CN1596882A - 维生素k1乳剂及其冻干乳剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素K1乳剂及其冻干乳剂,它具有制作工艺简便、稳定性好、疗效高等优点。本发明采用有效剂量的维生素K1作为药物,并含有油相、乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂等药用辅料,冻干乳剂中含有冻干保护剂,其中药∶油=1∶0~1∶50。维生素K1或维生素K1与一定比例的油组合为油相,以适当的乳化剂进行乳化,制得乳剂;可进一步在乳剂中加入冻干保护剂后冷冻干燥,制成冻干乳剂,临用前按需要量加注射用水,经水合,振荡即能回复成乳剂。实验结果显示,本发明显著提高了维生素K1的稳定性和疗效,为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种维生素K1乳剂及其冻干乳剂及制备方法。
背景技术:
维生素K1其化学名称为:2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮。本品为维生素类药,是肝脏合成因子II、VII、IX、X所必须的物质。维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常,临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。维生素K与血液凝固密切相关,缺乏时,可引起肝脏对多种凝血因子的合成障碍,引起机体凝血时间延长和出血倾向,及时补充维生素K可使凝血功能恢复。维生素K1还有直接的护肝与消炎作用,对肝炎所致的黄疸和ALT升高者,能使胆红素水平下降,并达到降酶效果。临床常用维生素K来治疗肝硬化引起的消化道出血。常用脂溶性维生素K1,肌注或静脉点滴,每次10毫克,每日2次。适应症:用于维生素K缺乏引起的出血,如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血,香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症,新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。
维生素K1注射液收载于《中国药典2000年版二部》中,所用增溶剂为吐温-80,由于吐温-80是聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯,该物质具有溶血作用,并且容易发生氧化,氧化产物会造成过敏。另外,维生素K1水中溶解性很差,所制成的注射液在低温放置易发生浑浊,常温下难以恢复,需要加热,才能重新溶解。由于吐温-80中的聚氧乙烯以醚键方式与失水山梨醇结合,体内降解缓慢,抗凝血作用也缓慢,不利于应急治疗。
另外,新生儿易患迟发性维生素K缺乏症,临床上易误诊、发病急、病情重、合并有颅内出血时预后不良,病死率高达18%~50%,且多数遗留永久性神经***后遗症。本病的治疗强调静脉注射维生素K1与输血并重。并主张3个月内小婴儿坚持用药预防的原则。目前主要的预防措施有:(1)正常足月新生儿、早产儿、低出生体重儿,出生后都应常规肌肉注射维生素K10.5~1mg,连用3天。口服法无效。(2)在生后1~2周、满月时及3个月时各注射维生素K11次,可有效预防本病所致的颅内出血。(3)新生儿后期乳母常规补充维生素K,并适量进食绿叶蔬菜、水果、动物肝脏、黄豆、蛋黄等营养食品,可提高母乳中维生素K含量。(4)长期腹泻或患肝胆疾病的小婴儿,应每周肌注维生素K15mg。由于现有注射液中吐温-80的安全性问题,很有必要开发一种质量更高、安全性更好的K1注射剂。
现有的乳剂注射液中的油浓度为10%、20%或30%,通过大量试验发现,油浓度越高,药效的发挥越慢,如以10%、20%或30%为溶媒制备的维生素K1注射液,在同等剂量下,小鼠的断尾凝血时间明显长于低浓度油注射液的凝血时间,不利于临床治疗应用。
发明内容:
本发明的目的是提供一种维生素K1乳剂及其冻干乳剂,并提供一种工艺简单的制备方法,它能够提高药物稳定性、安全性,加快药物疗效的发挥,利于应急治疗。
它是将含有效剂量的维生素K1作为药物,并含有油相、乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂等药用辅料,冻干乳剂中含有冻干保护剂,其中药:油=1∶0~1∶50。
其处方和工艺如下:
注射用乳剂:每1-10ml药液中含有:
维生素K1 2~100mg
注射用油 10~500mg
乳化剂 适量
稳定剂 适量
甘油 适量
pH调节剂 适量
注射用油的最佳应用剂量为50-300mg;可以是任何种类的植物油,如:豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。粒度为50nm-1000nm。
乳化剂:磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizerfor injection solutions)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)等中的一种或几种混合物,用量为1-200mg。
稳定剂:氮气、无水亚硫酸(氢)钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C(Vc)、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物,用量为1-100mg。
pH调节剂:盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物,调节pH为3-9。
防腐剂:苯甲醇,用量为0-20mg。
注射用冻干乳剂:
每1-10ml药液中含有:
维生素K1 2~50mg
注射用油 0-50mg
乳化剂 适量
稳定剂 适量
pH调节剂 适量
防腐剂 适量
冻干保护剂 适量
注射用油的最佳应用剂量为0-50mg;可以是任何种类的植物油,如:豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。粒度为10nm-1000nm。
乳化剂、稳定剂、pH调节剂等与乳剂要求相同。
防腐剂:尼泊金酯类,用量为0-10mg。
冻干保护剂:葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物,冻干保护剂的含量为4%-40%(W/V)。
所制得的冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂,肌肉注射或静脉给药。实验结果显示,本发明制备的乳剂大大提高了维生素K1的稳定性,见“实施例11”。
制备过程如下:
1、在配制罐中制备油相(药物相):在配制罐中,将注射用油加热至20-90℃(单纯药物时不加油),加入乳化剂,20~50℃时强烈搅拌至溶解;再降温至20~40℃,在搅拌中加入药物。
2、在配制罐中制备水相:将水和甘油在20~90℃下搅拌5min,使之完全混溶。
3、在20~50℃时,将水相加入油相中,强烈搅拌10~30min,形成初乳。
4、将初乳过G3漏斗抽滤,调节pH值到3~9。
5、过均质仪,第一步调节匀化压力至520~600kg/cm2,第二步再调节至100~140kg/cm2(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000-8000psi,第二步再调节至10000-16000psi),形成乳剂。过微孔滤膜,分装(加入冻干保护剂,进行冷冻干燥,即得冻干乳剂),灭菌,即得注射用乳剂。
维生素K1的含量测定用HPLC分析:
HPLC的色谱条件为:色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶
流动相 无水乙醇
检测波长 254nm
粒度测定仪:本实验中应用PSS.NICOMPTM 380作为测定粒径的仪器。
本发明的优点是:
显著的提高了维素K1的稳定性和疗效,为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。并且工艺简单,易于实现。
下面以实施例加以说明,但不局限于所列实施例:
实施例1:处方组成:维生素K10.2g、α-生育酚0.01g、注射用大豆油1g、大豆卵磷脂1.2g、甘油2.2g、0.01g无水亚硫酸氢钠0.01g,共成100ml。
1、在配制设备中,将维生素K10.2g、0.01g α-生育酚溶解于1g注射用大豆油中混合均匀;
2、将1.2g的大豆卵磷脂、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀,并加入0.01g无水亚硫酸氢钠;
3、将2)在搅拌的条件下加入1)中,在20℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(第一步调节匀化压力至520kg/cm2,第二步再调节至100/cm2)(或微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至10000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与盐酸调节pH为3.0,制得药液共100ml。过0.45um微孔滤膜,再过0.22um微孔滤膜除菌,100级下无菌分装,每支1ml,充氮气,封口,即得维生素K1注射用乳剂(必要时加入苯甲醇9mg)。粒度为:50~500nm。平均粒度236nm
实施例2:处方组成:维生素K11g、注射用橄榄油10g、蛋黄卵磷脂1.2g、甘油2.2g、无水亚硫酸钠0.01g,共成100ml。
方法同“实施例1”
1、配制设备中,将维生素K11.0g溶解于10g注射用橄榄油中混合均匀;
2、将1.2g的蛋黄卵磷脂、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀,并加入0.01g无水亚硫酸钠;
3、将2)在搅拌的条件下加入1)中,在40℃时搅拌后通过匀质仪,将溶液反复匀化(微射流仪,第一步调节匀化压力至8000psi,第二步再调节至16000psi),得到均匀的溶液;用氢氧化钠与醋酸调节pH为6.0。均质机处理,制得药液共100ml。分装,每支1ml,充氮气,封口,流通蒸汽灭菌30分钟,即得维生素K1注射用乳剂。
粒度为:80~1000nm。
实施例3:处方组成:维生素K11g、α-生育酚0.1g、注射用橄榄油50g、10g的HS15 10g、甘油22g、无水亚硫酸钠0.5g,0.1g维生素C0.1g,共成1000ml。方法同“实施例1”
1、制设备中,将维生素K11.0g、0.1gα-生育酚溶解于50g注射用橄榄油中混合均匀;
2、将10g的HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、22g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀;加入0.5g无水亚硫酸钠、0.1g维生素C;
3、将2)在搅拌的条件下加入1)中,在90℃时搅拌后通过匀质仪,将溶液反复匀化(微射流仪,第一步调节匀化压力至7000psi,第二步再调节至14000psi),得到均匀的溶液;用氢氧化钠与磷酸调节pH为6.0。均质机处理,制得药液共1000ml。分装,通氮气,每支10ml(10mg);或2ml(2mg),流通蒸汽灭菌30分钟,即得维生素K1注射用乳剂。粒度为:50~800nm。
实施例4:处方组成:维生素K11g、α-生育酚0.1g、注射用大豆油10g、蛋黄卵磷脂10g、甘油2.2g、1.0g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1.0g,共成500ml。方法同“实施例1”
1、配制设备中,将维生素K11.0g、0.1gα-生育酚溶解于10g注射用大豆油中混合均匀;
2、10.0g的蛋黄卵磷脂、1.0g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀;
3、将2在搅拌的条件下加入1中,在50℃时搅拌后通过匀质仪,将溶液反复匀化(微射流仪,第一步调节匀化压力至7000psi,第二步再调节至16000psi),得到均匀的溶液;用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为7.0。均质机处理,制得药液共500ml。分装,通氮气,每支5ml(10mg/5ml);或1ml(2mg/1ml),流通蒸汽灭菌30分钟,即得维生素K1注射用乳剂。粒度为:50~800nm。
实施例5:处方组成:维生素K11g、α-生育酚0.1g、10g注射用红花油10g、大豆卵磷脂2.0g、1.0g泊洛沙姆F68、甘油2.2g,共成100ml。
方法同“实施例1”
1、配制设备中,将维生素K11.0g、0.1gα-生育酚溶解于10g注射用红花油中混合均匀;
2、2.0g的大豆卵磷脂、1.0g泊洛沙姆F68、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀;
3、将2在搅拌的条件下加入1中,在50℃时搅拌后通过匀质仪,将溶液反复匀化(微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至14000psi),得到均匀的溶液;用氢氧化钠与盐酸调节pH为9.0。均质机处理,制得药液共100ml。分装,通氮气,每支2ml(20mg/支),流通蒸汽灭菌30分钟,即得维生素K1注射用乳剂。粒度为:80~900nm。
实施例6:
处方组成:维生素K10.2g、2g的大豆卵磷脂、0.1gα-生育酚,10g蔗糖,总量100ml。
1、.配制设备中,将维生素K11.0g、0.1gα-生育酚混合均匀;
2、2g的大豆卵磷脂分散于适量的注射用水,混合均匀;
3、将2)在搅拌的条件下加入1)中,在20℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(微射流仪,第一步调节匀化压力至4000psi,第二步再调节至12000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与盐酸调节pH为3.0~4.0,加入10g蔗糖,制得药液共100ml。过0.3um微孔滤膜,分装,每支1ml(10mg),经冷冻干燥去除水分,得维生素K1冻干乳剂。
4、将制得冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm~400nm。
实施例7:
处方组成:维生素K11.0g、10g的蛋黄卵磷脂、0.1g无水亚硫酸氢钠,10g甘露醇、2g葡萄糖,总量200ml。
1、配制设备中,加入维生素K11.0g;
2、10g的蛋黄卵磷脂分散于适量的注射用水,混合均匀;
3、将2在搅拌的条件下加入1中,在40℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为5.0~7.0,加入8g甘露醇、4g葡萄糖,制得药液共200ml。过0.22um微孔滤膜,分装,每支2ml(10mg),经冷冻干燥去除水分,充氮气,得维生素K1冻干乳剂。
4、将制得冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm~300nm。
实施例8:
处方组成:维生素K11.0g、10g HS15、1g注射用大豆油、0.5g维生素C,50g甘露醇,总量1000ml。
1、制设备中,加入维生素K11.0g、1g注射用大豆油,溶解混匀;
2、10g HS15分散于500ml的注射用水,加入0.5g维生素C,混合均匀;
3、将2在搅拌的条件下加入1中,在40℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(微射流仪,第一步调节匀化压力至5000psi,第二步再调节至15000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与磷酸调节pH为6.0~8.0,加入50g甘露醇,溶解后加入注射用水至1000ml。过0.22um微孔滤膜,分装,每支2ml(2mg),经冷冻干燥去除水分,充氮气,得维生素K1冻干乳剂。
4、将制得冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm~400nm。
实施例9:
处方组成:维生素K11.0g、5g注射用大豆油、2g蛋黄卵磷脂、4g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)、氮气,山梨醇3g、海藻糖5g,尼泊金乙酯0.01g、总量100ml。
1、配置设备中,加入维生素K11.0g、5g注射用大豆油,溶解混匀;
2、2g蛋黄卵磷脂、4g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)分散于50ml的注射用水,混合均匀;
3、将2在搅拌的条件下加入1中,在60℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(微射流仪,第一步调节匀化压力至5000psi,第二步再调节至15000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与盐酸酸调节pH为7.0~9.0,加入山梨醇3g、海藻糖5g,尼泊金乙酯0.01g,溶解后加入注射用水至100ml。过0.22um微孔滤膜,分装,每支2ml,经冷冻干燥去除水分,充氮气,得维生素K1冻干乳剂。
4、将制得冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂。粒度30nm~1000nm。
实施例10:
处方组成:1g维生素K1、4g大豆卵磷脂、0.1g无水亚硫酸钠,6g甘露醇、6g葡萄糖,总量200ml。
1、配制设备中,加入1g维生素K1;
2、4g的大豆卵磷脂分散于适量的注射用水,混合均匀;
3、将2)在搅拌的条件下加入1)中,在40℃时搅拌后得初乳,过G3漏斗抽滤,所得液体通过匀质仪(微射流仪,第一步调节匀化压力至6000psi,第二步再调节至16000psi),形成乳剂。将溶液反复匀化,得到均匀的溶液;用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为7.0~9.0,加入6g甘露醇、6g葡萄糖,制得药液共200ml。过0.22um微孔滤膜,分装,每支2ml(10mg),经冷冻干燥去除水分,充氮气,封口,得维生素E冻干乳剂。平均粒度为212nm。
4、将制得冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm~398nm。平均粒度为206nm。
实施例11:不同制剂光照实验结果见表1。
表1:药物稳定性试验结果
市售注射 实施例 实施例 实施例 实施例 实施例
液 一 二 三 六 七
0时 100% 100% 100% 100% 100% 100%
光照10天 63.1% 93.2% 92.8% 93.3% 97.6% 98.8%
由此可知,将维生素K1制成乳剂和冻干乳剂后,药物稳定性大大提高。
实施例12:对小鼠断尾出血时间的影响。采用小鼠断尾法。取小鼠90只,体重18-22g,雌雄各半,按性别、体重随机分为3组,每组10只,静脉注射给药后1小时,用利剪将小鼠尾3mm处横断,计时,每隔30秒钟用滤纸轻轻吸去断面血滴一次,直至血液自然停止(滤纸吸时无血)为止,计算出出血时间,进行组间比较。结果见表2。
表2、对小鼠断尾出血时间的影响
组别 剂量 动物(只) 出血时间(min,X±SD)
(mg/Kg)
生理盐水(NS) 10 7.71±1.02
市售注射液 3 10 6.06±0.88*
市售注射液 6 10 5.38±0.76*
维生素K1脂肪 3 10 6.52±0.91*
乳剂
维生素K1脂肪 6 10 5.67±0.87*
乳剂
实施例1 3 10 4.16±0.53*
实施例1 6 10 3.07±0.41**
实施例6 3 10 4.03±0.44*
实施例6 6 10 3.16±0.41**
与NS对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与现有的制剂相比,本品凝血时间明显缩短,具有显著性差异,与维生素K1脂肪乳剂(大豆油为10%)比较,实施例1、6的凝血时间也明显缩短,其原因为在脂肪乳剂中,由于大豆油用量为10%,维生素K1释放出来需要一定的时间,造成起效慢的结果。
实施例13:治疗华法灵(别名 杀鼠灵Warfarin)的溶血作用
华法灵(别名杀鼠灵Warfarin)可与维生素K1相拮抗,由华法灵引起的溶血作用只能用维生素K1,不能用维生素K3。本研究是比较不同维生素K1制剂对华法灵(杀鼠灵Warfarin)破坏血液凝血因子的治疗作用。方法:家兔40只,每组5只,经口0.1mg/Kg,给药华法灵后,按2mg/Kg给予不同制剂,测定凝血时间,结果见表3。
表3.不同维生素K1制剂对华法灵破坏血液凝血因子的治疗作用结果
组别 剂量(mg/Kg) 动物(只) 出血时间
(h,X±SD)
NS 2 5 -
市售注射液 2 5 11.6±3.6*
维生素K1脂肪乳 2 5 7.3±3.3*
剂
实施例1 2 5 2.7±1.5**
实施例4 2 5 4.1±1.5*
实施例6 2 5 2.8±1.4*
实施例7 2 5 2.9±0.9**
实施例8 2 5 2.6±0.7*
与市售注射液比较:*P<0.05,**P<0.01。由此可知,相对于现有的注射液和脂肪乳剂,本制剂具有显著的优势,更利于临床治疗。
Claims (8)
1、一种维生素K1乳剂及其冻干乳剂,其特征在于:含有效剂量的维生素K1作为药物,并含有油相、乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂等药用辅料,冻干乳剂中含有冻干保护剂,其中药∶油=1∶0~1∶50。
2、根据权利要求1所述的维生素K1乳剂及其冻干乳剂,其特征在于:药用辅料中可以含有防腐剂。
3、根据权利要求1所述的维生素K1乳剂,其特征在于:
其组方为:
每1-10ml药液中含有:
维生素K1 2~100mg
注射用油 10~500mg
乳化剂 适量
稳定剂 适量
甘油 适量
防腐剂 适量
pH调节剂 适量
4、根据权利要求1所述的维生素K1冻干乳剂,其特征在于:
其组方为:
每1-10ml药液中含有:
维生素K1 2~50mg
注射用油 0-50mg
乳化剂 适量
稳定剂 适量
pH调节剂 适量
防腐剂 适量
冻干保护剂 适量
5、根据权利要求2所述的维生素K1乳剂,其特征在于:
注射用油的应用剂量为50-300mg;可以是豆油、茶油、橄榄油、红花油等任何种类的植物油中的一种或几种混合物,粒度为50nm-1000nm;
乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)等中的一种或几种混合物,用量为10-200mg。
稳定剂为氮气、无水亚硫酸(氢)钠、Vc、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物,用量为1mg-100mg;
防腐剂为苯甲醇,用量为0-20mg;
pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物,调节pH为3-9。
6、根据权利要求3所述的维生素K1冻干乳剂,其特征在于:
注射用油的应用剂量可以为0-50mg;可以是豆油、茶油、橄榄油、红花油等任何种类的植物油等中的一种或几种混合物,粒度为10nm-1000nm。
乳化剂、稳定剂、pH调节剂等与乳剂要求相同。
防腐剂为尼泊金酯类,用量为0-10mg;
冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物,冻干保护剂的含量为4%-40%(W/V);
所制得的冻干乳剂按需要量加水,水合振荡后复原成乳剂,肌肉注射或静脉给药。
7、根据权利要求5所述的维生素K1冻干乳剂,其特征在于:冻干保护剂是葡萄糖与甘露醇的组合,两者的配比为:1∶0.01~0.01∶1。
8、一种如权利要求2所述的维生素K1乳剂的制备方法,其特征在于:
1)配制罐中制备油相(药物相):
在配制罐中,将注射用油加热至20-90℃,单纯药物时不加油,然后加入乳化剂,20~50℃时强烈搅拌至溶解;再降温至20~40℃,在搅拌中加入药物;
2)在配制罐中制备水相:
将水和甘油在20~90℃下搅拌5min,使之完全混溶;
3)在20~50℃时,将水相加入油相中,强烈搅拌10~30min,形成初乳;
4)将初乳过G3漏斗抽滤,调节pH值到3~9;
5)过均质仪,第一步调节匀化压力至520~600kg/cm2,第二步再调节至100~140kg/cm2或过微射流仪,第一步调节匀化压力至4000-8000psi,第二步再调节至10000-16000psi,形成乳剂,过微孔滤膜,分装;加入冻干保护剂,进行冷冻干燥,即得冻干乳剂,灭菌,即得注射用乳剂。
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