m, 2H), 8.26(d, 1H), 8.35(d, 1H), 9.99(br.s., 1H).
工程２：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸（７６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３５ｍｌ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を３１ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.44(s, 1H), 6.13(br.s., 1H), 7.03(t, 1H), 7.31(t, 2H), 7.58-7.63(m, 3H), 8.24(d, 1H), 10.20(br.s., 1H).
実施例１３０：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
工程１：２−（ブチルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４０１ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．６３１ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３４８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を３１５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.96(t, 3H), 1.34-1.55(m, 2H), 1.63-1.72(m, 2H), 3.23(td, 2H), 3.79(s, 3H), 6.15(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 7.40(br.s., 1H).
工程２：２−（ブチルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の２−（ブチルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メチル（０．３１５ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１６６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）９時間還流した。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により１に調整した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を２２２ｍｇ得た。
工程３：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ブチルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１２９ｍｌ、１．２２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５６ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍｌ、２．４５１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を２６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.94(t, 3H), 1.43(sxt, 2H), 1.62-1.68(m, 2H), 1.71(s, 6H), 2.37(s, 1H), 3.18(td, 2H), 5.55(br.s., 1H), 6.16(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 8.04(br.s., 1H).
実施例１３１：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（６．４５ｍｍｏｌ、０．６２ｍｌ）の混合物を混合し、マイクロ波反応器において１２０℃で２０分間加熱した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。これにより表題の化合物を５５４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.93(s, 3H), 6.71(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 7.59-7.65(m, 2H), 8.22(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 10.07(br.s., 1H).
工程２：２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．５５４ｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）のメタノール／水４：１（１０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．３７９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１．５時間還流した。メタノールを蒸発させた。残った水溶液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。収量：０．４７ｇ。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.86(dd, 1H), 7.15(m, 2H), 7.68-7.75(m, 2H), 8.24(dd, 1H), 8.36(dd, 1H), 10.38(s, 1H), 13.57(br.s., 1H).
工程３：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．４６６ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）を混合した。ＥＤＣＩ（０．４６２ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８１ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７６９ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２１１ｍｌ、２．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより表題の化合物を１６５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6H), 2.43(s, 1H), 6.15(br.s., 1H), 6.67(dd, 1H), 7.01(m, 2H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.64(dd, 1H), 8.28(dd, 1H), 10.28(s, 1H).
実施例１３２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：２−（メチルチオ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
エタノール（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸エチル（０．６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン（０．３８４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、水で４回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を２４３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40(t, 3H), 2.53(s, 3H), 4.29-4.43(m, 4H), 8.59(br.s., 1H), 8.71(s, 1H).
工程２：４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
エタノール（５７ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃの７０ｍｍ ＣａｔＣａｒｔを備えたＨ−ｃｕｂｅを用いて、フルＨ2、１ｍｌ／分フロー、６０℃で水素化した。混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を１８７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.39(t, 3H), 4.32-4.46(m, 4H), 8.53(br.s., 1H), 8.70(s, 1H), 8.91(s, 1H).
工程３：４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
メタノール（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１８７ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０５ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水で希釈した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。それをＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を１０３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.50(td, 2H), 8.72(s, 1H), 8.81(s, 1H).
工程４：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を１４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6H), 2.43(s, 1H), 4.33(m, 2H), 6.25(br.s., 1H), 8.45(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.88-9.05(m, 1H).
実施例１３３：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸メチル（０．３７６ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．０８７ｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流した。メタノールを蒸発させ、残った水相を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、乾燥し、蒸発乾固した。表題の化合物を２４５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.53-2.68(m, 2H), 2.96-3.07(m, 2H), 4.32-4.43(m, 1H), 6.69(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 13.16(br.s., 1H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸（０．０７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．０７１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１２ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍｌ、０．６１４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより表題の化合物を５９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.42(s, 1H), 2.47-2.60(m, 2H), 3.00-3.11(m, 2H), 4.33-4.45(m, 1H), 6.10(br.s., 1H), 6.55(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.38(d, 1H).
実施例１３４：３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）イソニコチンアミド
工程１：３−（（４−クロロフェニル）アミノ）イソニコチン酸
３−フルオロイソニコチン酸（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（４５０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＴＨＦに溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳの溶液（１．０Ｍ、１０．６３ｍｍｏｌ、１０．６３ｍｌ）を、シリンジを用いて−７８℃でゆっくりと滴下し、反応混合物を周囲の温度まで温め、室温で１６時間攪拌した。１６時間後、反応をＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）水溶液でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物は、精製することなく次工程に付した。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δppm 7.18(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.97(m, 1H), 8.52(s, 1H), 10.1(br, 1H).
工程２：３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）イソニコチンアミド
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）イソニコチン酸（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．２５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１１ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を、反応混合物にシリンジでゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。氷冷水（５．０ｍｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を１００ｍｇ得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.86(s, 1H), 8.57(s 1H), 8.54(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.12(d, 2H), 3.1(s, 1H), 1.52(s, 6H).
実施例１３５：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ安息香酸
２−ブロモ−３，５−ジフルオロ安息香酸（０．２ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．２２２ｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）、銅粉（３．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（６．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５７ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）を、マイクロ波照射により１７０℃で１時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相を０．５Ｍクエン酸で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗化合物０．２１２ｇを得、次工程にそのまま使用した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.06-2.22(m, 2H), 3.54-3.62(m, 2H), 5.77-6.15(m, 1H), 7.00(ddd, 1H), 7.54(ddd, 1H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ安息香酸（０．２１２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０６８ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２５ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）を室温で４時間攪拌した。０．０５ｍｌ（０．４７５ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6H), 2.06-2.20(m, 2H), 2.40(s, 1H), 3.31(td, 2H), 5.02(br.s, 1H), 5.74-6.17(m, 1H), 6.93(ddd, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.73(br.s., 1H).
実施例１３６：３−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸エチル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５０１ｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）を、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．３５７ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２５５ｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１０ｍｌ）攪拌溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で６日間攪拌した。濃縮乾固後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3で２回、およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２７９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.38(t, 3H), 1.52(s, 9H), 4.34(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 9.38(br.s., 1H).
工程２：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸エチル（０．２７９ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶液に、Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウムのペレット（０．１２３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた後、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２３０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.54(s, 9H), 7.53(d, 1H), 7.92(d, 1H), 9.19(s, 1H).
工程３：２−（２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバモイル）チオフェン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸（０．２３０ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１０９ｍｌ、１．０４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４１ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４６ｍｌ、１．９８５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機層を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.52(s, 9H), 1.75(s, 6H), 2.45(s, 1H), 5.63(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.97(d, 1H), 10.04(s, 1H).
工程４：３−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
塩化チオニル（０．４５８ｍｌ、６．２７ｍｌ）を、２−（２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバモイル）チオフェン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ2雰囲気下滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮乾固後、いくらかの１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.72(s, 6H), 2.39(s, 1H), 5.44(br.s., 1H), 5.63(br.s., 2H), 6.54(d, 1H), 7.10(d, 1H).
工程５：３−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
イソブチルアルデヒド（０．０２３ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０３３ｍｌ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８３ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチし、得られた層を分離した。有機相を１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.96(d, 6H), 1.71(s, 6H), 1.79-1.90(m, 1H), 2.38(s, 1H), 3.03(d, 2H), 5.30(s, 1H), 6.65(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.43(br.s, 1H).
実施例１３７：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸エチル
水（０．０２２ｍｌ、１．２２８ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０５３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（０．２２２ｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８２ｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１８ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（０．１８８ｍｌ、１．２２８ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（７ｍｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。いくらかのＴＨＦを冷却した反応混合物に加えた。ろ過後、ろ液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を０．０１４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.44(t, 3H), 2.42(s, 3H), 4.44(q, 2H), 6.64(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.45(d, 1H), 10.88(s, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（９．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸エチル（０．０５４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０３３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.30(s, 3H), 6.74(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 8.40(d, 1H).
工程３：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチン酸（０．０３３ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１５ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）を室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を６．３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.79(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 1H), 6.18(br.s., 1H), 6.64(s, 1H), 7.50-7.54(m, 1H), 8.42(d, 1H), 11.29(s, 1H).
実施例１３８：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．６７ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．９９ｍｇ、８．０１μｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０．１３７ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６６４ｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロニコチン酸メチル（０．３ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で１００℃で一晩加熱した。いくらかのＴＨＦを冷却した反応混合物に加え、混合物をろ過した。ろ液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を０．０７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.97(s, 3H), 7.25-7.30(m, 1H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.30(dd, 1H), 8.33(d, 1H), 8.78(d, 1H), 10.18(br.s., 1H).
工程２：５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０１３ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸メチル（０．０７３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.38(dd, 1H), 8.18(d, 1H), 8.21-8.32(m, 2H), 8.44(d, 1H), 8.82(d, 1H), 10.43(br.s., 1H).
工程３：５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸（０．０２５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１２ｍｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍｌ、０．１１０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を４．４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.79(s, 6H), 2.46(s, 1H), 6.26(br.s., 1H), 7.19-7.28(m, 1H), 7.66(d, 1H), 8.14(ddd, 1H), 8.23-8.32(m, 2H), 8.81(d, 1H), 10.42(s, 1H).
実施例１３９：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（０．２７８ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５３９ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）をマイクロ波照射により１４０℃で２時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を０．１６６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.42-2.66(m, 2H), 2.98-3.22(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.34-4.61(m, 1H), 6.60(dd, 1H), 8.07-8.19(m, 2H), 8.29(dd, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸メチル
２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸メチル（０．１６６ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０９２ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を６５℃で７時間攪拌した。０．０２５ｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、反応混合物を６５℃でさらに１時間攪拌した。いくらかの水を加え、混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１８５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.45-2.64(m, 2H), 2.94-3.11(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.32-4.42(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.23(d, 1H).
工程３：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０３２ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸メチル（０．１８５ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１５９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.55-2.73(m, 2H), 2.88-3.12(m, 2H), 4.33(m., 1H), 8.06(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.32(d, 1H).
工程４：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸（０．１５９ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０７０ｍｌ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９０ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍｌ、０．６６６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１４７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.75(s, 6 H), 2.43(s, 1H), 2.45-2.66(m, 2H), 2.92-3.16(m, 2H), 4.24-4.46(m, 1H), 6.03(br. s., 1H), 7.51(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.30(d, 1H).
実施例１４０：２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．３６ｍｇ、５．４０μｍｏｌ）、６−シクロフェニルピリジン−３−アミン（０．１５９ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４４８ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（０．１５０ｍｌ、０．９８２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。いくらかのＴＨＦを冷却した反応混合物に加え、混合物をセライト床を通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。表題の化合物を０．３２４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.44(t, 4 H), 1.68-1.87(m, 6 H), 2.02-2.14(m, 2H), 3.17(quin, 1H), 4.42(q, 2H), 7.16(d, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.70(d, 1H), 9.99(s, 1H).
工程２：２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
水酸化リチウム（０．０４７ｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）を、２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチン酸エチル（０．３２４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発し、いくらかの水およびＤＣＭを加えた。形成された沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．１９０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53-1.83(m, 6 H), 1.87-2.07(m, 2H), 3.07(quin, 1H), 7.14(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.07(d, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.61(d, 1H), 12.98(s, 1H).
工程３：２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（６−シクロフェニルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４９ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０９２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74-1.98(m, 12H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.45(s, 1H), 3.75(quin, 1H), 7.55(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.47(br.s., 1H), 9.35(br.s., 1H), 11.39(br.s., 1H).
実施例１４１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（０．１５６ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（０．０９３ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８２ｍｌ、１．３０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）をマイクロ波照射により１４０℃で２時間加熱した。いくらかのＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ2Ｏで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を０．０１８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.48-2.65(m, 2H), 3.05-3.19(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.44-4.57(m, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.45-8.55(m, 2H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
水酸化リチウム（２．７８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（０．０１８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０１３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.49-2.68(m, 2H), 2.99-3.16(m, 2H), 4.39-4.55(m, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.50(dd, 1H).
工程３：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．０１３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（５．１ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．５２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．４ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を５．４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.45(s, 1H), 2.48-2.67(m, 2H), 2.97-3.18(m, 2H), 4.35-4.51(m, 1H), 6.09(br.s., 1H), 7.69(d, 1H), 8.46(dd, 1H), 8.77(d, 1H).
実施例１４２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェネチルアミノ）ニコチンアミド
工程１：２−（フェネチルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（０．１６１ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．４０６ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２ｍｌ）をマイクロ波照射により１６０℃で１時間加熱した。いくらかのＨ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２５０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.35(t, 3H), 2.96(t, 2H), 3.73-3.82(m, 2H), 4.30(q, 2H), 6.51(dd, 1H), 7.17-7.35(m, 5 H), 8.01(br.s., 1H), 8.11(dd, 1H), 8.29(dd, 1H).
工程２：２−（フェネチルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０４４ｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）を、２−（フェネチルアミノ）ニコチン酸エチル（０．２５０ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、さらに２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.87(t, 2H), 3.61-3.75(m, 2H), 6.59(dd, 1H), 7.14-7.35(m, 5 H), 8.05(dd, 1H), 8.14(br.s., 1H), 8.28(dd, 1H), 12.99(br.s., 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェネチルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（フェネチルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４８ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８７ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０２５ｍｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.72(s, 6 H), 2.39(s, 1H), 2.89-2.99(m, 2H), 3.67-3.78(m, 2H), 6.02(br. s., 1H), 6.46(dd, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.22-7.34(m, 4 H), 7.50(dd, 1H), 8.14(t, 1H), 8.22(dd, 1H).
実施例１４３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチンアミド
工程１：２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（０．１６１ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピルアミン（０．４６０ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２ｍｌ）を、マイクロ波照射により１６０℃で１時間加熱した。いくらかのＨ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．２８５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.38(t, 3H), 1.93-2.07(m, 2H), 2.68-2.80(m, 2H), 3.55(td, 2H), 4.32(q, 2H), 6.50(dd, 1H), 7.12-7.24(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 8.05(br.s., 1H), 8.11(dd, 1H), 8.27(dd, 1H).
工程２：２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０４８ｇ、２．００５ｍｍｏｌ）を、２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチン酸エチル（０．２８５ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、さらに２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２３６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.88(dt, 2H), 2.60-2.71(m, 2H), 3.44(t, 2H), 6.57(dd, 1H), 7.11-7.24(m, 3H), 7.24-7.33(m, 2H), 8.05(dd, 1H), 8.15(br.s., 1H), 8.24(dd, 1H), 13.01(br.s., 1H).
工程３：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４５ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０２５ｍｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０６３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6 H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.39(s, 1H), 2.68-2.77(m, 2H), 3.50(td, 2H), 6.05(br.s., 1H), 6.44(dd, 1H), 7.11-7.23(m, 3H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 8.10-8.23(m, 2H).
実施例１４４：５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（０．１５０ｍｌ、０．９８２ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェノキシ）−プロパン−１−アミン塩酸塩（０．６０６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１１ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２ｍｌ）をマイクロ波照射により１６０℃で１時間加熱した。いくらかのＨ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１９７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.38(t, 3H), 2.12(quin, 2H), 3.68(td, 2H), 4.04(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.82-6.90(m, 2H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.87(dd, 1H), 7.99(br.s., 1H), 8.17(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０２８ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）ニコチン酸エチル（０．１９７ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液を０℃で加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.96-2.06(m, 2H), 3.59(t, 2H), 4.02(t, 2H), 6.90-7.01(m, 2H), 7.04-7.17(m, 2H), 7.89(dd, 1H), 8.12(br.s., 1H), 8.30(d, 1H), 12.64-14.02(m, 1H).
工程３：５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０２５ｍｌ（０．２３８ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6 H), 2.11(quin, 2H), 2.39(s, 1H), 3.58-3.68(m, 2H), 4.02(t, 2H), 5.96(br.s., 1H), 6.82-6.90(m, 2H), 6.90-6.99(m, 2H), 7.30(dd, 1H), 7.97-8.05(m, 1H), 8.11(d, 1H).
実施例１４５：５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（０．１５０ｍｌ、０．９８２ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェノキシ）エタンアミン（０．１５２ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１１ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２ｍｌ）をマイクロ波照射により１６０℃で２時間加熱した。いくらかのＨ2Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を０．０５６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.38(t, 3H), 3.89(q, 2H), 4.09-4.15(m, 2H), 4.33(q, 2H), 6.83-6.91(m, 2H), 6.91-7.01(m, 2H), 7.88(dd, 1H), 8.06-8.15(m, 1H), 8.18(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（８．３２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）ニコチン酸エチル（０．０５６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０４５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.71-3.87(m, 2H), 4.12(t, 2H), 6.93-7.03(m, 2H), 7.06-7.18(m, 2H), 7.92(dd, 1H), 8.20(br.s., 1H), 8.34(d, 1H), 13.42(br.s., 1H).
工程３：５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３６ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、室温で４．５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.73(s, 6 H), 2.40(s, 1H), 3.83(q, 2H), 4.10(t, 2H), 6.01(br.s., 1H), 6.81-6.90(m, 2H), 6.90-6.99(m, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.99-8.19(m, 2H).
実施例１４６：５−クロロ−２−（３−エトキシプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（３−エトキシプロピルアミノ）ニコチン酸
プロピレングリコールモノエチルエーテル（０．２４０ｍｌ、２．０８６ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％、５．４１ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＥ（１０ｍｌ）を、室温で２時間攪拌した。２−アミノ−５−クロロニコチン酸（０．３ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．２４９ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。形成された沈殿をろ過し、少量のＤＣＥで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．１７１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.11(t, 3H), 1.78(quin, 2H), 3.37-3.45(m, 4 H), 3.48(t, 2H), 8.00(d, 1H), 8.17-8.31(m, 2H), 13.22(br.s., 1H).
工程２：５−クロロ−２−（３−エトキシプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（３−エトキシプロピルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４５ｍｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.20(t, 3H), 1.73(s, 6 H), 1.90(quin, 2H), 2.41(s, 1H), 3.38-3.61(m, 6 H), 6.06(s, 1H), 7.47(d, 1H), 8.06(t, 1H), 8.13(d, 1H).
実施例１４７：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロニコチン酸
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノール（０．１８３ｍｌ、１．３９１ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％、３．６２ｍｌ、１．７３８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＥ（１０ｍｌ）を、室温で２時間攪拌した。２−アミノ−５−クロロニコチン酸（０．２ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．１６６ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９１ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで５に調整し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。純粋でない生成物の混合物（０．４２ｇ、純度最大５０％）を次工程にそのまま用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.24(s, 9 H), 3.56-3.62(m, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 8.16(d, 1H), 8.27(d, 1H).
工程２：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロニコチン酸（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４２ｍｌ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７７ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０３ｍｍｏｌ）を、室温で週末の間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.20(s, 9 H), 1.73(s, 6 H), 2.39(s, 1H), 3.49-3.66(m, 4 H), 5.96(br.s., 1H), 7.46(d, 1H), 8.02(br.s., 1H), 8.13(d, 1H).
実施例１４８：５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）ニコチン酸
２−エトキシエタノール（０．１３７ｍｌ、１．３９１ｍｍｏｌ）、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％、３．５９ｍｌ、１．７３８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＥ（１０ｍｌ）を、室温で２時間攪拌した。２−アミノ−５−クロロニコチン酸（０．２ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．１６６ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９１ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１０ｍｌの水でクエンチした。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで５に調整し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０３９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.24(t, 3H), 3.57(q, 2H), 3.62-3.69(m, 2H), 3.71(d, 2H), 8.02-8.14(m, 2H), 8.25(d, 1H).
工程２：５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）ニコチン酸（０．０３９ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.21(t, 3H), 1.73(s, 6 H), 2.40(s, 1H), 3.53(q, 2H), 3.58-3.69(m, 4 H), 6.04(br.s., 1H), 7.48(d, 1H), 8.07(br.s., 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１４９：２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルアニリン（０．２１７ｍｌ、１．９３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４１９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 2.24(d, 3H), 3.93(s, 3H), 6.72(dd, 1H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.38(dd, 1H), 10.16(br.s., 1H).
工程２：２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０７７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４１９ｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整した。形成された沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．３１８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.19(d, 3H), 6.89(dd, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.81-7.92(m, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 10.60(br.s., 1H).
工程３：２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４７ｍｌ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８６ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍｌ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０６０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.22(d, 3H), 2.43(s, 1H), 6.15(br.s., 1H), 6.69(dd, 1H), 7.04-7.11(m, 1H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.58-7.73(m, 2H), 8.32(dd, 1H), 10.35(s, 1H).
実施例１５０：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ｐ−アニシジン（０．４９４ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物をＨ2Ｏで２回、２Ｍ ＨＣｌで２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１５０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.89(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.71(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.00(s, 1H).
工程２：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０２５ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．１５０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０９２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.83(s, 3H), 6.85(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.23(dd, 1H), 8.38(dd, 1H), 10.31(s, 1H), 13.61(br.s., 1H).
工程３：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０９２ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０５１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.43(s, 1H), 3.88(s, 3H), 6.15(br.s., 1H), 6.67(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 10.25(s, 1H).
実施例１５１：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリン（０．３８７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４５０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.94(s, 3H), 6.47(tt, 1H), 6.82(dd, 1H), 7.30-7.49(m, 2H), 8.27(dd, 1H), 8.43(dd, 1H), 10.40(br.s., 1H).
工程２：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０８２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４５０ｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整した。形成された沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．３９９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.80(tt, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.43-7.63(m, 2H), 8.30(dd, 1H), 8.47(dd, 1H), 10.69(s, 1H).
工程３：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４６ｍｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 6.19(br.s., 1H), 6.43(tt, 1H), 6.78(dd, 1H), 7.31-7.42(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.65(s, 1H).
実施例１５２：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−クロロ−５−（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４４９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０２７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−メチルニコチン酸メチル（０．１５６ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１４０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.00(s, 3H), 6.65(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.63(d, 1H).
工程２：２−クロロ−５−ホルミルニコチン酸メチル
Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）中の硝酸銀（０．１３９ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−（ジブロモメチル）ニコチン酸メチル（０．１４０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に加え、混合物をＮ2雰囲気下、室温で一晩攪拌した。無機の沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄した。ろ液の層を分離し、水相をＤＣＭで１回洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０７６ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 4.01(s, 3H), 8.62(d, 1H), 8.97(d, 1H), 10.14(s, 1H).
工程３：２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル
２−クロロ−５−ホルミルニコチン酸メチル（０．０７６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫酸トリフルオリド（０．２００ｍｌ、１．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応完了後、混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０７８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.99(s, 3H), 6.76(t, 1H), 8.32(dt, 1H), 8.66(dt, 1H).
工程４：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル（０．１０５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍｌ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（０．５ｍｌ）を、マイクロ波照射により１４０℃で７０分間加熱した。形成された沈殿をろ過し、少量のＡＣＮで洗浄した。ろ液を蒸発させ、ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）に再溶解した。水酸化リチウム（０．０２３ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで３に調整した。形成された沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．０２７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 2.48-2.66(m, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 4.38-4.49(m, 1H), 6.74(t, 1H), 8.29-8.33(m, 1H), 8.38(dt, 1H).
工程５：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）ニコチン酸（０．０３０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１２ｍｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１６ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２３ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物を３．９２ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.76(s, 6 H), 2.43(s, 1H), 2.46-2.63(m, 2H), 2.98-3.17(m, 2H), 4.33-4.48(m, 1H), 6.13(br.s., 1H), 6.60(t, 1H), 7.65-7.72(m, 1H), 8.29(q, 1H), 8.66(d, 1H).
実施例１５３：５−ブロモ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸エチル
１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸エチル（１．５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．３５９ｍｌ、６．４３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．８７６ｍｌ、１５．３０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを０℃に冷却し、水（１５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を１．０７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.26(t, 3H), 1.38(t, 3H), 3.50(qd, 2H), 4.32(q, 2H), 7.91(br.s., 1H), 8.18(d, 1H), 8.28(d, 1H).
工程２：５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸
メタノール（１０ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸エチル（１．０７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．６５９ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水で希釈した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。表題の化合物が沈殿し、ろ過した。表題の化合物を０．８１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.15(t, 3H), 3.43(q, 2H), 8.02(br.s., 1H), 8.10(d, 1H), 8.33(d, 1H).
工程３：５−ブロモ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（エチルアミノ）ニコチン酸（０．８１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７６０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３４ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７２７ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．４１７ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．６１７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.23(t, 3H), 1.73(s, 6 H), 2.41(s, 1H), 3.44(qd, 2H), 6.05(br.s., 1H), 7.57(d, 1H), 7.98(br.s., 1H), 8.20(d, 1H).
実施例１５４：５−エトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
工程１：２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸エチル
エタノール（１５ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸９７％（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．６ｍｌ、１１．６０ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器において１００℃で１３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を水で希釈し、混合物を１Ｍ ＮａＯＨの添加により中和した。形成された沈殿をろ過し、表題の化合物を１．０５７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29(t, 3H), 4.22(q, 2H), 6.06(s, 2H), 6.63(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 8.65(s, 1H).
工程２：２−アセトアミド−５−ヒドロキシ安息香酸エチル
エタノール（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．０５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．５４７ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間攪拌した。水を加え、形成された沈殿をろ過し、表題の化合物を０．９２７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40(t, 3H), 2.23(s, 3H), 4.36(q, 2H), 6.28(br.s., 1H), 7.09(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.85(br.s., 1H).
工程３：２−アセトアミド−５−エトキシ安息香酸エチル
乾燥アセトン（１０ｍｌ）中の２−アセトアミド−５−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．９２７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．３２８ｍｌ、１６．６２ｍｍｏｌ）を、７時間還流した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を０．９７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.39-1.45(dt, 6 H), 2.21(s, 3H), 4.04(q, 2H), 4.37(q, 2H), 7.10(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 8.60(d, 1H), 10.80(br.s., 1H).
工程４：２−アミノ−５−エトキシ安息香酸エチル
２−アセトアミド−５−エトキシ安息香酸エチル（１．０３８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を３時間還流した。反応混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で２回、およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を０．６９５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.38(t, 6 H), 3.98(q, 2H), 4.33(q, 2H), 6.63(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.38(d, 1H).
工程５：５−エトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸エチル
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−エトキシ安息香酸エチル（０．６９５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．２５４ｍｌ、３．４９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４７５ｍｌ、８．３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４０８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。この混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．３６９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.02(t, 3H), 1.37(m, 6 H), 1.62-1.77(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.97(q, 2H), 4.31(q, 2H), 6.64(d, 1H), 6.98-7.08(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.35(br.s., 1H), 7.46(d, 1H).
工程６：５−エトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸
メタノール（５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の５−エトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸エチル（０．３６９ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２４７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、室温で２日間攪拌した。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水に溶解した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１９１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.03(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.70(sxt, 2H), 3.16(t, 2H), 3.99(q, 2H), 6.68(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 7.49(d, 1H).
工程７：５−エトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−エトキシ−２−（プロピルアミノ）安息香酸（０．１９１ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１０８ｍｌ、１．０２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９７ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を８０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 0.99(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.67(q, 2H), 1.72(s, 6 H), 2.38(s, 1H), 3.06(t, 2H), 3.98(q, 2H), 6.27(br.s., 1H), 6.70(br.s., 1H), 6.92-6.97(m, 2H).
実施例１５５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロニコチン酸
２，５−ジクロロニコチン酸（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．９０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌの添加により４に調整した。それをＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．４７４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.43(s, 9 H), 8.01(d, 1H), 8.25(br.s., 1H), 8.28(d, 1H), 13.43(br.s., 1H).
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロニコチン酸（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５３ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．２７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７５ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を７７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.45(s, 9 H), 1.73(s, 6 H), 2.40(s, 1H), 5.95(br.s., 1H), 7.43(d, 1H), 7.96(br.s., 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１５６：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（０．２４５ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、銅（１０．８６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で１時間加熱した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌの添加により３に調整した。それをＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を０．３２０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.82-2.94(m, 2H), 2.95-3.09(m, 2H), 3.99-4.17(m, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.11(br.s., 1H), 8.34(d, 1H), 13.53(br.s., 1H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．３２０ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１３７ｍｌ、１．３００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２９９ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６７９ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を４４ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.74(s, 6 H), 2.42(s, 1H), 2.44-2.62(m, 2H), 2.93-3.15(m, 2H), 4.21-4.44(m, 1H), 5.99(br.s., 1H), 7.33(dd, 1H), 8.09(br.s., 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１５７：５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸エチル
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチルエステル（１．００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１．０９２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．５８９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.42(t, 3H), 4.40(q, 2H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.53-7.64(m, 2H), 7.98(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 9.96(br.s., 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
メタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸エチル（０．５８９ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３７５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈し、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を５２３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.10-7.21(m, 2H), 7.63-7.72(m, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 10.21(br.s., 1H).
工程３：５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．５２３ｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４８１ｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０９２ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．２６４ｍｌ、２．５０８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．３１０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 6.09(br.s., 1H), 6.94-7.07(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 8.18(d, 1H), 10.03(br.s., 1H).
実施例１５８：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．１９９ｍｌ、１．７０９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−イソプロピルアミン（０．１９３ｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）、銅（１０．８６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、ｐＨ０．１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。あわせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δppm 1.40(d, 3H), 5.20(spt, 1H), 8.00(dd, 1H), 8.22(d, 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチン酸（７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．９８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８７５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（５．８４μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。混合物を水で１回、１Ｍ ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40(d, 3H), 1.75(d, 6 H), 2.42(s, 1H), 5.04-5.22(m, 1H), 5.99(br.s., 1H), 7.35(dd, 1H), 8.01(d, 1H), 8.11(d, 1H).
実施例１５９：４−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：４−（４−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸
アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−クロロニコチン酸（２．００ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（１．６１９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で２０分間加熱した。その後反応混合物を濃縮し、水で希釈した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌの添加により２に調整した。表題の化合物を沈殿させ、ろ過し、真空乾燥した。表題の化合物を２．７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.05(d, 1H), 7.44(d, 2H), 7.59(d, 2H), 8.27(d, 1H), 8.88(s, 1H), 11.37(br.s., 1H).
工程２：４−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸（２４９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３０ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４８ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．１２６ｍｌ、１．２００ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。混合物を水２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を５３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.43(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.75(br. s., 1H), 8.08(d, 1H), 9.00(s, 1H), 10.93(br.s., 1H).
実施例１６０：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（０．３３１ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２６０ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）、銅（０．０１８ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．０４１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７８７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で１時間以上加熱した。混合物を濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、ｐＨを０．１Ｍ ＨＣｌの添加により３に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を４８ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 6.96(t, 1H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.93-8.07(m, 1H), 8.14(s, 1H), 10.88(br.s., 1H).
工程２：５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸（０．０４８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２６ｍｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を４．７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 6.09(br. s., 1H), 7.02(tt, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.57-7.67(m, 2H), 8.21(d, 1H), 10.03(br.s., 1H).
実施例１６１：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１３３ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７２ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）を、室温で２時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を水で希釈した。ｐＨを０．１Ｍ ＨＣｌの添加により３に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を１１９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.74(d, 2H), 7.98(d, 2H), 8.85(s, 1H), 8.97(s, 1H), 10.78(br.s., 1H).
工程２：Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３５３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２２ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を３３ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.79(s, 6 H), 2.46(s, 1H), 6.29(br.s., 1H), 7.61(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.57(s, 1H), 8.76(s, 1H), 10.97(br.s., 1H).
実施例１６２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
２，５−ジフルオロニコチン酸（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．６１ｍｌ、６２．９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１４０℃で３時間加熱した。過剰のアミンを蒸発させ、水を添加した。混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加により酸性にし、それを酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．８０１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.42(s, 9 H), 7.89(dd, 1H), 8.10(br.s., 1H), 8.30(d, 1H), 13.36(br.s., 1H).
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（１０６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０５３ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０．２７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水および１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を８０ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.45(s, 9 H), 1.73(s, 6 H), 2.40(s, 1H), 5.96(br.s., 1H), 7.26(dd, 1H), 7.71(br.s., 1H), 8.09(d, 1H).
実施例１６３：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロニコチンアミド
工程１：２，５−ジフルオロニコチン酸メチル
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２，５−ジフルオロニコチン酸（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．３４９ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）を、４０℃で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で５回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を４．４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.98(s, 3H), 8.12(td, 1H), 8.24(dd, 1H).
工程２：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸
アセトニトリル（３ｍｌ）中の２，５−ジフルオロニコチン酸メチル（０．１５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩（０．１２４ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４２ｍｌ、１．７３３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器において１２５℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（６ｍｌ）および水（３ｍｌ）で希釈した。水酸化リチウム（０．０６２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌの添加により１に調整した。表題の化合物を沈殿させ、ろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥した。表題の化合物を４７ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.54-2.65(m, 2H), 2.93-3.07(m, 2H), 4.31(br.s., 1H), 7.94(dd, 1H), 8.17(br.s., 1H), 8.33(d, 1H)
工程３：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロ−ニコチンアミド
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（４７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．７４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍｌ、０．７６４ｍｍｏｌ）および３−エチルペント−１−イン−３−アミン塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を１０．９ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.04(t, 6 H), 1.77-1.99(m, 2H), 2.17-2.33(m, 2H), 2.38-2.61(m, 3H), 2.93-3.22(m, 2H), 4.14-4.45(m, 1H), 5.89(br. s., 1H), 7.34(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１６４：２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．０６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．８８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍｌ、０．９７５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を４６ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, 3H), 1.72(s, 3H), 1.84-1.98(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.44(s, 1H), 2.45-2.59(m, 2H), 2.96-3.12(m, 2H), 4.23-4.41(m, 1H), 5.94(br. s., 1H), 7.32(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.12(d, 1H).
実施例１６５：２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−メトキシアニリン（０．３５４ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で５０分間加熱した。０．１ｍｌ（０．８７３ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−５−メトキシアニリンを加え、混合物を１２０℃で３０分間照射した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して精製した。表題の化合物を０．２９３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.78(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.48(dt, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.03-7.11(m, 1H), 7.42(dt, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.48(dd, 1H), 10.20(s, 1H).
工程２：２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０５１ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）を、２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．２９３ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２７３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.77(s, 3H), 6.46(dt, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.41(dt, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.44(dd, 1H), 10.59(br.s., 1H), 13.66(s, 1H).
工程３：２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０１０ｍｌ（０．０９６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.17(br.s., 1H), 6.29(dt, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.95-7.00(m, 1H), 7.31(dt, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 10.48(s, 1H).
実施例１６６：２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０１２ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.85-1.99(m, 1H), 2.12-2.26(m, 1H), 2.45(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.11(br.s., 1H), 6.29(dt, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.93-7.02(m, 1H), 7.30(dt, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.44(s, 1H).
実施例１６７：２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−メトキシアニリン（０．４８８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で５０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕することにより精製した。表題の化合物を０．４５１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.78(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.68(t, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.24(t, 1H), 7.59(t, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.48(dd, 1H), 10.16(s, 1H).
工程２：２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０７４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４５１ｇ、１．５４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４２１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.78(s, 3H), 6.67(t, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.25(t, 1H), 7.56(t, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 10.56(s, 1H).
工程３：２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０１０ｍｌ（０．０９６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.17(br.s., 1H), 6.50-6.59(m, 1H), 6.73(dd, 1H), 7.21(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.47(s, 1H).
実施例１６８：２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０１２ｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.85-2.00(m, 1H), 2.12-2.25(m, 1H), 2.45(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.11(s, 1H), 6.48-6.59(m, 1H), 6.74(dd, 1H), 7.21(t, 1H), 7.44(t, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.43(s, 1H).
実施例１６９：２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．３４０ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で４５分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．６３３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.68(td, 1H), 6.76(dd, 1H), 7.05(td, 1H), 8.08(ddd, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.39(dd, 1H), 10.30(br.s., 1H).
工程２：２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．１１０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．６３３ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を、まず、室温で２時間攪拌し、その後、４０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４９５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.85(s, 3H), 6.84(td, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.09(td, 1H), 8.13(ddd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 10.62(br.s., 1H), 12.48-15.12(m, 1H).
工程３：２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。翌朝、０．０１０ｍｌ（０．０９６ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンを加え、混合物を５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6 H), 2.42(s, 1H), 3.89(s, 3H), 6.16(br.s., 1H), 6.67(td, 1H), 6.72(dd, 1H), 7.02(td, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.86(ddd, 1H), 8.31(dd, 1H), 10.23(br.s., 1H).
実施例１７０：２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。翌朝、０．０１３ｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩および０．０３５ｍｌ（０．２００ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, 3H), 1.77(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.15-2.32(m, 1H), 2.43(s, 1H), 3.89(s, 3H), 6.11(br.s., 1H), 6.66(td, 1H), 6.73(dd, 1H), 7.02(td, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.88(ddd, 1H), 8.31(dd, 1H), 10.21(br.s., 1H).
実施例１７１：５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.88-2.01(m, 1H), 2.12-2.26(m, 1H), 2.46(s, 1H), 6.04(br.s., 1H), 6.92-7.09(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.50-7.59(m, 2H), 8.18(d, 1H), 9.99(s, 1H).
実施例１７２：５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（フェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０３２ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３２ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08(t, 3H), 1.74(s, 3H), 1.85-1.98(m, 1H), 2.12-2.27(m, 1H), 2.46(s, 1H), 6.05(br.s., 1H), 7.02(tt, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.60(dd, 2H), 8.21(d, 1H), 9.99(s, 1H).
実施例１７３：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロアニリン（０．３１０ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１３０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．５５４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.95(s, 3H), 6.76(dd, 1H), 6.84-6.95(m, 2H), 8.26(dd, 1H), 8.34-8.46(m, 2H), 10.19(br.s., 1H).
工程２：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．１００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．５５４ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４５５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.92(dd, 1H), 7.04-7.14(m, 1H), 7.34(ddd, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.39(dd, 1H), 8.46(td, 1H), 10.47(s, 1H), 13.69(br.s, 1H).
工程３：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２３ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6 H), 2.43(s, 1H), 6.16(br.s., 1H), 6.72(dd, 1H), 6.80-6.94(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 8.13-8.23(m, 1H), 8.29(dd, 1H), 10.23(br.s., 1H).
実施例１７４：２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08(t, 3H), 1.77(s, 3H), 1.94(dq, 1H), 2.17-2.31(m, 1H), 2.44(s, 1H), 6.12(br.s., 1H), 6.72(dd, 1H), 6.81-6.93(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 8.15-8.25(m, 1H), 8.29(dd, 1H), 10.20(br.s., 1H).
実施例１７５：５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２，５−ジフルオロニコチン酸メチル（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（０．５５５ｍｌ、５．７８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.96(s, 3H), 6.67-6.81(m, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.64-7.81(m, 1H), 8.00(dd, 1H), 8.31(d, 1H), 10.16(br.s., 1H).
工程２：５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０３３ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．１８ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１５９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.82(dddd, 1H), 7.23-7.39(m, 2H), 7.86(dt, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.47(s, 1H).
工程３：５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０４０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 6.11(br.s., 1H), 6.65-6.74(m, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.66-7.74(m, 1H), 8.24(d, 1H), 10.26(s, 1H).
実施例１７６：５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.11-2.26(m, 1H), 2.46(s, 1H), 6.06(br.s., 1H), 6.64-6.74(m, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.44(dd, 1H), 7.65-7.74(m, 1H), 8.24(d, 1H), 10.22(s, 1H).
実施例１７７：５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ニコチン酸（０．０５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０５５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, 3H), 1.72(s, 3H), 1.91(m, 1H), 2.08-2.23(m, 1H), 2.45(s, 1H), 2.46-2.61(m, 2H), 2.91-3.15(m, 2H), 4.24-4.44(m, 1H), 5.97(br.s., 1H), 7.50(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.24(d, 1H).
実施例１７８：２−（３−シアノフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−シアノフェニルアミノ）−５−フルオロニコチン酸（０．０２５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０１４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３６ｍｌ、０．２０４ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．００９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.76(s, 3H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.47(s, 1H), 6.09(br.s., 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.67(ddd, 1H), 8.20-8.31(m, 2H), 10.42(s, 1H).
実施例１７９：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシアニリン（０．２７８ｍｌ、２．３２１ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射により１３０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕することで精製した。表題の化合物を０．３２４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.82(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.49(dt, 1H), 6.78(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 10.42(br.s., 1H).
工程２：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０５６ｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．３２４ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を、まず室温で２時間攪拌し、次に４０℃で１．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．２９０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.75(s, 3H), 6.56(dt, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 8.25-8.35(m, 2H), 8.46(dd, 1H), 10.76(br.s., 1H).
工程３：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２２ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6 H), 2.42(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.16(br.s., 1H), 6.47(dt, 1H), 6.74(dd, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.11(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 10.39(br.s., 1H).
実施例１８０：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０２１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, 3H), 1.77(s, 3H), 1.83-1.99(m, 1H), 2.14-2.33(m, 1H), 2.43(s, 1H), 3.80(s, 3H), 6.12(br.s., 1H), 6.47(dt, 1H), 6.74(dd, 1H), 7.00(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.12(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 10.36(br.s., 1H).
実施例１８１：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および３−シアノ−４−フルオロアニリン（０．２５３ｍｌ、２．３２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で８０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４６１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.96(s, 3H), 6.84(dd, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.73(ddd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 10.34(s, 1H).
工程２：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０８１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４６１ｇ、１．７００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整した。形成された沈殿をろ過し、少量のＨ2Ｏで洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。表題の化合物を０．３６５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 6.96(dd, 1H), 7.48(t, 1H), 7.99(ddd, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.38(dd, 1H), 8.43(dd, 1H), 10.52(s, 1H), 13.80(br.s, 1H).
工程３：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０６８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6 H), 2.45(s, 1H), 6.21(br.s., 1H), 6.80(dd, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.67-7.73(m, 2H), 8.32(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.68(s, 1H).
実施例１８２：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０５２ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍｌ、０．８１６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.11(t, 3H), 1.77(s, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 2.15-2.27(m, 1H), 2.47(s, 1H), 6.17(s, 1H), 6.81(dd, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 8.32(dd, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.64(s, 1H).
実施例１８３：２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（０．３１６ｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１４０℃で６０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１５５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.96(s, 3H), 6.88(dd, 1H), 6.99(ddd, 1H), 7.86-7.98(m, 2H), 8.30(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 10.55(s, 1H),
工程２：２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０２７ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．１５５ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌを４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．１３７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.02(dd, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 8.07(t, 1H), 8.15(dt, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.49(dd, 1H), 10.77(s, 1H).
工程３：２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１３７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０６２ｍｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７９ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１２ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍｌ、０．５８６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．１１５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.78(s, 6 H), 2.45(s, 1H), 6.22(br. s., 1H), 6.84(dd, 1H), 6.95(ddd, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.85(dt, 1H), 7.92(t, 1H), 8.39(dd, 1H), 10.89(s, 1H).
実施例１８４：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．２００ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．１２７ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２８ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８２ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍｌ、１．８０９ｍｍｏｌ）を室温で６時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．１６５ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.45(s, 1H), 6.11(br. s., 1H), 6.64-6.79(m, 2H), 7.18-7.29(m, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.73-7.81(m, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.46(s, 1H).
実施例１８５：２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．２００ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．１２７ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２８ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８２ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１５ｍｌ、１．８０９ｍｍｏｌ）を室温で６時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．１４０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08(t, 3H), 1.77(s, 3H), 1.94(dq, 1H), 2.18-2.31(m, 1H), 2.44(s, 1H), 6.11(br.s., 1H), 6.73(dd, 1H), 6.89-7.02(m, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.28-8.41(m, 2H), 10.30(br.s., 1H).
実施例１８６：２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４６ｍｌ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で６時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.46(s, 1H), 6.13(br.s., 1H), 6.43(tt, 1H), 6.79(dd, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.62(s, 1H).
実施例１８７：２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０５０ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０２６ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２９ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４１ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０３２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.76(s, 3H), 1.88-2.02(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.46(s, 1H), 6.17(s, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.91-6.99(m, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.85(dt, 1H), 7.92(t, 1H), 8.39(dd, 1H), 10.86(s, 1H).
実施例１８８：２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ｍ−アニシジン塩酸塩（０．６１０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３９ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１３０℃で８０分間加熱した。０．５３９ｍｌ（３．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を１３０℃でさらに６０分間照射した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物とそのメチルエステルとの混合物を得た（９７ｍｇ）。水酸化リチウム（０．０１３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）中のこの混合物に０℃で加えた。室温で３時間攪拌した後、ＴＨＦを蒸発させた。いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．０６７ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.77(s, 3H), 6.64(dd, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.41-8.54(m, 2H), 10.87(s, 1H).
工程２：２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０３４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０１３ｍｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。０．０１３ｍｌ（０．１２２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチルプロパルギルアミンおよび０．０２２ｍｌ（０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．００９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.79(s, 6 H), 2.42(s, 1H), 3.82(s, 3H), 6.15(br.s., 1H), 6.52(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 7.29(m, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.35(dd, 1H), 10.34(s, 1H).
実施例１８９：２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０３４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０１６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０１８ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.07(t, 3H), 1.78(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.21-2.34(m, 1H), 2.43(s, 1H), 3.81(s, 3H), 6.10(br.s., 1H), 6.51(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 10.31(s, 1H).
実施例１９０：Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（フェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６９ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９８ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７１ｍｌ、０．９８０ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０５１ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.13-2.27(m, 1H), 2.44(s, 1H), 6.09(br.s., 1H), 6.68(dd, 1H), 7.02(tt, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.57-7.71(m, 3H), 8.31(dd, 1H), 10.25(s, 1H).
実施例１９１：２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０５７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８２ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍｌ、０．８２０ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.06(t, 3H), 1.60-1.79(m, 5 H), 1.79-2.03(m, 3H), 2.03-2.27(m, 5 H), 2.42(s, 1H), 4.05-4.24(m, 1H), 5.98(br.s., 1H), 6.48(dd, 1H), 7.45-7.61(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.20(dd, 1H).
実施例１９２：２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１５０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０７２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８０ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１３ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９７ｍｌ、１．１３０ｍｍｏｌ）を室温で６時間攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.13-2.25(m, 1H), 2.45(s, 1H), 3.88(s, 3H), 6.10(br.s., 1H), 6.67(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 10.21(s, 1H).
実施例１９３：２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．２７３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で３０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４４２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.72(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.14(ddd, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.36(dd, 1H), 10.10(br. s., 1H).
工程２：２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０７３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４２２ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．３１２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.85(s, 3H), 6.86(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.27(ddd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.37(dd, 1H), 10.52(br.s., 1H).
工程３：２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０４０ｍｌ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０６２ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 3.90(s, 3H), 6.15(br.s., 1H), 6.69(dd, 1H), 6.94-7.08(m, 1H), 7.19(ddd, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 10.32(s, 1H).
実施例１９４：２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍｌ、０．８０１ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.86-2.02(m, 1H), 2.11-2.26(m, 1H), 2.45(s, 1H), 3.90(s, 3H), 6.11(br.s., 1H), 6.69(dd, 1H), 7.01(dd, 1H), 7.18(ddd, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 8.30(dd, 1H), 10.28(s, 1H).
実施例１９５：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４６ｍｌ、０．８３９ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を０．０８３ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(dq, 1H), 2.12-2.26(m, 1H), 2.45(s, 1H), 6.12(br.s., 1H), 6.73(dd, 1H), 7.07(dt, 1H), 7.18(dddd, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.86(ddd, 1H), 8.32(dd, 1H), 10.42(s, 1H).
実施例１９６：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
工程１：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル
２−フルオロニコチン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−メトキシアニリン（０．３０５ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射により１２０℃で２０分間加熱した。いくらかのＤＣＭを加え、混合物を水で２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．４６４ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 3.93(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.75(dd, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.53(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.39(dd, 1H), 10.24(s, 1H).
工程２：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸
水酸化リチウム（０．０７６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸メチル（０．４６４ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で週末の間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、いくらかの水を加え、混合物をＤＣＭで１回抽出した。水相のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで４に調整し、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。表題の化合物を０．３９０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.87(s, 3H), 6.91(dd, 1H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.59(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 10.51(s, 1H), 13.65(br.s., 1H).
工程３：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０７０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．０２６ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．５２７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０４９ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.77(s, 6 H), 2.44(s, 1H), 3.92(s, 3H), 6.16(br.s., 1H), 6.72(dd, 1H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.33(dd, 1H), 10.46(s, 1H).
実施例１９７：２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）ニコチン酸（０．０７０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（０．０３４ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３７ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．５２７ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。いくらかのＤＣＭを加え、有機相を１Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物を０．０８０ｇ得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.86-2.00(m, 1H), 2.13-2.26(m, 1H), 2.46(s, 1H), 3.92(s, 3H), 6.11(s, 1H), 6.72(dd, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.41(t, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.33(dd, 1H), 10.42(s, 1H).
実施例１９８：２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（４００ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（３９６ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９．８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２００ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−メチル−１−ペンチン塩酸塩（２７６ｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を２５５ｍｇ得た。
1H NMR(400 MHz, , CDCl3) δppm 1.09(t, 3H), 1.75(s, 3H), 1.93(m, 1H), 2.10-2.27(m, 1H), 2.45(s, 1H), 6.10(br.s., 1H), 6.68(dd, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.59(dd, 2H), 7.65(dd, 1H), 8.28(dd, 1H), 10.24(s, 1H).
すでに上述したように、式Ｉの化合物は、興味深い薬理学的特性を示す。すなわち、それらは、ＴＲＰＡ１活性を示す。この活性は、以下に示す薬理試験により証明されている。
実験１：インビトロでのＴＲＰＡ１活性の測定
本開示の説明的な実施例は、Wei et al., Anesthesiology 111 (2009) 147-154に説明されている手法によりＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングされた。結果を表１に示す。
Figure 0006226991
式Ｉの化合物のインビボ作用は、フォン・フレイ・ヘア（von Frey hair）テストを用いてラットにおけるフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）誘導機械的アロデニアの測定により証明することができる。ラットにおけるフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）誘導機械的過敏症（da Costa et al., Pain, 2010, vol.148, 431-437; Petrus et al., Molecular Pain, 2007, vol.3, 40）は、０．０７ｇ〜２６ｇのフォン・フレイ・ヘアを用いて測定される。軽い触刺激への５０％応答閾値（ｇ）は、上下パラダイムを用いて定量化される（Dixon, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1980, vol.20, 441-462; Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol.53, 55-63）。機械的侵害閾値は、物質投与前（基準閾値、０日）、ＣＦＡ（２５μｇ、ｉ．ｐｌ．）注射２日後、およびその後、実験化合物投与の２日目に測定した。試験は、概日周期の明るい部分の間（６：００〜１８：００の間）行った。ラットは、足への完全なアクセスを可能とする底が金網の観察チャンバー中に置かれる。馴化は、チャンバー探索や主な身づくろい行動が終わるまで、すなわち、およそ１０〜１５分間認められる。試験領域は、右後ろ足の足底中央である。試験は、４ｇのフォン・フレイ・ヘアを、足に対して、わずかな座屈を生じさせるのに十分な力で足底表面に垂直に置くことにより開始し、おおよそ８秒間保持する。陽性応答は、ヘアの除去直後に、足を素早く引込める、および／または後ろへ下る場合に記される。触刺激は、上向きであろうと下向きであろうと連続様式で適用される。最初に選択されたヘアに足の引込め応答がない場合（陰性応答）、より強い刺激が置かれ、足引込め事象が起こった場合、次に弱い刺激が選択される。５０％閾値は、Dixon(1980)による臨界的な６つのデータポイントを集計することにより決定される（すべての応答が表にされ、そして応答閾値が最初に交差するとすぐに、これらの臨界的データポイントの集計が開始される）。得られた応答パターンは、Ｘ＝陽性応答、０＝陰性応答、および５０％応答閾値は、以下の式を用いて内挿されるように示される。
Figure 0006226991
 Ｘｆ＝使用された最終フォン・フレイ・ヘアの値（ｌｏｇ）、ｋ＝陽性／陰性応答のパターンに対して計算された値（Dixon 1980, Chaplan et al. 1994）、δ＝刺激間の平均差（ｌｏｇ）。閾値に基づき、以下のパラメータを計算した。
％拮抗＝（化合物後の閾値−ＣＦＡ後の閾値）／（基準レベル閾値−ＣＦＡ後の閾値）×１００％
繰り返し投与設定において、接触性アロデニア試験は、ＣＦＡの１日後からＣＦＡの３日後までに開始する。したがって、１日目は、実験化合物の急性作用を表し、２日目と３日目は、実験化合物の繰り返し投与の効果を示す。
式Ｉの化合物は、ＴＲＰＡ１拮抗作用を示す。本発明は、したがって、医薬として使用するための化合物を提供する。ＴＲＰＡ１受容体活性によって介在される障害、状態または疾患の治療において使用するための化合物も提供される。さらに、ＴＲＰＡ１受容体活性によって介在される障害、状態または疾患の治療のための方法も提供される。その方法においては、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量が、その治療を必要とする、ヒトなどの哺乳類に投与される。ＴＲＰＡ１受容体活性によって介在される障害、状態または疾患の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供される。
本発明の一実施形態においては、ＴＲＰＡ１受容体活性により介在される上述の障害、状態または疾患は、喘息、咳、アロデニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、催涙ガスによる炎症、糖尿病性多発神経障害、睡眠不足誘導疼痛、睡眠不足誘導アロデニア、神経性炎症、線維筋痛、糖尿病における掻痒、薬物誘導掻痒、虫刺され誘導掻痒、かゆみ、神経原性かゆみ、神経障害性かゆみ、心因性かゆみ、機械的過敏症、片頭痛、神経因性疼痛、神経損傷誘導神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、腰痛、パーキンソン痛、帯状疱疹痛、三者神経痛、糖尿病におけるニューロパシー、環境化学物質誘導ニューロパシー、パーキンソン病におけるニューロパシー、アルコール誘導ニューロパシー、抗がん剤誘導ニューロパシーおよび疼痛、抗がん剤誘導寒冷過敏症、糖尿病性自律神経障害、心臓血管自律神経障害、消化管自律神経障害、多渇症、原発性多飲症、夜間頻尿、過活動膀胱、***障害、発汗障害、原発性頭痛、歯痛、歯の冷感過敏症、耳痛、眼痛、脊髄損傷誘導疼痛、脳卒中後の疼痛、膵炎痛、炎症痛、内臓痛、胃痛、腹痛、やけど誘導疼痛およびアロデニア、中枢性疼痛、腹腔痛、寒冷痛、寒冷過敏、凍傷誘導疼痛、陣痛、筋骨格痛、吐き気、嘔吐、薬物誘導性吐き気および嘔吐、放射線誘導疼痛およびアロデニア、オピオイド耐性術後痛、急性痛、虫刺され誘導疼痛、じんましん、二日酔い頭痛、神経心臓性失神、糖尿病、重症敗血症、敗血症ショック、敗血症誘導認識機能障害、重症敗血症後の認識機能症障害、脳卒中誘導認識機能障害、認識機能障害、てんかん、多発性硬化症、神経変性疾患、せん妄、脊髄損傷、痛風痛、アストログリオーシス、アシドーシス誘導疼痛、代謝性アシドーシス誘導疼痛、アシドーシス誘導ニューロパシー、代謝性アシドーシス誘導ニューロパシー、アレルギー性接触皮膚炎または糖尿病性網膜症であり、例えば神経障害性疼痛、糖尿病性多発性神経障害における疼痛、術後痛、がん痛、片頭痛、喘息、咳、変形性関節症における疼痛、リウマチ性関節炎における疼痛、炎症性大腸炎、または糖尿病である。
本開示の化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に、その投与に有用で、少なくとも１つの式Ｉの活性化合物を、薬学的に許容され得、かつ有効な量で、当該技術分野において公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と共に含む医薬製剤によって投与することができる。その医薬製剤の製造は、当該技術分野において公知である。
その治療を必要とする対象に投与されるべき治療用量は、投与される化合物、治療される対象の種、年齢および性別、治療される特定の症状、ならびに投与経路や投与方法により変わるが、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対して、経口投与の典型的な投薬量は、１日当たり、１０ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の典型的な投薬量は、１ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本開示の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上の他の有効成分と併用して（それぞれの組成物で、または一部またはすべての活性成分が単一組成物中に配合される）、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、患者に投与される。薬学的に適切な賦形剤には、慣例的に使用される賦形剤や処方助剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。
本開示の化合物は、一般的に既知の医薬製造法を用いて剤形に製剤化される。剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、エマルジョン、懸濁液、または溶液などが挙げられる。投与経路やガレン的形式により、製剤中の活性成分の量は、典型的には、０．０１重量％と１００重量％との間で変えることができる。
当業者は、本明細書中に記載された実施形態が、本発明の概念から逸脱することなく改変できることを十分理解するであろう。また、当業者は、本発明が、開示した特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内である実施形態の改変をも包含することを意図されていることを理解する。

Claims (19)

  1. 式Ｉ
    Figure 0006226991
     式中、
    ＡおよびＢは、それらの結合している原子と共に
    Figure 0006226991
     （式中、＊および＊’が記された原子が親分子部分に結合する）
    を形成し；
    Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚは、ＣＲ4またはＮであり、ただしＹまたはＸがＮである場合はＺはＮではなく；
    Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノまたはジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）、またはＣＮであり；および
    Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    または、Ｒ1とＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１つの更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはハロゲンである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している炭素環原子と共に、縮合５、６または７員飽和または不飽和炭素環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはハロゲンである１つまたは２つの置換基で置換されている
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、ただし、２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミドまたはＮ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミドではない。
  2. ＡおよびＢが、それらが結合する原子と共に、
    Figure 0006226991
     式中、
    Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚは、ＣＲ4またはＮである
    を形成し；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはＣＮである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、またはＣＮであり；および
    Ｒ6が、Ｈ、またはハロゲンであり；
    または、Ｒ1とＲ6が、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、０個の更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである２つの置換基で置換されており；
    またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している炭素環原子と共に、Ｏである１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていない請求項１記載の化合物。
  3. ＡおよびＢが、それらが結合する原子と共に、
    Figure 0006226991
     式中、
    Ｘは、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚは、ＣＲ4またはＮである
    を形成し；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、またはフェノキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、またはシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、またはＣＮであり；および
    Ｒ6が、Ｈ、またはハロゲンであり；
    または、Ｒ1とＲ6が、それらが結合している原子と共に、Ｒ1が結合している窒素原子に加えて、０個の更なるヘテロ原子を含む縮合５または６員飽和または不飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていないか、または各々独立して（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである２つの置換基で置換されており；
    またはＲ4およびＲ5が、それらが結合している炭素環原子と共に、Ｏである１つまたは２つのヘテロ原子を含む縮合５、６または７員飽和複素環を形成し、該複素環は置換されていない請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｘが、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙが、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
    Ｒ6が、Ｈ、またはハロゲンである
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘが、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙが、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
    Ｒ6が、Ｈまたはハロゲンである
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘが、ＣＲ5であり；
    Ｙが、ＣＲ6であり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−であり；および
    Ｒ6が、Ｈまたはハロゲンである
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘが、ＣＲ5であり；
    Ｙが、Ｎであり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはフェニルであり、該シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、またはフェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；および
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−である
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘが、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｙが、ＣＲ6またはＮであり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、フェニルであり、該フェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｓ−であり；および
    Ｒ6が、Ｈまたはハロゲンである
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘが、ＣＲ5であり；
    Ｙが、Ｎであり；
    Ｚが、ＣＲ4であり；
    Ｒ1が、フェニルであり、該フェニルは、置換されていないか、または各々独立してハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシである１つまたは２つの置換基で置換されており；
    Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
    Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；および
    Ｒ5が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｓ−である
    請求項１〜５、７および８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＸがＣＲ5であり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＲ4である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ＸがＣＲ5であり、ＹがＣＲ6であり、そしてＺがＣＲ4である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド、
    ６−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
    ８−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルボキサミド、
    ７−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド、
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（シクロブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（シクロブチルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
    ２−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ５−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４−シアノ−２−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トルフルオロプロピルアミノ）ニコチンアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−ブロモ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−ヨード−２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−フルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（イソペンチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）ベンズアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド、
    ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３，５−ジメチルヘクス−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）ベンズアミド、
    ４，５−ジフルオロ−２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルヘクス−１−イン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（メチルチオ）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    ２−（シクロプロピルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（３，４−ジメチルペント−１−イン−３−イル）−２−（エチルアミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミド、
    ２−（イソブチルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    ２−（シクロプロピルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ２−（イソプロピルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ４−メチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ５−クロロ−３−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ５−メトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（３−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−フルオロベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ベンズアミド、
    ２−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロベンズアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    ４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ６−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ６−クロロ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−モルホリノニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ２，３−ジメチル−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド、
    ２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（プロピルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
    ２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
    ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    ２−（３，３−ジフルオロクロロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）イソニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロプロピルアミノ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド、
    ３−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（６−シクロペンチルピリジン−３−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェネチルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（３−フェニルプロピルアミノ）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（３−エトキシプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（２−エトキシエチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−ブロモ−２−（エチルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−エトキシ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）ベンズアミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）ニコチンアミド、
    ４−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−エチルペント−１−イン−３−イル）−５−フルオロニコチンアミド、
    ２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
    ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ５−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ５−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−シアノフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−シアノ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−シアノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）−２−（フェニルアミノ）ニコチンアミド、
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ニコチンアミド、
    ２−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド、または
    ２−（４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチルペント−１−イン−３−イル）ニコチンアミド
    である請求項１記載の化合物。
  13. 医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＴＲＰＡ１受容体活性により介在される障害、状態または疾患の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 障害、状態または疾患が、神経障害性疼痛、糖尿病性多発性神経障害における疼痛、術後痛、がん性疼痛、片頭痛、喘息、ＣＯＰＤ、咳、変形性関節症における疼痛、リウマチ性関節炎における疼痛、炎症性大腸炎、または糖尿病である請求項１４記載の化合物。
  16. 請求項１記載の少なくとも１つの化合物を有効量含むＴＲＰＡ１受容体活性により介在される障害、状態または疾患の治療のための医薬。
  17. 障害、状態または疾患が、神経障害性疼痛、糖尿病性多発性神経障害における疼痛、術後痛、がん性疼痛、片頭痛、喘息、ＣＯＰＤ、咳、変形性関節症における疼痛、リウマチ性関節炎における疼痛、炎症性大腸炎、または糖尿病である請求項１６記載の医薬。
  18. 少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 組成物が、さらに少なくとも１つの他の活性成分を含む請求項１８記載の医薬組成物。
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