JP4424728B2 - 置換フェニルプロピオン酸誘導体の新規な安定結晶とその製法 - Google Patents
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Description
本発明は,式(I)
で表される(S)−2−[[3−[N−[4−[(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモイル]−4−メトキシフェニル]メチル]ブタン酸(以下化合物(I)と言う。)の安定な結晶形とその製造方法に関する。
背景技術
化合物(I)はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR)アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な化合物であり、特開2000−55367に開示した方法によって製造されていた。
化合物(I)を医薬品として工業的スケールで製造するために、均質で安定性に優れた結晶を見出し、かつその製造方法を確立することにある。
発明の開示
化合物(I)の物性や製造方法の研究・開発を進めて来たところ、従来の方法(特開2000−55367)により得られる結晶(旧型結晶と言う)とは異なる、より安定で均質性に富む新型結晶が工業的スケールで得られることを見出し、本発明を完成させたものである。即ち、従来の方法に従って製造された化合物(I)の粗結晶を適切な溶媒で再結晶すると、旧型結晶より高融点を示す安定で均質な結晶(新型結晶と言う)が得られることが判明した。さらにこの新型結晶を酸塩基処理により精製を行うと、結晶中に残留溶媒を含まない状態の新型結晶を取り出せることが明らかとなった。また、従来法によって得られた旧型結晶をさらに上述のような適当な溶媒で再結晶を行うことにより、本発明の新型結晶に変換できることも確認された。このようにして医薬品原末としてより好ましい性状を有する化合物(I)の新型結晶とその製造法を見出し、本発明を完成させたものである。
化合物(I)の新型結晶はX線粉末回折において、少なくとも17.7°、19.0°及び24.1°に回折角度(2θ)を示すことを特徴とする結晶である。また従来の結晶より、高融点を有するものである。
化合物(I)の新型結晶は、通常、反応終了後に得られた粗結晶を、適当な溶媒で再結晶した後、引き続いて酸塩基処理で精製すれば、再現性よく得ることができる。
再結晶に用いる溶媒としては、エタノール等の低級アルコール類、含水低級アルコール類があげられる。好ましい溶媒としては、含水エタノール又は含水イソプロピルアルコールであり、先にアルコールに溶解後、水を加えても良い。酸塩基処理としては、再結晶より得られた新型結晶を一般的な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液に溶解、加温下、好ましくは50℃前後に一般的な酸、好ましくは塩酸で中和、析出結晶を濾過、水洗することにより実施される。
本発明よって得られる新型結晶は吸湿性が無く、製造上で安定した供給が可能であり、かつ残留有機溶媒が無い。このような新型結晶は化合物(I)の工業的生産に極めて有利である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって何等の制限を受けるものではない。
<実施例1>
(S)−2−[[3−[N−[4[(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモイル]−4−メトキシフェニル]メチル]ブタン酸(化合物(I))の新型結晶の製造
5−[3−[4−(R)−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−(S)−エチル−3−オキソプロピル]−2−メトキシ安息香酸ベンジルエステル104g(0.207mol、特開2000−55367(実施例165))/酢酸エチル(AcOEt)728mLの溶液に、10%パラジウム炭素(Pd−C)(乾燥品)6.93gを加え、水素雰囲気下、内温35℃で5時間撹拌した。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、無色油状物の5−[3−[4−(R)−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−(S)−エチル−3−オキソプロピル]−2−メトキシ安息香酸を得た。この油状物を脱水ジメチルホルムアミド(DMF)413mLに溶解,トリエチルアミン(Et3N)62.9g(0.622mol)を加え、氷水冷下撹拌した。内温5℃でクロロギ酸エチル22.5g(0.207mol)を滴下し(内温8℃に上昇)、その後1時間撹拌した。[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルアミン塩酸塩55.2g(0.218mol)を内温6℃で投入し、1時間撹拌した。反応液を水826mLに注ぎ、酢酸エチルで2回(516mL,309mL)抽出した。
酢酸エチル層を合一し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(NaOH aq.)207mL,水405mL、飽和食塩水36mLで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。室温で2時間減圧乾燥(真空ポンプ)し、N−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−[3−[4−(R)−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−(S)−エチル−3−オキソプロピル]−2−メトキシベンズアミドの淡黄色油状物を126g得た。この油状物をテトラヒドロフラン(THF)806mLに溶解、精製水202mLを加え、氷水冷下撹拌した。この溶液に内温8℃で31%過酸化水素水(H2O2)91mL(0.829mol)を10分間で滴下した。次いで、水酸化リチウム1水和物(LiOH・H2O)13.9g(0.332mol)/精製水556mL溶液を内温8〜10℃で80分間で滴下、更に1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(NaHSO3)86.2g/精製水432mL溶液を20分間で滴下後、1時間撹拌した。静置後水層を分取し、酢酸エチル259mLで抽出した(水層pH1.33:pHメータ)。有機層を合一し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル518mLに溶かし、冷水415mLで洗浄後、氷水570mLと1mol/L NaOH aq.570mLで調製した冷アルカリ水溶液で2回抽出した。水層を合一し、6mol/L塩酸(HCI aq.)273mLを加えた後、酢酸エチル829mL、311mLで抽出した。酢酸エチル層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液270mL(洗液のpH7.38:pHメータ)、飽和食塩水41mLで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル207mL、イソプロピルアルコール(IPA)21mLを加えて加熱溶解後、ヘキサン311mLを加えた。室温放冷下撹拌し、内温30℃で氷水冷撹拌した。内温10℃以下で1時間撹拌後,内温6℃で析出晶をろ取した。ヘキサン/酢酸エチル(3:1)混液173mLで洗浄後、50℃で3時間送風乾燥し、化合物(I)の粗結晶を75.0g得た。粗結晶75.0gをエタノール(EtOH)483mLに加熱溶解後、精製水257mLを加えた。水冷撹拌後、内温25℃で氷水冷却し、内温10℃以下で1時間撹拌した。内温4℃で析出晶をろ取し、25%EtOH/水357mLで洗浄後、1時間通風乾燥した。50℃で恒量になるまで乾燥し、本願化合物を73.3g(収率 78%)得た。
更に、この結晶73.3gを精製水344mLにけん濁し、0.5mol/L NaOH aq.390mLを加えて溶解後、ろ過した。ろ液を内温45〜50℃に加熱し、0.5mol/L HCl aq.89mLを加えた後、5分間撹拌した。次いで、0.5mol/L HCl aq.444mLを滴下し後,水冷して内温25℃とした。析出した結晶をろ過し、精製水733mLで洗浄後、65℃で8時間送風乾燥し、白色結晶性粉末の化合物(I)の新型結晶を72.6g(収率 78%)得た。
融点:132〜133℃(熱板法).
質量分析:EI−MS(m/z):235,451(M+,base peak).
旋光度:[α]D 25+29°(C=1.0,MeCN).
元素分析:Anal.Calcd.for C26H26FNO5(MW 451.49):C,69.17;H,5.80;N,3.10.
Found:C,69.03;H,5.84;N,3.11.
NMRスペクトル:1H−NMR(DMSO−d6,ppm,400MHz)δ:0.85(3H,t,J=7.8Hz),1.41〜1.53(2H,m),2.38〜2.45(1H,m),2.65(1H,dd,J=6.4,13.7Hz),2.76(1H,dd,J=8.3,13.7Hz),3.85(3H,s),4.45(2H,d,J=6.4Hz),6.93〜6.97(2H,m),7.01〜7.05(3H,m),7.16〜7.22(2H,m),7.27(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz),8.66(1H,t,J=6.4Hz),12.09(1H,s).
純度試験:HPLC相対純度;99.9%[HPLC条件:測定波長;210nm,カラム;Inertsil ODS−3(4.6mmID×250mm),プレカラム;Inertsil ODS−3(4.0mmID×10mm),移動相;MeCN/薄めたリン酸(1→1000)=60:40,カラム温度;30℃,流量;1.0mL/min,注入量(溶媒);4μg/2μL(MeCN)].
光学純度試験:HPLC相対純度;100%ee[HPLC条件:測定波長;210nm,カラム;CHIRALPAK AD−RH(4.6mmID×150mm),プレカラム;Inertsil ODS−3(4.0mmID×10mm),移動相;薄めたリン酸(1→1000):アセトニトリル(MeCN)=55:45,カラム温度;40℃,流量;1.0mL/min,注入量(溶媒);4μg/2μL(MeCN)].
<実施例2>
(S)−2−[[3−[N−[4[(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモイル]−4−メトキシフェニル]メチル]ブタン酸(化合物(I))の新型結晶の製造
5−[3−[4−(R)−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−(S)−エチル−3−オキソプロピル]−2−メトキシ安息香酸ベンジルエステル50.2g(100mmol、特開2000−55367実施例165)/酢酸エチル(AcOEt)351mLの溶液に、10%パラジウム炭素(Pd−C)(乾燥品)3.34gを加え、水素雰囲気下、35℃で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧濃縮し、無色油状物(41.2g)を得た。得られた油状物(41.2g)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド200mL溶液にトリエチルアミン(30.4g,300mmol)を加え後、氷水冷却下、内温5℃でクロロぎ酸エチル(10.0mL,105mmol)を加えた後、1時間撹拌した。混合物に[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルアミン塩酸塩(26.6g,105mmol)を投入し、1時間撹拌した。反応液に水400mLを加えた後、混合物を酢酸エチル(200mL×2回)で抽出し、酢酸エチル層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(100mL)、水(200mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、黄色油状物(61.1g)を得た。
得られた油状物(61.1g)のテトラヒドロフラン−水(4:1)混液488mL溶液に、氷水冷却下、内温8℃で31%過酸化水素水(43.9mL,400mmol)を加えた後、水酸化リチウム1水和物(6.71g,160mmol)の水268mL溶液を内温8℃で20分間で滴下し、その後2時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム(41.6g)の水(208mL)溶液を滴下し、1時間撹拌した後、静置した。有機層を分取し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(550mL×2回)で抽出した。水層を合わせ、6mol/L塩酸(125mL)を加え(pH1.91)、酢酸エチル(400mL、150mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(127mL、洗液のpH6.95)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体(50.2g)に酢酸エチル(50mL)、IPA(5mL)を加え、加熱還流して溶解させた後、ヘキサン(76mL)を加え内温65℃とした。室温放冷下で撹拌し(内温59℃で晶析開始)、その後内温30℃で氷水冷却し、内温10℃以下で1時間撹拌した。析出晶をろ取し(内温6℃)、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)混液(126mL)で洗浄後、50℃で5時間送風乾燥し、化合物(I)の粗結晶を35.0g得た。得られた粗結晶35.0gにエタノール(228mL)を加え、加熱溶解した(内温50℃)後、ろ過し、ろ液に精製水(121mL)を加え、水冷撹拌した(内温38℃で晶析開始)。晶析後、1時間撹拌し、内温25℃で氷水冷却し、内温10℃以下で1時間撹拌した。析出晶をろ取し(内温6℃)、25%エタノール水(126mL)で洗浄後、50℃で13.5時間送風乾燥し、白色針状の化合物(I)の新型結晶を34.7g(77%)得た。
mp 131℃(熱板法).
[α]D 24=+30°(c=1.0,アセトニトリル).
Anal.Calcd C26H26FNO5(MW 451.49):C,69.17;H,5.80;N,3.10.
Found:C,69.19;H,5.64;N,3.34.
EI−MS m/z:235,451[M+].
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.42−1.54(2H,m),2.39−2.46(1H,m),2.65(1H,dd,J=5.9Hz,13.7Hz),2.76(1H,dd,J=8.3Hz,13.7Hz),3.85(3H,s),4.45(2H,d,J=6.4Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.00−7.05(3H,m),7.17−7.23(2H,m),7.27(1H,dd,J=2.4Hz,8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),8.66(1H,t,J=5.9Hz),12.08(1H,s).
<実施例3>結晶形の変換
従来法(特開2000−1576000号の実施例174)により得た化合物(I)の旧型結晶(融点:95〜96℃)1.53gをエタノール9.9mLに加熱溶解(45℃)した。水5.4mLを加え、放冷、次いで氷水にて冷却後(5℃)、析出結晶を濾過、25%エタノール水7.5mLで洗浄した。これを50℃で2時間減圧乾燥し、化合物(I)の新型結晶1.48g(96.7%)を得た。
融点: 132〜133℃(熱板法)
<試験例1> 粉末X線回折測定
粉末X線回折は理学社製X線回折装置RINT2200広角ゴニオメータを用い、CuKα線により測定した。本実施例化合物の結晶における回折角度(2θ)及び相対強度(cps)は図1に示した。従来の方法で得られた結晶(旧型結晶)の粉末X線回折パターンは図2に示した。この結果、本発明の実施例で得られた結晶は少なくとも2θ=17.7°、19.0°及び24.1°に特徴的な回折パターンを示し、従来の結晶とは異なるものであった。
<試験例2> 示差熱分析(DTA)及び熱重量測定(TG)
結晶の熱的安定性を熱分析装置(SII:TG/DTA6200)を用いて比較した。図3は化合物(I)の新型結晶の、図4は旧型結晶の熱分析チャート及び熱重量測定である。新型結晶では131.4℃から転移による吸熱現象が見られ、132.0℃に融解による吸熱ピークを示した。一方、旧型結晶では109.7℃に吸熱ピークを示した。またいずれも重量変化は、認められなかった。このことから、新型結晶は熱的に安定した結晶であることが明らかとなった。
産業上利用可能性
従来の方法により得られる化合物(I)の結晶を、低級アルコール系の適切な溶媒で再結晶して新型結晶を得、更に酸塩基処理することにより、残留有機溶媒の無く、安定で均質な新型結晶を得ることができる。本発明により提供される均質で安定な新型結晶は吸湿性が無く、製造上で安定した供給が可能であり、化合物(I)の工業的生産に極めて有利である。
【図面の簡単な説明】
図1 本発明の新型結晶の粉末X線回折図。
図2 旧型結晶の粉末X線回折図。
図3 本発明の新型結晶の熱分析図。
図4 旧型結晶の熱分析図。
Claims (3)
- X線粉末回折において、少なくとも17.7°、19.0°及び24.1°に回折角度(2θ)を示すことを特徴とする(S)-2-[ [3-[N-[4[(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル]カルバモイル]-4-メトキシフェニル]メチル]ブタン酸(化合物(I))の新型結晶。
- 化合物(I)を低級アルコール又は水を含有する低級アルコールから再結晶した後、酸塩基処理することを特徴とする請求項1に記載の新型結晶の製造方法。
- 請求項1記載の結晶を含有してなる医薬。
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