CN1799550A - 阿德福韦酯高效制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是阿德福韦酯高效制剂及其制备方法,利用脂肪酸溶解阿德福韦酯成为溶液,再混合油、乳化剂等,制成软胶囊、液体型的硬胶囊(包括自乳软胶囊);也可以制成口服液;加入蔗糖等辅料,可以制成颗粒剂、片剂、硬胶囊剂。采用该组合可以明显提高阿德福韦酯的生物利用度,提高药物疗效。药物与脂肪酸、油相、助乳化剂、乳化剂的组成重量比例为1∶0.3~500∶0~50∶0~50∶0-50。称取处方量的各成分,先将药物与脂肪酸混合,搅拌(室温-80℃)溶解后,依次加入油相、助乳化剂、乳化剂等其它辅料,搅拌均匀后压制成软胶囊或灌装硬胶囊。阿德福韦酯也可与磷脂溶解混合,加入或不加入其他辅料制成高效的软胶囊、硬胶囊、口服液、颗粒剂、片剂等制剂。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切的说它是一种阿德福韦酯高效制剂及其制备方法。
背景技术:
阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)的结构式如下:
阿德福韦酯为阿德福韦的前体药物,为嘌呤类衍生物,可以口服,口服后水解为阿地福韦,不需要磷酸化即有抗病毒作用。本品能抑制HBV DNA多聚酶的活性,并能渗入到乙肝病毒的DNA中,抑制病毒的复制,对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株,均有很强的抑制作用。临床可用于肝炎和AIDS疾病的治疗。
阿德福韦酯的CA登录号为[142340-994]。阿德福韦最早申请的化合物专利为捷克斯洛伐克专利CS263951,优先权日为1985.04.25,同等专利有EP 206459,US 4808716。其它专利包括US 4724233、WO 9904774,WO 0035460等。研制阿德福韦酯的Gilead Sciences公司在中国申请了该药的有关专利:专利公开号CN 1251592(核苷酸类似物组合物),专利公开号CN 1330547(药用制剂)。相关的专利还有02159033.8,涉及阿德福韦酯的软胶囊及其制备方法,该软胶囊制剂是通过阿德福韦酯与聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油等物质混溶,然后用明胶、甘油材料制成的;另外还有多个专利申请,如03101361.9阿德福韦酯肠溶制剂;03154126.7包含阿德福韦和硒化合物的联合用药物;02151017.2一种制备阿德福韦双特戊酯的方法;02149420.7含阿德福韦地匹福酯的药物组合物(强亲水溶性载体,PEG PVP);02134009.9一种阿德福韦酯的新结晶形态及制备方法;02148744.8阿德福韦酯新结晶形态及其制备方法;03100167.X阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法;02137905.X匹伏阿德福韦的晶型;0211.1037.9阿德福韦酯无定形固化物及制备方法03109894.0阿德福韦酯的晶型;03150966.5一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法;03114984.7阿德福韦和阿德福韦双特戊酰氧基甲酯非肠道给药制剂(申请的是钾盐、钠盐、氨、苦参盐等)。已经申请的专利中未见采用脂肪酸作为增溶剂,采用脂肪酸作为增溶剂具有如下优点:1、提高生物利用度;2、可以制成多种制剂,特别是使原本不溶解于植物油或动物油的阿德福韦酯,通过脂肪酸的增溶作用而能溶解,从而可以制成透明的溶液型油性制剂。在现有的专利和文献中也未见涉及采用磷脂溶解分散阿德福韦酯。阿德福韦酯在大鼠中口服生物利用度最高约为34%~47%,在人体试验中口服生物利用度约为59%,造成较大的浪费,有必要通过制剂手段提高其生物利用度。
发明内容:
本发明的目的是利用脂肪酸溶解阿德福韦酯成为溶液,再与其它成分混合,可制成阿德福韦酯高效制剂、高生物利用度的软胶囊、液体型的硬胶囊(包括自乳软胶囊)、口服液、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等制剂。并提供一种可行的制备方法。所说的脂肪酸为C6-C30的饱和或不饱和脂肪酸,如己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、(亚)油酸、亚麻油酸、二十二碳六烯酸(DHA)、胆酸(猪、鹅、熊去氧胆酸)、去氢胆酸等。所说的其它成分包括油相、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂、蔗糖等辅料。所说的油相为C6-C18的植物油或动物油(包括经过结构改造和水解后的植物油)、甘油三酸酯,如椰子油、橄榄油、大豆油、红花油、海豹油、辛葵酸甘油酯(Delios)(称为中链三甘油酯MCT);也包括脂肪酸的衍生物,如油酸乙酯等。所说的乳化剂包括(液态)磷脂、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐温类、司盘类中的一种或几种混合物;助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物;抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。所说的药物与脂肪酸、油相、助乳化剂、乳化剂的组成重量比为1∶0.3~500∶0~50∶0~50∶0-50。制备方法为:称取处方量的各成分,先将药物与脂肪酸混合,搅拌(室温-80℃)溶解后,依次加入油相、助乳化剂、乳化剂等其它辅料,搅拌均匀后压制成软胶囊或灌装硬胶囊(包括自乳软胶囊)(采用硬脂酸,还可以制成滴丸剂)。所说的其它成分还包括:蔗糖、微晶纤维素、低聚糖、乳糖、环糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅胶、甜味剂、香精等成分,可以进一步制成口服液、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等制剂;另外,将阿德福韦酯与磷脂混合溶解分散后,加入蔗糖、微晶纤维素、低聚糖、乳糖、环糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅胶、甜味剂、香精等成分中的一种或几种混合物,可以制成口服液、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等制剂;其中药物与磷脂的比例为1∶10-100。其粒度范围为5nm-5000nm。
本发明的优点是:可以明显提高阿德福韦酯的生物利用度,从而提高药物疗效。
具体实施方式:
本发明的详细组分由下列实施例给出,但本发明的保护范围,不仅局限于此。粒度测定仪:本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
微射流仪(Microfluidic公司,美国),均质机等。
HPLC分析:色谱柱:氰基柱;流动相:乙腈-磷酸盐缓冲液(25mmol/L,pH4)(35∶65,V/V);检测波长:260nm;流速:1mL/min。阿德福韦(降解产物、有关物质)、阿德福韦单酯(降解产物、有关物质)、阿德福韦酯的保留时间分别为:3.8min、6.1min、11.2min
实施例1
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
己酸 0.3
无水乙醇 1
油酸乙酯 20
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、无水乙醇与己酸,40℃下搅拌溶解,加入油酸乙酯,混合后即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。
实施例2
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
辛酸 0.1
油酸 1
豆油 3
辛葵酸甘油酯 17
α-生育酚 0.1
称取处方量的阿德福韦酯、辛酸、油酸混合,于室温搅拌溶解,加入辛葵酸甘油酯、α-生育酚与豆油,充分混匀溶解后即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。
实施例3
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
亚麻油酸 500
丁基羟基茴香醚 0.1
二甲基异山梨酯 50
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、亚麻油酸,于室温搅拌溶解,加入丁基羟基茴香醚与二甲基异山梨酯,混合溶解即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。水中自乳化形成的乳滴平均粒度为30-5000nm。
实施例4
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
月桂酸 2
乙醇 1
丙二醇 0.5
橄榄油 20
α-醋酸生育酚 5
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、月桂酸、乙醇、丙二醇,50℃下搅拌溶解,加入α-醋酸生育酚与橄榄油,充分混匀溶解后即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。
实施例5
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
葵酸 10
辛葵酸甘油酯 10
亚油酸乙酯 10
椰子油 1
丁基羟基茴香醚 1
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、葵酸、亚油酸乙酯,50℃下搅拌溶解,加入辛葵酸甘油酯、椰子油与丁基羟基茴香醚,充分混匀溶解后即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。
实施例6
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
油酸 30
液态磷脂 10
司盘80 1
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、油酸、液态磷脂与司盘80,充分混匀搅拌溶解后即得阿德福韦酯液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂。
实施例7
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
油酸 5
DHA 5
胆酸 5
多孔淀粉 50
微粉硅胶 1
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、油酸、DHA、胆酸,50℃下搅拌溶解,加入多孔淀粉与微粉硅胶,充分混匀后即得阿德福韦酯粉体。所得粉体可制备成硬胶囊剂,加入适量的甜味剂、微晶纤维素等成分可以制备片剂。
实施例8
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
葵酸 1
乙醇 3
维生素E 1
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、葵酸、维生素E、乙醇,置于配料罐中,充分混匀加热溶解后即得阿德福韦酯液体。所得液体中加入蔗糖、低聚糖、乳糖、环糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、、甜味剂、香精等成分,可以进一步制成颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等制剂。
实施例9
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
磷脂 10
乙醇 5
TPGS 1
蔗糖 600
甜味剂 适量
奶油香精 适量
水 加至1000
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、乙醇、TPGS,加热溶解后加入水、甜味剂、奶油香精,过均质机(或微射流)得阿德福韦酯纳米液体,其粒度为5nm-200nm。所得液体可进一步进行喷雾干燥,得颗粒(散)剂。喷雾干燥或冷冻干燥所得固体再水化后的粒度为:10nm-800nm。
实施例10
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
磷脂 30
乙醇 适量
甜味剂 适量
椰子香精 适量
水 加至1000
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、磷脂,置于配料罐中,加入乙醇,于50℃加热溶解后,加入水,搅拌水化,过均质机(或微射流)得阿德福韦酯纳米液体。所得液体中加入甜味剂、椰子香精,可得口服液;其粒度为5nm-500nm。加入蔗糖等辅料进行喷雾干燥或冷冻干燥,得颗粒冲剂(也可将液体装入口服液瓶中进行冷冻干燥,得冷干型口服液)。喷雾干燥或冷冻干燥所得固体再水化后的粒度为:30nm-2000nm。
实施例11
组分 重量(克)
阿德福韦酯 2.5
磷脂 250
乙醇 适量
α-硫辛酸 1
蔗糖 适量
香精 适量
水 加至1000
制备工艺:
称取处方量的阿德福韦酯、磷脂、α-硫辛酸,置于配料罐中,加入乙醇,于80℃加热溶解后,备用。另外称取处方量的蔗糖,加入水溶解后,与上述阿德福韦酯磷脂溶液混合,搅拌水化,过均质机(或微射流)得阿德福韦酯纳米液体。其粒度为5nm-500nm。所得液体中加入甜味剂、椰子香精,可得口服液;进行喷雾干燥或冷冻干燥,得颗粒冲剂(也可将液体装入口服液瓶中进行冷冻干燥,得冷干型口服液)。喷雾干燥或冷冻干燥所得固体再水化后的粒度为:50nm-5000nm。
实施例12滴丸剂
组分 重量(克)
阿德福韦酯 1
硬脂酸 10
乙醇 适量
称取处方量的阿德福韦酯、硬脂酸,置于配料罐中,加入乙醇,于60℃加热溶解后,按滴丸工艺制成滴丸剂(阿德福韦酯与硬脂酸的比例可为1∶0.3~50,还可以根据需要加入其他辅料,如十八醇、司盘、吐温、单甘酯)。
实施例13药物吸收试验
参照文献(孟志云等,阿德福韦二吡呋酯在猕猴体内的药代动力学及在大鼠体内的组织分布.中国药理学与毒理学杂志2003,17(6):447-450),测定大鼠灌胃后的血清、肝脏、胃中的浓度(注:(1)-代表原料;(2)-代表实施例5;(3)-代表实施例11)。结果见表1。
表1、药物吸收试验结果(n=3)
组织 | μg·g-1 | ||
0.5 | 5 | 10(小时) | |
血清(1)血清(2) | 0.410.63 | 0.680.86 | 0.330.51 |
血清(3)肝(1)肝(2)肝(3)胃内容物(1)胃内容物(2)胃内容物(3) | 0.711.51.71.9135129118 | 0.791.82.23.1685646 | 0.441.72.01.9115.33.2 |
由此可知,本发明的制剂中药物吸收快,在肝脏中的分布高于原药物,利于疾病的治疗。
实施例14:药物稳定性
取实施例3、8、11与原料,置于30℃,放置3个月,进行稳定性考察,结果见表2。
表2、稳定性试验结果
原料药(%) | 实施例3(%) | 实施例8(%) | 实施例11(%) | |
ADVPMEA单 | 98.81.11.0 | 99.20.81.1 | 98.80.81.2 | 99.30.61.0 |
由此可知,本发明的制剂具有较好的稳定性。
Claims (9)
1、阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:用脂肪酸溶解阿德福韦酯成为溶液,再与药物辅料成分混合,制成的高生物利用度制剂。
2、根据权利要求1所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:脂肪酸为C6-C30的饱和或不饱和脂肪酸。
3、根据权利要求2所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:所述的脂肪酸为己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、棕榈酸、油酸、亚麻油酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸(DHA);胆酸、去氢胆酸。
4、根据权利要求1所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:所述的药物辅料包括油相、乳化剂、助乳化剂、抗氧化剂、蔗糖、微晶纤维素、低聚糖、乳糖、环糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅胶、甜味剂、香精。
5、根据权利要求4所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:所述的油相为C6-C18的植物油或动物油,甘油三酸酯,脂肪酸的衍生物。
6、根据权利要求4所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:所述的乳化剂包括磷脂或液态磷脂、HSl5(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、蔗糖脂肪酸酯、吐温类、司盘类中的一种或几种混合物;助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇200-600、二甲基异山梨酯中的一种或几种混合物;抗氧化剂包括丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。
7、根据权利要求1所述的阿德福韦酯高效制剂,其特征在于:药物与脂肪酸、油相、助乳化剂、乳化剂的组成重量比为1∶0.3~500∶0~50∶0~50∶0~50。
8、一种如权利要求1所述的阿德福韦酯高效制剂的制备方法,其特征在于:称取处方量的各成分,先将药物与脂肪酸混合,在室温~80℃下搅拌,溶解后,依次加入油相、助乳化剂、乳化剂等其它辅料,搅拌均匀后压制成软胶囊或灌装硬胶囊及自乳软胶囊,其粒度范围为5nm~5000nm,采用硬脂酸,还可以制成滴丸剂。
9、一种如权利要求1所述的阿德福韦酯高效制剂的制备方法,其特征在于:将阿德福韦酯与磷脂混合溶解后,加入蔗糖、微晶纤维素、低聚糖、乳糖、环糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微粉硅胶、甜味剂、香精成分中的一种或几种混合物,可以制成口服液、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等制剂;其中药物与磷脂的比例为1∶10~100,其粒度范围为5nm~5000nm。
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