CN1911213A - 阿托伐他汀盐软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种阿托伐他汀盐软胶囊及其制备方法，属医药技术领域，用于解决阿托伐他汀稳定性差、味苦的问题。所述软胶囊由内容物和软质囊壳组成，所述内容物为阿托伐他汀盐和辅料，软质囊壳成分按重量百分比计由明胶、甘油、蒸馏水、尼泊金乙酯、三氧化二铁、微晶纤维素和抗氧剂制成。本发明具有以下优点：1.软胶囊剂型可防止因密封条件不好或保存不当所造成有效成分的分解、氧化和流失，有利于药力理想发挥；2.软胶囊崩解时间短、溶出迅速、生物利用度高、剂量准确、易吸收；3.能够有效解决囊壳老化问题，使软胶囊保存时间增长。

Description

阿托伐他汀盐软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及制备方法，尤其是阿托伐他汀盐软胶囊及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

阿托伐他汀(Atorvastatin Calcium)是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的一种选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶为一限速酶，该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸(包含胆固醇在内的固醇的前体)。甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)并释放到血浆中以进一步输送周围组织。低密度脂蛋白胆固醇(LDL)由极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)形成并主要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体分解代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内的HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体以增强LDL的摄取和代谢。

阿托伐他汀钙临床使用疗效确切、效果显著，但阿托伐他汀及其可药用盐味苦，在水中极微溶解，而且稳定性差，它对于热、潮湿、低PH的环境和光都高度敏感。特别在酸环境下，阿托伐他汀会降解成相应的内酯。因此，在被制成片剂或粉末等剂型时，会使其变得不稳定或稳定性降低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种可掩盖主药苦味，具有防潮、防氧化、避光，提高药物稳定性的阿托伐他汀盐软胶囊及其制备方法。

本发明所称问题是这样解决的：

一种阿托伐他汀盐软胶囊，由内容物和软质囊壳组成，其特别之处是：所述内容物为主药阿托伐他汀盐和辅料，所述软质囊壳按重量单位计配比如下：明胶80-120、甘油40-50、蒸馏水100-120、尼泊金乙酯0.1-0.3、三氧化二铁2-4、微晶纤维素0.1-1、抗氧剂1-5。

上述阿托伐他汀盐软胶囊，所述抗氧剂选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或其组合。

上述阿托伐他汀盐软胶囊，所述内容物按重量单位计配比如下：阿托伐他汀盐10-80，崩解剂2-10，助悬剂2-8，乳化剂2-5，分散介质200-400，所述阿托伐他汀盐选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀锌、阿托伐他汀铁中的一种或几种。

上述阿托伐他汀盐软胶囊，所述崩解剂选自羧甲基淀粉、微晶纤维、淀粉中的一种或几种；助悬剂选自蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、微粉硅胶中的一种或几种；乳化剂选自吐温型乳化剂、司盘型乳化剂、泊洛沙姆中的一种或几种；分散介质选自聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇、聚氧乙烯甘油脂或玉米油。

一种阿托伐他汀盐软胶囊的制备方法，它按如下步骤进行：

a.按配比取将软质囊壳囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质，取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂加入分散介质后，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂、助悬剂充分混合，备用；

c.按配比将主药阿托伐他汀盐与上述辅料混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。

本发明根据阿托伐他汀及其可药用盐的特性对软胶囊进行了改进，通过在软胶囊壳中加入抗氧剂解决了软胶囊壳含水量影响崩解时限的问题；通过在囊材中加入微晶纤维素，解决了药物在流通过程中因存放时间长或温度过高而发生吸附的问题。本发明具有以下优点：1、软胶囊剂型内容物都独立的被保存在囊壳内，避免和防止了在使用过程中因密封条件不好或保存不当所造成有效成分的分解、氧化和流失，有效地保障了产品的质量，使产品的效能得到理想发挥；2、软胶囊崩解时间短、溶出迅速、生物利用度高、剂量准确、易吸收；3.存放和储存简便；4.软胶囊可掩盖主药的苦味，易于服用。

具体实施方式

本发明由内容物和软质囊壳组成，将阿托伐他汀及其可药用盐制成软胶囊剂型，可解决药品在使用或流通过程中因密封条件不好或保存不当所造成有效成分的分解、氧化和流失问题。内容物中的阿托伐他汀盐，选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀锌、阿托伐他汀铁中的一种或几种，优选阿托伐他汀钙；崩解剂选自羧甲基淀粉、微晶纤维、淀粉中的一种或几种，优选淀粉；助悬剂选自蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、微粉硅胶中的一种或几种，优选微粉硅胶；乳化剂选自吐温型乳化剂如吐温-20、吐温-65、吐温-80、吐温-81、吐温-85等，司盘型乳化剂如司盘-40、司盘-80等，泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物，优选司盘-80、泊洛沙姆中的一种或两者的混合物；分散介质选自植物油如玉米油、蓖麻油、大豆油、橄榄油。优选玉米油。使用玉米油作为分散介质，是由于玉米油性质稳定，不会发生自氧化反应，从而避免了内容物与明胶发生反应，生成交联物导致溶出速率降低。

软质囊壳材料选自明胶、甘油、蒸馏水、尼泊金乙酯、三氧化二铁、微晶纤维素、抗氧剂。抗氧剂选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或几种组合。由于软质囊壳中含有较多甘油，在存放时间长或温度较高的情况下可发生吸附现象，本发明在囊材中加入微晶纤维素，可较好地解决吸附问题。本发明在研究过程中，发现软胶囊壳的含水量会影响崩解时限。其原因是软胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量呈正比，故水分能够加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长。为解决此问题，本发明进行了大量的试验，确定在囊壳中加入定量抗氧剂以有效解决囊壳老化的问题。本发明通过大量的探索性试验，发现将微晶纤维素在囊壳中的用量控制在0.1-1重量份之间时，能够很好的解决软胶囊吸附问题，使软胶囊的保存条件不至于苛刻；将抗氧剂在囊壳中的用量控制在1-5重量份之间时，能够有效的解决囊壳老化问题，使软胶囊保存时间增长。本发明在囊壳中加入维晶纤维素和抗氧剂并对各自的重量配比进行了研究量化，在内容物中使用了玉米油作为分散介质。本发明不仅能控制软胶囊对水分的吸附，减少软胶囊中水分的增加，延缓软胶囊中明胶的氧化，而且还能防止软胶囊内容物与明胶发生反应，从而使本发明所述的阿托伐他汀盐软胶囊具有普通软胶囊不具备的性质稳定，储存时间长，崩解时间短，溶出迅速等显著性特点。

对本发明进行崩解时限对比性试验，结果如下：

取三批优选实施例的中试样品，每批60粒，随机分组并编号为样品组，取阿托伐他汀盐普通软胶囊60粒，随机分组并编号为对照组，将样品组与对照组一一对应，在温度30±2℃，相对湿度65％±5％条件下放置一个月后，照崩解时限检查法(中国药典2005版二部附录XA)依法检查，结果见下表。

	本发明	对照组
			崩解时间	(1)8′12″	(1)26′54″
(2)8′08″	(2)25′58″
		(3)8′21″		(3)27′32″
(4)8′14″	(4)26′47″
		(5)7′52″		(5)26′36″
(6)8′12″	(6)25′32″
		(7)8′43″		(7)28′24″
(8)8′23″	(8)27′54″
		(9)7′58″		(9)25′19″
(10)9′02″	(10)24′56″

由上述结果可见，本发明所述的软胶囊不仅可满足中国药典的要求，而且比普通软胶囊崩解时间大大缩短。

以下给出几个具体实施例：

实施例一、制备规格为10mg的软胶囊，以1000粒软胶囊所含组分计：

1、囊壳

明胶                                    80g

甘油                                    40g

蒸馏水                                  100g

尼泊金乙酯                              0.10g

三氧化二铁                              2.0g

微晶纤维素                              0.10g

焦亚硫酸钠                            1.0g

2、内容物

原辅料名称                            用量

阿托伐他汀盐

(以阿托伐他汀计)                      10.0g

淀粉                                  10.0g

微粉硅胶                              8.0g

泊洛沙姆                              3.5g

司盘-80                               1.5g

玉米油                                400.0g

实施例二、制备规格为80mg的软胶囊，以1000粒软胶囊所含组分计：

1、囊壳

明胶                                  120g

甘油                                  50g

蒸馏水                                120g

尼泊金乙酯                            0.30g

三氧化二铁                            4.0g

微晶纤维素                            1.0g

维生素E                               5.0g

2、内容物

原辅料名称                            用量

阿托伐他汀盐

(以阿托伐他汀计)                      80.0g

淀粉                                  2.0g

乙基纤维素                            2.0g

泊洛沙姆                              1.0g

吐温-80                               1.0g

蓖麻油                                200.0g

实施例三、制备规格为20mg的软胶囊，以1000粒软胶囊所含组分计：

1、囊壳

明胶                                    90g

甘油                                    42g

蒸馏水                                  105g

尼泊金乙酯                              0.15g

三氧化二铁                              2.5g

微晶纤维素                              0.2g

甘氨酸                                  1.5g

2、内容物

原辅料名称                              用量

阿托伐他汀盐(以阿托伐他汀计)            20.0g

淀粉                                    4.0g

蜂蜡                                    3.0g

泊洛沙姆                                1.5g

司盘-80                                 2.5g

大豆油                                  350.0g

实施例四、制备规格为40mg/粒的软胶囊，以1000粒软胶囊所含组分计：

1、囊壳

明胶                                    100g

甘油                                    45g

蒸馏水                                  110g

尼泊金乙酯                              0.20g

三氧化二铁                              3.0g

微晶纤维素                              0.5g

甘氨酸                                  2.5g

2、内容物

原辅料名称                              用量

阿托伐他汀盐(以阿托伐他汀计)            40.0g

淀粉                                    6.0g

单硬脂酸铝                              6.0g

泊洛沙姆                                2.5g

司盘-80                                 2.5g

橄榄油                                  300.0g

实施例五、制备规格为60mg/粒的软胶囊，以1000粒软胶囊所含组分计：

1、囊壳

明胶                                    110g

甘油                                    47g

蒸馏水                                  115g

尼泊金乙酯                              0.25g

三氧化二铁                              3.5g

微晶纤维素                              0.7g

天然胡萝卜素                            4.0g

2、内容物

原辅料名称                              用量

阿托伐他汀盐(以阿托伐他汀计)            60.0g

淀粉                                    8.0g

微粉硅胶                                7.0g

泊洛沙姆                                2.5g

司盘-80                                 1.5g

玉米油                                  250.0g

制备方法：

a.按上述配比取将软质囊壳囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质。取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂加入分散介质后，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂、助悬剂充分混合，备用；

c.按上述配比将主药阿托伐他汀盐与上述辅料混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.干燥后的软胶囊在灯光台下进行检查，将不合格的软胶囊剔出后包装。

Claims (6)

1.一种阿托伐他汀盐软胶囊，由内容物和软质囊壳组成，其特征在于：所述内容物为主药阿托伐他汀盐和辅料，所述软质囊壳成分按重量单位计为：明胶80-120、甘油40-50、蒸馏水100-120、尼泊金乙酯0.1-0.3、三氧化二铁2-4、微晶纤维素0.1-1、抗氧剂1-5。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀盐软胶囊，其特征在于：所述抗氧剂选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或其组合。

3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀盐软胶囊，其特征在于：所述内容物按重量单位计配比如下：阿托伐他汀盐10-80，崩解剂2-10，助悬剂2-8，乳化剂2-5，分散介质200-400，所述阿托伐他汀盐选自阿托伐他汀钙、阿托伐他汀镁、阿托伐他汀铝、阿托伐他汀锌、阿托伐他汀铁中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的阿托伐他汀盐软胶囊，其特征在于：所述崩解剂选自羧甲基淀粉、微晶纤维、淀粉中的一种或几种；助悬剂选自蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、微粉硅胶中的一种或几种；乳化剂选自吐温型乳化剂、司盘型乳化剂、泊洛沙姆中的一种或几种；分散介质选自聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇、聚氧乙烯甘油脂或植物油。

5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀盐软胶囊，其特征在于：所述崩解剂为淀粉；助悬剂为微粉硅胶；乳化剂为司盘-80、泊洛沙姆中的一种或两者混合物；分散介质为玉米油。

6.根据权利要求1、2、3、4或5所述阿托伐他汀盐软胶囊的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：

a.按配比取将软质囊壳囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质，取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按配比取乳化剂加入分散介质后，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂、助悬剂充分混合，备用；

c.按配比将主药阿托伐他汀盐与上述辅料混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制备软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。