CN1474815A - 4-氨基-喹唑啉 - Google Patents
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Abstract
作为糖蛋白IbIX拮抗剂的式I的喹唑啉及其盐或溶剂合物,式I中R、R1、R2、R3、R4和Y具有权利要求1指定的意义。
Description
CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH=CH-COOR5、
CH=CHCON(R5)2、SO2A或苯基,所述苯基为未取代的或
被A单-、双-或三取代,R2和R3 互相独立地为H、A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6
、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、
-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、或
前提是R2和R3不同时为H,或NR2R3共同形成具有5-6个环原子的饱和单环杂环基,其中有1
或2个N原子且该杂环基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基
单-或双取代,R4 为Ar或Het1,R5 为H或A,R6 为苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基,R7 为H、A、环烷基或-(CH2)q-OR5,Q 为O或S,Y 为直接的键、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-,Z 为亚苯基、亚环己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或
CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、
NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧
代-2,4-二氢吡唑-2-基、萘基或Het2单-、双-或三取代的苯
基、萘基或联苯基,Het 为具有5-10个环原子的饱和、部分或完全不饱和的单或双
环杂环基,其中可有1或2个N和/或1或2个S或O原
子,且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基单-或双取代,所述苯
基为未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、
COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2单-、双-或三取代,Het1 为被Ar或Het2取代的噻吩-2-基,Het2 为具有5-10个环原子的不饱和的单或双环杂环基,其中可
存在1或2个N和/或1或2个S或O原子,且该杂环基
可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5单-或
双-取代,Het3 为具有5-10个环原子的部分或完全不饱和的单或双环杂环
基,其中有1或2个N原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、
OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5单-或双-取代,
前提是该杂环基不通过N原子连接,Hal 为F、Cl、Br或I,mor 为吗啉-4-基,Ph 为苯基,n 为1、2、3、4、5或6,m 为0、1、2、3、4、5或6,o 为1、2、3、4、5、6或7,p 为0、1、2、3或4,q 为1、2、3或4。
类似的4-氨基取代的喹唑啉公开于WO 99/09986,Mastafanova,Li等,Khim.-Farm.Zh.1982,16,938-42、US 5436233或DE 2135172中。
本发明的目的是要寻找具有有价值的性质的新化合物,特别是那些可用于药物制备的化合物。
已发现式I化合物及其盐或溶剂合物具有很高价值的药理特性和良好的耐受性。
它们尤其用作GPIbIX抑制剂,尤其是抑制这种受体与配体冯-维勒布兰德因子(vWF)的相互作用。该作用例如可用S.Meyer等在J.Biol.Chem.1993,268,20555-20562中所述的方法证明。也可用所述化合物阻断作为GPIbIXα-凝血酶受体的性质(N.J.Greco,Biochemistry1996,35,915-921)。
许多作者(例如,Z.M.Ruggeri在Thromb.Hemost.1997,78,611-616中)已描述了GPIbIX作为在血小板上的粘着受体的意义,即它通过与在因动脉硬化改变的血管壁表达的vWF结合来介导血小板与所述血管壁的主要相互作用。GPIbIX-vWF相互作用后,另一种血小板粘着受体GPIIbIIIa的激活导致血小板聚集并因此导致血栓形成的血管闭塞。
因此,GPIbIX拮抗剂可预防血栓形成的开始,并因而也从血小板中释放出例如促进血栓生长,并对血管壁有其它营养作用的活性物质。这已在各种实验模型中由抑制肽或抗体表明(例如,H Yamamoto等,Thromb.Hemost.1998,79,202-210)。
在高剪切力的情况下,GPIbIX抑制剂的阻断作用发挥了其最大作用,如J.J.Sixma等于Arteriosclerosis,Thrombosis,and VascularBiology 1996,16,64-71中所述。根据其中所用的流体室方法,式I化合物可被描述为全血中的GPIbIX抑制剂。
可用美洲矛头蝮毒蛋白或利托菌素作为聚集刺激剂,通过改进的Bom方法(Nature 1962,4832,927-929)测定GPIbIX抑制剂对血栓形成的抑制作用。
因此本发明的式I化合物可用作人用和兽用药的药用活性化合物。它们起粘着受体拮抗剂,特别是起糖蛋白IbIX拮抗剂的作用,并适用于血栓形成疾病及其诱导的后遗症的预防和/或治疗。预期优先的最佳作用是在动脉血管***的血栓形成疾病情况下,但GPIbIX抑制剂在静脉血管床的血栓形成疾病情况下也是有效的。所述疾病为急性冠状综合征、心绞痛、心肌梗死、外周循环病、中风、短暂性局部缺血发作、动脉硬化、血管成形术/移植片固定模植入后的再闭塞/再狭窄。所述化合物可进一步用作身体与例如植入物、插管或心脏起搏器的外来物表面接触处的抗粘连物质。
因此,本发明还涉及作为药物活性化合物的权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明涉及作为IbIX拮抗剂的权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
可以提及的市售类比药物为阿斯匹林和GPIIbIIIa拮抗剂。
本发明涉及式I化合物及其盐或溶剂合物,并涉及这些化合物及其盐或溶剂合物的制备方法,其特征在于a)通过用溶剂分解试剂或氢解试剂处理,使式I化合物从其官能衍生物之一中释出,或b)对于其中Y为直接的键或(CH2)n的化合物,在步骤1)中,使式II化合物其中R和R1具有如权利要求1指定的意义,与式III化合物反应,其中R4具有权利要求1指定的意义,Y为直接的键或(CH2)n,且X为Cl、Br、OH或反应性酯化的OH基团,接着通过常规方法将氰基转化为酰胺基团,得到式IV化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,在步骤2)中,使上述式IV化合物与碱反应,得到式V化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,在步骤3)中,使上述式V化合物与氯化剂反应,得到式VI化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,和在步骤4)中,使上述式VI化合物与式VII化合物反应,其中R2和R3或NR2R3具有权利要求1指定的意义,或b)对于其中Y为NR5-(CH2)m-的化合物,在步骤1)中,使式VIII化合物其中R和R1具有权利要求1指定的意义,与式VII化合物反应,其中R2和R3或NR2R3具有权利要求1指定的意义,得到式IX化合物其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有权利要求1指定的意义,及在步骤2)中,使上述式IX化合物与式X化合物反应,其中R4、R5和m具有权利要求1指定的意义,或d)R、R1、R2、R3和/或R4基团被转化为另一个R、R1、R2、R3和/或R4基团,例如通过-还原硝基、磺酰基或亚磺酰基(sulfoxyl),-醚化OH基团或使OA基团经醚裂解,-烷基化伯氨基或仲氨基,-部分或完全水解CN基团,-裂解酯基或酯化羧酸基团,-通过芳基溴化物、芳基碘化物、杂芳基溴化物或杂芳基碘化物与硼酸的Suzuki偶合反应,生成相关的偶合产物,-通过碘代喹唑啉或溴代喹唑啉与烯丙基三丁基锡的Stille偶合反应,生成相应的偶合产物,-通过碘代喹唑啉或溴代喹唑啉与丙烯酸酯的Heck偶合反应,生成相应的偶合产物,-或进行亲核或亲电取代,或式I的碱或酸被转化为一种其盐或溶剂合物。
式I化合物可具有手性中心并因而出现大量的立体异构形式。所有这些形式(例如,R和S形式)及其混合物(例如RS形式)包括在式I内。
本发明的化合物也包括所谓的药物前体衍生物,即,经例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物,它们在体内迅速裂解生成本发明的活性化合物。
而且,可用合适的常规保护基提供游离氨基作为式I化合物的取代基。式I化合物的溶剂合物被理解为由于惰性溶剂分子与式I化合物相互间的吸引力而形成的它们的加合物。溶剂合物为例如,一-或二水合物或醇化物。
所用缩写的意义如下:
Ac 乙酰基,
Bu 正丁基,
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,
DMA 二甲基乙酰胺,
DMF 二甲基甲酰胺,
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁,
Et 乙基,
iPr 异丙基,
Me 甲基,
Ph 苯基,
TEA 三乙胺,
TFA 三氟乙酸。
上式中,A为烷基且有1-6个,优选1、2、3或4个碳原子。烷基优选甲基,以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基,还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
A优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基。
Ar为未被取代或被A、OH、OA、环烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2,4-二氢吡唑-2-基、萘基或Het2单-、双-或三取代的苯基、萘基或联苯基。
Ar优选为苯基,如上所述优选单-、双或三取代的苯基,特别优选苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-异丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-叔丁基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-N,N-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氨磺酰基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-、3-或4-羟基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、2-、3-或4-苯氧基苯基、2-、3-或4-苯基甲氧基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲氧基苯基、2-、3-或4-环戊基氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N,N-二乙基)氨磺酰基苯基、4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲氧基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二(三氟甲基)苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二(苯基甲氧基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3-溴-6-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吗啉-4-基-磺酰基)苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2,4-二氢吡唑-2-基)苯基、4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、4-(噻吩-3-基)苯基、4-(2-甲酰基-噻吩-3-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯并[c]噻吩-2-基)苯基、4-(萘-1-基)苯基或
然而,Ar也优选为未取代的萘基或联苯基(如所指出的)或为单-、双-或三取代的联苯基,特别优选联苯-4-基或联苯-3-基、2’-甲基联苯-4-基、3’-甲基联苯-4-基、4’-甲基联苯-4-基、2’-甲基联苯-3-基、3’-甲基联苯-3-基、4’-甲基联苯-3-基、2-甲基联苯-4-基、3-甲基联苯-4-基、2-甲基联苯-3-基、4-甲基联苯-3-基、2’-叔丁基联苯-4-基、3’-叔丁基联苯-4-基、4’-叔丁基联苯-4-基、2’-叔丁基联苯-3-基、3’-叔丁基联苯-3-基、4’-叔丁基联苯-3-基、2-叔丁基联苯-4-基、3-叔丁基联苯-4-基、2-叔丁基联苯-3-基、4-叔丁基联苯-3-基、2’-异丙基联苯-4-基、3’-异丙基联苯-4-基、4’-异丙基联苯-4-基、2’-异丙基联苯-3-基、3’-异丙基联苯-3-基、4’-异丙基联苯-3-基、2-异丙基联苯-4-基、3-异丙基联苯-4-基、2-异丙基联苯基、4-异丙基联苯-3-基、2’-氟联苯-4-基、3’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、2’-氟联苯-3-基、3’-氟联苯-3-基、4’-氟联苯-3-基、2-氟联苯-4-基、3-氟联苯-4-基、2-氟联苯-3-基、4-氟联苯-3-基、2’-氯联苯-4-基、3’-氯联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、2’-氯联苯-3-基、3’-氯联苯-3-基、4’-氯联苯-3-基、2-氯联苯-4-基、3-氯联苯-4-基、2-氯联苯-3-基、4-氯联苯-3-基、2’-甲氧基联苯-4-基、3’-甲氧基联苯-4-基、4’-甲氧基联苯-4-基、2’-甲氧基联苯-3-基、3’-甲氧基联苯-3-基、4’-甲氧基联苯-3-基、2-甲氧基联苯-4-基、3-甲氧基联苯-4-基、2-甲氧基联苯-3-基、4-甲氧基联苯-3-基、2’-硝基联苯-4-基、3’-硝基联苯-4-基、4’-硝基联苯-4-基、2’-硝基联苯-3-基、3’-硝基联苯-3-基、4’-硝基联苯-3-基、2-硝基联苯-4-基、3-硝基联苯-4-基、2-硝基联苯-3-基、4-硝基联苯-3-基、2’-三氟甲基联苯-4-基、3’-三氟甲基联苯-4-基、4’-三氟甲基联苯-4-基、2’-三氟甲基联苯-3-基、3’-三氟甲基联苯-3-基、4’-三氟甲基联苯-3-基、2-三氟甲基联苯-4-基、3-三氟甲基联苯-4-基、2-三氟甲基联苯-3-基、4-三氟甲基联苯-3-基、2’-三氟甲氧基联苯-4-基、3’-三氟甲氧基联苯-4-基、4’-三氟甲氧基联苯-4-基、2’-三氟甲氧基联苯-3-基、3’-三氟甲氧基联苯-3-基、4’-三氟甲氧基联苯-3-基、2-三氟甲氧基联苯-4-基、3-三氟甲氧基联苯-4-基、2-三氟甲氧基联苯-3-基、4-三氟甲氧基联苯-3-基、3’-乙酰基联苯-4-基、3’-乙酰基氨基联苯-4-基、3’-氨基联苯-4-基、3’-甲酰基联苯-4-基、4’-甲酰基联苯-4-基、4’-丙基氨基甲基联苯-4-基、3’-甲氧基乙基氨基甲基联苯-4-基、4’-环己基甲基氨基甲基联苯-4-基或3’-羟丙基氨基甲基联苯-4-基,还优选双取代的联苯基,例如2’-甲基-3’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-5’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-4’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-5’-硝基联苯-4-基、3’-甲基-6’-硝基联苯-4-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-4-基、4’-甲基-3’-硝基联苯-4-基、2’-甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-5’-硝基联苯-3-基、2’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-2’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-4’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-5’-硝基联苯-3-基、3’-甲基-6’-硝基联苯-3-基、4’-甲基-2’-硝基联苯-3-基、4’-甲基-3’-硝基联苯-3-基、2’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、3’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-2-甲基联苯-4-基、4’-甲氧基-3-硝基联苯-4-基、2’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-4’-氟联苯-4-基、2’-氯-5’-氟联苯-4-基、2’-氯-6’-氟联苯-4-基、3’-氯-2’-氟联苯-4-基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、3’-氯-5’-氟联苯-4-基、3’-氯-6’-氟联苯-4-基、4’-氯-2’-氟联苯-4-基、4’-氯-3’-氟联苯-4-基、2’-氯-3’-氟联苯-3-基、2’-氯-4’-氟联苯-3-基、2’-氯-5’-氟联苯-3-基、2’-氯-6’-氟联苯-3-基、3’-氯-2’-氟联苯-3-基、3’-氯-4’-氟联苯-3-基、3’-氯-5’-氟联苯-3-基、3’-氯-6’-氟联苯-3-基、4’-氯-2’-氟联苯-3-基、4’-氯-3’-氟联苯-3-基、(2,3’-二乙基)联苯-4-基、(3,3’-二乙基)联苯-4-基、(2,2’-二乙基)联苯-4-基、(2,4’-二乙基)联苯-4-基、(2’,3’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’,4’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’,5’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’,6’-二甲氧基)联苯-4-基、(3’,4’-二甲氧基)联苯-4-基、(3’,5’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’,3’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’,4’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’,5’-二甲氧基)联苯-3-基、(2’,6’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’,4’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’,5’-二甲氧基)联苯-3-基、(3’,5’-二氯)联苯-4-基、(3’,5’-二氯)联苯-3-基、(2’,4’-二氯)联苯-4-基、(3’,4’,5’-三甲氧基)联苯-4-基、(2’,3’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’,4’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’,5’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’,6’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(3’,4’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(3’,5’-二(三氟甲基))联苯-4-基、(2’,3’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’,4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’,5’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2’,6’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(3’,4’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(3’,5’-二(三氟甲基))联苯-3-基、(2,2’-二甲基)联苯-4-基、(2,3’-二甲基)联苯-4-基、(2,4’-二甲基)联苯-4-基、(2,2’-二甲基)联苯-3-基、(2,3’-二甲基)联苯-3-基或(2,4’-二甲基)联苯-3-基。
Ar特别优选为苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2,4-或3,4-二氯苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3,5-双(三氟甲基)苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-氰基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、3-或4-苯氧基苯基、2-或4-苄基氧基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲氧基苯基、2-或4-环戊基氧基苯基、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N,N-二乙基)氨磺酰基苯基、3,4-二(苄基氧基)苯基、4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3-溴-6-氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、4-(吗啉-4-基-磺酰基)苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2,4-二氢吡唑-2-基)苯基、4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯并[c]噻吩-2-基)苯基、4-(萘-1-基)苯基、4-(噻吩-3-基)苯基、4-(2-甲酰基-噻吩-3-基)苯基、萘基、联苯-4-基、2’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-3-基、4’-氯联苯-4-基、4’-氯联苯-3-基、4’-甲氧基联苯-4-基、4’-甲氧基联苯-3-基、3’-硝基联苯-4-基、3’-乙酰基联苯-4-基、3’-乙酰基氨基联苯-4-基、3’-氨基联苯-4-基、3’-甲酰基联苯-4-基、4’-甲酰基联苯-4-基、4’-丙基氨基甲基联苯-4-基、3’-甲氧基乙基-氨基甲基联苯-4-基、4’-环己基甲基氨基甲基联苯-4-基、3’-羟丙基氨基甲基联苯-4-基、(2,3’-二乙基)联苯-4-基、(2,4’-二乙基)联苯-4-基、(2,2’-二乙基)联苯-4-基、(3’,5’-二氯)联苯-3-基、(3’,4’-二甲氧基)联苯-4-基、(2’,4’-二氯)联苯-4-基、(3’,4’,5’-三甲氧基)联苯-4-基、(3’,5’-二(三氟甲基))联苯-4-基或
芳基烷基优选苄基。
O-(CH2)p-Ph为苯基烷基氧基,其中p可为0、1、2、3或4。特别优选苄氧基或苯氧基。
环烷基优选有3-7个C原子,并优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基,还有环戊基甲基、环戊基乙基或环己基甲基;特别优选环戊基、环己基甲基或环己基。
Hal优选F、Cl、Br或I。
Het为有5-10个环原子的饱和、部分或完全不饱和的单或双环杂环基,其中可有1或2个N和/或1或2个S或O原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、苄基或苯基单-或双取代,所述苯基为未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2单-、双-或三取代。
Het优选为未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-、或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基,还优选1,2,3-***-1-、-4-或-5-基、1,2,4-***-1-、-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。该杂环基也可被部分或完全氢化。因此Het也可为2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-3-吡咯基、四氢-1-、-2-或4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1,2,3,6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-氮杂环庚基(azepanyl)、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基,其可如上所述被取代或特别是被A、OA、羰基氧、NO2、Het2或被Hal、CN或OA取代的苯基所取代。
Het特别优选噻吩-2-基、四氢-呋喃-2-基、1-甲基-八氢-吲哚-3-基、苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-3-基、4-苄基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、吗啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基。
Het1为由Ar或Het2取代的噻吩-2-基,其中Ar和Het2具有上文或下文提及的意义之一。Het1特别优选为5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2,5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2,2’]联噻吩-5-基、5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基。
Het2为具有5-10个环原子的不饱和的一或二环杂环基,其中可含1或2个N和/或1或2个S或O原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5单-或双取代。
Het3为具有5-10个环原子的、部分或完全不饱和的单-或双环杂环基,其中含1或2个N原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5单-或双取代,前提是该杂环基不经N原子相连。
Het3特别优选为喹啉-5-基和1-甲磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基。
(CH2)o-Het优选为噻吩-2-基-乙基、四氢-呋喃-2-基-甲基、1-甲基-八氢-吲哚-3-基-甲基、1-甲基-八氢-吲哚-3-基-乙基、苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基-甲基、苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基-乙基、哌嗪-1-基-乙基、4-甲基-哌嗪-1-基-丙基、哌啶-1-基-乙基、哌啶-4-基-甲基、1-甲基-哌啶-3-基-乙基、4-苄基-哌啶-1-基-乙基、2-甲基-哌啶-1-基-丙基、1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基、吡啶-2-基-乙基、吡啶-4-基-甲基、吡啶-4-基-乙基、咪唑-1-基-丙基、吗啉-4-基-丙基或吗啉4-基-乙基。
(CH2)o-NR5-Het优选为(5-硝基-吡啶-2-基)-氨基-乙基。
(CH2)o-OR5优选为(CH2)2-OCH3、(CH2)3-OCH3或(CH2)3-O(iPr)。
(CH2)o-OR6优选为
(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2优选为
或-(CH2)3-O-(CH2)3-NH2,
R和R1相互独立为H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH=CH-COOR5、CH=CHCON(R5)2、SO2A或苯基,其为未取代的或被A单-、双-或三取代,其中A和Hal具有优选的前述意义,R5具有优选的下述意义。
R优选H或OA。
R1优选H、A、OA、Hal、烯丙基、CH=CH-COOR5、CH=CHCON(R5)2或苯基,其为未取代的或被A单取代。R1特别优选为H、A、OA或Cl。
R1的优选位置为喹唑啉环系的6-或7-位。
R2和R3相互独立为H、A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、或
前提是R2和R3不同时为H,其中A、Ar、环烷基、Het或Het3具有优选的上述意义,R5、R6、Q、Z、m、o、p和q具有优选的下述意义。
R2优选H或A。
R3优选A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、或
而且,NR2R3一起形成有5-6个环原子的饱和单环杂环基,其中有1或2个N原子,且该杂环基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基单-或双取代,其中Ar或芳基烷基具有优选的上述意义。
优选的饱和单环杂环基可为哌啶或哌嗪。
R4为Ar或Het1,其中Ar或Het1具有优选的上述意义。R4中的Ar特别优选苯基、4-溴苯基、3,5-双-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-6-氟苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、萘基、联苯-4-基、4′-氟联苯-4-基、4′-氟联苯-3-基、4′-氯联苯-4-基、4′-氯联苯-3-基、4′-甲氧基联苯-4-基、4′-甲氧基联苯-3-基、(3′,5′-二氯)联苯-3-基。
R4特别优选苯基、4-溴苯基、3,5-双-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、3-溴-6-氟苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、萘基、联苯-4-基、4′-氟联苯-4-基、4′-氟联苯-3-基、4′-氯联苯-4-基、4′-氯联苯-3-基、4′-甲氧基联苯-4-基、4′-甲氧基联苯-3-基、(3′,5′-二氯)联苯-3-基、5-(4-氟苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2,5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2,2′]联噻吩-5-基、5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基。
R5为H或A,其中A具有优选的上述意义。
R6为苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基。
R7为H、A、环烷基或(CH2)q-OR5,其中A、环烷基和R5具有优选的上述意义,q优选为2或3。
Q为O或S,优选O。
Y为直接的键、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-,其中R5具有优选的上述意义,n和m具有在下面指定的意义。Y优选为直接的键或(CH2)n,更特别优选为直接的键。
n为1、2、3、4、5或6,优选4。
m为0、1、2、3、4、5或6,优选0、1、2或3。
o为1、2、3、4、5、6或7,优选1、2、3或7。
p为0、1、2、3或4,优选0、1或2。
q为1、2、3或4,优选1、2或3。
某些优选组的式I化合物可用对应于式I的以下各亚式Ia-In表示,且其中未更详细指明的基团具有式I指定的意义,但其中在Ia中R为H或OA和
R1为H、A、OA或Hal;在Ib中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal和
Y为(CH2)n;在Ic中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal,
R4为Ar,
Ar为未取代的苯基和
Y为(CH2)n;在Id中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal和
Y为直接的键;在Ie中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal和
Y为-N(R5)-(CH2)m-;在If中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal,
R4为Ar和
Y为直接的键;在Ig中 R为H或OA,
R1为H、A、OA或Hal,
R4为Ar,
Ar为苯基或联苯基,其可以为未取代的或由Hal、Het2、OA
或-(CH2)p-N(R7)2取代,
R7为H、A、环烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和
Y为直接的键;在Ih中 R为H,
R1为Hal,
R2为H,
R3为-(CH2)o-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或
-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar,
R4为Ar,
Ar为未取代的苯基和
Y为直接的键;在Ii中 R为H,
R1为Hal,
R2为H,
R3为-(CH2)o-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2-、-(CH2)o-NR5-Het
、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2或
-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar,
R4为Ar,
Ar为联苯-4-基和
Y为直接的键;在Ij中 R为H,
R1为Hal,
R2为H或A,
R3为A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、
-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2
、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、
杂环基,其中存在1或2个N原子,且该杂环基
可被OH、Ar、OAr或芳基烷基单或双取代,
R4为Ar,
Ar为被Br取代的苯基和
Y为直接的键;在Ik中 R为H,
R1为Hal,
R2为H,
R3为-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2,
R4为Ar,
Ar为苯基或联苯基,其可以为未取代的或由Hal、Het2、
OA或-(CH2)p-N(R7)2取代,
R7为H、A、环烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和
Y为直接的键;在Im中 R为H,
R1为Hal,
R2为H,
R3为-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2,
R4为Het1,
Het1为噻吩-2-基,其由Ar或Het2取代,
R7为H、A、环烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和
Y为直接的键;在In中 R为H,
R1为Hal,
R2为H,
R3为-(CH2)o-Het或-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2,
R4为Het1,
Het1为5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-
基、5-(2-氰基-苯基)-噻吩-2-基、5-(2,5-二甲氧基-苯基)-
噻吩-2-基、2-[2,2′]联噻吩-5-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻
吩-2-基、5-吡啶-4-基-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-
基或5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基,
R7为H、A、环烷基、(CH2)3-OR5或(CH2)2-OR5和
Y为直接的键。
另外,通过本身已知的方法,如在文献(例如在标准教科书如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法,即在已知的和适合所述反应的反应条件下,制备式I的化合物及用于其制备的原料。在这种情况下,也可以使用本身已知的方法的变通方法,但本文不详细叙述。
如果需要,也可以原位形成原料,从而不用从反应混合物中分离它们,而是立即用于进一步反应以得到式I化合物。
可通过溶剂解,特别是水解或通过氢解,从式I化合物的官能衍生物中释放式I化合物可获得它们。
优选用于溶剂解或氢解的原料是那些对应于式I化合物,但是含有相应的被护氨基和/或羟基,而不是一个或更多个游离氨基和/或羟基的化合物,特别是那些带有R’-N-基团(其中R’是氨基保护基团)而不是H-N-基团的化合物,和/或那些带有羟基保护基团,而不是羟基的H原子的化合物,例如那些对应于式I的带有-COOR”基团(其中R”是羟基保护基团)而不是-COOH基团的化合物。
一些(相同的或不同的)被护氨基和/或羟基也可出现于原料分子中。如果存在的保护基相互不同,在许多情况下,它们可被选择性地除去(文献:T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,第二版,Wiley,New York 1991或P.J.Kocienski,ProtectingGroups,第一版.,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New-York,1994)。
术语“氨基保护基团”是已知的一般术语并且指适合用于保护(封闭)氨基避免化学反应的基团,而且在所述分子的其它部位进行的所需化学反应完成后该基团可容易地脱除。典型的这类基团具体是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保护基在所需反应(或系列反应)后被除去,它们的性质和大小并不重要;然而,优选那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。就与本发明方法相关的最广泛含义来解释术语“酰基”。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸中衍生的酰基,特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基,尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例是烷酰基,如乙酰基、丙酰基、丁酰基;芳烷酰基,如苯乙酰基;芳酰基,如苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧基烷酰基,如POA;烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基;芳烷基氧基羰基,如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基(MOZ)、4-硝基-苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基;三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或芳基磺酰基例如4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基-磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基是BOC,另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基;特别优选Fmoc。
术语“羟基保护基”也是已知的一般术语并且指适合用于保护羟基避免化学反应的基团,而且在所述分子的其它部位进行的所需化学反应完成后该基团可容易地脱除。
典型的这类基团是指上述未取代或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基,还有烷基、烷基-、芳基-或芳烷基甲硅烷基或O,O-或O,S-缩醛。由于所述羟基保护基在所需化学反应或系列反应后被除去,它们的性质和大小并不重要;优选那些具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例特别有,苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基、芳酰基例如苯甲酰基或对-硝基苯甲酰基、酰基例如乙酰基或新戊酰基、对-甲苯磺酰基、烷基例如甲基或叔丁基,也包括烯丙基、烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基、芳烷基甲硅烷基例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、环缩醛例如异亚丙基-、亚环戊基-、亚环己基-、亚苄基-、对-甲氧基亚苄基-或邻、对-二甲氧基亚苄基的缩醛,无环缩醛例如四氢吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特别优选乙酰基、苄基、叔丁基或TBS。
根据所用保护基,从式I化合物的官能衍生物中释出式I化合物,这可从文献例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,第二版,Wiley,New York 1991或P.J.Kocienski,ProtectingGroups,第一版.,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New-York,1994中得知。这种情况下,也可以使用本身已知方法的变通方法,但本文不详细叙述。
例如,于15-30℃用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的约3-5N HCl可优先除去BOC基团和O-叔丁基,于15-30℃用约5-50%二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液可优先除去Fmoc基团。
溶剂解或氢解的优选原料还包括那些对应于式I但附着于固相的化合物。从固相中释出式I化合物是文献例如Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog,March 99和所引用文献中已知的。
例如用二氯甲烷中的TFA(50%)可优先除去带有碳酸酯部分作为末端官能团的固相。
用溶液或固相技术也可优选制备式I的喹唑啉。
术语“固相”指用于固相化学,尤其是组合化学的树脂,即,通过机器人-和计算机-辅助合成,并如US 5,463,564;M.A.Gallop等,J.Med.Chem.1994,37,1233-1251和1385-1401及M.J.Sofia,DrugDiscovery Today 1996,1,27-34)经质量扫描。所述固相聚合原料一般选自交联聚苯乙烯、交联聚丙烯酰胺或其它树脂、天然聚合物或硅胶。
交联聚苯乙烯、交联聚丙烯酰胺或其它树脂包括,例如,聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚苯乙烯、(甲基)丙烯酸酯的共聚物,例如来自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸和/或2-亚甲基-琥珀酸、丁-2-烯酸或马来酸的酯、聚氨酯或其它共聚物。
必须选择树脂表面的合适的末端官能团或连接基以使所述化合物与树脂结合。有各种市售的树脂,例如,见Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog,March 99。适用树脂的实例为具有修饰的碳酸酯基团作为末端官能团的碳酸酯树脂,例如对硝基苯基碳酸酯树脂、卤化树脂例如Merrifield树脂(氯甲基聚苯乙烯)或羧基树脂例如羧基聚苯乙烯树脂或NovaSynTG Carboxy Resin。特别优选对硝基苯基碳酸酯树脂。本领域熟知的这些或其它类型的树脂可用于本发明。
因此,可优选通过使式II的2-氨基-苄腈与式III的醛结合与反应,接着将氰基转化为酰胺基,使得到的式IV与碱反应,氯化得到的式V的喹唑啉-4-酮,使得到的式VI与式VII的胺反应来制备其中Y为直接的键或(CH2)n的式I喹唑啉。通过技术人员已知的常规方法,将氰基转化为酰胺基。特别是,该转化在碱存在下通过氧化发生。
通过使式VIII的2,4-二氯-喹唑啉与式VII的胺反应,再使生成的式IX与式X的胺反应可制备其中Y为-N(R5)-(CH2)m-的式I的喹唑啉。
通常,式II、III、VII、VIII和X的原料化合物是已知的或可由市售获得。
然而,可通过本身已知的方法制备未知的化合物。
可通过在碱的存在下,使取代的邻氨基苯甲酸与KOCN/乙酸反应并氯化得到的1H-喹唑啉-2,4-二酮,制备其中R和R1具有如权利要求1所指定意义的式II的2,4-二氯-喹唑啉。
通常,式III的醛也可由市售获得。而且,也可采用制备式III的醛的合成法,例如,醇的氧化。
其中R2、R3、NR2R3、R5、R4和m具有权利要求1所述意义的式VII或X的胺通常也可经市售获得,并可通过本领域熟知的偶合方法并如随后的实施例中所述与合适的树脂或式VI、VIII或IX的化合物结合。而且,可采用制备式VII或X的胺的合成法,例如Gabriel合成法。
为制备其中R4为未取代或取代的联苯基、杂芳基取代的苯基或芳基-或杂芳基-取代的噻吩基的式I化合物,可使其中R4为苯基氯、苯基溴、苯基碘、噻吩基氯、噻吩基溴或噻吩基碘的合适的式I化合物与合适的硼酸衍生物进行Suzuki型偶合反应。该反应在碱例如碳酸钾、碳酸铯、DBU、NaOH存在下,在惰性溶剂或溶剂混合物例如DMF或1,4-二噁烷中,于0-150°,优选60-120°的温度下,在含有作为配体的不同膦的钯催化剂,例如,Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*=苯基、环己基、叔丁基)等的存在下方便地进行。根据所用反应条件,所述反应的时间在几分钟到几天之间。所述硼酸衍生物可用常规方法制备或由市售获得。所述反应可以类似于Suzuki等,J.Am.Chem.Soc.1989,111,314ff.,Suzuki等,Chem.Rev.1995,95,2457ff和G.C.Fu等.Angew.Chem 1998,110,3586所述的方法进行。所述Suzuki型偶合反应还可用来使R和R1基团转化成其它的R和R1基团,例如使卤代喹唑啉转化为取代或未取代的苯基所取代的喹唑啉。
为制备其中R或R1为烯丙基的式I化合物,可使其中R4为喹唑啉氯化物(quinazoline chloride)、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合适的式I化合物与烯丙基三丁基锡进行Stille型偶合反应。该反应在惰性溶剂或溶剂混合物例如DMF或1,4-二噁烷中,于0-150°,优选60-120°的温度下,在含有作为配体的不同膦的钯催化剂,例如,Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*=苯基、环己基、叔丁基)等的存在下方便地进行。根据所用反应条件,所述反应的时间在几分钟到几天之间。
为制备其中R或R1为CH=CH-COOR5或CH=CH-CON(R5)2的式I化合物,可用其中R4为喹唑啉氯化物、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合适的式I化合物与取代的丙烯酸酯进行Heck型偶合反应。该反应在碱例如三乙胺或催化剂碘化四丁基铵存在下,在惰性溶剂或溶剂混合物例如DMF或1,4-二噁烷中,于0-150°,优选60-120°的温度下,在含有作为配体的不同膦的钯催化剂,例如,Pd(P(Ph)3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*=苯基、环己基、叔丁基)等的存在下方便地进行。根据所用反应条件,所述反应的时间在几分钟到几天之间。
用酸可以将式I的碱转化为相应的酸加成盐,例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应,随后蒸发。可以得到生理上可接受的盐的酸是特别适用于该反应的。因此,可以使用无机酸,如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸,还可以使用有机酸,特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸,如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面,用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的化合物转化为相应的金属盐,特别是碱金属盐或碱土金属盐,或转化为相应的铵盐。
本发明还涉及包括至少一种式I化合物和/或其一种生理上可接受的盐的药物制剂,它特别是由非化学方式制备的。在这种情况下,可以将本发明的式I化合物与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起以及,如果需要,与一种或更多种其它活性化合物组合,制备为合适的剂型。
这些制剂可以作为药物用在人或兽药中。可能的赋形剂是有机或无机物,这些物质适合肠内(如口服)或胃肠外给予或局部应用并且不与所述新化合物反应,例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂特别适用于口服给药,栓剂适用于直肠给药,溶液剂,优选油基溶液或水溶液,另外还有混悬剂、乳剂或植入物适用于胃肠外给药,软膏、乳膏或粉剂适用于局部使用。所述新化合物也可以被冻干以及使用冻干产品制备例如注射剂。所述制剂可以是无菌的和/或可含有辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性化合物,如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐起粘着受体拮抗剂,具体为糖蛋白IbIX拮抗剂的作用,并可用来预防和/或治疗血栓形成的疾病及其后遗症。这类疾病有急性冠状综合征、心绞痛、心肌梗死、外周循环疾病、中风、短暂性局部缺血发作、动脉硬化和血管成形术/移植片固定模植入后的再闭塞/再狭窄。
在这种情况下,通常,本发明的物质优选以每剂量单位大约1至500mg,特别是5至100mg糖蛋白IIbIIIa拮抗剂ReoPro的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是,对于每一名患者的具体剂量取决于多种因素,如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数和方法、***率、联合用药的情况以及所治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中,所有温度以℃表示。在以下的实施例中,对溶液反应的“常规后处理”意思是:如果需要则加入水,如果需要则根据终产物的组成将混合物的pH调至2-10之间,并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,分离有机相,经硫酸钠干燥并蒸发,残余物经硅胶层析和/或结晶纯化。
对固相反应的“常规后处理”意思是:过滤粗反应物并用DMF洗涤两次,再接着用甲醇和二氯甲烷洗三次,最后用甲基叔丁基醚洗一次。再真空干燥该树脂。
质谱(MS)仪Kratos OMIT和Finnigan LCQ。测定(M+H)+值或M+值。
实施例
实施例1:1.将吡啶(0.144摩尔)加入到2-氨基-4-氯苄腈(0.131摩尔)在100ml四氢呋喃(THF)中的溶液中,在氮气下加入4-溴苯甲酰氯(31.6g,0.144摩尔)的THF(50ml)溶液。加入100ml THF后,于室温(rt)下将该混合物搅拌6小时。然后对粗品反应物进行对溶液反应的常规后处理,得到4-溴-N-(5-氯-2-氰基-苯基)-苯甲酰胺,为固体;m.p.151-152°。MS计算值:335.6;实测值:336.338。2.将4-溴-N-(5-氯-2-氰基-苯基)-苯甲酰胺(30g,89.4mmol)在500ml甲醇中的悬浮液与130ml NaOH(2N)和过氧化氢(perhydrite)片[(H2O2),50g]混合。将该混合物加热至沸腾2小时。冷却至室温后,常规后处理,获得4-溴-N-(5-氯-2-氨基羰基-苯基)-苯甲酰胺,为固体;m.p.172-173°。MS计算值:354;实测值:354。3.将4-溴-N-(5-氯-2-氨基羰基-苯基)-苯甲酰胺(18.25g,51.6mmol)溶于250ml二噁烷中,加入250ml NaOH(1N)。将该混合物加热至沸腾5天。冷却至室温后,常规后处理,得到2-(4-溴-苯基)-7-氯-3H-喹唑啉-4-酮,为固体;m.p.>300°。MS计算值:336;实测值:336。4.将2-(4-溴-苯基)-7-氯-3H-喹唑啉-4-酮(38.7mmol)加入到50ml亚硫酰氯中并于40°加热。用6ml二甲基甲酰胺(DMF)处理该混合物。冷却至室温后,将该混合物搅拌3小时。常规后处理得到2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉,为固体;m.p.189-190°。MS计算值:354.0;实测值:355。5.将2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉(0.085mmol,30mg)的THF(2ml)溶液用苯胺(0.01ml,0.11mmol)处理。将该悬浮液加热至60°并搅拌18小时。过滤反应混合物,用THF洗涤结晶并干燥。得到[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-苯基-胺。MS计算值:410.7;实测值:411。
实施例2:
实施例3:
将2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉(0.085mmol,30mg)[类似于实施例1制备]的THF(2ml)溶液用苄胺(0.174mmol,0.019ml)处理。将该混合物于60°加热6小时。冷却至室温后,通过触角离子交换器过滤反应混合物(LiChrolutSCX:Merck ChromBook,第二版,31页)。蒸发溶剂得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺。MS计算值:424.7;实测值:425。
实施例4:
实施例5:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4-氯-6-甲基喹唑啉与1-丙基-吡咯烷-2-酮反应,得到1-{3-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮;MS计算值:439.4;实测值:439.6;与[2-(2-氨基甲基苯硫基)-苯基]-甲醇反应,得到[2-(2-{[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基氨基]-甲基}苯硫基)-苯基]-甲醇;MS计算值:542.5;实测值:544.2;与3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:453.4;实测值:453.3;与2-吡啶-2-基-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺;MS计算值:419.3;实测值:419.3;与1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6-甲基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉;MS计算值:419.3;实测值:419.3;与C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺;MS计算值:425.4;实测值:425.6;与4-苄基-哌啶-4-醇反应,得到4-苄基-1-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-醇;MS计算值:488.4;实测值:490.3;与1-苯基-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6-甲基-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉;MS计算值:459.4;实测值:459.4;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;MS计算值:441.4;实测值:441.3;与2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺;MS计算值:425.4;实测值:425.4;与3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:454.4;实测值:454.4;与3,4,5-三甲氧基-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-(3,4,5-三甲氧基-苄基)胺;MS计算值:494.4;实测值:496.1;与2-氟-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-(2-氟-苄基)-胺;MS计算值:422.3;实测值:422.4;与苄基-甲基-胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-甲基-胺;MS计算值:418.3;实测值:418.4;与甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺;MS计算值:425.3;实测值:425.2;与环己基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-环己基-甲基-胺;MS计算值:410.4;实测值:412.1;与N1,N1-二甲基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺;MS计算值:385.3;实测值:386.3;与丁基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-丁基-甲基-胺;MS计算值:384.3;实测值:384.4;与N,N,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-N,N′,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺;MS计算值:413.4;实测值:415.2;与4-苄基-哌啶反应,得到4-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉;MS计算值:472.4;实测值:474.3;与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;MS计算值:455.4;实测值:455.3;与丁基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-丁基-胺;与N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与苄胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺。实施例6:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4,6-二氯-喹唑啉与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;MS计算值:475.86;实测值:476;与4-苄基-哌啶反应,得到4-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉;MS计算值:492.84;实测值:493;与N,N,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-N,N′,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺;MS计算值:433.78;实测值:434;与丁基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-丁基-甲基-胺;MS计算值:404.74;实测值:405;与N1,N1-二甲基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺;与N1,N1-二乙基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-乙烷-1,2-二胺;与环己基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-环己基-甲基-胺;MS计算值:430.77;实测值:431;与甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺;MS计算值:445.79;实测值:446;与苄基-甲基-胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-甲基-胺;MS计算值:438.75;实测值:439;与2-氟-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-(2-氟-苄基)-胺;MS计算值:442.72;实测值:443;与3,4,5-三甲氧基-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-(3,4,5-三甲氧基-苄基)胺;MS计算值:514.80;实测值:515;与3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:474.8;实测值:474;与2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺;MS计算值:445.79;实测值:446;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;MS计算值:461.78;实测值:462;与1-苯基-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6-氯-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉;MS计算值:479.81;实测值:480;与4-苄基-哌啶-4-醇反应,得到4-苄基-1-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-醇;MS计算值:508.84;实测值:509;与C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺;MS计算值:445.78;实测值:446;与1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6-氯-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉;MS计算值:547.80;实测值:549;与2-吡啶-2-基-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺;MS计算值:439.74;实测值:440;与3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:472.83;实测值:473;与[2-(2-氨基甲基-苯硫基)-苯基]-甲醇反应,得到[2-(2-{[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基氨基]-甲基}-苯硫基)-苯基]-甲醇;MS计算值:562.92;实测值:563;与1-丙基-吡咯烷-2-酮反应,得到1-{3-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮;MS计算值:459.77;实测值:460;与丁基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-丁基-胺;与N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与苄胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6-氯-喹唑啉-4-基]-胺。
实施例7:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与1-丙基-吡咯烷-2-酮反应,得到1-{3-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮;与[2-(2-氨基甲基-苯硫基)-苯基]-甲醇反应,得到[2-(2-{[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基]-甲基}-苯硫基)-苯基]-甲醇;MS计算值:588.52;实测值:589;与3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:499.45;实测值:500;与2-吡啶-2-基-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺;MS计算值:465.35;实测值:466;与1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉;MS计算值:573.41;实测值:574;与C-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺;MS计算值:483.41;实测值:484;与4-苄基-哌啶-4-醇反应,得到4-苄基-1-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-醇;MS计算值:534.45;实测值:535;与1-苯基-哌嗪反应,得到2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉;MS计算值:505.41;实测值:506;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;MS计算值:487.39;实测值:488;与2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺;MS计算值:471.39;实测值:472;与3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺;MS计算值:486.43;实测值:487;与3,4,5-三甲氧基-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-(3,4,5-三甲氧基苄基)-胺;MS计算值:540.41;实测值:541;与2-氟-苄胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-(2-氟-苄基)-胺;MS计算值:468.32;实测值:469;与苄基-甲基-胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-甲基-胺;MS计算值:464.36;实测值:465;与甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺;MS计算值:471.40;实测值:472;与环己基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-环己基-甲基-胺;MS计算值:456.38;实测值:457;与N1,N1-二甲基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺;MS计算值:431.33;实测值:432;与N1,N1-二乙基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-乙烷-1,2-二胺;与丁基-甲基-胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-丁基-甲基-胺;MS计算值:431.35;实测值:432;与N,N,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-N,N′,N′-三甲基-丙烷-1,3-二胺;MS计算值:459.38;实测值:460;与4-苄基-哌啶反应,得到4-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉;MS计算值:518.45;实测值:519;与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;MS计算值:501.47;实测值:502;与丁基胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-丁基-胺;与N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与苄胺反应,得到苄基-[2-(4-溴-苯基)-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基]-胺。
实施例8:
类似于实施例3,使2-苯基-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和苯甲酰氯]与3-咪唑-1-基-丙基胺反应,得到(7-氯-2-苯基-喹唑啉-4-基)-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺;与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-(7-氯-2-苯基-喹唑啉-4-基)-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到(7-氯-2-苯基-喹唑啉-4-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;与苯基-胺反应,得到(7-氯-2-苯基-喹唑啉-4-基)-苯基-胺。
类似于实施例3,使N-[4-(4,7-二氯-喹唑啉-2-基)-苯基]-3-甲基-丁酰胺[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基4-氯苄腈和4-(3-甲基-丁酰氨基)-苯甲酰氯]与N1,N1-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N-{4-[7-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-喹唑啉-2-基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺。
实施例9:
类似于实施例3,使2-联苯-4-基-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1中,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和联苯-4-羰基氯]与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;与3-咪唑-1-基-丙基胺反应,得到(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺;与N1,N1-二乙基-乙烷-1,2-二胺反应,得到N′-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N,N-二乙基-乙烷-1,2-二胺;与N1,N1-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;与1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮反应,得到1-[3-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮;与4-(2-氨基-乙基)-苯基胺反应,得到[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)胺;与N1-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺反应,得到N-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N′-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙烷-1,2-二胺;与2-哌嗪-1-基-乙胺反应,得到(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺;与(4-氨基甲基-苯基)-二甲基-胺反应,得到(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(4-二甲基氨基-苄基)-胺;与2-吡啶-2-基-乙胺反应,得到(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺;与C-(3-氨基甲基-环己基)-甲基胺反应,得到(3-氨基甲基-环己基甲基)-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-胺;与庚烷-1,7-二胺反应,得到N1-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-庚烷-1,7-二胺;与丙烷-1,3-二胺反应,得到N1-(2-联苯-4-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-丙烷-1,3-二胺。
实施例10:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和4-溴苯甲酰氯]与N1,N1-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
将1.2当量碳酸钾、1.2当量4-氯苯基硼酸和10%摩尔的Pd((PPh3)4加入N′-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺(16.5mmol)的DMF(80ml)溶液中,将其于80°加热直至转化完全。滤除催化剂后,进行对于溶液反应的常规后处理,得到N′-[7-氯-2-(4′-氯-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
实施例11:
类似于实施例10,使N′-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺与4-甲氧基苯基硼酸反应,得到N′-[7-氯-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与3-乙酰基氨基苯基硼酸反应,得到N-{4′-[7-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-喹唑啉-2-基]-联苯-3-基}-乙酰胺;与3-甲酰基苯基硼酸反应,得到4′-[7-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-喹唑啉-2-基]-联苯-3-甲醛;与4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-苯基硼酸反应,得到N-(7-氯-2-{4′-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-联苯-4-基}喹唑啉-4-基)-N′,N′-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
类似于实施例10,使N′-[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺与3,5-二氯苯基硼酸反应,得到N′-[7-氯-2-(3′,5′-二氯-联苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与4-氟苯基硼酸反应,得到N′-[7-氯-2-(4′-氟-联苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
实施例12:
类似于实施例10,使N4-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺(根据实施例3制备)与4-氯苯基硼酸反应,得到N4-[7-氯-2-(4′-氯-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;与3-甲酰基苯基硼酸反应,得到4′-[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基氨基)-喹唑啉-2-基]-联苯-3-甲醛;与3-[(羟丙基-氨基)-甲基]-苯基硼酸反应,得到3-({4′-[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基氨基)-喹唑啉-2-基]-联苯-3-基甲基}-氨基)-丙-1-醇。
类似于实施例10,使N4-[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺与4-甲氧基苯基硼酸反应,得到N4-[7-氯-2-(4′-甲氧基-联苯-3-基)-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺;与(吡啶-3-基)硼酸反应,得到N4-[7-氯-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺。
实施例13:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和4-溴苯甲酰氯]与2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺。
类似于实施例10,使[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺与4-氟苯基硼酸反应,得到[7-氯-2-(4′-氟-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与(噻吩-2-基)硼酸反应,得到[7-氯-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与(吡啶-3-基)硼酸反应,得到[7-氯-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺。类似于实施例10,使[2-(3-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺与(噻吩-2-基)硼酸反应,得到[7-氯-2-(3-噻吩-2-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与3-(乙酰基氨基)-苯基硼酸反应,得到N-(3′-{7-氯-4-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-联苯-3-基)-甲酰胺。
实施例14:
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和4-溴苯甲酰氯]与2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙胺反应,得到[7-氯-2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺。
类似于实施例10,使[7-氯-2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺与3-甲酰基苯基硼酸反应,得到4′-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-联苯-3-甲醛;与(噻吩-3-基)硼酸反应,得到[7-氯-2-(4-噻吩-3-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺;与2-(甲酰基-噻吩-3-基)硼酸反应,得到3-(4-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-苯基)-噻吩-2-甲醛;与3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苯基硼酸反应,得到(7-氯-2-{3′-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-联苯-4-基}-喹唑啉-4-基)-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基]-胺;与{2-[1-(甲氧基羰基甲基-氨基)-乙基]-噻吩-3-基}-硼酸反应,得到{1-[3-(4-{7-氯-4-[2-(1-甲基-哌啶-3-基)-乙基氨基]-喹唑啉-2-基}-苯基)-噻吩-2-基]-乙基氨基}-乙酸甲酯;
类似于实施例3,使2-(4-溴-苯基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备]与2-吗啉-4-基-乙胺反应,得到[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。
类似于实施例10,使[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺与3,4-二甲氧基苯基硼酸反应,得到[7-氯-2-(3′,4′-二甲氧基-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺;与4-甲酰基苯基硼酸反应,得到4′-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-联苯-4-甲醛;与2-(甲酰基-噻吩-3-基)硼酸反应,得到3-{4-[7-氯-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-喹唑啉-2-基]-苯基}-噻吩-2-甲醛;与4-(丙基氨基甲基)-苯基硼酸反应,得到[7-氯-2-(4′-丙基氨基甲基-联苯-4-基)-喹唑啉-4-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺。
实施例15:
类似于实施例3,使2-(5-溴-噻吩-2-基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基-4-氯苄腈和5-溴-噻吩-2-羰基氯]与2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙胺反应,得到[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺。
类似于实施例10,使[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺与4-氟苯基硼酸反应,得到{7-氯-2-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与2-甲氧基苯基硼酸反应,得到{7-氯-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与(1H-吲哚-5-基)硼酸反应,得到{7-氯-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺;与(喹啉-8-基)硼酸反应,得到[7-氯-2-(5-喹啉-8-基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺。
类似于实施例3,使2-(5-溴-噻吩-2-基)-4,7-二氯-喹唑啉[类似于实施例1制备]与N1,N1-二乙基-丙烷-1,3-二胺反应,得到N′-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
类似于实施例10,使N′-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺与(噻吩-2-基)硼酸反应,得到N′-(2-[2,2′]联噻吩-5-基-7-氯-喹唑啉-4-基)-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与(吡啶-4-基)硼酸反应,得到N′-[7-氯-2-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺;与(2,5-二甲氧基)苯基硼酸反应,得到N′-{7-氯-2-[5-(2,5-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-喹唑啉-4-基}-N,N-二乙基-丙烷-1,3-二胺。
类似于实施例3,使2-(5-溴-噻吩-2-基)-4,7-二氯喹唑啉[类似于实施例1制备]与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺。
类似于实施例10,使N4-[2-(5-溴-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺与2-氰基苯基硼酸反应,得到2-{5-[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基氨基)-喹唑啉-2-基]-噻吩-2-基}-苄腈;与(苯并[b]噻吩-2-基)硼酸反应,得到N4-[2-(5-苯并[b]噻吩-2-基-噻吩-2-基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺。
实施例16:
类似于实施例3,使4-氯-2-(4-苯基-丁基)-喹唑啉[类似于实施例1制备,原料化合物为2-氨基苄腈和5-苯基-戊酰氯]与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N1,N1-二乙基-N4-[2-(4-苯基-丁基)-喹唑啉-4-基]-戊烷-1,4-二胺;与C-(3-氨基甲基-环己基)-甲基胺反应,得到(3-氨基甲基-环己基甲基)-[2-(4-苯基-丁基)-喹唑啉-4-基]-胺;MS计算值:402.6;实测值:403.6。
实施例17:1.将2,4,7-三氯-喹唑啉(38.7mmol)的DMF(50ml)溶液用N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺(50mmol)处理。于室温下搅拌该混合物4小时。加入C-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基胺(50mmol)的DMF(10ml)溶液,将该混合物加热至80-100°3天。常规后处理得到7-氯-N4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-N2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-喹唑啉-2,4-二胺
类似于实施例17,使2,4,7-三氯-喹唑啉与N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺反应,得到N4-(2,7-二氯-喹唑啉-4-基)-N1,N1-二乙基-戊烷-1,4-二胺,使其进一步与5-溴-2-氟-苄胺反应,得到N2-(5-溴-2-氟-苄基)-7-氯-N4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-喹唑啉-2,4-二胺;与3,5-双-三氟甲基-苄胺反应,得到N2-(3,5-双-三氟甲基-苄基)-7-氯-N4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-喹唑啉-2,4-二胺;与4-叔丁基-苄胺反应,得到N2-(4-叔丁基-苄基)-7-氯-N4-(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基)-喹唑啉-2,4-二胺。
类似于实施例17,使2,4,7-三氯-喹唑啉与2-吡啶-2-基-乙胺反应,得到(7-氯-喹唑啉-4-基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺,使其进一步与苯乙胺反应,得到7-氯-N2-苯乙基-N4-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹唑啉-2,4-二胺;与3-吗啉-4-基-丙基胺反应,得到7-氯-N2-(3-吗啉-4-基-丙基)-N4-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹唑啉-2,4-二胺。
类似于实施例17,使2,4,7-三氯-喹唑啉与二乙胺反应,得到(2,7-二氯-喹唑啉-4-基)-二乙基-胺,使其进一步与联苯-4-基胺反应,得到N2-联苯-4-基-7-氯-N4,N4-二乙基-喹唑啉-2,4-二胺。
下列实施例与药物制剂有关:
实施例A:注射管形瓶
用2N盐酸将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L双蒸馏水中的溶液调至pH6.5,无菌过滤,分装至注射管形瓶中,在无菌条件下冻干并无菌密封。每个注射管形瓶内含有5mg活性化合物。实施例B:栓剂
将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷酯以及1400g可可脂的混合物熔化,倒入模型中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C:溶液剂
由1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将该混合物的pH调至6.8并使其体积达到1L,经照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D:软膏
将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E:片剂
以常规方法,将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2g滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂,使每个片剂含有10mg活性化合物。
实施例F:包衣片剂
类似于实施例E,压制片剂,随后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣物包衣。
实施例G:胶囊
以常规方法将2kg式I的活性化合物分装入硬明胶胶囊中,使每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H:安瓿
将1kg式I活性化合物的双蒸馏水(60mL)溶液无菌过滤,分装入安瓿中,在无菌条件下冻干并无菌密封。每支安瓿含有10mg活性化合物。
Claims (14)
CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH=CH-COOR5、
CH=CHCON(R5)2、SO2A或苯基,所述苯基为未取代的或被
A单-、双-或三取代,R2和R3 互相独立地为H、A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6
、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CH)p-(CH2)o-N(R5)2、
-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、或
前提是R2和R3不同时为H,或NR2R3共同形成具有5-6个环原子的饱和单环杂环基,其中有1或
2个N原子且该杂环基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基单-或
双取代,R4 为Ar或Het1,R5 为H或A,R6 为苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基,R7 为H、A、环烷基或(CH2)q-OR5,Q 为O或S,Y 为直接的键、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-,Z 为亚苯基、亚环己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或
CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、
NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代
-2,4-二氢吡唑-2-基、萘基或Het2单-、双-或三取代的苯基、
萘基或联苯基,Het 为具有5-10个环原子的饱和、部分或完全不饱和的单或双环
杂环基,其中可有1或2个N和/或1或2个S或O原子,
且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基单-或双取代,所述苯
基为未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、
COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2单-、双-或三取代,Het1为被Ar或Het2取代的噻吩-2-基,Het2为具有5-10个环原子的不饱和的单或双环杂环基,其中可存
在1或2个N和/或1或2个S或O原子,且该杂环基可被
A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5单-或双-取代,Het3为具有5-10个环原子的部分或完全不饱和的单或双环杂环
基,其中有1或2个N原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、
OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5单-或双-取代,
前提是该杂环基不通过N原子连接,Hal 为F、Cl、Br或I,mor 为吗啉-4-基,Ph 为苯基,n 为1、2、3、4、5或6,m 为0、1、2、3、4、5或6,o 为1、2、3、4、5、6或7,p 为0、1、2、3或4,q 为1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物,其中R为H或OA。
3.权利要求1或2的化合物,其中R1为H、A、OA或Hal。
4.权利要求1-3中至少一项的化合物,其中Y为(CH2)n且n为1、2、3、4、5或6。
5.权利要求1-3中至少一项的化合物,其中Y为直接的键。
6.权利要求1-3中至少一项的化合物,其中Y为-N(R5)-(CH2)m-且R5为H或A。
7.权利要求1-6中至少一项的式I化合物:a)[2-(苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基氧基)-乙基]-[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺,b)[2-(4-溴-苯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-[2-(1-甲基-八氢-吲哚-3-基)-乙基]-胺,及其生理学上可接受的盐和溶剂合物。
CHO、COA、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH=CH-COOR5、
CH=CHCON(R5)2、SO2A或苯基,所述苯基为未取代的或被
A单-、双-或三取代,R2和R3互相独立地为H、A、环烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6
、-(CH2)o-Het、-(CH2)o-NR5-Het、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、
2个N原子且该杂环基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基单-或
双取代,R4 为Ar或Het1,R5 为H或A,R6 为苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基,R7 为H、A、环烷基或-(CH2)q-OR5,Q 为O或S,Y 为直接的键、(CH2)n或-NR5-(CH2)m-,Z 为亚苯基、亚环己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或
A 为具有1-6个碳原子的非支链或支链烷基,Ar 为未被取代或被A、OH、OA、环烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、
CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、-(CH2)p-N(R7)2、
NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代
-2,4-二氢吡唑-2-基、萘基或Het2单-、双-或三取代的苯基、
萘基或联苯基,Het 为具有5-10个环原子的饱和、部分或完全不饱和的单或双环
杂环基,其中可有1或2个N和/或1或2个S或O原子,
且该杂环基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
羰基氧、COOR5、苄基、Het2或苯基单-或双取代,所述苯
基为未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、
COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2单-、双-或三取代,Het1为被Ar或Het2取代的噻吩-2-基,Het2为具有5-10个环原子的不饱和的单或双环杂环基,其中可存
在1或2个N和/或1或2个S或O原子,且该杂环基可被
A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、
-(CH2)p-(CHA)p-N(R5)-(CH2)q-COR5、CHO、COA或COOR5单-或双-取代,Het3为具有5-10个环原子的部分或完全不饱和的单或双环杂环
基,其中有1或2个N原子,且该杂环基可被A、Hal、OH、
OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5单-或双-取代,
前提是该杂环基不通过N原子连接,Hal 为F、Cl、Br或I,mor 为吗啉-4-基,Ph 为苯基,n 为1、2、3、4、5或6,m 为0、1、2、3、4、5或6,o 为1、2、3、4、5、6或7,p 为0、1、2、3或4,q 为1、2、3或4,
其特征在于a)通过用溶剂分解试剂或氢解试剂处理,使式I化合物从其官能衍生物之一中释出,或b)对于其中Y为直接的键或(CH2)n的化合物,在步骤1)中,使式II化合物其中R和R1具有权利要求1指定的意义,与式III化合物反应,其中R4具有权利要求1指定的意义,Y为直接的键或(CH2)n,且X为Cl、Br、OH或反应性酯化的OH基团,接着通过常规方法将氰基转化为酰胺基团,得到式IV化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,在步骤2)中,使上述式IV化合物与碱反应,得到式V化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,在步骤3)中,使上述式V化合物与氯化剂反应,得到式VI化合物其中R、R1和R4具有权利要求1指定的意义,且Y为直接的键或(CH2)n,和在步骤4)中,使上述式VI化合物与式VII化合物反应,其中R2和R3或NR2R3具有权利要求1指定的意义,或b)对于其中Y为NR5-(CH2)m-的化合物,在步骤1)中,使式VIII化合物其中R和R1具有权利要求1指定的意义,与式VII化合物反应,其中R2和R3或NR2R3具有权利要求1指定的意义,得到式IX化合物其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有权利要求1指定的意义,在步骤2)中,使上述式IX化合物与式X化合物反应,其中R4、R5和m具有权利要求1指定的意义或d)R、R1、R2、R3和/或R4基团被转化为另一个R、R1、R2、R3和/或R4基团,例如通过-还原硝基、磺酰基或亚磺酰基,-醚化OH基团或使OA基团经醚裂解,-烷基化伯氨基或仲氨基,-部分或完全水解CN基团,-裂解酯基或酯化羧酸基团,-通过芳基溴化物、芳基碘化物、杂芳基溴化物或杂芳基碘化物与硼酸的Suzuki偶合反应,生成相关的偶合产物,-通过碘代喹唑啉或溴代喹唑啉与烯丙基三丁基锡的Stille偶合反应,生成相应的偶合产物,-通过碘代喹唑啉或溴代喹唑啉与丙烯酸酯的Heck偶合反应,生成相应的偶合产物,-或进行亲核或亲电取代,或式I的碱或酸被转化为一种其盐或溶剂合物。
9.作为药物活性化合物的权利要求1-7中至少一项的式I化合物及其生理上可接受的盐或溶剂合物。
10.作为糖蛋白IbIX拮抗剂的权利要求9的式I化合物及其生理上可接受的盐或溶剂合物。
11.作为用于控制血栓形成的疾病及其导致的后遗症的糖蛋白IbIX拮抗剂的权利要求9的式I化合物及其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
12.药物制剂,其特征在于:它含有至少一种权利要求1-7中至少一项的式I化合物或它的一种生理学上可接受的盐或溶剂合物。
13.权利要求1-7中至少一项的式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐或溶剂合物在制备用于控制血栓形成的疾病及其导致的后遗症或用作抗粘连物质的药物制剂中的用途。
14.权利要求1-7中至少一项的式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗疾病,例如预防和/或治疗血栓形成的疾病及其后遗症例如,心肌梗死、动脉硬化、心绞痛、急性冠状综合征、外周循环疾病、中风、短暂性局部缺血发作、血管成形术/移植片固定模植入后的再闭塞/再狭窄或作为植入物、插管或心脏起搏器的抗粘连物质的药物制剂中的用途。
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Cited By (3)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
CA2422380C (en) | 2000-09-15 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2001293817A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolines |
CN100340555C (zh) | 2000-12-21 | 2007-10-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物 |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
US7829566B2 (en) | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
ATE466581T1 (de) * | 2001-12-07 | 2010-05-15 | Vertex Pharma | Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer |
US20040014755A1 (en) | 2002-01-10 | 2004-01-22 | Dhanapalan Nagarathnam | Rho-kinase inhibitors |
ES2298497T3 (es) | 2002-01-23 | 2008-05-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibidores de quinasa rho. |
WO2003062225A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
US7645878B2 (en) * | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
CA2494100C (en) | 2002-08-02 | 2011-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3 |
US7312239B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-12-25 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicament for prevention and/or therapy of arterial wall disorder |
US7713983B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
CL2004000409A1 (es) | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
WO2004103270A2 (en) | 2003-04-02 | 2004-12-02 | Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc | Compounds and methods for treatment of thrombosis |
WO2004092196A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
CA2528774A1 (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
CN1845924A (zh) | 2003-07-02 | 2006-10-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 芳基胺取代的喹唑啉酮化合物 |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
US8283354B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-10-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7718658B2 (en) | 2004-09-02 | 2010-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US7928107B2 (en) | 2004-09-02 | 2011-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
KR20070086188A (ko) | 2004-11-17 | 2007-08-27 | 미카나 테라퓨틱스, 인크. | 키나제 억제제 |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
CA2622352C (en) | 2005-09-30 | 2014-05-27 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
EP2079739A2 (en) * | 2006-10-04 | 2009-07-22 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
US20090209536A1 (en) * | 2007-06-17 | 2009-08-20 | Kalypsys, Inc. | Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease |
US20190127365A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of hepatitis c virus replication |
CA2760205A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Schering Corporation | Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases |
US8772505B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C |
AU2010253791A1 (en) | 2009-05-29 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C |
JP5643312B2 (ja) | 2009-09-03 | 2014-12-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン |
US8796180B2 (en) | 2009-09-24 | 2014-08-05 | Basf Se | Aminoquinazoline compounds for combating invertebrate pests |
US20130156731A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-06-20 | Kevin X. Chen | Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas |
US8732671B2 (en) * | 2010-02-26 | 2014-05-20 | Red Hat, Inc. | Generating stack traces of call stacks that lack frame pointers |
EA201290882A1 (ru) * | 2010-03-09 | 2013-04-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Конденсированные трициклические силильные соединения и способы их применения для лечения вирусных заболеваний |
JP2013540122A (ja) | 2010-09-29 | 2013-10-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法 |
WO2012122716A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
US9868707B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-01-16 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Small molecule agonists of neurotensin receptor 1 |
WO2014110687A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases |
US10118902B2 (en) | 2014-06-25 | 2018-11-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Small molecule agonists of neurotensin receptor 1 |
PT3237397T (pt) | 2014-12-24 | 2019-02-08 | Gilead Sciences Inc | Compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv |
NZ733135A (en) | 2014-12-24 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv |
TWI770552B (zh) | 2014-12-24 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
EP3555051A4 (en) | 2016-12-13 | 2020-06-10 | Beta Therapeutics Pty. Ltd. | HEPARANASE INHIBITORS AND USE THEREOF |
US11787783B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-10-17 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
WO2022241186A1 (en) * | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Duke University | Compositions for and methods of treating and/or preventing pain |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
US4642347A (en) | 1985-05-21 | 1987-02-10 | American Home Products Corporation | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
IL89027A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Quinazoline derivatives, process for their preparation and fungicidal, insecticidal and miticidal compositions containing them |
US4952567A (en) | 1988-05-09 | 1990-08-28 | City Of Hope | Inhibition of lipogenesis |
US6004979A (en) | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
DE69221175T2 (de) | 1991-02-07 | 1998-01-15 | Roussel Uclaf | Bizyklische Stickstoffverbindungen, ihre Herstellung, erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
MX9200299A (es) | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US5245036A (en) | 1992-05-07 | 1993-09-14 | Dowelanco | Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds |
US5972598A (en) | 1992-09-17 | 1999-10-26 | Board Of Trustess Of The University Of Illinois | Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells |
EP1195372A1 (en) | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
US5840695A (en) | 1994-10-07 | 1998-11-24 | Heska Corporation | Ectoparasite saliva proteins and apparatus to collect such proteins |
US5658902A (en) * | 1994-12-22 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme |
JP3290666B2 (ja) | 1995-06-07 | 2002-06-10 | ファイザー・インコーポレーテッド | 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体 |
US5598994A (en) | 1995-06-29 | 1997-02-04 | Panduit Corp. | Stud engaging device |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
US5906819A (en) | 1995-11-20 | 1999-05-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Rho target protein Rho-kinase |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
DE69737631T3 (de) | 1996-08-12 | 2011-08-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. | MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US5885803A (en) | 1997-06-19 | 1999-03-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Disease associated protein kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
AU8748798A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 4-aminoquinazoline derivatives |
CA2214841A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Lisa Mckerracher | Rho antagonists and their use to block inhibition of neurite outgrowth |
SK6652000A3 (en) | 1997-11-11 | 2002-05-09 | Pfizer Prod Inc | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
DE19756388A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
JPH11209287A (ja) * | 1998-01-23 | 1999-08-03 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 一酸化窒素産生阻害剤 |
TR200003719T2 (tr) | 1998-06-19 | 2001-03-21 | Pfizer Products Inc. | Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri |
ATE529102T1 (de) | 1998-08-17 | 2011-11-15 | Senju Pharma Co | Verbindung zur vorbeugung und behandlung von glaukoma |
IL141434A0 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
SE515247C2 (sv) | 1998-09-04 | 2001-07-02 | Alfa Laval Agri Ab | Djurbås med fösningsorgan |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
WO2000057914A1 (fr) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire |
ES2295009T3 (es) | 1999-03-25 | 2008-04-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Inhibidores de rho quinasa para la profilaxis y el tratamiento de neumonia intersticial y fibrosis pulmonar. |
AU3987800A (en) | 1999-04-22 | 2000-11-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for angiostenosis |
ES2365692T3 (es) | 1999-04-27 | 2011-10-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Medicamento para la prevención o tratamiento terapéutico de enfermedades hepáticas. |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI307339B (en) * | 2000-06-30 | 2009-03-11 | Glaxo Group Ltd | Quinazoline ditosylate salt comprounds |
AU2001293817A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolines |
AU2001296846B2 (en) | 2000-10-12 | 2007-07-05 | University Of Rochester | Compositions that inhibit proliferation of cancer cells |
US20020132832A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mills Thomas M. | Treatment of erectile dysfunction |
-
2001
- 2001-09-17 AU AU2001293817A patent/AU2001293817A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-17 HU HU0302221A patent/HUP0302221A3/hu unknown
- 2001-09-17 EP EP01974258A patent/EP1318984A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-17 PL PL01359920A patent/PL359920A1/xx unknown
- 2001-09-17 MX MXPA03002410A patent/MXPA03002410A/es unknown
- 2001-09-17 BR BR0114020-5A patent/BR0114020A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-17 US US10/380,908 patent/US7547702B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-17 CN CNA018190766A patent/CN1474815A/zh active Pending
- 2001-09-17 JP JP2002529077A patent/JP2004509876A/ja active Pending
- 2001-09-17 WO PCT/EP2001/010705 patent/WO2002024667A1/en active Application Filing
- 2001-09-17 CA CA002422488A patent/CA2422488A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-19 NO NO20031268A patent/NO20031268D0/no unknown
- 2003-04-17 ZA ZA200303062A patent/ZA200303062B/en unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102427729A (zh) * | 2009-03-27 | 2012-04-25 | 默沙东公司 | 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 |
CN102427729B (zh) * | 2009-03-27 | 2014-09-03 | 默沙东公司 | 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 |
CN104496915A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-08 | 华侨大学 | 一种喹唑啉酮芳香化合物的合成方法 |
CN104496915B (zh) * | 2014-12-19 | 2017-05-03 | 华侨大学 | 一种喹唑啉酮芳香化合物的合成方法 |
CN114667145A (zh) * | 2019-08-22 | 2022-06-24 | 拜尔哈文制药股份有限公司 | 与tdp-43结合的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症和相关病症的分子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL359920A1 (en) | 2004-09-06 |
NO20031268D0 (no) | 2003-03-19 |
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EP1318984A1 (en) | 2003-06-18 |
CA2422488A1 (en) | 2002-03-28 |
JP2004509876A (ja) | 2004-04-02 |
BR0114020A (pt) | 2003-07-22 |
AU2001293817A1 (en) | 2002-04-02 |
WO2002024667A1 (en) | 2002-03-28 |
US20060019974A1 (en) | 2006-01-26 |
HUP0302221A3 (en) | 2004-01-28 |
MXPA03002410A (es) | 2003-06-19 |
US7547702B2 (en) | 2009-06-16 |
HUP0302221A2 (hu) | 2003-10-28 |
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