CN102697719A - 维生素k1的油剂药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及维生素K1的油剂药物组合物。具体地，本发明的药物组合物，其包含1重量份的维生素K1，和10～2000重量份的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且所述饱和脂肪酸中包括95％以上的C6～C12链长的脂肪酸。本发明维生素K1的油剂药物组合物可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群例如包括婴幼儿。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种以油为基质的药物组合物，特别是涉及一种可供口服使用的维生素K1的以油为基质的油剂药物组合物。本发明进一步涉及制备本发明所述油剂药物组合物的制备方法。
背景技术
维生素K1是一种脂溶性维生素，广泛存在于绿色植物中，以叶绿醌(phylloquinone)的形式存在，也可人工合成。维生素K1最早是从紫苜蓿中提纯出来的黄色油状液体，并命名为维生素K1，很早人们就利用维生素K1做止血药。其止血的药用价值在20世纪30年代发现。丹麦的生化学家赫立克·达姆研究鸡内出血的病症，他发现鸡在受伤时出血不止，无法凝结，直到食物中加入某种饲料，后来发现这种饲料中富含一种可立即止血的物质，这种止血的物质就是维生素K1。此后维生素K1渐渐地应用于各种出血性疾病。经多年的基础研究和临床使用，维生素K1止血以外的药理活性逐渐被发现：治疗呼吸道疾病、解痉止痛、防治骨质疏松、治疗肝炎、美容、抗肿瘤等。其药理活性确切，毒副作用轻，故广泛应用于临床，现维生素K1为临床常用药物。
维生素K1为维生素K类药，维生素K是肝脏合成因子II、VII、IX、X所必须的物质，维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。在临床上维生素K1可用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，预防新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。经多年的基础研究和临床使用，还
维生素K1是一种黄色至橙色澄清的黏稠液体，无臭或几乎无臭，遇光易分解。维生素K1在三氯甲烷、***或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。维生素K1的化学名称为：2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物，其分子式：C31H46O2，分子量：450.71，结构式为：
发现维生素K1能防治呼吸道疾病、解痉止痛和治疗肝炎。另外还和骨质疏松及美容有关。维生素K1药理活性确切，毒副轻，故广泛应用于临床，现为临床常用药物。
人体不能合成或分泌维生素K1，所需要的维生素K1主要来源于食物，肠道中的大肠杆菌也可合成维生素K1为人体利用。维生素K1是组成人体血液中凝血酶元的主要成分，可促进肝脏制造凝血酶原，组织出血时，血小板遭到破坏，释放出凝血活素和钙离子，凝血酶原可与凝血活素及钙离子结合，转变为凝血酶，凝血酶可催化血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，达到止血效果。
维生素K1可解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，有利于呼吸衰竭纠正，因此可缓解并改善小儿肺炎的临床症状。另外维生素K1可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长，对百日咳亦有较好的疗效。
维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管和膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90％，止痛效果快、作用持久、安全、疗效高。
维生素K1的缺乏可致使血液不凝固，临床中因维生素K1缺乏出血的病人多为新生儿。新生儿出生1～2天饮食有限，维生素K的摄入量少，母乳中维生素含量低，加之肠道内无菌，影响维生素K的合成，导致维生素K缺乏，肝脏不够成熟，肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X的过程受阻，凝血时间延长，导致出血，这种疾病为新生儿出血性疾病。早在1952年Dam等就描述了新生儿出血性疾病(HDN)的发生与维生素缺乏的关系。根据发病时间可分为三种：早发型出血症、典型出血症、迟发型。新生儿刚出生时体内缺乏维生素K1，纯母乳喂养时间较长的新生儿会快速发展到严重的维生素K1缺乏：小儿可在出生后第一周发生典型的或在2个月内出现迟发型出血症，这两种情况发病急、易引起颅内出血损伤、致残率高、死亡率亦高。我国的发病率高达到0.5～2％，烟台地区的发病率高达9.03％，我国是维生素K缺乏性出血疾病的高发地区。医学研究表明，新生儿出生给予维生素K1可预防维生素K1缺乏性出血性疾病。维生素K1的给药途径也影响药效。口服维生素K1仅能预防典型出血症，对迟发型出血症无效，Longhan发现维生素K1以2mg肌注药效可持续2个月以上，口服相对较差。2000年，我国广西横县推广新生儿出生24h内常规应用维生素K1肌注一次，研究结果表明：婴儿维生素K缺乏住院人数明显减少，维生素K缺乏患者下降。另外，因人体肝脏可合成凝血酶原，肝功能不良者或外科大手术者，均需给予一定量的维生素K1可防止出血症。
小儿呼吸道疾病占居儿科疾病发病率70％，冬春季发病率较高，主要表现为肺炎、哮喘、支气管炎、百日咳。
小儿肺炎是指由各种不同病原体及其他因素所引起的肺部炎症，导致肺微循环障碍，缺氧、感染、发热等原因使血液呈现高浓缩、高聚集、高粘稠状态，可引起和加重微循环障碍。维生素K1可改变细胞内(cAMP/cGMP)比值，解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，达到止咳嗽平喘的作用；维生素K1还可扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，能降低气道阻力，增加肺泡通气，缓解危机生命的换气通气衰竭，有利于呼衰纠正，因此维生素K1可缓解并改善小儿肺炎的临床症状，同时也可大大降低重症肺炎的病死率，缩短住院时间，对氨茶碱、异丙嗪、***、吸氧等措施无效者再应用，仍可收到满意效果，有人将小儿重症肺炎100例辅佐用维生素K1治疗50例，获得较好的效果。
维生素K1治疗毛细支气管炎及支气管哮喘报告亦多，国内有研究自1998年10月至2001年10月某院的41例小儿喘息性支气管炎病例静脉应用维生素K1治疗喘息性支气管炎，疗效满意。小儿静脉滴注维生素K1后，患儿迅速安静，很快入睡，咳喘明显减少，呼吸平顺。
维生素K1对百日咳亦有较好的疗效。百日咳是由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病。传染性强，多见于婴幼儿，百日咳发作时伴有肝源性凝血障碍，引起呼吸道粘膜的点状出血，病因此产生痉咳，呼吸道点状出血和静脉淤滞或血管中毒性损害有关。维生素K1虽不能直接作用于病原菌，但它可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长。
1974年动物实验研究证明，维生素K1对离体肠肌自动收缩及乙酰胆碱引起的肠收缩有明显的抑制作用，近年临床试验表明：维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌，而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管以及膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90％，临床用维生素K1治疗小儿胃肠痉挛性腹痛亦具有良好的作用。
维生素K1可用于治疗或预防与骨质疏松有关的疾病或病症。1960年，Bouckaert等人报道维生素K能促进大鼠和家兔的骨折愈合。1975年Pettifor等发现孕妇口服抗凝剂所产婴儿鼻骨发育不全，首次报道了维生素K缺乏对人体骨发育的影响，维生素K参与人骨代谢的假说；Pettifor认为补充维生素K可促进骨形成，降低骨分解代谢，对骨质疏松有积极的预防和治疗作用，其作用机制在于作为酶的辅助因子催化某些蛋白质中的谷氨酸残基转化为γ-羟基谷氨酸残基(Gla)，这类蛋白又称为维生素K依赖蛋白质，其活化后的γ-羟基谷氨酸残基有结合Ca++的特性，从而使维生素K依赖性蛋白发挥其生物活性，当维生素K缺乏，该类蛋白质羟化障碍，其生物活性因此也降低。更多基础和临床试验说明了维生素K和骨质疏松的关系。另有抗凝剂可阻断体内维生素K的循环利用造成维生素K缺乏的明证。1975年有临床报道抗凝剂对骨代谢的副作用，此后人群与动物试验不断得到证实，长骨干骨后，端生长骨板过早钙化。以上试验均提示维生素K缺乏会干扰骨组织正常代谢。
维生素K1有助于肝脏炎性疾病的治疗或预防。研究证实维生素K1可增强病变肝细胞活力和吸收能力的作用。也有报道采用大剂量维生素K“激饲疗法”治疗肝病，维生素K能促进临近死亡的肝细胞活力，增强对营养物质的吸收力，加速组织细胞的恢复。
2010年版中国药典收载了维生素K1注射液(参见2010年版中国药典二部第910页)，这是一种主药浓度为10mg/ml的呈黄色液体的灭菌水分散液，其允许微显浑浊，需要防冻保存，如果有油滴析出或分层，可在遮光条件下加热至70-80℃，振摇使其自然冷却，如果澄明度正常仍可继续使用，这些信息表明该药典记载的注射液是一种使用增溶剂使药物直接溶解于水中的注射液，而不是药剂学领域通常理解的乳剂，因为乳剂发生油滴析出或分层后无法通过加热至70-80℃并振摇后能够达到临床可接受的澄明度。
WO2011/153513A2公开了脂溶性维生素K的微乳组合物，据说该微乳组合物可替代美国药典的维生素K1注射用乳剂(Phytonadione Injectable Emulsion，USP，可简称为PIE-USP，其曾用名为维生素K1注射液)用于临床治疗。PIE-USP是一种水分散液，其中含有聚氧乙烯化脂肪酸(亦称为Cremophor)，这是一种强效表面活性剂。尽管药品名称记载为注射用乳，但是维生素K1注射用乳剂(USP)的原研产品是默克公司的
其事实上不含有任何油，因此有别于本发明所指的维生素K1脂肪乳剂。其它厂商亦使用类似于Cremophor的表面活性剂来增溶维生素K1，例如使用高HLB值的HCO-60。WO2011/153513A2中描述了使用此类表面活性剂的缺点，并且通过不使用此类试剂，而是配制一微乳剂以替代现有的PIE-USP，该微乳例如含有0.2～1％的维生素K1、0.5～2％大豆油、0.5～2％中链三酸甘油酯、4～25％磷脂、和10％蔗糖，磷脂是维生素K1量的13-25倍。然而这种以较大量的磷脂和较少量的油构成的微乳是一种处于溶液与乳剂之间的临界状态的亚稳态，其容易因外界原因例如热压灭菌而脱离这种亚稳状态，例如在WO2011/153513A2的制备实施例中，需要用0.22μm滤膜过滤除菌。另外，含有一定量的油例如大豆油是有利的，例如10％量的大豆油，其可以为人体提供无法或不便摄取的能量。相比于其它种类的注射用油(例如红花油、橄榄油等)而言大豆油的安全性和有效性是已经充分证明了的，以脂肪乳注射液形式提供的大剂量大豆油已在临床上使用了数十年。
然而，现有维生素K1的用药途径主要偏重于注射方式，这种方式对于患者的顺应性而言相对于口服途径给药是有难度的，但是口服途径给药在药物生物利用度方面又使人们面临挑战。此外，尽管已有VK1片剂应用于临床，此种片剂对于部分成人是适用的，但对于婴幼儿、吞咽有困难的患者并不适用。
人们仍然期待有新的维生素K1制剂，例如其可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群例如包括婴幼儿。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种新的维生素K1制剂，其可以口服给药并且又具有良好的药剂学性质，可以适用于更广泛的人群例如包括婴幼儿。本发明人发现，由具有特定组成的油作为本发明组合物的基质制备的油剂组合物出人意料地具有如本发明所述的优点，可适用于更广泛的人群例如包括婴幼儿。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包含1重量份的维生素K1，和10～2000重量份的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且所述饱和脂肪酸中包括95％以上的C6～C12链长的脂肪酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的C8～C10链长的脂肪酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1～4)∶1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.25～3.75)∶1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.5～3.5)∶1。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45～85％，优选50～80％，优选55～80％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述油的全部脂肪酸中，癸酸的量为15～55％，优选20～50％，优选20～40％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)；并且其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1[例如(1～4)∶1，例如(1.25～3.75)∶1，例如(1.5～3.5)∶1]。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含1重量份的维生素K1，和25～1500重量份的油。在一个实施方案中，该药物组合物包含1重量份的维生素K1，和200～2000重量份的油。在一个实施方案中，该药物组合物包含1重量份的维生素K1，和50～1500重量份的油。在一个实施方案中，该药物组合物包含1重量份的维生素K1，和100～1500重量份的油。在一个实施方案中，该药物组合物包含1重量份的维生素K1，和250～1500重量份的油。在一个实施方案中，该药物组合物包含1重量份的维生素K1，和500～1200重量份的油。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、植物油(例如花生油、菜籽油)。对于这些药用附加剂的量，植物油的量不超过组合物总重量的5％，或者优选地，植物油的量不超过维生素K1重量的10倍；其它药用附加剂的量不超过组合物总重量的1％，或者优选地，药用附加剂的量不超过维生素K1重量的5倍。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors&Fragrances公司产品)、山梨醇等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度(例如在消化道中的与消化液混合溶解)，如吐温-80、司盘-80等。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸、月桂酸和十四酸的量各自低于3％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸低于2.0％，月桂酸低于3.0％，十四酸低于1.0％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％，优选50～80％，优选55～80％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中癸酸的量为15～55％，优选20～50％，优选20～40％。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)。
根据本发明第一方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1[例如(1～4)∶1，例如(1.25～3.75)∶1，例如(1.5～3.5)∶1]。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法是本领域已知的任何可以用于测定脂肪酸组成的气相色谱法。例如相关药品标准中列举的气相色谱法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的气相色谱法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部“大豆油”品种的“脂肪酸组成”项下的方法。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法如下：
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，
固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1∶100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
测试溶液：在25ml锥形烧瓶中，使0.10g待测物质溶解于2ml的20g/l氢氧化钠甲醇溶液中，在回流冷凝器下沸腾30min，通过冷凝器加入2.0ml三氟化硼-甲醇溶液，再沸腾30min；通过冷凝器加入4ml庚烷，再沸腾5min；冷却，再加入10.0ml饱和氯化钠溶液，振摇约15秒，再加入一定量的饱和氯化钠溶液使得上层相到达***颈部；取2ml上层相，用水洗3次，每次2ml，用无水硫酸钠干燥；
参比溶液(a)：取表X所述组成的0.50g校准物质混合物，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；
参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
参比溶液(c)：取0.50g脂肪酸甲酯的混合物(其与待测物质的脂肪酸混合物相当)，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；
表X：校准物质的混合物
分析：鉴别参比溶液(c)色谱图的峰，用归一化法计算供试品各脂肪酸的组成。
根据本发明第一方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法如下：
测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每1ml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2∶60∶30∶4∶2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，
固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1∶100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算。
进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包含1重量份的维生素K1，和10～2000重量份(例如200～2000重量份、例如25～1500重量份、例如50～1500重量份、例如100～1500重量份、例如250～1500重量份、例如500～1200重量份)的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯；该药物组合物照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸、月桂酸和十四酸的量各自低于3％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸低于2.0％，月桂酸低于3.0％，十四酸低于1.0％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1～4)∶1。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.25～3.75)∶1。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(1.5～3.5)∶1。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45～85％，优选50～80％，优选55～80％。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述油的全部脂肪酸中，癸酸的量为15～55％，优选20～50％，优选20～40％。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)。
根据本发明第二方面的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％(优选50～80％，优选55～80％)，癸酸的量为15～55％(优选20～50％，优选20～40％)；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1[例如(1～4)∶1，例如(1.25～3.75)∶1，例如(1.5～3.5)∶1]。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法是本领域已知的任何可以用于测定脂肪酸组成的气相色谱法。例如相关药品标准中列举的气相色谱法，例如各国或国际组织药品标准例如药典中列举的气相色谱法。例如中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方等以及它们的任何年代的各种版本。例如可以参考2010年版中国药典二部“大豆油”品种的“脂肪酸组成”项下的方法。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法如下：
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，
固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1∶100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
测试溶液：在25ml锥形烧瓶中，使0.10g待测物质溶解于2ml的20g/l氢氧化钠甲醇溶液中，在回流冷凝器下沸腾30min，通过冷凝器加入2.0ml三氟化硼-甲醇溶液，再沸腾30min；通过冷凝器加入4ml庚烷，再沸腾5min；冷却，再加入10.0ml饱和氯化钠溶液，振摇约15秒，再加入一定量的饱和氯化钠溶液使得上层相到达***颈部；取2ml上层相，用水洗3次，每次2ml，用无水硫酸钠干燥；
参比溶液(a)：取表X所述组成的0.50g校准物质混合物，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；
参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
参比溶液(c)：取0.50g脂肪酸甲酯的混合物(其与待测物质的脂肪酸混合物相当)，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml；
表X：校准物质的混合物
分析：鉴别参比溶液(c)色谱图的峰，用归一化法计算供试品各脂肪酸的组成。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中用于测定脂肪酸组成的气相色谱法如下：
测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每1ml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2∶60∶30∶4∶2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1∶100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的矫味剂类，可以改善产品口味，如薄荷醇、薄荷油、牛奶巧克力香精(如BFL1227型，International Flavors&Fragrances公司产品)、山梨醇等。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的抗氧剂类，可以提高产品化学稳定性，如对羟基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲苯酚(BHT)等。
根据本发明第二方面的药物组合物，其中所述的表面活性剂类可增加药物的溶解度(例如在消化道中的与消化液混合溶解)，如吐温-80、司盘-80等。
根据本发明第一方面或者第二方面的药物组合物，其中所述维生素K1在该药物组合物中的浓度为1mg∶0.2～2ml，例如1mg∶0.5～1.5ml，例如1mg∶0.8～1.2ml。根据本发明第一方面或者第二方面的药物组合物，其相对密度为0.92-1.2，例如0.92-1.1；本发明下文所述实施例A1-A12的药物组合物的相对密度均在0.92-1.2范围内。
本发明第三方面还涉及一种药物制剂，其包括本发明第一方面或者第二方面所述药物组合物，以及包裹该组合物的药学可接受的包裹材料。
根据本发明第三方面的药物制剂，其中所述包裹材料包括但不限于：塑料、玻璃、胶囊皮。
根据本发明第三方面的药物制剂，其是胶囊皮包裹的软胶囊剂或者滴剂，或者是塑料瓶或玻璃瓶包裹的口服液剂或者滴剂。
本发明引述的文献资料，其全部内容通过引用并入本文。在本发明的任一方面，其任一实施方案的任意一个或多个技术特征可以组合到该方面的任一其它实施方案中，也可以组合到另一方面的任一实施方案中，只要这种组合不会出现矛盾。
本发明使用的各种术语具有本领域技术人员常规理解的一般含义，在与该一般含义不一致时，以本发明为准。
在本发明中，为书写方便，维生素K1可以简略写为VK1。
在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其可以是天然来源的产物或者是天然来源并经例如但不限于提取、提纯、纯化、精制等处理的产物，例如所述天然来源可以是植物油。在本发明中，作为饱和脂肪酸甘油三酯的油，其还可以是人工制成品，例如其可以是饱和脂肪酸与甘油进行酯化而形成的甘油酯特别是甘油三酯。
在本发明中，涉及百分数、百分比、％、比、比率等时，如无另外说明，是指重量的比率。
在本发明中，提及“饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，全部饱和饱和脂肪酸中，辛酸和癸酸总和占95％以上。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，提及“在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，提及“所述油的全部脂肪酸中，辛酸的量为45～85％”或类似表述，是指根据气相色谱法(简称GC或GC法)例如本发明所述GC法测定，本发明组合物所用的油中，在全部饱和脂肪酸中，辛酸的量为45～85％。其它类似表述亦有类似含义。
在本发明中，所述的油是本发明组合物的主体部分；而维生素K1是本发明组合物的活性成分。因此，本发明药物组合物中的油基本上可以作为本发明药物组合物的药物基质或者是药液载体，在药剂学领域，其定义是明确的，即形成药剂的主要材料，或主要辅料，对药剂的理化性质会起到重要作用。
在本发明任一方面的药物组合物中，其中基本上不含有低级醇，该低级醇例如但不限于乙醇、甘油、丙二醇。
在本发明中，所述的油作为一种油脂性药液载体，是一种具有中等链长的脂肪酸甘油三酯，并且通常指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油三酯。更优选地，上述的脂肪酸甘油三酯，指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯，特别是具有C8和C10饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油三酯。这些脂肪酸甘油三酯可以是德国CONDEA化学品公司(CONDEA Chemie GmbH)的产品
812或810；或是法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC；或购自美国LONZA公司的产品
MCT。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例方面稍有差别，如812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；
810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；MCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。上述的油脂性药液载体，还可以是天然的脂肪油，这种脂肪油中可以含有少量的(例如作为杂质允许量的)不饱和的脂肪酸。含有较多量的不饱和脂肪酸的脂肪油可以通过氢化反应降低不饱和脂肪酸的量。优选的天然脂肪油是菜籽油。
在本发明中，所述的油还可以是人工制备的，例如其可以是参照CN1594274A、CN1594274A中所记载的方法来制备。
在本发明中所用的油可以是上述的一种天然或人工来源的油，或者是多种天然或人工来源的油的混合物。
此外，就本发明而言，还可以使用本发明提及的或者是本发明未提及的任意两种或多种的脂肪酸甘油三酯混合，来得到满足本发明所述油的性能要求，并进而实现本发明目的。例如可以使用两种或多种的、辛酸量低于45％或高于85％并且癸酸量低于15％或高于55％的脂肪酸甘油三酯，将它们以一定的比例混合，来得到满足本发明所述油的性能要求。从这个意义上讲，本发明的油可以是两种或更多种油的人工配制品。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药物组合物的方法。
在本发明下文的一些实例中，配制本发明组合物时，如未另外说明，所用辅料均是药用级别的，由此配制的组合物既可供哺乳动物例如人例如婴幼儿口服使用。
在下面实施例中，当使用自制的辛酸/癸酸甘油三酯时，其是参考CN1594274A中的方法在不同批次中自制的，在该制法中使用一定比例的高纯度辛酸和癸酸与高纯度的甘油进行酯化，得到辛酸/癸酸甘油三酯，其中辛癸总和辛/癸比各参数如下文所述。
在下面实施例中，如未特别说明，所用的油是饱和脂肪酸甘油三酯，经本下文所述试验例1A和试验例1B所述GC法(两种方法测试结果一致)GC法测定，其中的饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸(在本文中可简称为“辛癸总”)，并且辛酸与癸酸的比为(1.5～3.5)∶1(在本文中可简称为“辛/癸比”)。本发明提及的各种组合物、以及本发明权利要求范围内的各种组合物中维生素K1含量的方法可以参考中国药典2010年版二部“维生素K1”中含量测定项下的方法进行。
以下各实施例制备的组合物，如示另外说明，均是熔封在充氮气的玻璃瓶中，以便进行相关的试验。在下面的各实施例中所用的各种油或者混合油，其中己酸低于2.0％、月桂酸低于3.0％、十四酸低于1.0％。
实施例A1：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：取维生素K1，加入约90％配方量的油，搅拌溶解，补加油至全量，搅拌均匀，即得本发明组合物。
将本实施例的组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶(例如高密度聚乙烯瓶)中，或者按以下方法制备成软胶囊制剂：
胶囊皮配方：明胶40％、甘油18％、山梨醇7％、水35％。
用以下步骤方法，将上述本发明组合物包裹在制备的胶囊皮中，0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的囊皮。
取明胶，加入适量水使明胶吸水溶胀。另取除明胶外的其他成分，置于溶胶罐中，并加热至70℃。溶解混匀后，向溶胶罐加入溶胀的明胶、搅匀、熔融并保持罐内温度70℃左右，再抽真空至胶液无气泡。然后放胶，100目过滤，并将滤液保温静置2小时以上备用。将熔融的明胶冻胶液通过自动旋转压囊机(RGY6-20型软胶囊机)，浇铸在冷的鼓形圆筒上，制各两道大约5～6in宽的冻胶条。冻胶条横穿过滚轮，提供合适的条排列，然后将囊心维生素K1药液装入自动旋转压囊机中。囊心药液温度控制在25℃左右，进行压丸。压出胶丸并通过定型后，用95％乙醇洗涤。甩干，待乙醇挥发后，进入自动旋转压囊机的干燥器干燥3-5小时。对干燥后的胶丸进行选丸。选出合格丸后，进行包装即得。
实施例A2：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。
实施例A3：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。
实施例A4：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。
在本实施例中所用的辛酸/癸酸甘油三酯是参考CN1594274A中的方法自制的，在该制法中使用一定比例的高纯度辛酸和癸酸与高纯度的甘油进行酯化，得到辛酸/癸酸甘油三酯，其中辛癸总和辛/癸比两个参数如处方中所述。
实施例A5：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A6：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A7：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例A8：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。尽管本实例中加入了花生油，然而通过GC法测试该组合物，其中辛癸总＞95％；辛/癸比在1.5～3.5的范围内。
实施例A9：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备，得到本发明组合物。可进一步将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中，或制备成软胶囊制剂。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。尽管本实例中加入了花生油，然而通过GC法测试该组合物，其中辛癸总＞95％；辛/癸比在1.5～3.5的范围内。
实施例A10：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
| VK1 | 1mg |
| L-CC(97.8％；2.81) | 至1500mg |
参考实施例A1制备，下文各项测试结果与实施例A1结果基本一致。
实施例A11：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
参考实施例A2制备，下文各项测试结果与实施例A2结果基本一致。
实施例A12：制备本发明组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
参考实施例A3制备，下文各项测试结果与实施例A3结果基本一致。
实施例B1：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B2：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B3：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。
实施例B4：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例B5：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例B6：制备含维生素K1的组合物
处方(以1000份制备，每份量的处方如下)：
制备方法：照实施例A1方法制备。所用辛酸/癸酸甘油三酯参照实施例4所述方法获得。
实施例B7：制备含维生素K1的组合物
处方：
| 维生素K1 | 10g |
| 无水乙醇 | 30g |
| 1，2-丙二醇 | 9.5g |
| 薄荷醇 | 0.5g |
| 二叔丁基对甲苯酚 | 0.02g |
| MIGLYOL810 | 加至100ml |
制备方法：取维生素K1，加乙醇、丙二醇、薄荷醇、二叔丁基对甲苯酚，搅拌溶解，加MIGLYOL810至100ml，将该组合物包装在玻璃瓶或者塑料瓶中。
试验例1A：气相色谱测试组合物或者油中的脂肪酸组成的方法
本试验例提供了使用气相色谱测试本发明提及的各种组合物、以及本发明权利要求范围内的各种组合物、或者在本发明中所使用的油中的脂肪酸组成的方法。
色谱柱：材料：烧结二氧化硅(fused silica)；尺寸：长30m，
固定相：聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm。
载气：色谱用氦气。
流速：1.3ml/min。
温度：
检测：火焰离子化
分流比：1∶100
进样量：1μl
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％。
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0；参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5；参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000。
测试溶液：在25ml锥形烧瓶中，使0.10g待测物质溶解于2ml的20g/l氢氧化钠甲醇溶液中，在回流冷凝器下沸腾30min，通过冷凝器加入2.0ml三氟化硼-甲醇溶液，再沸腾30min。通过冷凝器加入4ml庚烷，再沸腾5min。冷却，再加入10.0ml饱和氯化钠溶液，振摇约15秒，再加入一定量的饱和氯化钠溶液使得上层相到达***颈部。取2ml上层相，用水洗3次，每次2ml，用无水硫酸钠干燥。
参比溶液(a)：取表X所述组成的0.50g校准物质混合物，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml。
参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml。
参比溶液(c)：取0.50g脂肪酸甲酯的混合物(其与待测物质的脂肪酸混合物相当)，溶解于庚烷中，再用相同溶剂稀释至50.0ml。亦可使用商业得到的脂肪酸甲酯混合物。
表X：校准物质的混合物[注1]
注[1]对于用毛细管柱和裂口进口(split inlet)***的GC而言，当使用校准曲线进行定量分析时，推荐向校准混合物中加入待测的具有最大链长混合物的组分。
注[2]使用校准曲线来计算的该数值是以聚乙二醇20000柱为例给出的。
定性分析：鉴别参比溶液(c)色谱图的峰；这些峰还可通过使用参比溶液(a)的色谱图以及表X的信息来绘制校正曲线来鉴别：
a)使用等温操作条件，假定保留时间减少的对数作为脂肪酸碳原子数的函数；通过由此获得的直线以及不同色谱峰的“当量链长”的方式来鉴别色谱峰。饱和酸的校正曲线是正线。不饱和酸的保留时间减少的对数值位于该线中的点相对应于称为“当量链长”的碳原子的非整数值。
b)使用线性温度程序，假定保留时间与脂肪酸的碳原子数相对应；通过参照校准曲线来鉴别。
定量分析：一般来说，使用归一化处理，其中色谱图中除溶剂之外的峰面积之和设为100％。通过测定相应峰的面积占全部峰的面积之和的百分数来计算某组分的量。低于总面积的0.05％以下的峰均不考虑。
试验例1B：气相色谱测试组合物或者油中的脂肪酸组成的方法
测试溶液：取试样(本发明组合物或者制备它们的油)0.1g，置50ml锥形瓶中，加0.5mol/L氢氧化钾甲醇溶液2ml，在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加15％三氟化硼甲醇溶液2ml，再在65℃水浴中加热回流30分钟，放冷，加庚烷4ml，继续在65℃水浴中加热回流5分钟后，放冷，加饱和氯化钠溶液10ml洗涤，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗涤3次，每次2ml，上层液经无水硫酸钠干燥，作为供试品溶液。另分别取己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯对照品，加正己烷溶解并稀释制成每1ml中含上述对照品各0.1mg的溶液，作为对照品溶液。参比溶液(a)为己酸甲酯、辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、十四酸甲酯以重量比2∶60∶30∶4∶2用正己烷配制的溶液。参比溶液(b)：将1.0ml参比溶液(a)用庚烷稀释成10.0ml；
色谱柱：材料为烧结二氧化硅(fused silica)，长30m，
固定相为聚乙二醇20000，薄膜厚0.5μm；
载气：色谱用氦气；
流速：1.3ml/min；
温度：
检测：火焰离子化；
分流比：1∶100；
进样量：1μl；
灵敏度：参比溶液(a)的色谱图中主峰峰高是记录仪满量程的50％至70％；
***适用性试验：参比溶液(a)的色谱图中辛酸甲酯和癸酸甲酯峰之间的分离度不低于4.0，参比溶液(b)的色谱图中己酸甲酯峰的信噪比不低于5，参比溶液(a)的色谱图中癸酸甲酯峰的理论板数不低于15000；
取各测试液1μl注入气相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算。
试验例2：温度处置试验
各实施例制备的组合物熔封在充氮气的玻璃瓶中，置于45℃恒温箱中放置4月，测试各组合物中维生素K1含量，并与0月(即未经45℃处置的试药)试样中维生素K1含量比较，计算各组合物中维生素K1经4个月温度处置之后的残余率(％)。结果显示，试验例A1至试验例A9各试样残余率(％)均在95.7％～99.1％之间，而试验例B1至试验例B7各试样残余率(％)均低于92％，在84.3％～91.6％之间。例如试验例A5和试验例A6残余率分别为97.4％和～96.4％，而试验例B5和试验例B6残余率分别为89.6％和87.8％。
试验例3：生物学试验
试药：实施例A4、实施例A5、实施例A6以及实施例B5和实施例B6各组合物并经45℃恒温箱中放置3月处理，维生素K1注射液(市售品，符合中国药典2010年版二部“维生素K1注射液”质量标准)。
动物：大鼠，体重200-250g，雌雄兼用，每试验组动物6只。
给药方法：实施例A4、实施例A5、实施例A6以及实施例B5和实施例B6各组合物组的动物口服给药，维生素K1注射液组的动物静脉注射给药，共6组试验动物，每组6只。
剂量：每kg动物体重给予2mg活性成分(以各试验例样品的标示量给药，不计入降解量)。
方法：给药前以及给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、15h、18h、24h、30h、36h、42h、48h分别采集血样，参考戴莉等的文献(戴莉，等，维生素K1软胶囊的人体药动学及生物等效性研究，药学与临床研究，2007，15(5)：380)记载的方法处理样品，检测，并进行数据统计。
分别计算各口服组合物组动物在服药后48小时内的血药浓度曲线下面积(AUC)，然后分别计算各口服组相对于注射组AUC的百分数，即：
结果表明，实施例A4、实施例A5、实施例A6的百分AUC(％)分别为83.2％、85.3％、82.6％；而实施例B5和实施例B6的百分AUC(％)分别为73.5％、68.9％。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其包含1重量份的维生素K1，和10～2000重量份的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯，并且所述饱和脂肪酸中包括95％以上的C6～C12链长的脂肪酸。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。
3.根据权利要求1至2任一项的药物组合物，其中所述油的全部脂肪酸中：辛酸的量为45～85％，和/或癸酸的量为15～55％。
4.根据权利要求1至3任一项的药物组合物，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％，癸酸的量为15～55％；并且其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。
5.根据权利要求1至4任一项的药物组合物，其特征在于：
其中包含1重量份的维生素K1，和25～1500重量份的油；
其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类、植物油(例如花生油、菜籽油)。
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸、月桂酸和十四酸的量各自低于3％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸低于2.0％，月桂酸低于3.0％，十四酸低于1.0％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％；
照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％，优选50～80％，优选55～80％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中癸酸的量为15～55％，优选20～50％，优选20～40％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％，癸酸的量为15～55％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中辛酸的量为45～85％，癸酸的量为15～55％；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1；和/或，如说明书第一方面任一实施方案所述。
6.一种药物组合物，其包含1重量份的维生素K1，和10～2000重量份的油；所述油是饱和脂肪酸甘油三酯；该药物组合物照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中己酸、月桂酸和十四酸的量各自低于3％，并且辛酸和癸酸量之和高于95％。
7.根据权利要求6的药物组合物，其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1。
8.根据权利要求6至7任一项的药物组合物，其特征在于：
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述油的全部脂肪酸中：辛酸的量为45～85％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述油的全部脂肪酸中：癸酸的量为15～55％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％，癸酸的量为15～55％；
其照气相色谱法测定脂肪酸组成，其中所述饱和脂肪酸中包括95％以上的辛酸和癸酸；辛酸的量为45～85％，癸酸的量为15～55％；并且在全部的辛酸和癸酸中，辛酸与癸酸的比为(0.5～5)∶1；
其中还可以含有一种或一种以上的药用附加剂，选自矫味剂类、抗氧剂类、表面活性剂类、增粘剂类；和/或，如说明书第二方面任一实施方案所述。
9.一种药物制剂，其包括权利要求1至8任一项的药物组合物，以及包裹该组合物的药学可接受的包裹材料；进一步地，所述包裹材料选自塑料、玻璃、胶囊皮。
10.根据权利要求9的药物制剂，其是胶囊皮包裹的软胶囊剂或者滴剂，或者是塑料瓶或玻璃瓶包裹的口服液剂或者滴剂。
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| CN101069688A (zh) * | 2006-05-10 | 2007-11-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有茶碱类药物和维生素k的药物组合物 |
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2012
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