CN1732913A - 一种稳定性好的棓丙酯注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定性好的用于治疗心脑血管疾病的棓丙酯注射液及其制备方法。具有此优点的棓丙酯注射液是通过使用适当的助溶剂、加入抗氧化剂的方法来实现的。这不仅完全解决了棓丙酯的水溶性问题，而且提高了制剂稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种稳定性好的棓丙酯注射液及其制备方法。
背景技术
棓丙酯，又名通脉酯、赤芍801，是由中药赤芍原成份经化学结构改造而成的单体药物，化学名称为没食子酸丙酯(C10H12O5)。棓丙酯对心脑血管***有多方面的药理活性：抗血小板凝集、改善血液流变学、改善微循环等作用，有利于栓塞的疏通；能松弛血管平滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对心肌缺血损伤有明显保护作用，对脑缺血再灌注所致脂质过氧化损伤具有保护作用，有增强组织细胞抗缺氧能力，临床适用于预防与治疗脑血栓、冠心病，以及外科手术后的并发症、血栓性深静脉炎等。
但是，由于棓丙酯为酯类化合物，在水中不易溶解，将其制备成注射液要解决溶解性、主药含量、稳定性等多种因素，难度较大。因此，以前市场上仅有粉针剂一种剂型，应用时需用丙二醇溶解，加入输液中静脉滴注使用，临床使用很不方便，而且有较大的副作用，如局部刺激作用等。2004年9月起，国家食品药品监督管理局陆续批准棓丙酯注射液这一新剂型上市，但是这一新制剂在制剂稳定性等方面还有诸多不足，有待改进和提高。
本发明提供了提高棓丙酯稳定性的方法，由此制得的棓丙酯注射液的制剂稳定性好。
发明内容
本发明提供一种稳定性好的棓丙酯注射液及其制备方法，。
本发明棓丙酯注射液，包括水针和输液。
本发明棓丙酯注射液，含有有效量的棓丙酯、助溶剂、抗氧化剂、注射用水，如果是制备输液剂，还要加入适量的等渗调节剂。
作为水针，每1000ml，由以下处方的原料制成：
棓丙酯 6～24g
助溶剂 50～500g
抗氧化剂 0.1～1g
注射用水 加至1000ml
作为输液，每1000ml，由以下处方的原料制成：
棓丙酯 0.6～12g
助溶剂 100～300g
抗氧化剂 0.1～1g
等渗调节剂 适量
注射用水 加至1000ml
在制备水针、输液是所使用的助溶剂，选自：乙醇、丙二醇、甘油、三甘醇、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中，可以是其中的任一种，也可以是任几种组成的混合物，优选甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-400、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物。
在制备水针、输液是所使用的抗氧化剂，选自：依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C和L-半胱氨酸盐酸盐，可以是其中的任一种，也可以是任几种组成的混合物，优选依地酸钙钠、焦亚硫酸钠或L-半胱氨酸盐酸盐，更优选依地酸钙钠。
在制备输液剂时，需要调节溶液至等渗，所使用的等渗调节剂，可选自：氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、果糖、转化糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的任一种，优选氯化钠或葡萄糖。
本发明所提供的具有稳定性好的棓丙酯注射液，是通过使用适当的助溶剂、抗氧化剂的方法来实现的。本发明制备方法通过使用助溶剂，优选使用优选甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-400、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物，对棓丙酯进行助溶，完全解决了棓丙酯的水溶性问题，再使用抗氧化剂，优选依地酸钙钠、焦亚硫酸钠或L-半胱氨酸盐酸盐，进一步提高了制剂稳定性。使用此制备方法，制得的成品更安全、更稳定，使临床大量用药也成为可能，并有助于提高疗效。
具体到制备本发明棓丙酯水针剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)按所述配比称取棓丙酯原料药、助溶剂、抗氧化剂；
(2)将棓丙酯原料药加入至助溶剂中，加热至70～80℃，搅拌至完全溶解；
(3)加入注射用水至总体积80％，然后加入抗氧化剂，并调节pH值在3.0～5.0；
(4)过滤后加入注射用水或等渗溶液至1000毫升，精滤后灌装，灭菌，得棓丙酯水针剂成品。
具体到制备本发明棓丙酯输液，其制备方法包括以下步骤：
(1)按所述配比称取棓丙酯原料药、助溶剂、抗氧化剂、等渗调节剂；
(2)将棓丙酯原料药加入至助溶剂中，加热至70～80℃，搅拌至完全溶解；
(3)加入注射用水至总体积80％，然后加入抗氧化剂、等渗调节剂，并调节pH值在3.0～5.0；
(4)过滤后加入注射用水至1000毫升；
(5)精滤后灌装，灭菌，得棓丙酯输液剂成品。
本发明优选的处方是：
对于水针，每1000ml，由以下处方的原料制成：
棓丙酯 12g
甘油 320g
依地酸钙钠 0.2g
注射用水 加至1000ml
对于输液，每1000ml，由以下处方的原料制成：
棓丙酯 0.6g
甘油 100g
依地酸钙钠 1g
氯化钠 9g
注射用水 加至1000ml
本发明棓丙酯输液，每1000ml，由以下处方的原料制成：
棓丙酯 0.6g
甘油 100g
依地酸钙钠 1g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
下面结合实施例对本发明进一步详细描述。
具体实施方式
小容量注射液：
实施例1
处方：
棓丙酯 6g
甘油 50g
依地酸钙钠 0.1g
注射用水加至 1000ml
取6g棓丙酯加入至50g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例2
处方：
棓丙酯 24g
甘油 500g
依地酸钙钠 1g
注射用水加至 1000ml
取24g棓丙酯加入至500g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例3
处方：
棓丙酯 12g
甘油 320g
依地酸钙钠 0.1g
注射用水加至 1000ml
取12g棓丙酯加入至320g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000m]，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例4：
处方：
棓丙酯 12g
丙二醇 100g
依地酸钙钠 0.2g
注射用水加至 1000ml
取12g棓丙酯加入至100g丙二醇中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例5：
处方：
棓丙酯 12g
甘油 300g
L-半胱氨酸盐酸盐 0.2g
注射用水加至 1000ml
取12g棓丙酯加入至300g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例6：
处方：
棓丙酯 12g
乙醇 50g
L-半胱氨酸盐酸盐 0.2g
注射用水加至 1000ml
取12g棓丙酯加入至50g 乙醇中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、50ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例7
处方：
棓丙酯 24g
甘油 100g
丙二醇 100g
依地酸钙钠 0.2g
注射用水加至 1000ml
取将24g棓丙酯加入至100g甘油和100g丙二醇的混合物中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例8
处方：
棓丙酯 12g
丙二醇 100g
聚乙二醇-400 100g
焦亚硫酸钠 0.2g
注射用水加至 1000ml
取将12g棓丙酯加入至100g丙二醇和100g聚乙二醇的混合物中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入焦亚硫酸钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格2ml/支、5ml/支、10ml/支)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。输液：
实施例9：
处方：
棓丙酯 0.6g
甘油 100g
依地酸钙钠 0.2g
氯化钠 9g
注射用水加至 1000ml
取12g棓丙酯加入至320g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠、氯化钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例10：
处方：
棓丙酯 0.6g
甘油 100g
依地酸钙钠 0.2g
葡萄糖 50g
注射用水加至 1000ml
取将12g棓丙酯加入至320g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠、葡萄糖，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例11：
处方：
棓丙酯 12g
甘油 300g
依地酸钙钠 0.2g
葡萄糖 50g
注射用水加至 1000ml
取将24g棓丙酯加入至320g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠、葡萄糖，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
实施例12：
处方：
棓丙酯 12g
甘油 300g
依地酸钙钠 0.2g
氯化钠 9g
注射用水加至 1000ml
取24g棓丙酯加入至320g甘油中加热至80摄氏度搅拌至完全溶解，加入注射用水至800ml，加入依地酸钙钠、氯化钠，搅拌溶解，调节pH3.0-5.0，加注射用水至1000ml，搅拌，精滤，检验中间产品，灌装(规格50ml/瓶、100ml/瓶、250ml/瓶、500ml/瓶)，100℃，30分钟灭菌，澄明度检查，包装，即得。
以下试验用以说明本发明药物具有稳定性好的特点
上述制备的棓丙酯注射液进行如下稳定性试验：
(一)影响因素试验
样品来源：自制(5ml：60mg 批号：040102)
1.1光照试验：
取本品，置照度为4500±500LX灯下照射，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表1。
表1 光照试验结果
试验结果表明，本品光照5、10天，各项指标与0天比较，有关物质增加，含量降低。
1.2高温试验
取本品，置60℃温度下，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表2。
表2 高温试验结果
试验结果表明，60℃放置5、10天，各项指标与0天比较，有关物质增加，含量降低。
(二)加速试验
仪器：303-1型电热培养箱
条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％。
样品：批号为040109，040111，040113
取样品，按上市包装，包装后放入调温调湿箱内，于0，1，2，3，6个月取样，测定各项指标，结果见表3
表3 40℃加速的试验结果
| 时间 | HPLC检查 | |||||
| 批号(月) | 性状 | pH | 澄明度 | 有关物质％ | 含量％ | |
| 040109 | 0123 | 无色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体 | 3.93.83.93.9 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5211.1071.6162.995 | 98.197.697.096.3 |
| 040111 | 0123 | 无色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体 | 4.03.93.94.0 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5211.1081.6762.977 | 100.7100.199.798.5 |
| 040113 | 0l23 | 无色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体微黄色澄明的液体 | 4.24.24.14.2 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5731.1461.6972.922 | 102.4102.0101.2100.1 |
40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置1个月，有关物质明显加大，将样品放在30℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下同时考察，40℃加速3个月实验结果表明，加速3月的有关物质超出质量标准限度，含量明显下降，不在进行40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件考察，30℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下放置继续考察，于0，1，2，3，6个月取样，测定各项指标，结果见表4
表4 30℃加速试验结果
| 时间 | HPLC检查 | |||||
| 批号(月) | 性状 | pH | 澄明度 | 有关物质％ | 含量％ | |
| 040109 | 01236 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体微黄色色澄明的液体浅黄色色澄明的液体 | 3.94.23.93.93.8 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5210.7431.0581.2651.813 | 98.197.897.596.996.1 |
| 040111 | 01236 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体微黄色色澄明的液体浅黄色色澄明的液体 | 4.04.14.04.04.0 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5210.7810.9371.1971.761 | 100.7100.6100.299.699.1 |
| 940113 | 0l236 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体微黄色色澄明的液体浅黄色色澄明的液体 | 4.24.14.24.24.2 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.5730.7780.9331.1991.799 | 102.4102.3102.1101.6101.3 |
(三)长期试验考察
条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％。
包装：上市包装。
批号：040109，040111，040113
结果见表5。
表5 长期试验结果
| 时间 | HPLC检查 | |||||
| 批号(月) | 性状 | pH | 澄明度 | 有关物质％ | 含量％ | |
| 040109 | 036 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体 | 3.94.03.8 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.5210.8051.070 | 98.197.797.2 |
| 040111 | 036 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体 | 4.04.14.0 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.5210.9781.074 | 100.7100.2100.0 |
| 040113 | 036 | 无色澄明的液体无色澄明的液体无色澄明的液体 | 4.24.04.2 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.5730.8581.005 | 102.4102.2102.0 |
三、结论
1.加速试验表明：本品在30℃±2℃、RH60％±5％条件下放置6个月，有关物质略有增加，含量略有下降。
2.长期试验6个月，有关物质稍有增加，含量稍有下降。
Claims (12)
1、一种稳定性好的桔丙酯注射液，其特征在于，含有有效量的桔丙酯、助溶剂、抗氧化剂、注射用水、和/或适量的等渗调节剂。
2、权利要求1所述的桔丙酯注射液，其特征在于，是水针或输液。
3、权利要求2所述的桔丙酯水针剂，其特征在于，每1000ml，由以下处方的原料制成：
桔丙酯 6～24g
助溶剂 50～500g
抗氧化剂 0.1～1g
注射用水 加至1000ml
4、权利要求2所述的桔丙酯输液，其特征在于，每1000ml，由以下处方的原料制成：
桔丙酯 0.6～12g
助溶剂 100～300g
抗氧化剂 0.1～1g
等渗调节剂 适量
注射用水 加至1000ml
5、权利要求1、3、4所述的助溶剂，其特征在于，可选自：乙醇、丙二醇、甘油、三甘醇、1，3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的任一种或几种，优选甘油、乙醇、丙二醇、甘油和丙二醇的混合物或丙二醇和聚乙二醇-400的混合物。
6、权利要求1、3、4所述的抗氧化剂，其特征在于，可选自：依地酸钙钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C和L-半胱氨酸盐酸盐中的任一种或几种，优选依地酸钙钠、焦亚硫酸钠或L-半胱氨酸盐酸盐。
7、权利要求1、4所述的等渗调节剂，其特征在于，可选自：氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、果糖、转化糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的任一种，优选氯化钠或葡萄糖。
8、权利要求3所述的桔丙酯水针剂的制备方法，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)按所述配比称取桔丙酯原料药、助溶剂、抗氧化剂；
(2)将桔丙酯原料药加入至助溶剂中，加热至70～80℃，搅拌至完全溶解；
(3)加入注射用水至总体积80％，然后加入抗氧化剂，并调节pH值在3.0～5.0；
(4)过滤后加入注射用水或等渗溶液至1000毫升，精滤后灌装，灭菌，得桔丙酯水针剂成品。
9、权利要求3所述的桔丙酯输液的制备方法，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)按所述配比称取桔丙酯原料药、助溶剂、抗氧化剂、等渗调节剂；
(2)将桔丙酯原料药加入至助溶剂中，加热至70～80℃，搅拌至完全溶解；
(3)加入注射用水至总体积80％，然后加入抗氧化剂、等渗调节剂，并调节pH值在3.0～5.0；
(4)过滤后加入注射用水至1000毫升；
(5)精滤后灌装，灭菌，得桔丙酯输液剂成品。
10、一种桔丙酯水针，其特征在于，每1000ml，由以下处方的原料制成：
桔丙酯 12g
甘油 320g
依地酸钙钠 0.2g
注射用水 加至1000ml
11、一种桔丙酯输液，其特征在于，每1000ml，由以下处方的原料制成：
桔丙酯 0.6g
甘油 320g
依地酸钙钠 1g
氯化钠 9g
注射用水 加至1000ml
12、一种桔丙酯输液，其特征在于，每1000ml，由以下处方的原料制成：
桔丙酯 0.6g
甘油 320g
依地酸钙钠 1g
葡萄糖 50g
注射用水 加至1000ml
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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2005
- 2005-09-02 CN CN 200510097969 patent/CN1732913A/zh active Pending
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