CN1593393A

CN1593393A - 维生素k1液体型组方及其制剂

Info

Publication number: CN1593393A
Application number: CN 200410020949
Authority: CN
Inventors: 邓意辉; 吴琼
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2004-07-09
Publication date: 2005-03-16

Abstract

本发明公开了一种维生素K₁液体型组方及其制剂以及制备方法，该制剂具有装量准确、有效成分溶出吸收快、质量稳定、携带给药方便的特点。该组方由维生素K₁和溶剂等组成，采用此液体型维生素K₁，可制成软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂，溶剂分为油溶性和水溶性两类。所说的软胶囊，每粒软胶囊含维生素K₁ 2－20mg并含药用辅料。称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，再加入适量水密闭，明胶溶解后加入甘油、抽真空脱气2小时，静置待用；将助悬剂加入稀释剂中，称取维生素K₁与溶剂混合，混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，静置；将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，干燥两天，将胶丸洗涤，得维生素K₁软胶囊半成品。

Description

维生素K1液体型组方及其制剂

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种维生素K₁液体型组方及其制剂。

背景技术：

维生素K₁，其化学名称为：2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。本品为维生素类药，是肝脏合成因子□、□、□、□所必须的物质。维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。维生素K与血液凝固密切相关，缺乏时，可引起肝脏对多种凝血因子的合成障碍，引起机体凝血时间延长和出血倾向，及时补充维生素K可使凝血功能恢复。维生素K₁还有直接的护肝与消炎作用，对肝炎所致的黄疸和ALT升高者，能使胆红素水平下降，并达到降酶效果。临床常用维生素K来治疗肝硬化引起的消化道出血。常用脂溶性维生素K₁，肌注或静脉点滴，每次10毫克，每日2次。适应症：用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。

补充维生素K₁的最佳途径为口服给药，现有的口服剂型为片剂，由于维生素K₁为油状物，制备片剂时有困难，存在漏油、工序复杂等问题，同时，由于维生素K₁水中不溶，片剂中药物在体内吸收量少且波动大。除此而外，现有的维生素K₁片为糖衣片，崩解慢，起效慢，且不适合于糖尿病患者应用。

单纯维生素K₁治疗药物的液体型组方未见报道，采用液体型组方所制备的软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂技术，可以提高药物的分散度，与药物的原有状态—液体状态一致，更利于药物剂型的制备，更利于药物的疗效发挥，亦适合于糖尿病患者应用。与维生素K₁已有的片剂剂型相比，本产品的优点是装量准确、有效成分溶出吸收快、质量稳定、携带给药方便等。

发明内容：

维生素K₁软胶囊的处方和工艺如下。

组分含量(mg/粒)

维生素K₁ 2～20mg

溶剂 100～700mg

明胶 10～300mg

甘油 2～50mg

防腐剂 0.01～0.1mg

遮光剂 0～5mg

着色剂 0～1mg

所说的溶剂为：油相或聚乙二醇类物质及其他溶剂、抗氧剂。所述的油相为中、长链甘油三酯，如豆油、茶油、橄榄油、红花油、C₈～C₁₀的甘油三酯、C₈～C₁₈的脂肪酸、油酸乙酯、司盘类(Span20、60、65、80)等中的一种或几种混合物；所说的聚乙二醇类物质及其他溶剂为：聚乙二醇200-6000，丙二醇、甘油、乙醇、吐温80、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、磷脂及水中的一种或几种混合物。所述的防腐剂为尼泊金酯类中的一种或几种混合物。所述的维生素K₁软胶囊，其特征是遮光剂、着色剂为二氧化钛，氧化铁，色素中的一种或几种混合物。所述的抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。也可制成自乳化维生素K₁软胶囊，该自乳化软胶囊的组方的比例为：维生素K₁∶丙二醇∶C8～C10的甘油三酯∶油酸乙酯∶吐温80∶HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)∶维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)(1∶1～50∶1～100∶1～50∶1～30∶0～30∶0～30)。维生素K₁的含量测定用HPLC分析：

HPLC的色谱条件为：色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶

流动相无水乙醇

检测波长 254nm

粒度测定仪：本实验中应用PSS.NICOMP^TM 380作为测定粒径的仪器。

本发明的优点是：

采用上述的溶剂所制备的液体型维生素K₁可以继续制成液体型硬胶囊剂和滴剂，解决普通片剂存在的问题。由于药物是以分子态方式或高度分散态方式存在，药物的溶出、分散、吸收更快，疗效个体差异更小，利于临床治疗，更适合于小儿与老人或病重患者服用。

具体实施方式：

下面以实施例加以说明，但不局限于所列实施例。

实施例1

组分重量(毫克)

维生素K₁ 5

豆油 150

制备工艺：

称取处方量的维生素K1与豆油，置于配料罐中，搅拌混匀后即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例2

组分重量(毫克)

维生素K₁ 2

豆油 100

司盘80 10

α-生育酚 1

制备工艺：

称取处方量的司盘80、α-生育酚与豆油，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入维生素K1，搅拌混匀后即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例3

组分重量(毫克)

维生素K₁ 5

花生油 200

蜂蜡 5

二丁基羟基甲苯 1

制备工艺：

称取处方量的蜂蜡、二丁基羟基甲苯与花生油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例4

组分重量(毫克)

维生素K₁ 10

橄榄油 400

α-醋酸生育酚 5

制备工艺：

称取处方量的α-醋酸生育酚与橄榄油，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例5

组分重量(毫克)

维生素K₁ 20

豆油 700

丁基羟基茴香醚 2

制备工艺：

称取处方量的丁基羟基茴香醚与豆油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例6

组分重量(毫克)

维生素K₁ 5

茶油 300

维生素C棕榈酸酯 5

制备工艺：

称取处方量的维生素C棕榈酸酯与茶油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例7

组分重量(毫克)

维生素K₁ 2

PEG 400 300

丙二醇 20

水 5

制备工艺：

称取处方量的PEG 400与丙二醇，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入维生素K1，溶解后加入水搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例8

组分重量(毫克)

维生素K₁ 5

PEG 400 100

丙二醇 50

PEG4000 5

吐温80 10

二丁基羟基甲苯 1

制备工艺：

称取处方量的PEG 400、丙三醇、PEG4000、吐温80与二丁基羟基甲苯，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，加入水搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例9

组分重量(毫克)

维生素K₁ 10

PEG 200 400

甘油 10

PEG6000 4

水 10

HS15 20

氢醌 2

制备工艺：

称取处方量的PEG 200、甘油与PEG6000、氢醌、HS15，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，加入水搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例10

组分重量(毫克)

维生素K₁ 20

PEG 600 700

丙二醇 30

水 5

TPGS 10

制备工艺：

称取处方量的PEG600、丙二醇与TPGS，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1原料，加入水搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例11

组分重量(毫克)

维生素K₁ 5

PEG 200 400

甘油 40

PEG800 20

α-生育酚 1

制备工艺：

称取处方量的PEG 200、甘油、α-生育酚与PEG800，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，加入水搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。

实施例12

组分重量(毫克/粒)

维生素K₁ 5

丙二醇 100

C8～C10的甘油三酯 100

HS15 50

制备工艺：

称取处方量的丙二醇、C8～C10的甘油三酯、HS15，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成自乳化软胶囊剂和硬胶囊剂。

水中自乳化形成的乳滴平均粒度为316nm。

实施例13

组分重量(毫克/粒)

维生素K₁ 20

丙二醇 20

油酸乙酯 100

HS15 50

TPGS 50

制备工艺：

称取处方量的丙二醇、油酸乙酯、HS15、TPGS，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入维生素K1，搅拌混匀即得维生素K1液体。所得液体可制备成自乳化软胶囊剂和硬胶囊剂。

水中自乳化形成的乳滴平均粒度为286nm。

以上实施例维生素K₁软胶囊的制备工艺为：

称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，在搅拌状态下再加入适量水密闭，待明胶完全溶解后加入甘油、适量防腐剂(必要时加入遮光剂、着色剂)，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，待用。

于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取维生素K₁与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置。

将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调节软胶囊装置至设计范围，室温干燥两天，剔除外观质差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)，再于20～34℃、相对湿度20％～50％干燥两天，得维生素K₁软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴标签、包装，即得维生素K₁软胶囊成品。

实施例14：按中国药典2000年二部附录附录X A崩解时限检查法进行崩解时限检查，不同制剂的崩解试验结果见表1。

表1：药物崩解试验结果

市售片实施例1 实施例3 实施例5 实施例9 实施例12

崩解时限(分) 43 8 12 15 11 10

由此可知，将维生素K₁制成软胶囊后，崩解时限大大缩短。

实施例15：不同剂型家犬血药浓度达峰时间试验

家犬口服不同剂型维生素K₁，在按公斤体重计算剂量时，由于存在人为破坏剂型完整性的问题，使剂型间的比较不真实，为了确保剂型的完整性，我们确定10mg/只(片剂的规格为10mg/片，所制软胶囊的规格为5、10mg/粒)，以HPLC测定血药浓度，比较不同剂型家犬血药浓度达峰时间。结果见表2。

表2、血药浓度达峰时间

组别市售片实施例1 实施例4 实施例9 实施例12

达峰时间(小时) 3.6 2.1 1.9 1.6 1.1

由此可知，将维生素K₁制成软胶囊后，达峰时间大大缩短，起效快，利于临床治疗。

实施例16：不同制剂40℃加速实验结果见表3。

表3：药物稳定性试验结果

时间(月) 实施例1 实施例3 实施例5 实施例7 实施例9 实施例13

0 98.9％ 99.6％ 98.3％ 99.2％ 97.6％ 98.8％

1 98.1％ 99.2％ 98.8％ 99.3％ 97.6％ 98.8％

2 99.6％ 98.6％ 99.2％ 98.6％ 98.2％ 98.0％

3 98.2％ 99.0％ 98.2％ 98.8％ 98.0％ 98.2％

由此可知，维生素K₁液体型组方中药物稳定。

Claims

1、一种维生素K₁液体型组方及其制剂，其特征在于：该组方由维生素K₁和溶剂等组成，采用此液体型维生素K₁，可制成软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂。

2、根据权利要求1所述的维生素K₁液体型制剂，所述的软胶囊由药液和囊壳两大部分组成，其特征在于：药液按重量每粒含维生素K₁2～20mg，溶剂100～700mg，抗氧剂适量；囊壳中含有10份明胶，3～4份甘油，适量遮光剂、着色剂、防腐剂。

3、根据权利要求1所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：所述的软胶囊药液中可加入抗氧剂0～10mg；囊壳中加入明胶10～300mg；甘油2～50mg；防腐剂0.01～0.1mg；遮光剂0～5mg；着色剂0～1mg。

4、根据权利要求1所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：溶剂为油相或聚乙二醇类物质及其他溶剂。

5、根据权利要求3所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：所述的油相为中、长链甘油三酯。

6、根据权利要求4所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：所述的中、长链甘油三酯为豆油、茶油、橄榄油、红花油、C8～C10的甘油三酯、C₈～C₁₈的脂肪酸、油酸乙酯、司盘类中的一种或几种混合物。

7、根据权利要求3所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：所说的聚乙二醇类物质及其他溶剂为：聚乙二醇200-6000，丙二醇、甘油、乙醇、吐温80、HS15、聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、磷脂及水中的一种或几种混合物。

8、根据权利要求1所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：防腐剂为尼泊金酯类中的一种或几种混合物；遮光剂、着色剂为二氧化钛，氧化铁，色素中的一种或几种混合物；抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。

9、根据权利要求1所述的维生素K₁液体型制剂，其特征在于：该制剂也可制成自乳化维生素K₁液体型软胶囊，该自乳化软胶囊组成的重量比为：维生素K₁∶丙二醇∶C8～C10的甘油三酯∶油酸乙酯∶吐温80∶HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)为1∶1～50∶1～100∶1～50∶1～30∶0～30∶0～30。

10、一种如权利要求1所述的维生素K₁制剂的制备方法，其特征在于：称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，在搅拌状态下再加入适量水密闭，待明胶完全溶解后加入甘油、适量防腐剂，必要时加入遮光剂、着色剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中65℃～75℃保温静置过夜，待用；

于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取维生素K₁与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；

将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，室温干燥两天，剔除外观质差的胶丸，将胶丸洗涤，再于20～34℃、相对湿度20％～50％干燥两天，得维生素K₁软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴标签、包装，即得维生素K₁软胶囊成品。