CN102427729B - 丙型肝炎病毒复制的抑制剂 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂的式(I)化合物，此类化合物的合成，以及此类化合物在抑制HCVNS5A活性、治疗或预防HCV感染、以及在基于细胞的***中抑制HCV病毒复制和/或病毒产生中的应用。

Description

丙型肝炎病毒复制的抑制剂
发明领域
本公开涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)复制抑制剂的抗病毒化合物。该化合物被期望作用于HCV NS5A(非结构5A)蛋白质。也提供了包含此类化合物的组合物、此类化合物在治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重程度中的应用、用于抑制NS5A非结构蛋白质功能的方法、和用于抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体中引起慢性肝疾病诸如肝硬化和肝细胞癌的主要健康难题。目前对HCV感染的治疗包括应用单独的重组干扰素-α或重组干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林结合的免疫疗法。
几种病毒编码酶是对于治疗干预的推定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。
对于治疗干预的一个确定目标是HCV NS5A非结构蛋白质，其描述于例如Seng-Lai Tan & Michael G. Katze, How Hepatitis C Virus Counteracts the Interferon Response: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001)、和Kyu-Jin Park等人, Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c-Jun N-terminal Kinase through Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2, 278(33) J. BIO. CHEM. 30711 (2003)中。非结构蛋白质NS5A是用于病毒复制和装配的基本组分。NS5A中位于或接近已知磷酸化位点的突变可以影响用于在细胞培养***中高水平复制的能力，提示NS5A磷酸化在病毒复制效率中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可以引起减少的病毒RNA复制。
NS5A是组织成三个分立(discreet)结构域的锌金属蛋白。NS5A经由N-端两亲性α-螺旋锚定位于RNA合成的膜结合位点。结构域I的晶体结构证明NS5A可以作为二聚体存在，具有位于单体的界面处的大的推定RNA结合沟。Timothy L. Tellinghuisen等人, Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis C viral replicase, 435(7040) NATURE 374 (2005). Robert A. Love等人, Crystal Structure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis C Virus, 89(3) J. VIROLOGY 4395-403 (2009). 认为NS5A与RNA的相互作用对于该蛋白质在RNA复制中的功能是关键的。尚未对结构域II或III获得结构信息。近来的遗传作图已显示，尽管结构域II中的某些残基对于RNA复制是必要的，但结构域II的许多部分和全部结构域III是可有可无的。Timothy L. Tellinghuisen等人, Identification of residues required for RNA replication in domains II and III of the hepatitis C virus NS5A protein, J. VIROLOGY 1073 (2008)。在结构域III中构建的突变导致可以维持RNA复制但在细胞培养中产生较低效价的感染病毒的病毒，证明RNA复制发生后关于NS5A的第二个不同的作用。Timothy L. Tellinghuisen等人, Regulation of Hepatitis C Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3) PLOS PATHOGENS e1000032 (2008); Nicole Appel等人, Mutational Analysis of Hepatitis C Virus Nonstructural Protein 5A: Potential Role of Differential Phosphorylation in RNA Replication and Identification of a Genetically Flexible Domain, 79(5) J. VIROLOGY 3187 (2005)。与其他非结构蛋白质不同，NS5A可以是反式互补的(trans-complemented)，这与病毒复制酶外的功能一致。NS5A与众多宿主-信号传导途径的相互作用已得到描述(Michael J. Gale Jr.等人, Evidence That Hepatitis C Virus Resistance to Interferon Is Mediated through Repression of the PKR Protein Kinase by the Nonstructural 5A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997); Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein, 85 J. GEN. VIROLOGY 2485 (2004).)，提示该蛋白质可将宿主细胞环境改变为有利于病毒的状态，此事件可要求从复制复合物解离的NS5A形式。
存在对于开发用于HCV感染治疗的有效疗法的明显和长期需求。特别地，需求开发用于治疗HCV-感染患者的化合物和选择性抑制HCV病毒复制的化合物。
发明概述
本公开涉及式(I)的新颖化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前体药物或异构体。这些化合物或是作为化合物或是他们的药学上可接受的盐(适当时)用在HCV(丙型肝炎病毒)NS5A(非结构5A)蛋白质的抑制、HCV 感染的一种或多种症状的预防或治疗、HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的抑制中，和/或用作药物组合物成分。作为药物组合物成分，这些化合物——包括对此类化合物的水合物和溶剂合物的引用、和他们的盐可为主要的活性治疗剂，并且在适当时可与其他治疗剂结合，其他治疗剂包括但不限于其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗。
更具体地，本公开涉及式(I)化合物：
(I)
和/或其药学上可接受的盐，其中：
选自9-元双环芳基环***，所述***含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，并且在C或N原子上被u个取代基R1取代，
每一R1独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-(CH2)0-6C(O)R3、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-(CH2)0-6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)R3、-N(R3a)COR3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、含有选自N、O和S的0至3个杂原子的C3-8碳环、和苯基，并且
所述C1-6烷基、C3-8碳环和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2、-N(R3a)CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和C3-8环烷基，
u是0至4，
每一R3独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基和C3-8环烷基，并且
每一R3a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
是选自下列的基团：
(a) -C≡C-，和
(b) 选自下列的芳基环***B'：
(i) 5-至7-元单环环***和
(ii) 8-至10-元双环环***，
并且所述芳基环***B'含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在C或N原子上被v个取代基R2取代，
每一R2独立地选自氢、卤素、-OR4a、-CN、-CO2R4a、-C(O)R4a、-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2、-N(R4a)COR4、-N(R4a)CO2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)、-N(R4a)SO2R4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O2)R4a、被0至4个R4取代的C1-6烷基和被0至4个R4取代的C3-8环烷基，
v是0至4，
每一R4独立地选自氢、-OH、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一R4a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1和R2可与和共同形成含有独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5-至9-元碳环；
每一D是独立地选自下列的基团：
(a) 单键，
(b) -C(O)N(R5)-，
(c) -N(R5)C(O)-，和
(d) 5-或6-元芳基环***D'，其含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，并且在C或N原子上被0至2个取代基R5取代，
每一R5独立地选自氢、卤素、-OR6、-CN、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-N(R6)COR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6、-NCO2R6、-NC(O)N(R6)2、被0至3个R6取代的C1-6烷基和被0至3个R6取代的C3-8环烷基，并且
每一R6独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一E是独立地选自下列的基团：
(a) 单键，
(b) -(C(R7)2)0-2NR7C(O)O0-1-，和
(c) 吡咯烷基衍生物，其选自：
， 和 ，
I是选自-C(O)-、-CO2-和-C(O)N(R7)-的二价基团，
J是稠环***，其选自3-至7-元碳环和5-或6-元芳基环，所述环含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，并且在C或N原子上被取代基R9取代，
每一R8a独立地选自氢、卤素、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，或两个R8a可共同形成氧代，
每一R8b独立地选自氢、卤素、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，或两个R8b可共同形成氧代，
每一R8c独立地选自氢和C1-6烷基，
或选自R8a、R8b和R8c的任何两个基团可共同形成螺-双环或桥连双环；
每一R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和-NHC(O)-C1-6烷基，
每一R7独立地选自氢、C1-6烷基和苯基，并且所述C1-6烷基和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；并且
每一G独立地选自：
(a) 氢，
(b) -OR10a，
(c) -CN，
(d) -CO2R10a，
(e) -C(O)N(R10)2，
(f) -SR10a，
(g) -S(O)R10a，
(h) -S(O2)R10a，
(i) -N(R10)2，
(j) -N(R10)SO2R10a，
(k) -NCO2R10a，
(l) -NC(O)N(R10)2，
(m) 具有0至4个取代基R11的C1-6烷基，
每一R11独立地选自：
(i) -OH，
(ii) -N(R10)2，
(iii) =NR10，
(iv) -O-C1-6烷基，
(v) -C(O)R10，
(vi) -S-C1-6烷基，
(vii) -SO2-C1-6烷基，
(viii) 3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，并且在N或C原子上具有0至3个取代基R12，并且每一R12独立地选自氢、卤素、具有选自R10的0至3个取代基的C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-OR10a、-CN、-C(O)R10、-CO2R10a、-C(O)N(R10)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O2)R10a、-N(R10)SO2R10a、-NCO2R10a、-NC(O)N(R10)2和-N(R10)2，或两个R12共同形成氧代，以及
(ix) 5-或6-元芳基，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，并且在N或C原子上具有0至3个取代基R13，并且每一R13独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
(n) 3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，并且在N或C原子上具有0至3个取代基R10；和
(o) 芳基环***G'，其选自：
(i) 5-至7-元单环环***，和
(ii) 8-至10-元双环环***，
并且所述芳基环***G'含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在N或C原子上被0至3个取代基R10取代；
每一R10独立地选自：
(i) 氢，
(ii) -CN，
(iii) C1-6烷基，
(iv) -O-C0-6烷基，
(v) -S-C0-6烷基，
(vi) C1-6烷基-O-R14，
(vii) -C(O)R14，
(viii) -CO2R14，
(ix) -SO2R14，
(x) -N(R14)2，
(xi) -N(R14)SO2R14，
(xii) -NCO2R14，
(xiii) -NC(O)N(R14)2，和
(xiv) 含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
或两个R10可共同形成氧代；
每一R10a独立地选自：
(i) 氢，
(ii) -CN，
(iii) C1-6烷基，
(iv) C1-6烷基-O-R14，
(v) -C(O)R14，
(vi) -CO2R14，
(vii) -SO2R14，
(x) -N(R14)2，
(xi) -N(R14)SO2R14，
(xii) -NCO2R14，
(xiii) -NC(O)N(R14)2，和
(xiv) 含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
并且两个R10或R10a基团可以与他们连接的N共同形成环，所述环可被0至3个取代基R14取代，和
每一R14独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)0-3C3-8环烷基和苯基。
本发明也包括含有本发明化合物的药物组合物和制备此类药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗HCV感染或减少HCV感染的可能性或严重性的方法，用于抑制NS5A蛋白质的功能的方法，和用于抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的方法。
本发明的其他实施方案、方面和特征或是在随后的说明书、实施例和所附权利要求书中进一步描述，或是根据随后的说明书、实施例和所附权利要求书是显而易见的。
发明详述
本发明包括上文的式(I)化合物和其药学上可接受的盐。式(I)化合物是HCV NS5A抑制剂。
本发明的第一实施方案涉及具有结构式(I)的化合物：
(I)
和/或其药学上可接受的盐，其中：
选自9-元双环芳基环***，其含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，并且在C或N原子上被u个取代基R1取代，
每一R1独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-C(O)R3、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-(CH2)0-6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)R3、-N(R3a)COR3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、含有选自N、O和S的0至3个杂原子的C3-8碳环、和苯基，并且所述C1-6烷基、C3-8碳环和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2、-N(R3a)CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基，
u是0至4，
每一R3独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基和C3-8环烷基，和
每一R3a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
是选自下列的基团：
(a) -C≡C-，和
(b) 芳基环***B'，其选自：
(i) 5-至7-元单环环***，和
(ii) 8-至10-元双环环***，
并且芳基环***B'含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在C或N原子上被v个取代基R2取代，
每一R2独立地选自氢、卤素、-OR4a、-CN、-CO2R4a、-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2、-N(R4a)COR4、-N(R4a)CO2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)、-N(R4a)SO2R4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O2)R4a、被0至4个R4取代的C1-6烷基和被0至4个R4取代的C3-8环烷基，
v是0至4，
每一R4独立地选自氢、-OH、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一R4a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
R1和R2可与和共同形成含有独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的5-至9-元碳环；
每一D是独立地选自下列的基团：
(a) 单键，
(b) -C(O)N(R5)-，
(c) -N(R5)C(O)-，和
(d) 5-或6-元芳基环***D'，其含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在C或N原子上被0至2个取代基R5取代，
每一R5独立地选自氢、卤素、-OR6、-CN、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-N(R6)COR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6、-NCO2R6、-NC(O)N(R6)2、被0至3个R6取代的C1-6烷基和被0至3个R6取代的C3-8环烷基，和
每一R6独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一E是独立地选自下列的基团：
(a) 单键，
(b) -(C(R7)2)0-2NR7C(O)O0-1-，和
(c) 吡咯烷基衍生物，其选自：
， 和 ，
I是选自-C(O)-、-CO2-和-C(O)N(R7)-的二价基团，
J是稠环***，其选自3-至7-元碳环和5-或6-元芳基环，所述环含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在C或N原子上被取代基R9取代，
每一R8a独立地选自氢、卤素、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，或两个R8a可共同形成氧代，
每一R8b独立地选自氢、卤素、-OH、-OC1-6烷基和C1-6烷基，或两个R8b可共同形成氧代，
每一R8c独立地选自氢和C1-6烷基，
或选自R8a、R8b和R8c的任何两个基团可共同形成螺-双环或桥连双环；
每一R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基和-NHC(O)-C1-6烷基，
每一R7独立地选自氢、C1-6烷基和苯基，并且所述C1-6烷基和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；以及
每一G独立地选自：
(a) 氢，
(b) -OR10a，
(c) -CN，
(d) -CO2R10a，
(e) -C(O)N(R10)2，
(f) -SR10a，
(g) -S(O)R10a，
(h) -S(O2)R10a，
(i) -N(R10)2，
(j) -N(R10)SO2R10a，
(k) -NCO2R10a，
(l) -NC(O)N(R10)2，
(m) 具有0至4个取代基R11的C1-6烷基，
每一R11独立地选自：
(i) -OH，
(ii) -N(R10)2，
(iii) =NR10，
(iv) -O-C1-6烷基，
(v) -C(O)R10，
(vi) -S-C1-6烷基，
(vii) -SO2-C1-6烷基，
(viii) 3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，并且在N或C原子上具有0至3个取代基R12，并且每一R12独立地选自氢、卤素、具有选自R10的0至3个取代基的C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-OR10a、-CN、-C(O)R10、-CO2R10a、-C(O)N(R10)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O2)R10a、-N(R10)SO2R10a、-NCO2R10a、-NC(O)N(R10)2和-N(R10)2，或两个R12共同形成氧代，和
(ix) 5-或6-元芳基，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，且在N或C原子上具有0至3个取代基R13，并且每一R13独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
(n) 3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，且在N或C原子上具有0至3个取代基R10；和
(o) 芳基环***G'，其选自：
(i) 5-至7-元单环环***，和
(ii) 8-至10-元双环环***，
并且芳基环***G'含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在N或C原子上被0至3个取代基R10取代；
每一R10独立地选自：
(i) 氢，
(ii) -CN，
(iii) C1-6烷基，
(iv) -O-C0-6烷基，
(v) -S-C0-6烷基，
(vi) C1-6烷基-O-R14，
(vii) -C(O)R14，
(viii) -CO2R14，
(ix) -SO2R14，
(x) -N(R14)2，
(xi) -N(R14)SO2R14，
(xii) -NCO2R14，
(xiii) -NC(O)N(R14)2，和
(xiv) 含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
或两个R10可共同形成氧代；
每一R10a独立地选自：
(i) 氢，
(ii) -CN，
(iii) C1-6烷基，
(iv) C1-6烷基-O-R14，
(v) -C(O)R14，
(vi) -CO2R14，
(vii) -SO2R14，
(x) -N(R14)2，
(xi) -N(R14)SO2R14，
(xii) -NCO2R14，
(xiii) -NC(O)N(R14)2，和
(xiv) 含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元碳环，
并且两个R10或R10a基团可以与他们连接的N共同形成环，所述环可被0至3个取代基R14取代，并且
每一R14独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)0-3C3-8环烷基和苯基。在本实施方案中，所有其他基团如上文的通式中所提供。
在本发明的第二实施方案中， 选自 ，其中每一X独立地选自CR1和N， 选自、、、、、、和，每一R1独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-C(O)R3、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-(CH2)0-6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)R3、-N(R3a)COR3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、含有选自N、O和S的0至3个杂原子的C3-8碳环、和苯基，并且所述C1-6烷基、C3-8碳环和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2、-N(R3a)CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基，每一R3独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基和C3-8环烷基，且每一R3a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文的通式中或上文的第一实施方案中所提供。
在本发明第二实施方案的第一方面， 选自 、、、、、、、、、、、,和，其中 被0至3个如在上文中提供的另外的R1取代。
在第二实施方案的第二方面， 选自 、、、、、和，其中被0至3个如在上文中提供的另外的R1取代。在本方面的优选情况中， 是，其中被0至3个如在上文中提供的另外的R1取代。
在第二实施方案的第三方面， 选自 、、、 、和，其中被0至3个如在上文中提供的另外的R1取代。在本方面的优选情况中， 是，其中被0至3个如在上文中提供的另外的R1取代。
在第二实施方案的另外方面中，每一R1选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基。特别地，每一R1选自氢、氟和-CN。
在本发明的第三实施方案中， 选自-C≡C-、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基、哒嗪基、噻唑基和含有独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的9-元双环环***，v是0至4，每一R2独立地选自氢、卤素、-OR4a、-CN、-CO2R4a、-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2、-N(R4a)CO2R4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O2)R4a、-N(R4a)SO2R4a、-N(R4a)CO2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)、被0至4个R4取代的C1-6烷基和被0至4个R4取代的C3-8环烷基，每一R4独立地选自氢、-OH、C1-6烷基和C3-8环烷基，并且每一R4a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基。在本实施方案的特定方面中， 是苯基，v是0至2，且每一R2独立地选自氟、氯、-OH、-CH3、-OCH3和-CN。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式提供和/或第一或第二实施方案中提供。
在本发明的第四实施方案中， 和与一个取代基R1和一个取代基R2共同由选自下列的基团表示：
、 、 、 、 和，其中W选自-(CH2)1-3-、-(CH2)0-2NH(CH2)0-2-、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)(CH2)0-2-、-(CH2)0-2O(CH2)0-2-和-(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2-，其中W被0至4个Rw取代，其中每一Rw独立地选自C1-6烷基和 C3-8环烷基；并且V选自-C(O)-和-CH2-，并且其中V是-CH2-，V被0至2个Rv取代，其中每一Rv独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基。在本实施方案的第一方面，和与一个取代基R1和一个取代基R2共同由选自下列的基团表示：、和。在本实施方案和本实施方案第一方面的特定情况中，W选自-CH2-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-C(O)-、-CH2NH-、-CH2N(C1-6烷基)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-CH2O-、-CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2C(O)CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2N(C1-6烷基)-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-6烷基)CH2-、-NHCH2CH2-和-N(C1-6烷基)CH2CH2-。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供。
在本发明第五实施方案中，每一D独立地选自单键、-C(O)N(R5)-、-NR5C(O)-、、、、、和，其中R5独立地选自氢、卤素-OR6、-CN、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、 -N(R6)COR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6、-NCO2R6、-NC(O)N(R6)2、被0至3个取代基R6取代的C1-6烷基和被0至3个取代基R6取代的C3-8环烷基，并且每一R6独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基。在本实施方案的特定方面，每一D独立地选自和。在本实施方案中，所有其他基团如上文通式中提供和/或第一至第四实施方案中提供。
在本发明第六实施方案中，每一E独立地选自单键、-CH2NHC(O)-、-CH2N(CH3)C(O)-、-C(CH3)HNHC(O)-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)-、-C(CH3)2NHC(O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-、-CH2NHC(O)O-、-CH2N(CH3)C(O)O-、-C(CH3)HNHC(O)O-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(O)O-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)O-、、和，其中R8a和R8b之一是-OH或氟。在本实施方案的第一方面，每一E独立地选自单键、、和，其中R8a和R8b之一是-OH或氟。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供和/或第一至第五实施方案中提供。
在某些实施方案中，邻近的D和E基团可各自选择为单键。在此类实施方案中，D和E合并为一个单键，并且所有其他基团如上文通式中提供和/或第一、第二、第三和第四实施方案中提供。即，在D是单键和邻近的E是单键时，或通过一个单键与G直接连接。
在本发明第七实施方案中，每一G独立地选自：
(a) 具有0至4个取代基R11的C1-6烷基，
(b) 3-至8-元碳环，其含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子，且在N或C原子上具有0至3个取代基R10；和
(c) 芳基环***G'，其选自：
(i) 5-至7-元单环环***，和
(ii) 8-至10-元双环环***，
并且芳基环***G'含有独立地选自N、O和S的0至4个杂原子，且在N或C原子上被0至3个取代基R10取代。在第七实施方案的所有方面，选择G以便得到稳定的化合物。在本第七实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供和/或第一至第六实施方案中提供。
在第八实施方案中，每一G独立地选自：
(a) 氢，
(b) -CN，
(c) 具有1至3个取代基R11的C1-5烷基，
每一R11独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、=NH、=NCH3、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，其中，
所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基在N或C原子上被0至2个取代基R12取代，并且每一R12独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；并且
所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被0至3个取代基R13取代，并且每一R13独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元环烷基，
(d) 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基，其在N或C原子上具有0至3个取代基R10，所述R10独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、苯基和苄基，和
(e) 芳基环***G'，其选自：苯基、吡啶基和含有独立地选自N和O的0至2个杂原子的9-元双环环***。
在第八实施方案的第一方面，G独立地选自具有1至2个取代基R11的C1-4烷基，其中每一R11独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基、氧杂环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基。在第八实施方案的所有方面，选择G以便得到稳定的化合物。在本第八实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供和/或第一至第六实施方案中提供。
在本发明第九实施方案中， 选自 ，其中
每一X独立地选自CR1和N，
选自 、、、、、、和，
每一R1独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-C(O)R3、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-(CH2)0-6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)R3、-N(R3a)COR3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、含有选自N、O和S的0至3个杂原子的C3-8碳环、和苯基，并且所述C1-6烷基、C3-8碳环和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2、-N(R3a)CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和–S-C1-6烷基，
每一R3独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基和C3-8环烷基，和
每一R3a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
选自-C≡C-、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1,2,4-三嗪基、哒嗪基、噻唑基和含有独立地选自N、O和S的1至3个杂原子的9-元双环环***，
v是0至4，
每一R2独立地选自氢、卤素、-OR4a、-CN、-CO2R4a、-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2、-N(R4a)CO2R4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O2)R4a、-N(R4a)SO2R4a、-N(R4a)CO2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)、被0至4个R4取代的C1-6烷基和被0至4个R4取代的C3-8环烷基，
每一R4独立地选自氢、-OH、C1-6烷基和C3-8环烷基，并且
每一R4a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
其中每一D独立地选自单键、-C(O)N(R5)-、-NR5C(O)-、、、、、和，其中
R5独立地选自氢、卤素-OR6、-CN、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-N(R6)COR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6、-NCO2R6、-NC(O)N(R6)2、被0至3个取代基R6取代的C1-6烷基和被0至3个取代基R6取代的C3-8环烷基，以及
每一R6独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
其中每一E独立地选自单键、-CH2NHC(O)-、-CH2N(CH3)C(O)-、-C(CH3)HNHC(O)-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)-、-C(CH3)2NHC(O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-、-CH2NHC(O)O-、-CH2N(CH3)C(O)O-、-C(CH3)HNHC(O)O-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(O)O-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)O-、、和 ，其中R8a和R8b之一是-OH或氟；
其中每一G独立地选自
(a) 氢，
(b) -CN，
(c) 具有1至3个取代基R11的C1-5烷基，
每一R11独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、=NH、=NCH3、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，其中
所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基在N或C原子上被0至2个取代基R12取代，且每一R12独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基；并且
所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被0至3个取代基R13取代，且每一R13独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元环烷基，
(d) 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基，其在N或C原子上具有0至3个取代基R10，所述R10独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、苯基和苄基，和
(e) 芳基环***G'，其选自：苯基、吡啶基和含有独立地选自N和O的0至2个杂原子的9-元双环环***。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供。
在本发明第十实施方案中， 选自 、、、、和，其中 被0至3个另外的R1取代； 是苯基；v是0至2；每一R2独立地选自氟、氯、-OH、-CH3、-OCH3和-CN；每一D独立地选自 和；每一E独立地选自单键、、和，其中R8a和R8b之一是-OH或氟；以及每一G独立地选自具有1至2个取代基R11的C1-4烷基，其中每一R11独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基、氧杂环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供或第八实施方案中提供。
在本发明第十一实施方案中，具有结构式(I)的化合物是具有结构式(Ia)的化合物：
(Ia)
或其药学上可接受的盐，其中 被u个取代基R1取代，并且Y选自O和NR1。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供或第一至第十实施方案的任一中提供。
在本发明第十二实施方案中，具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物：
(Ib)
或其药学上可接受的盐，其中 被u个取代基R1取代，并且Y选自O和NR1。 在本实施方案的特定方面， 被u个取代基R1取代，Y是O，并且G的两种情况都是 。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供或第十一实施方案中提供。
在本发明第十三实施方案中，具有结构式(Ia)的化合物是具有结构式(Ib)的化合物：
(Ib)
或其药学上可接受的盐，其中所述 被u个取代基R1取代，并且所述 和所述 连同一个取代基R1和一个取代基R2由选自 、和的基团表示。在本实施方案的特定方面， 和所述 连同一个取代基R1和一个取代基R2由表示，
其中V是-CH2-，W是-(CH2)0-2O(CH2)0-2-，R1是氟，并且G的两种情况都是。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供或第十一实施方案中提供。
在本发明第十四实施方案中， 和连同一个取代基R1和一个取代基R2由选自下列的基团表示：
、、、、和，其中
W选自-(CH2)1-3-、-(CH2)0-2NH(CH2)0-2-、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)(CH2)0-2-、-(CH2)0-2O(CH2)0-2-和-(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2-，其中W被0至4个Rw取代，其中每一Rw独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；以及
V选自-C(O)-和-CH2-，并且其中V是-CH2-，V被0至2个Rv取代，其中每一Rv独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一R1独立地选自氢、卤素、-OR3、-CN、-C(O)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3a)2、-SR3、-S(O)R3、-S(O2)R3、-N(R3a)2、-(CH2)0-6N(R3a)2、-N(R3a)SO2R3、-N(R3a)CO2R3、-N(R3a)COR3、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、含有选自N、O和S的0至3个杂原子的C3-8碳环、和苯基，并且所述C1-6烷基、C3-8碳环和苯基被0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、-OR3a、-CN、-CO2R3a、-C(O)N(R3a)2、-N(R3a)2、-N(R3a)CO2R3a、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O2)R3a、-N(R3a)SO2R3a、-N(R3a)CO2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和–S-C1-6烷基，
每一R3独立地选自氢、C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基和C3-8环烷基，以及
每一R3a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
每一R2独立地选自氢、卤素、-OR4a、-CN、-CO2R4a、-C(O)N(R4a)2、-N(R4a)2、-N(R4a)CO2R4a、-SR4a、-S(O)R4a、-S(O2)R4a、-N(R4a)SO2R4a、-N(R4a)CO2R4a、-N(R4a)C(O)N(R4a)、被0至4个R4取代的C1-6烷基和被0至4个R4取代的C3-8环烷基，
每一R4独立地选自氢、-OH、C1-6烷基和C3-8环烷基，和
每一R4a独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
其中每一D独立地选自单键、-C(O)N(R5)-、-NR5C(O)-、、、、、和，其中
R5独立地选自氢、卤素-OR6、-CN、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-N(R6)COR6、-SR6、-S(O)R6、-S(O2)R6、-N(R6)SO2R6、-NCO2R6、-NC(O)N(R6)2、被0至3个取代基R6取代的C1-6烷基和被0至3个取代基R6取代的C3-8环烷基，以及
每一R6独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；
其中每一E独立地选自单键、-CH2NHC(O)-、-CH2N(CH3)C(O)-、-C(CH3)HNHC(O)-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)-、-C(CH3)2NHC(O)-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)-、-CH2NHC(O)O-、-CH2N(CH3)C(O)O-、-C(CH3)HNHC(O)O-、-C(CH3)HN(CH3)C(O)O-、-C(CH3)2NHC(O)O-、-C(CH3)2N(CH3)C(O)O-、、和 ，其中R8a和R8b之一是-OH或氟；
其中每一G独立地选自：
(a) 氢，
(b) -CN，
(c) 具有1至3个取代基R11的C1-5烷基，
每一R11独立地选自-OH、-NH2、-NCH3H、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、=NH、=NCH3、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，其中
所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基在N或C原子上被0至2个取代基R12取代，并且每一R12独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和–S-C1-6烷基；以及
所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基在N或C原子上被0至3个取代基R13取代，并且每一R13独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和含有独立地选自N、O和S的0至3个杂原子的3-至8-元环烷基，
(d) 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环戊基和氧杂环己基，其在N或C原子上具有0至3个取代基R10，所述R10独立地选自氢、卤素、羧基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、苯基和苄基，和
(e) 芳基环***G'，其选自：苯基、吡啶基和含有独立地选自N和O的0至2个杂原子的9-元双环环***。在本实施方案的所有方面，所有其他基团如上文通式中提供。
在本发明另一实施方案中，本发明化合物选自下文示出的实施例至215中描述的示范性种类，或其药学上可接受的盐。
在本发明另一实施方案中，对于式(I)化合物，变量 、 、D、E、G、R1、R2、u、v、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、R7、I、J、R8a、R8b、R8c、R9、R10、R10a、R11、R12、R13、R14、W、Rw、V和Rv彼此独立地进行选择。
本发明其他实施方案包括下列：
(a) 药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
(b) (a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c) (b)的药物组合物，其中所述HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B 聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d) 药物联合物，其为(i)式(I)化合物，和(ii) 选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(I)化合物和第二治疗剂各自以下述量使用：使得联合物有效用于抑制HCV NS5A活性、或用于治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重性、或用于抑制基于细胞的***中的HCV病毒复制和/或HCV病毒产生。
(e) (d)的联合物，其中所述HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f) 抑制有此需要的受试者中的HCV NS5A活性的方法，其包含向所述受试者施用有效量的式(I)化合物。
(g) 治疗有此需要的受试者中的HCV感染和/或减少有此需要的受试者中的HCV感染的可能性或症状严重性的方法，其包含向所述受试者施用有效量的式(I)化合物。
(h) (g)的方法，其中式(I)化合物与有效量的至少一种第二治疗剂联合施用，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(i) (h)的方法，其中所述HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j) 抑制基于细胞的***中的HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的方法，其包含向所述受试者施用有效量的式(I)化合物。
(k) (j) 的方法，其中式(I)化合物与有效量的至少一种第二治疗剂联合施用，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(l) (k)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(m) 抑制有此需要的受试者中的HCV NS5A活性的方法，其包含向所述受试者施用(a)、(b)、或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联合物。
(n) 治疗有此需要的受试者中的HCV感染和/或减少有此需要的受试者中的HCV感染的可能性或症状严重性的方法，其包含向所述受试者施用(a)、(b)、或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联合物。
(o) 抑制基于细胞的***中的HCV病毒复制和/或HCV病毒产生的方法，其包含向所述受试者施用(a)、(b)、或(c)的药物组合物，或(d)或(e)的联合物。
在上文提供的化合物和盐的实施方案中，理解的是，每一实施方案可与一种或多种其他实施方案结合，达到此类结合提供稳定的化合物或盐并且与这些实施方案的描述一致的程度。进一步理解的是，如上文(a)至(o)提供的化合物和方法的实施方案被理解为包括化合物和/或盐的所有实施方案，包括如得自实施方案结合的此类实施方案。
本发明也包括本发明化合物(i)在下列中的应用、(ii)作为用于下列的药物的应用、或(iii)在制备用于下列的药物中的应用：(a) 抑制HCV NS5A活性、或(b) 治疗HCV感染和/或减少HCV感染的可能性或症状严重性、或(c) 抑制基于细胞的***中的HCV病毒复制和/或HCV病毒产生、或(d) 在医药中应用。在这些应用中，本发明化合物可以任选地与一种或多种第二治疗剂联合使用，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。
本发明的另外实施方案包括上文(a)-(o)中列出的药物组合物、联合物和方法以及前面段落中列出的应用，其中在其中使用的本发明化合物是上文描述的化合物的实施方案、方面、种类、亚类或特征之一的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可任选地以药学上可接受的盐的形式应用，或可适当地以溶剂合物或水合物的形式出现。
如本文所用的，所有范围都是包含性的，并且所有子范围都包括在此类范围内，尽管不一定明确列出。此外，如本文所用的术语"或"指在适当情况下可结合的替代物；即，术语"或"单独包括每一列举的替代物以及包括它们的结合。
如本文所用的，术语“烷基”指具有指定范围的碳原子数的任何线性或支链烷基基团。因而，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。作为另一实例，“C1-4烷基”指正-、异-、仲-和叔-丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。在指出时，"C0"指氢；因而，例如“C0-6烷基”(或“C0-C6烷基”)指所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基，正丙基和异丙基，乙基，甲基和氢。烷基基团可如所指示地进行取代。
术语"卤化"指其中氢原子已被卤素替换的基团或分子。类似地，术语“卤代烷基”指卤化烷基基团。术语"卤素"(或“卤代”)指氟、氯、溴和碘原子(可选地称为氟、氯、溴和碘)，优选地氟。
术语“烷氧基”指“烷基-O-”基团，其中烷基如上文所定义。烷氧基基团可如所指示地进行取代。
术语"环烷基"指具有指定范围碳原子数的任何环状烷烃或烯烃环。因而，例如“C3-8环烷基” (或“C3-C8环烷基”)指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷氧基”指“环烷基-O-”基团，其中环烷基如上文所定义。环烷基基团如所指示地进行取代。
术语"芳基"(或"芳基环***")指芳香族单-和多-碳环或杂环环***，其中多环***中的个别碳环稠合或彼此经由单键连接。如本文所用的，术语芳基包括芳香族单-和多-碳环***，所述***包括独立地选自N、O和S的0至4个杂原子(非-碳原子)。合适的芳基基团包括苯基、萘基、亚联苯基(biphenylenyl)、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，以及下文论述的那些。芳基基团可如所指示地进行取代。在适当情况下，芳基环***可包括特定环原子与之连接的变量的指示。如果没有另外指明，对芳基环***的取代基可以与任何环原子连接，条件是此类连接导致稳定的环***的形成。
如果没有另外指明，如本文所用的术语“碳环”(及其变体诸如“碳环的”)指：(i) C5至C7单环饱和或不饱和环，或(ii) C8至C10双环饱和或不饱和环***。(ii)中的每一环或是独立于或是稠合于另一环，并且每一环是饱和或不饱和的。碳环基团可如所指示地进行取代。当碳环含有独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子时，碳环可也称为"杂环"，如下文定义的。碳环可在得到稳定化合物的任何碳或氮原子处与分子的其余部分连接。稠合双环碳环是碳环的亚类，即，术语"稠合双环碳环"一般指C8至C10双环环***，其中每一环是饱和或不饱和的，并且两个邻近的碳原子由环***中的每一环共享。其中两个环都饱和的稠合双环碳环是饱和双环环***。饱和碳环也也称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。其中一个或两个环不饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环***。在适当情况下，碳环环***可包括特定环原子与之连接的变量的指示。如果没有另外指明，对环***的取代基可以与任何环原子连接，条件是此类连接导致形成稳定的环***。
如果没有另外指明，术语“杂环”(及其变体诸如“杂环的”或“杂环基”)宽泛地指：(i) 稳定的5-至7-元饱和或不饱和单环，(ii) 稳定的8-至10-元双环环***，其中(ii)中的每一环独立于或稠合于一个或多个其他环，并且每一环是饱和或不饱和的，并且该单环或双环环***含有独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子(例如，1至6个杂原子，或1至4个杂原子)和余下的碳原子(单环典型地含有至少一个碳原子并且双环环***典型地含有至少两个碳原子)；以及其中氮和硫杂原子中的任一个或多个被任选地氧化，并且氮杂原子中的任一个或多个被任选地季铵化。如果没有另外指明，杂环可在任何杂原子或碳原子处连接，条件是连接导致稳定结构的产生。杂环基团可如所指示地进行取代，并且如果没有另外指明，取代基可连接于环中的任何原子，不论是杂原子或是碳原子，条件是得到稳定的化学结构。代表性实例包括吡喃基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。如果没有明确地相反陈述，术语"杂芳基环***"指如上文定义的芳基环***，其包括独立地选自N、O和S的1至4个杂原子(非-碳原子)。在含有至少一个氮原子的取代的杂芳环的情况下(例如，吡啶)，此类取代可以是引起N-氧化物形成的那些。杂芳环的代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。双环杂环的代表性实例包括苯并***基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢呋喃基、异苯并二氢呋喃基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二氧杂环己烯基和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基。
如果没有另外具体指为仅“取代的”，烷基、环烷基和芳基基团不是取代的。如果是取代的，优选的取代基选自下列基团，包括但不限于：卤代、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环和卤代-杂环烷基。
如果没有明确地相反陈述，本文引用的所有范围都是包含性的。例如，描述为含有"0至3个杂原子"的杂芳基环意味着，该环可以含有0、1、2或3个杂原子。也理解的是，本文引用的任何范围在其范围内包括该范围内的所有子范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明范围内。
当任何变量(例如R1或R3)在任何组分或在式(I)或在描绘和描述本发明化合物的任何其他式中出现多于一次时，其每一出现的定义独立于在每一其他出现处的定义，另外，取代基和/或变量的结合是可允许的，只要此类结合导致稳定的化合物。
如果没有明确地相反陈述，由指定取代基的取代允许在任何原子上，条件是此类取代在化学上是允许的并且得到稳定的化合物。"稳定的"化合物是可以被制备和分离、并且具有下列结构和性质的化合物，即在足以允许化合物用于本文描述目的(例如，治疗或预防性施用于受试者)的时期内维持不变或可以引起维持基本上不变。
如本文所用的，术语"化合物"意图包含所有形式的一般式(I)描述的化学试剂，包括此类化学试剂的水合物和溶剂合物。
在一般式(I)的化合物中，原子可展示其天然的同位素丰度，或原子中的一个或多个可在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素中进行人工富集。本发明意图包括一般式 (I) 化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H或D)。氕是自然界中主要发现的氢同位素。对于氘的富集可提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可提供用作用于表征生物学样品的标准的化合物。一般式 (I)中的同位素富集化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术无需过度试验而制备，或通过与本文方案和实施例中描述的那些类似的方法利用适当同位素富集的试剂和/或中间体制备。
作为取代基和取代方式选择的结果，本发明的某些化合物可以具有不对称中心，并且可以作为立体异构体的混合物、或作为个别非对映异构体或对映异构体出现。这些化合物的所有异构体形式，不论是分离的还是作为混合物，都在本发明范围内。
如本领域普通技术人员会知晓的，本发明的某些化合物可以作为互变异构体存在。对于本发明的目的，对式(I)化合物的提及是对化合物本身、或对其互变异构体本身中的任一、或对两种或更多种互变异构体的混合物的提及。
本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语"药学上可接受的盐"指具有母体化合物的有效性并且不是生物学或其他方面不期望(例如，不是毒性的，也不是对其受者另外有害的)的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸诸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。本发明化合物中的许多带有酸性部分，在此情况下合适的其药学上可接受的盐可以包括碱金属盐 (例如钠或钾盐)，碱土金属盐 (例如，钙或镁盐)，和与合适的有机配体形成的盐诸如季铵盐。同样，在酸(-COOH)或醇基团存在的情况下，可以应用药学上可接受的酯，以便改变化合物的溶解度或水解特性。
关于本发明化合物的术语"施用"及其变体(例如，"施用"化合物)意指向需要治疗的个体提供化合物或化合物的前体药物。当本发明化合物或其前体药物与一种或多种其他活性剂(例如，用于治疗 HCV 感染的抗病毒剂)联合提供时，"施用"及其变体各自理解为包括同时和相继提供化合物或盐(或水合物)和其他药剂。
如本文所用的，术语"组合物"意图包括包含指定成分的产物、以及由联合该指定成分而直接地或间接地得到的任何产物。
通过"药学上可接受的"意味着药物组合物的成分必须彼此相容并且对其受者无害。
如本文所用的，术语"受试者" (可选地在本文中称为"患者")指动物，优选地哺乳动物，更优选地人，其为治疗、观察或试验的目标。
如本文所用的，术语"有效量"意味着引起研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师所探寻的组织、***、动物或人中的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。在一个实施方案中，有效量是用于减轻正在治疗的疾病或状况的一种或多种症状的"治疗有效量"。在另一实施方案中，有效量是用于减少疾病或状况的一种或多种症状的严重性或可能性的"预防有效量"。在另一实施方案中，有效量是用于抑制HCV 病毒复制和/或 HCV 病毒产生的"治疗有效量"。该术语也在此包括足以抑制 HCV NS5A并从而引出被探寻的反应的活性化合物的量(即，"抑制有效量")。当活性化合物(即活性成分)作为盐施用时，对活性成分量的提及是对化合物游离酸或游离碱形式的提及。
理解的是，要求保护的化合物引起复制子分析试验中的抑制。因此，本文描述的化合物用于抑制 HCV复制，尤其是NS5A 蛋白质。本文描述的化合物具有不同用途，包括预防或治疗HCV 感染的一种或多种症状、抑制HCV病毒复制和/或 HCV 病毒产生、和/或作为药物组合物成分。
本发明化合物用于制备和执行对抗病毒化合物的筛选分析。例如，本发明化合物用于鉴定在NS5A中包含突变的抗性HCV复制子细胞系，其为对于更有力抗病毒化合物的优异的筛选工具。另外，本发明化合物用于确立或确定其他抗病毒剂与HCV复制酶的结合位点。
对于抑制 HCV NS5A 蛋白质、治疗 HCV 感染和/或减少HCV 感染的可能性或症状严重性和抑制 HCV 病毒复制和/或 HCV 病毒产生的目的，任选地为盐或水合物形式的本发明化合物可以通过使活性剂与该药剂的作用部位产生接触的任何手段施用。它们可以通过对于结合药物应用可得的一种或多种常规手段施用，所述药物或是作为个别治疗剂或是为治疗剂的联合。它们可以单独施用，但一般应用药物载体施用，所述载体基于选择的施用途径和标准的药学实践进行选择。本发明化合物可以以含有有效量的化合物和常规无毒药物上可接受的载体、佐剂和媒介（vehicle）的药物组合物的单位剂量形式例如通过下列中的一种或多种施用：口服，胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)，通过吸入(诸如以喷雾形式)，或经直肠。适于口服施用的液体制剂(例如，悬浮剂、糖浆剂、酏剂等)可以根据本领域已知的技术制备，并且可以应用通常介质诸如水、二元醇、油、醇等中的任一种。适于口服施用的固体制备物 (例如，散剂、丸剂、胶囊和片剂) 可以根据本领域已知的技术制备，并且可以应用此类固体赋形剂如淀粉、糖、高岭土、滑润剂、粘合剂、崩解剂等。胃肠外化合物可以根据本领域已知的技术制备，并且一般应用无菌水作为载体和任选地其他成分诸如溶解助剂。可注射溶液可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适于在制备本发明药物组合物中应用的方法和适用于所述组合物的成分的进一步描述提供于Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990)中。
本发明化合物可以以每日0.001至1000 mg/kg哺乳动物 (例如人)体重的剂量范围在单一剂量或在分开剂量中口服施用。一个剂量范围是在单一剂量或在分开剂量中口服0.01至500 mg/kg体重/日。另一剂量范围是在单一或分开剂量中口服0.1至100 mg/kg体重/日。对于口服施用。组合物可以以片剂或胶囊的形式提供，其含有1.0至500 mg活性成分，特别地1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500 mg活性成分，用于待治疗患者的给药的症状调节。对于任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可改变并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、***速度、药物联合、具体状况的严重性和进行治疗的宿主。
如上文指出的，本发明也涉及抑制 HCV复制子活性、抑制 HCV 病毒复制和/或 HCV 病毒产生、治疗 HCV 感染和/或减少HCV 感染的可能性或症状严重性的方法，其应用本发明化合物联合一种或多种治疗剂以及包含本发明化合物和选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的一种或多种治疗剂的药物组合物。此类治疗剂针对HCV起作用，包括但不限于，利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、胸腺素α-1、R7025 (增强的干扰素(Roche))、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(聚乙二醇干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林的联合、聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林的联合、干扰素-α和左旋韦林的联合、以及聚乙二醇干扰素-α和左旋韦林的联合。聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林(ribaviron)的联合代表对于HCV治疗的目前的护理标准。将一种或多种本发明化合物与对于HCV治疗的护理标准聚乙二醇干扰素和利巴韦林(ribaviron)的联合特别考虑为由本发明所包含。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a (诸如 ROFERON干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2a(PEGASYS)、干扰素-α2b (诸如INTRON-A干扰素)、聚乙二醇化干扰素-α2b (PEGINTRON)、重组复合干扰素(recombinant consensus interferon) (诸如干扰素 alphacon-1)、albuferon (与人血清白蛋白结合的干扰素-α (Human Genome Sciences))和纯化的干扰素-α产品。Amgen的重组复合干扰素具有商标名INFERGEN。左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，其已显示与利巴韦林类似的免疫调节活性。韦拉米啶代表国际专利申请公开WO 01/60379中公开的利巴韦林的类似物。根据本发明方法，联合的个别组分可以在疗程期间的不同时间分开施用，或以分割的或单一的联合形式同时施用。
利巴韦林、左旋韦林和韦拉米啶可经由细胞内酶肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制通过调节鸟嘌呤核苷酸的胞内库(pool)施加它们的抗-HCV作用。IMPDH是从头鸟嘌呤核苷酸生物合成中的生物合成途径上的限速酶。利巴韦林容易在胞内磷酸化，并且单磷酸衍生物是IMPDH的抑制剂。因而，IMPDH的抑制代表用于发现HCV复制抑制剂的另一有用的目标。因此，本发明化合物可也与IMPDH的抑制剂联合施用，诸如国际专利申请公开 WO 97/41211、WO 01/00622和WO 00/25780中公开的那些；或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。参见Anthony C. Allison and Elsie M. Eugui, Immunosuppressive and Other Anti-Rheumetic Activities of Mychophenolate Mofetil, 44 (Suppl.) AGENTS ACTION 165 (1993)。
对于HCV 感染的治疗，本发明化合物可也与抗病毒剂聚合酶抑制剂 R7128 (Roche)联合施用。
本发明化合物可也与下列中公开的抗病毒2’-C-支链核糖核苷联合用于HCV感染的治疗：Rogers E. Harry-O’Kuru等人, A Short, Flexible Route to 2'-C-Branched Ribonucleosides, 62 J. ORG. CHEM. 1754-59 (1997)；Michael S. Wolfe and Rogers E. Harry-O'Kuru, A Consise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides, 36 TET. LETT. 7611-14 (1995)；美国专利号 3,480,613和国际专利申请公开 WO 01/90121、WO 01/92282、WO 02/32920、WO 04/002999、WO 04/003000和WO 04/002422；其各自内容整体引入作为参考。此类 2’-C-支链核糖核苷包括但不限于2’-C-甲基-胞苷、2’-C-甲基-尿苷、2’-C-甲基-腺苷、2’-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2,6-二氨基嘌呤，以及核糖C-2’、C-3’和C-5’羟基的对应的氨基酸酯和5’-磷酸衍生物的对应的任选取代的环1,3-丙二醇酯。
对于HCV 感染的治疗，本发明化合物可也与为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的药剂联合施用。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是主要的病毒酶并且已被描述为对于HCV 复制抑制的优异目标。HCV NS3蛋白酶抑制剂的示范性的基于底物和非基于底物的抑制剂在下列中公开：国际专利申请公开 WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 02/48116、WO 02/48172、WO 2008/057208和WO 2008/057209，英国专利号 GB 2 337 262及美国专利号6,323,180、7,470,664和7,012,066和Ashok Arasappan等人, Discovery of Narlaprevir (SCH 900518):A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor, ACS MED. CHEM. LETT. DOI: 10.1021/ml9000276 (2010年2月15日)。
本发明化合物可也与具有抗-HCV性质的核苷联合用于HCV 感染的治疗，诸如下列公开的那些：国际专利申请公开 WO 02/51425、WO 01/79246、WO 02/32920、WO 02/48165和WO 2005/003147 (包括 R1656, (2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷，在第77页示为化合物3-6)；WO 01/68663、WO 99/43691、WO 02/18404和WO 2006/021341，及美国专利申请公开US 2005/0038240，包括 4’-叠氮核苷，诸如 R1626, 4’-叠氮胞苷；美国专利申请公开 US 2002/0019363、US 2003/0236216、US 2004/0006007、US 2004/0063658和US 2004/0110717；美国专利号7,105,499、7,125,855、7,202,224；和国际专利申请公开 WO 02/100415、WO 03/026589、WO 03/026675、WO 03/093290、WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481；其各自内容整体通过引用并入本文。
对于HCV 感染的治疗，本发明化合物可也与为HCV NS5B 聚合酶抑制剂的药剂联合施用。可用作联合治疗的此类 HCV NS5B 聚合酶抑制剂包括但不限于下列中公开的那些：国际专利申请公开 WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138和WO 2004/007512；美国专利号6,777,392、7,105,499、7,125,855、7,202,224及美国专利申请公开 US 2004/0067901和US 2004/0110717；其各自内容整体通过引用并入本文。其他此类 HCV聚合酶抑制剂包括但不限于valopicitabine (NM-283; Idenix)和2’-F-2’-β-甲基胞苷(也参见WO 2005/003147)。
在一个实施方案中，与本发明HCV抑制剂联合应用的核苷 HCV NS5B 聚合酶抑制剂选自下列化合物：4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-***呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-二甲氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-羟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；2,4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C,2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-氨基-5-甲基-7-(2-C, 2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-***呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2,4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；和对应的 5'-三磷酸盐或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可也与诸如下列中公开的那些HCV 聚合酶的非-核苷抑制剂联合用于HCV 感染的治疗：美国专利申请公开US 2006/0100262和US 2009-0048239；国际专利申请公开 WO 01/77091、WO 01/47883、WO 02/04425、WO 02/06246、WO 02/20497、WO 2005/016927 (尤其是 JTK003)、WO 2004/041201、WO 2006/066079、WO 2006/066080、WO 2008/075103、WO 2009/010783和WO 2009/010785；其各自内容整体通过引用并入本文。
在一个实施方案中，与本发明HCV NS5A抑制剂联合应用的非-核苷 HCV NS5B 聚合酶抑制剂选自下列化合物：14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；甲基 ({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸酯；({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸；14-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺；3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛 11-羧酸；N'-(11-羧基-14-环己基-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]氧氮苯并辛因(benzoxazocin)-7-基)-N,N-二甲基乙烷-1,2-二铵双(三氟乙酸酯)；14-环己基-7,8-二氢-6H-吲哚并[1,2-e][1,5]氧氮苯并辛因-11-羧酸；14-环己基-6-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并 [2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-[3-(二甲氨基)丙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二乙氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-N-[(二甲氨基)磺酰基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺；14-环戊基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a] [2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环戊基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,1-a][2,5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；13-环己基-5-甲基-4,5,6,7-四氢呋喃并[3',2':6,7][1,4]二氮芳辛并[1,8-a]吲哚-10-羧酸；15-环己基-6-[2-(二甲氨基)乙基]-7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吲哚并[2,1-a][2,6]苯并diazonine-12-羧酸；15-环己基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吲哚并[2,1-a][2,5]苯并diazonine-12-羧酸; 13-环己基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吲哚并[1,2-d][1,4]苯并二氮杂-10-羧酸；和其药学上可接受的盐。
本发明化合物的HCV复制子和NS5A 抑制活性可利用本领域已知的分析测试。HCV抑制剂，诸如本文实施例中描述的那些，在基因型1b、2a和1a复制子分析中具有约1 pM至约1 μM的活性。分析通过在抑制剂存在下温育包含复制子的细胞系设定时间段，并测定抑制剂对HCV复制子复制的作用进行，所述测定通过定量复制子RNA水平直接地进行或通过测定共编码的报告酶诸如萤光素酶或β-内酰胺酶的酶活性间接地进行。通过在不同抑制剂浓度下进行一系列此类测定，抑制剂 (EC50或EC90)的有效的抑制浓度得以确定。参见Jan M. Vrolijk等人, A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003)。此类分析可也以自动形式运行，用于高通量筛选。参见Paul Zuck等人, A cell-based β -lactamase reporter gene assay for the identification of inhibitors of hepatitis C virus replication, 334 ANALYTICAL BIOCHCEMISTRY 344 (2004)。
本发明也包括用于制备式 (I)化合物的方法。根据下列反应方案和实施例或其修改，利用可容易得到的原料、试剂和常规合成程序，本发明化合物可以容易地制备。在这些反应中，也有可能应用本身为本领域普通技术人员已知、但未更详细提出的变化。另外，鉴于下列反应方案和实施例，用于制备本发明化合物的其他方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。如果没有另外指明，所有变量如上文所定义。下列反应方案和实施例仅用于举例说明本发明及其实践。
一般方案
方案 A-1
含有4-氮杂吲哚核心的类似物的合成可以起始于适当保护的2-氨基-5-硝基吡啶2而完成，2-氨基-5-硝基吡啶2可以然后通过催化氢化进行还原以便通过NaNO2和SnCl2的作用将得到的游离氨基基团转化为其肼。得到的吡啶基肼可以与酮缩合，然后接受Fisher 吲哚环化条件，以得到吲哚6。乙酰基基团的酸性脱保护可以通过利用强酸完成，以释放二胺，二胺可以利用标准偶联剂诸如HATU选择性偶联于更具活性的苯胺氮上。然后可以在酰胺键-形成试剂存在下将氨基吡啶基团用试剂诸如乙酰氯或羧酸酰化。
方案 A-2
2-溴-3-氨基吡啶可以利用标准的Sonagashira 偶联程序偶联于末端取代的炔烃以产生中间体5，中间体5可以经历 TFAA-介导的环化以提供4-氮杂吲哚化合物6。保护基可以用强酸诸如HCl水溶液去除，并且得到的胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键形成试剂诸如 HATU酰化。
方案 B
含有6-氮杂吲哚核心的支架B的合成可以通过4-甲基吡啶类似物 2用强碱诸如 BuLi的金属化、和用酰化剂诸如 3猝灭得到的阴离子完成。中间体 4可以通过强酸诸如 HBr的作用全面脱保护，以产生二氨基氮杂吲哚结构 5。两个氨基基团都可以利用适当取代的羧酸和酰胺键形成试剂诸如 HATU酰化。化合物6可以在C-3 吲哚位置用亲电子试剂诸如 NCS进一步官能化。
方案 C
碘氨基吡啶2可以利用标准 Sonagashira 偶联程序偶联于末端取代的炔烃以产生中间体5，中间体5可以利用试剂诸如 KOtBu经历碱-介导的环化，以提供7-氮杂吲哚化合物4。保护基可以用强酸诸如HCl水溶液去除，并且得到的胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键形成试剂诸如 HATU酰化。然后化合物6可以利用氢和催化剂进行还原，然后再次与羧酸和HATU偶联以提供 8。用亲电子剂诸如 NCS对8的处理提供期望化合物。
方案 D
D系列中的化合物可以通过使二羰基中间体 2与2-氨基嘧啶衍生物在路易斯酸诸如三氟化硼合***存在下反应而合成。得到的杂环可以用氨基酸诸如脯氨酸的溴酮类似物在叔胺碱存在下烷基化。硝基基团可以被还原，并且得到的苯胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键形成试剂诸如 HATU进行酰化，以产生终产物。
方案 E-1
支架 E-1可以通过在脱水剂诸如多磷酸存在下缩合苯甲酸衍生物诸如 1与苯二胺配对物 2制备。得到的苯胺可以利用适当取代的羧酸诸如 N-Boc-L-脯氨酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU进行酰化，并且然后可以接受酸性条件以去除Boc基团。化合物4可以再次与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联。5中的硝基基团可以在催化氢化条件下还原，并且得到的苯胺可以与多种胺进一步偶联以产生目标化合物。
方案 E-2
支架 E-2可以通过使苯甲酸衍生物与苯二胺类似物和酰胺键-形成试剂诸如 HATU反应以产生酰胺3而制备，酰胺3可以通过用试剂诸如HOAc加热而环化脱水。得到的苯胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU酰化，以产生中间体5。硝基基团可以在催化氢化条件下还原，并且得到的苯胺可以用适当取代的磺酰氯和叔胺碱磺酰化，以产生目标。
方案 F
支架 F可以通过在脱水剂诸如多磷酸存在下缩合苯甲酸衍生物诸如 1与氨基苯酚配对物2制备。得到的苯胺可以利用适当取代的羧酸诸如 N-Boc-L-脯氨酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU酰化，并且然后可以接受酸性条件以去除Boc基团。化合物4可以再次与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联。
方案 G-1
具有苯并呋喃结构 G的化合物可以通过使适当取代的水杨醛与苄基卤诸如 4-硝基苄基溴在叔胺碱存在下反应以产生醚 2而制备。苄型醚可以用碱诸如 DBU处理并加热至升高温度以实现环化为苯并呋喃3。3中的硝基基团可以在催化氢化条件下还原，并且得到的苯胺可以与多种羧酸偶联以产生目标化合物G-1。
方案 G-2
对于具有苯并呋喃结构G的不同取代的化合物(R, R')，合成可以通过使适当取代的溴水杨醛与苄基卤诸如 4-硝基苄基溴在叔胺碱存在下反应而修改，以产生醚 2。苄型醚可以用碱诸如 DBU处理并加热至升高温度以实现环化为苯并呋喃3。芳基溴可以通过与LHMDS和钯催化剂反应转化成芳基胺以提供 4，4可以偶联于适当取代的羧酸以产生5。5中的硝基基团可以在催化氢化条件下还原，并且得到的苯胺可以与第二羧酸类似物偶联，以产生目标化合物G-2。
方案 H
适当取代的氨基嘧啶可以在用适当取代的酮诸如 4'-硝基-2-溴二苯酮酰化后通过在溶剂诸如 MeOH和酸源诸如 HBr中加热而环化脱水。得到的杂环硝基化合物可以通过用试剂诸如 SnCl2还原转化成芳香胺。最终的化合物H可以通过使4与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU反应获得。
方案 I
方案 I中的化合物可以通过使适当取代的氨基吡啶与4'-硝基-2-溴二苯酮在溶剂诸如丙酮中加热而反应、然后利用甲醇和酸源诸如 HBr实现环化脱水反应而制备。得到的杂环硝基化合物3可以通过用试剂诸如SnCl2还原而转化成芳香胺。最终的化合物可以通过使4与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU反应获得。
方案 J
方案 J中的化合物可以通过在标准 Suzuki 条件下偶联吲哚硼酸与适当取代的2-溴吲哚诸如 2 制备。保护基可以用HCl去除，并且4中的硝基基团可以在催化氢化条件下还原。前末端基(penultimate)二胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 BOP试剂偶联，以得到具有目标中心支架的化合物。
方案 K-1
带有吲哚核心支架 K的化合物的合成可以利用标准 Fisher 吲哚合成方案起始于芳基肼和酮诸如 2制备。芳基溴向芳基胺 4的转化可通过Pd-催化的反应用LHMDS实现。硝基基团可还原并且二胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联，以得到具有目标支架的化合物。
方案 K-2
在可选的程序中，吲哚K可以起始于适当保护和取代的氨基吲哚 3制备。锂化和用硼酸酯猝灭提供关键中间体 4，其可以与适当取代的芳基或杂芳基卤偶联以提供目标5。Boc基团可以用酸去除，并且得到的苯胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联。7中的硝基基团可以还原并在第二酰胺偶联反应中偶联以产生期望化合物。
方案 L
四环吲哚支架 L可以如上述方案中概述地制备。羧酸衍生物 2用PPA的环化可以提供酮3，酮3可以参与与适当取代的苯基肼的Fischer 吲哚反应以产生4。乙酰胺基团可以在酸性条件下脱保护并且得到的芳基胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联，以得到具有目标支架的化合物。
方案 M-1
支架 M-1化合物可以通过利用标准酰胺键-形成程序将脯氨酸 2与氨基酮1偶联以提供 3而制备，3可以在升高温度下与乙酸铵加热后环化。中间体 4可以偶联于吲哚硼酸，诸如利用标准Suzuki-型条件。Boc基团可以用酸去除，并且得到的苯胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联。吡咯烷保护基可以在氢化条件下去除，并且得到的胺可以在第二酰胺偶联反应中偶联以产生期望化合物。
方案 M-2
支架 M-2化合物可以通过使脯氨酸1与4-乙炔基苯阴离子反应以产生中间体酮 2制备，酮 2可以用肼环化。中间体 3可以诸如利用标准 Suzuki-型条件偶联于吲哚硼酸。Boc基团可以用酸去除，并且得到的苯胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联。吡咯烷保护基可以在氢化条件下去除，并且得到的胺可以在第二酰胺偶联反应中偶联以产生期望化合物。
方案 M-3
支架 M的噻唑类似物可以由Z-脯氨酸硫代酰胺 2与α-溴苯乙酮的环化缩合反应制备。可以利用类似于方案 M-2中所述的方法学将产物3加工成最终的化合物。
方案 M-4
支架 M的咪唑类似物可以由Z-脯氨酸溴甲基酮 1与芳族脒衍生物的环化缩合反应制备。可以利用类似于方案 M-2中所述的方法学将产物3加工成最终的化合物。
方案 M-5
异构咪唑可以起始于被护氨基酸醛诸如1和乙二醛在氨水存在下制备。得到的咪唑 2用NBS的卤化可以跟随与官能化吲哚硼酸酯诸如 4的Pd-催化的交叉偶联反应。脱保护、还原和与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联可以提供中间体化合物8。第二脱保护/酰胺-偶联程序可以提供目标M-5支架。
方案 M-6
二唑化合物可以起始于吲哚酰肼 2和偶联于氨基酸诸如 Z-脯氨酸制备。中间体3的环化脱水可以用试剂诸如 TPP/碘实现，以产生期望的二唑，其可以在吲哚氮上用Boc酐保护。硼酸官能团的引入激活化合物6 用于与取代的芳基卤 7 偶联以产生中间体 8。cbz和Boc 基团的去除提供前末端基结构 10，10可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂偶联以产生目标M-6。
方案 M-7
支架 M的二唑类似物可以通过二酰基肼2的环化缩合反应制备。利用类似于方案M-1中描述的方法学偶联于杂环硼酸可以提供目标化合物。
方案 M-8
含有双咪唑的苯并呋喃化合物可以起始于被护氨基酸醛诸如 2和乙二醛在氨水存在下制备。得到的咪唑 3用NBS的卤化可以最终提供中间体 5，中间体5可以偶联于官能化硼酸酯诸如 11，以提供 12。脱保护和与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联可以提供目标M-8 支架。
方案 M-9
苯并呋喃的可选合成可以起始于苯并呋喃 1实现，苯并呋喃 1可以转化成硼酸酯 2，然后硼酸酯 2可以与适当取代的芳基卤偶联以得到 5。中间体 5可以随后转化成官能化硼酸酯并以类似于方案M-8中描述的方式转化成终产物。
方案 M-10
苯并唑 3可以起始于适当取代的苯甲酸和氨基苯酚诸如 2在多磷酸存在下制备。此类产物可以利用标准程序转化成对应的硼酸酯。中间体 4可以随后与杂环卤在Pd(II) 催化剂存在下偶联，以提供化合物5。脱保护和与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联可以提供目标M-10 支架。
方案 N-1
方案 N-1中的化合物可以通过在微波反应器中在极性疏质子溶剂诸如 NMP中加热肼1与酮 2制备。吲哚乙酰胺3可以用强酸诸如 HCl脱保护。得到的芳基胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联，以得到目标支架化合物。
方案 N-2
碘苯胺1可以利用标准 Sonagashira 偶联程序偶联于末端取代的炔烃以产生中间体2，中间体2可以利用试剂诸如三溴化铟进行环化，以提供吲哚化合物3。保护基可以用强酸诸如HCl水溶液去除，并且得到的胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU酰化。然后化合物5 可以利用氢和催化剂还原，然后再次与羧酸和HATU偶联以提供期望化合物。
方案 N-3
在方案 N-2的微小变异中，碘苯胺1可以利用标准 Sonagashira 偶联程序偶联于末端取代的炔烃，以产生中间体2，中间体2可以利用试剂诸如氯化钯/氯化铁进行环化以提供吲哚化合物3。然后化合物3可以利用 H2还原，并且保护基可以用强酸诸如HCl水溶液去除，并且得到的胺可以利用适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU酰化。
方案 O
支架 O可以制备通过使被护脯氨酸化合物(诸如 Cbz)与苯二胺类似物和酰胺键-形成试剂诸如 HATU反应以产生酰胺3而制备，酰胺3可以通过用试剂诸如 HOAc加热环化脱水。得到的苯并咪唑可以利用标准 Suzuki 条件偶联于吲哚硼酸衍生物以提供 5。Boc 基团用酸的去除提供7，7可以利用适当取代的羧酸诸如 Boc-L-脯氨酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU酰化，以产生中间体7。Cbz 基团可以在催化氢化条件下还原，并且Boc 基团可以用酸脱保护以提供前末端基化合物9。9和羧酸间的酰胺键形成提供目标化合物。
方案 P-1
杂环可以通过亲电子剂诸如 N-卤代琥珀酰亚胺的作用在C-3卤化，以提供目标P-1。
方案 P-2
杂环可以通过亲电子氟化剂诸如 SELECTFLUOR的作用在C-3氟化，以提供目标P-1。
方案 P-3
C-3 卤化化合物可以通过氰化剂诸如 CuCN转化成对应的氰基类似物。
方案 P-4
方案 P-4中的化合物可以通过用Grignard试剂和氯化锌酰化吲哚而官能化。
方案 P-5
R = H
R > H
方案 P-5中的化合物可以通过用碱诸如溴化乙基镁对吲哚去质子化和用氯磺酰异氰酸酯处理得到的中间体而官能化。可选地，吲哚 3可利用 Vilsmeier-Haack 条件制备，其随后可以进行保护并在Suzuki 条件下偶联以产生中间体 5。醛可以利用用于羧酸形成的标准方法学氧化。吲哚羧酸6可以利用试剂诸如 HATU偶联于胺，以产生7，7可以通过硝基基团的还原、Boc 基团的脱保护和苯胺与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU的偶联进一步官能化。
方案 P-6
C-3 卤化化合物可以利用标准 Suzuki 条件偶联于多种烷基和芳基硼酸。
方案 Q
方案 Q的化合物可以起始于内酰胺1制备。与氯甲酸乙酯反应和用弱碱诸如碳酸铵处理产物提供中间体 3，中间体 3可以通过转化为对应的乙烯基三氟甲磺酸酯4活化用于偶联。Sonagashira偶联提供化合物5，化合物5可以用铁和氯化铵还原以提供苯胺 6。吲哚的脱保护和苯胺与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU的偶联提供期望目标。
方案 R
来自方案 K-1的苯胺用适当取代的羧酸和偶联剂的酰胺偶联可以提供中间体2，中间体2然后可以接受 Pd-催化的交叉-偶联反应，以提供最终的目标 R。
方案 S
方案 S中的化合物可以通过偶联吲哚硼酸与适当取代的2-溴苯并唑诸如 5在标准 Suzuki 条件下制备。6中的硝基基团可以在催化氢化条件下还原并且保护基可以用HCl去除。前末端基二胺可以与适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 BOP试剂偶联，以得到带有目标中心支架的化合物。
方案 T
方案 T中的化合物可以通过起始于适当取代的苯酚3和肼试剂诸如 4利用确立的 Fisher 吲哚条件制备。然后吲哚 3位置可以官能化或吲哚 NH可以在C-2 芳环上利用标准条件环化以产生四环 8，四环 8可以随后利用标准程序转化成对应的硼酸酯。中间体9可以然后在Pd(II) 催化剂存在下偶联于杂环卤以提供化合物10。脱保护和用适当取代的羧酸和酰胺键-形成试剂诸如 HATU偶联可以提供目标T支架。
下列实施例仅仅用于举例说明本发明及其实践。所述实施例不解释成对本发明范围或精神的限制。
缩写列举
实施例
实施例 1 ： N-{4-[5-( 乙酰基氨基 )-1 H- 吡咯并 [3,2- b] 吡啶 -2- 基 ] 苯基 }-1-( 苯基乙酰基 )-L- 脯氨酰胺
步骤 1
在0℃下向2-氨基-5-硝基吡啶 (25.0 g, 0.18 mol)和0.5 g DMAP的200 mL吡啶悬液滴加Ac2O (37 g, 0.36 mol)。将混合物在RT搅拌5小时。将挥发物在真空中去除。将残渣用EtOAc洗涤，以产生灰白色固体(28 g, 86%)。MS (ESI) m/e (M+H+): 182。
步骤 2
将2-乙酰胺基-5-硝基吡啶 (28 g, 0.15 mol)和10% Pd/C (2.8 g)在300 mL MeOH中的非均质混合物在50 psi的H2中搅拌6小时。将混合物通过硅藻土(CELITE)过滤并在真空中浓缩，以产生固体(20.5 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 152。
步骤 3
在0℃下将NaNO2 (5.4 g, 78.2 mmol)缓慢地加入2-乙酰胺基-5-氨基吡啶 (9.0 g, 60 mmol)在6 M HCl水溶液 (300 mL)中的溶液并搅拌45 分钟。将SnCl2 (40.5 g, 180 mmol)在15 mL 6 M HCl水溶液中的溶液加入，并使反应混合物缓慢地升温至 RT同时搅拌16小时。将反应混合物用40%KOH水溶液碱化、用EtOAc (3×)萃取，并将有机层合并、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以产生期望化合物(3.2 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 167。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (3.32 g, 20 mmol)和N-(4-乙酰基苯基)乙酰胺 (3.54 g, 20 mmol)在8 mL EtOH中的悬液用TEA稀释以便将pH调整至约9.5。将得到的反应混合物回流3小时。将溶剂在真空中去除并将得到的残渣用5 % 柠檬酸水溶液处理以形成沉淀物。将沉淀物过滤、用水洗涤和在真空中干燥 (3.2 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 326。
步骤 5
在N2下将来自上述步骤4 的产物 (0.6 g, 1.8 mmol)和PPA (5 mL)的混合物加热至 90℃，进行75 分钟。冷却至RT之后，将反应混合物倒入冰水、用固体NaOH中和，同时将混合物的温度维持在RT或低于RT。将异丙醇和DCM (1:3)溶液加入以萃取有机物。将合并的有机相用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化以产生固体(280 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 309。
步骤 6
将4-氮杂吲哚 (280 mg, 0. 9 mmol)在10 mL的3 N HCl中的混合物回流2小时。将溶剂在真空中去除。将残渣通过HPLC纯化以产生固体(120 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 225。
步骤 7
向来自步骤6的产物 (23 mg, 0.1 mmol)、酸 (23 mg, 0.1 mmol)和DIPEA (20 mg, 0.15 mmol)在1 mL CH3CN中的悬液加入 HATU (42 mg, 0.12 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。反应完成后，将混合物通过制备型HPLC纯化(10 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 440。
步骤 8
将来自步骤7的产物 (10 mg, 0.023 mmol)和TEA (3 g, 0.03 mmol)在CH3CN (100 mL)中的混合物在0℃下搅拌。滴加乙酰氯 (2 mg, 0.023 mmol)，并将得到的混合物在RT搅拌0.5小时。将溶剂在真空中蒸发，并将残渣通过制备型HPLC纯化以得到期望产物 (5 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 482. 1H NMR (MeOD): δ 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 ~ 7.89 (m, 4H), 7.26 ~ 7.32 (m, 5H), 7.00 ~ 7.02 (m, 2H), 4.63 ~ 4.64 (m, 1H), 3.72 ~ 3.84 (m, 4H), 2.18 ~ 2.33 (m, 2H), 2.07 ~ 2.10 (m, 5H)。
实施例 2-3
以类似方式起始于步骤6中的中间体 7制备实施例2和3的化合物。
实施例 4 ：叔丁基 {(1 S)-2-[(2S)-2-{[4-(5- 溴 -1 H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
在0℃下将NBS (14.9 g, 84 mmol)按份加入化合物3-氨基吡啶 (14.9 g, 84 mmol)的DMSO (80 mL)和水 (20 mL)溶液，并将反应在RT搅拌3小时。将混合物倒入冰-水(250 mL)中并搅拌30 分钟。将沉淀物收集和干燥，以产生固体(7.0 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 250. 1H NMR (DMSO): δ 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H)。
步骤 2
利用实施例 1步骤1中示出的类似方法制备4-乙炔基乙酰苯胺。MS (ESI) m/e (M+H+): 160。
步骤 3
在N2下向3-氨基-2,6-二溴吡啶 (9.41 g, 37.5 mmol)、4-乙炔基乙酰苯胺(4.77 g, 30 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (1.31 g, 1.9 mmol)在150 mL Et3N和50 mL DMF的混合物中的溶液加入 CuI (0.71 g, 0.4 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。去除溶剂并将残渣通过色谱纯化(8.5 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 331. 1HNMR (DMSO): δ 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。
步骤 4
向来自步骤3的产物 (8.5 g, 25.7 mmol)和吡啶 (4.0 g, 51.4 mmol)在50 mL 1,4-二烷中的0℃ 溶液加入TFAA (10.8 g, 51.4 mmol)。然后将得到的混合物加热至 100℃过夜。将混合物冷却和倒入 200 mL水中，并将沉淀物过滤和通过水洗涤，然后干燥以产生固体(1.3 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 331。
步骤 5
类似于实施例 1步骤6中所述地进行反应。MS (ESI) m/e (M+H+): 288。
步骤 6
向来自步骤5的产物 (0.1 mmol)、N-Boc-L-Phg-L-Pro-OH (0.1 mmol)和DIPEA (20 mg, 0.15 mmol)的1 mL CH3CN悬液加入 HATU (42 mg, 0.12 mmol)。将得到的混合物在RT 搅拌过夜、浓缩和通过RPLC纯化，以产生期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 619. 1H NMR (MeOD 400) δ: 7.85 ~ 7.77 (m, 5 H), 7.43 ~ 7.36 (m, 6 H), 6.89 (s, 1 H), 5.50(s, 1H), 4.54 (d, J=8.0 Hz 1H), 3.93(t, 1 H), 2.10 ~ 1.87 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H)。
实施例 5 ： (2 S)-N-{3- 氯 -2-[4-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- c] 吡啶 -5- 基 }-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶 (4.15 g, 27 mmol)和10% Pd/C (0.4 g) 在50 mL THF中的非均质混合物在50 psi H2 下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩以产生黄色固体(3.20 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 124. 1H NMR (DMSO): δ 7.38 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 1.96 (s, 3 H)。
步骤 2
将来自步骤1的二胺 (3.20 g, 26 mmol)、TEA (5.25 g, 52 mmol)和催化量的DMAP 在THF (100 mL)中的混合物在5-10℃搅拌，然后用新戊酰氯 (3.74 g, 31 mmol)处理。将得到的混合物在RT搅拌5小时，用5% 柠檬酸溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物连续用水和盐水洗涤、干燥、过滤，并将滤液在真空中浓缩以产生残渣。将残渣通过硅胶柱色谱纯化以得到 7.4 g期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 292. 1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.30~1.32 (m, 18 H)。
步骤 3
向4-硝基苯甲酸 (12 g, 72 mmol)的50 mL PhMe冷却溶液滴加20 mL的SOCl2。添加后将悬液加热至回流4小时。将溶剂去除，并将残渣与50 mL PhMe共沸以得到14.5 g的粗酰基氯。向TEA (101 g, 100 mmol)、催化量DMAP和N,O-二甲基羟胺 (5.3 g, 87 mmol)的100 mL DCM溶液滴加100 mL DCM中的14.5 g新鲜制备的酰基氯。将得到的混合物在RT搅拌5小时，然后用5 %柠檬酸溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物连续地用水和盐水洗涤、干燥并过滤，并将滤液浓缩以产生残渣。将残渣通过硅胶柱色谱纯化以得到 7.0 g的Weinreb 酰胺。MS (ESI) m/e (M+H+): 211. 1H NMR (CDCl3): δ 8.25 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H)。
步骤 4
将上述硝基化合物和10% Pd/C在THF中的非均质混合物在STP下用H2气球搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，以产生黄色固体。MS (ESI) m/e (M+H+): 181。
步骤 5
将来自步骤4 的产物利用步骤2中描述的条件新戊酰化。MS (ESI) m/e (M+H+): 265. 1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H)。
步骤 6
将从上述步骤2 分离的化合物 (2.2 g, 7.5 mmol)的15 mL THF溶液冷却至低于-40℃。滴加t-BuLi的己烷 (15 mL, 2.5 M, 37.5 mmol)溶液，并将得到的溶液在-40℃搅拌1 小时。滴加来自步骤5的化合物 (2.2 g, 8.25 mmol)的10 mL THF溶液并将得到的溶液在此温度持续搅拌30 分钟，然后升温至RT并再次搅拌30分钟。将5 % 柠檬酸水溶液加入以猝灭反应，该反应用 DCM (×3)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化以产生固体(0.4 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 495. 1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.03~8.05 (m, 3 H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 1.33~1.29 (m, 27 H)。
步骤 7
将来自步骤6的产物 (400 mg, 0.8 mmol)在33% HBr 水溶液(15 mL) 中的溶液回流过夜。冷却之后，将混合物在真空中浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化以产生固体(120 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 225. 1H NMR (MeOD): δ 8.04 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H)。
步骤 8
利用 2 当量的HATU和DIEA，以类似于实施例1中所示的方式，将来自步骤7 的产物偶联于 2 当量的 N-苯基乙酰基-L-脯氨酸。MS (ESI) m/e (M+H+): 687. 1H NMR (MeOD): δ 8.49~8.57 (m, 1 H), 7.38~7.45 (m, 2 H), 7.72 ~7.80 (m, 2 H), 5.15~5.20 (m, 4 H), 4.42~4.50 (m, 2 H), 3.57~2.59 (m, 4 H), 2.31~2.42 (m, 4 H), 1.89~2.15 (m, 6 H)。
步骤 9
向来自步骤8的产物 (15 mg, 0.02 mmol)的2 mL无水THF 溶液中加入 NCS (2 mg, 0.015 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌30 分钟。将溶剂蒸发并将残渣通过制备型HPLC纯化，以产生5 mg的期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 689. 1H NMR (MeOD): δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.20~7.23 (m, 10 H), 4.53~4.59 (m, 2 H), 3.64~3.79 (m, 8 H), 1.98~2.25 (m, 8 H)。
实施例 6 ： (2 S)-N-{3- 氯 -2-[4-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 }-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将2-氨基-5-硝基吡啶 (7.00 g, 50.0 mmol)溶于H2SO4 (2 M, 100 mL)。在RT将碘酸钾 (4.28 g, 20 mmol) 按份在搅拌下加入。将溶液在回流下加热至 100℃。在1 小时期间将碘化钾 (8.00 g, 48.2 mmol) 作为水溶液 (20 mL)滴加。得到棕色溶液，并且固体碘在回流冷凝器中收集。在回流下持续加热30分钟并将混合物冷却至 RT。小心添加固体NaHCO3将混合物调整至 pH 7。加入水 (200 mL)和CH2Cl2 (250 mL)将混合物稀释。在剧烈搅拌下加入固体硫代硫酸钠，直至碘着色消失。显著量的淡黄色固体保留在溶液外，将其通过过滤收集，用水洗涤和干燥，以产生黄色固体(10.5 g)。将CH2Cl2 级分通过有机硅(silicone)-处理的滤纸过滤并蒸发，以产生黄色固体(2.4 g)。将固体合并以产生期望碘吡啶 (12.7 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 266. 1H NMR (DMSO): δ 8.89 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.75 (bs, 1 H)。
步骤 2
将碘化物(1.05 g, 4.8 mmol)、4-乙炔基乙酰苯胺 (636 mg, 4.0 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 0.4 mmol)在10 mL Et3N和5 mL DMF中的溶液在RT在17小时期间在N2下搅拌。将溶剂去除，并将残渣纯通过柱色谱纯化以产生产物 (0.9 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 297. 1H NMR (DMSO): δ 10.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。
步骤 3
向来自步骤2的产物 (730 mg, 2.5 mmol)在3 mL THF和6 mL DMF中的溶液加入 t-BuOK (580 mg, 5.25 mmol)。将得到的混合物加热至 70℃，进行6小时。将溶剂去除并将10 mL DCM、5 mL水加入，并将得到的沉淀物过滤以产生作为黄色固体的期望产物(680 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 297. 1H NMR (DMSO): δ 10.11 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 2.02 (s, 3 H)。
步骤 4
用于去除乙酰基基团的合成方法与实施例1步骤6中所用方法相同。MS (ESI) m/e (M+H+): 285。
步骤 5
用于偶联脯氨酸类似物与步骤4中制备的苯胺的合成方法与实施例1步骤7中所用方法相同。MS (ESI) m/e (M+H+): 470。
步骤 6
将来自步骤6的产物 (20 mg, 0.04 mmol)和10% Pd/C在5 mL MeOH中的非均质混合物在10 psi H2下搅拌3小时。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，以产生黄色固体(17 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 440。
步骤 7
利用 1 当量HATU和DIEA，以类似于实施例 1中所示方式，将来自步骤6的产物偶联于 1 当量N-苯基乙酰基-L-脯氨酸。MS (ESI) m/e (M+H+): 655. 1H NMR (MeOD): δ 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.30~7.51 (m, 3 H), 7.18~7.27 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.51~4.56 (m, 2 H), 3.61~3.76 (m, 8 H), 1.95~2.15 (m, 8 H)。
步骤 8
向来自步骤7的产物 (30 mg, 0.04 mmol)的4 mL无水THF溶液加入 NCS (4 mg, 0.03 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌30 分钟。将溶剂蒸发并将残渣通过制备型HPLC纯化，以产生期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 690. 1H NMR (MeOD): δ 8.29 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.81~7.84 (m, 2 H), 7.66~7.69 (m, 2 H), 7.18~7.29 (m, 10 H), 4.52~4.55 (m, 2H), 3.62~3.78 (m, 8 H), 1.90~2.29 (m, 8 H)。
实施例 7 ： N-[4-(3- 氧代 -7-{2- 氧代 -2-[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 乙基 }-3,7- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 苯基 ]-1-( 苯基乙酰基 )-L- 脯氨酰胺
步骤 1
向4-硝基苯乙酮 (20 g, 121 mmol) 的100 ml DMSO 搅拌溶液缓慢地加入42 ml的48% HBr水溶液(363 mmol)。将溶液在开口烧瓶中在55℃下搅拌并对反应随后进行TLC。当原料消耗时，将溶液倒入冰中。将固体产物过滤、用水洗涤，并在RT经P2O5真空干燥。
步骤 2
将芳基乙二醛水合物 (5g, 27.8mmol)以一份加在杂环胺 (2.773 g, 29.2 mmol)的二氯甲烷(10 ml)浆体上。将得到的悬液用1滴新鲜蒸馏的BF3·Et2O处理并搅拌，直至大多数胺被消耗。通过过滤浓稠的强烈着色反应混合物将反应产物作为水合物分离。使通过浓缩获得的残渣冷却，利用抽吸过滤，用二***洗涤两次并在减压下干燥，以产生期望产物 (4 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 256。
步骤 3
将N-保护脯氨酸 (10 g, 42.8 mmol)的无水醚 (60ml)和THF (60ml)溶液在氩气下于-25℃搅拌。将TEA (42.8 mol, 4.08 ml)和氯甲酸乙酯(42.8 mmol, 2.6 4.14 ml)加入该溶液。将溶液再搅拌30分钟，然后使温度达到-10℃，并滴加重氮甲烷的醚溶液(2-3 当量)。将悬液搅拌另外3小时并使其达到环境温度。然后将三乙胺盐酸盐滤出并将滤液蒸发至其原始体积的一半。将得到的溶液用饱和NaHCO3水溶液(50 ml)和盐水 (50 ml)洗涤。将有机层干燥并蒸发以产生粗产物，其不进一步纯化而应用。MS (ESI) m/e (M+H+): 258。
步骤 4
在搅拌下将a-重氮酮 (2 g, 7.78 mmol) 的冰HOAc (25ml)溶液用48% HBr (2.8 ml) 逐滴处理。搅拌1 小时后，将反应混合物用DCM萃取并用水洗涤。蒸发溶剂并从醚-pet醚结晶，得到纯产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 310。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (420 mg, 1.35 mmol)和来自步骤2的杂环 (347 mg, 1.35 mmol)的THF (2ml)溶液在RT下与Et3N (0.3 mL)搅拌过夜。当反应完成时，将混合物浓缩并将残渣通过RPLC纯化以产生产物 (300 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 486。
步骤 6
将来自步骤5的产物 (180 mg, 0.371 mmol)的无水EtOH (3 ml)溶液加入氯化亚锡二水合物 (418.6 mg, 1.85 mmol)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至 RT并倒入冰/水 (50 ml)中，并通过添加饱和 NaOH (100 ml)使pH呈强碱性，随后用EtOAc (2×)萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤和浓缩，以产生粗产物 (150mg)。MS (ESI) m/z : (M+H+) 456。
步骤 7
将来自步骤6的产物 (30 mg, 0.066 mmol)、N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (46.08 mg, 0.197 mmol)、DIPEA (50.1 mg, 0.197 mmol)在CH3CN (2 mL)中的混合物在RT搅拌5 分钟，然后将HATU (74.86 mg, 0.197 mmol) 加入混合物中。将混合物在RT搅拌过夜，浓缩，并将残渣通过RPLC纯化以产生期望化合物(20mg)。1H NMR (DMSO) δ: 9.26 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 2H), 7.79-8.03 (m, 4H), 7.11-7.31(m, 12H), 4.41~4.63 (m, 2H), 3.52~3.80 (m, 12H), 2.26~2.12 (m, 2H), 1.87~1.75 (m, 6H)。
实施例 8 ： (2 S)-1-( 环丁基羰基 )- N-{2-[4-({[(2S)-1-( 吡啶 -3- 基羰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1 H- 苯并咪唑 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将对氨基苯甲酸 (0.200 g, 1.45 mmol)和硝基苯二胺 (0.221 g, 1.45 mmol)加入PPA (30 mL)中。将混合物在210℃搅拌20 分钟。然后，将其倒入冰水中并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(NaSO4)、过滤和浓缩，以得到200 mg期望化合物。MS m/z: 255 (M+1)。
步骤 2
将来自上述步骤1的化合物(1.2 g, 4.7 mmol)、N-Boc-脯氨酸 (1.52 g, 7.07 mmol)、EDCI (1.8 g, 9.44 mmol)、HOBT (1.27 g, 9.44 mmol)和DIPEA (2.4 g, 18.8 mmol)加入DMF (30 mL)并在RT搅拌过夜。将DMF在减压下去除，并将残渣用DCM/水萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、浓缩并通过柱(DCM: MeOH/100:1)纯化，以得到 1.2 g期望化合物。1H NMR (MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 8.28-8.19 (m, 3H), 7.79-7.76 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 4.41-4.29 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
步骤 3
在RT将来自步骤2的化合物 (0.600 g, 1.06 mmol)在MeOH/HCl (10 mL)中搅拌1 小时，并将溶剂在减压下去除。将得到的化合物在高真空下干燥，以得到 370 mg期望化合物。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (0.370 g, 1.052 mmol)、吡啶-3-羧酸 (0.157 g, 1.27 mmol)、HATU (1.2 g, 3.18 mmol)和DIPEA (0.814 g, 6.36 mmol)加入DMF (10 mL)中并在RT搅拌过夜。将DMF在减压下去除，并将残渣用DCM/水萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、浓缩和通过柱 (DCM: MeOH/100:1)纯化，以得到300 mg期望化合物。1H NMR (MeOD) δ ppm: 0.883 (s, 1H), 0.87-0.85 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.17-8.10 (m, 3H), 7.98-7.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 4.79-4.76 (t, J = 6Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H)。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (0.300 g, 0.657 mmol)加入MeOH (10 mL)中并将Pd/C (0.07 g)在N2下加入。将反应在RT 在H2下搅拌过夜。将Pd/C通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到 234 mg期望化合物。
步骤 6
将来自步骤5的产物 (0.370 g, crude)、N-Boc-脯氨酸 (0.157 g, 1.27mmol)、HATU (1.2 g, 3.18 mmol)和DIPEA (0.814 g, 6.36 mmol)加入DMF (10 mL)中并在RT搅拌过夜。将DMF在减压下去除，并将残渣用DCM/水萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(NaSO4)、浓缩并通过柱 (DCM: MeOH/100:1)纯化，以得到 300 mg目标化合物。
步骤 7
在RT将来自步骤6的产物 (0.600 g, 1.06 mmol)在MeOH/HCl (15 mL)中搅拌1小时，并将溶剂在减压下去除。将化合物在高真空下干燥，以得到 370 mg期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 9.39 (s, 1H), 9.18-8.82 (m, 2H), 8.39-8.38 (m, 1H), 8.32-8.22 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 4.87-4.84 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.51-3.34 (m, 8H), 2.49-2.38 (m, 4H)。
步骤 8
将来自步骤7的产物 (0.100 g, 0.191 mmol)、环丁烷羧酸 (0.018 mg, 0.183 mmol)、HATU (0.116 g, 0.305 mmol)和DIPEA (0.059 g, 0.416 mmol)加入DMF (5 mL)并在RT搅拌过夜。将DMF在减压下去除，并将残渣用DCM/水萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)和浓缩。将残渣通过HPLC纯化进行纯化，以得到 12 mg终产物。1H NMR (MeOD) δ: 8.91 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s,1H), 7.96-7.95 (d, J = 5.2Hz, 4H), 7.73-7.67 (d, J = 3.2Hz, 2H), 7.52-7.51 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.54-4.82 (t, J = 3.6Hz, 2H), 3.63-3.46 (m, 4H), 2.48-2.46 (t, J = 2Hz, 1H), 2.34-2.29 (m, 6H), 2.18-2.10 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 4H)。
实施例 9-15
以与实施例8类似的方式制备实施例9-15的化合物。
实施例 16 ：苄基 (2 S)-2-{[4-(4-{[(4- 甲基苯基 ) 磺酰基 ] 氨基 }-1 H- 苯并咪唑 -2- 基 ) 苯基 ] 氨基甲酰基 } 吡咯烷 -1- 甲酸酯
步骤 1
向N-Boc-对-氨基苯甲酸 (1.86 g, 7.84 mmol)的DMF溶液加入3-硝基苯二胺 (1.0 g, 6.536 mmol)、HOBt (0.875 g, 6.536 mmol)和EDCI (2.5 g, 9.804 mmol)，并使反应在RT搅拌过夜。在减压下将过量的溶剂去除，并将残渣用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、过滤、浓缩并通过柱纯化，以获得 400 mg化合物。MS m/z: 273 (M+1)。
步骤 2
将来自上述步骤1的化合物(0.600 g, 1.611 mmol)和KOAc (0.158 g, 1.609 mmol)加入HOAc (9.3 mL)中。将反应在120℃搅拌过夜、冷却至 RT并倒入冰-水中。将水层用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、过滤并浓缩，以获得120 mg期望化合物。MS m/z: 255 (M+1). 1H NMR (DMSO) δ: 11.44 (s, 1H), 8.95-9.01 (m, 2H), 8.81-8.83 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 2H), 4.97 (s, 2H)。
步骤 3
向苯胺 (0.200 g, 0.787 mmol)的DMF溶液加入N-Boc-脯氨酸 (0.186 g, 0.865 mmol)、DIPEA (0.302 g, 2.361 mmol)和HATU (0.329 g, 0.865 mmol)。将反应搅拌过夜。将过量溶剂在减压下去除并将残渣用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、过滤、浓缩和通过柱纯化，以获得 150 mg期望化合物。MS m/z: 452 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ: 8.70-8.73 (m, 2H), 8.40-8.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.87-7.89 (d, J = 8Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 6.78-6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 4H), 1.37-1.43 (m, 9H)。
步骤 4
在氩气下向来自上述步骤3的化合物 (0.200 g, 0.443 mmol)的溶液加入Pd/C (10 mg)，并将反应在H2中搅拌2小时。将Pd/C 过滤并用MeOH洗涤数次。将溶剂蒸发以获得180 mg期望化合物。MS m/z: 422 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ: 9.51 (s, 1H), 7.95-8.20 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.19-7.48 (m, 2H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.25-4.42 (m, 1H), 3.34-3.67 (m, 2H), 1.79-2.20 (m, 4H), 1.17-1.41 (m, 9H)。
步骤 5
在0℃下向来自上述步骤4的化合物(0.196 g, 0.465 mmol)的THF溶液滴加TEA (0.070 g, 0.693 mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯 (0.088 g, 0.461 mmol)。将反应搅拌过夜并将溶剂在减压下去除。将残渣用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥 (NaSO4)、过滤和浓缩。将残渣通过制备型TLC纯化，以得到 110 mg期望化合物。MS m/z: 576 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ: 7.98-8.00 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.66-7.68 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 11H), 7.19-7.21 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 4H), 1.89-2.11 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
步骤 6
在RT将来自上述步骤5的化合物 (0.180 g, 0.312 mmol)在MeOH/HCl (5.0 mL)中搅拌1小时。将溶剂在减压下去除并在高真空下干燥。将其直接应用而无任何进一步纯化。将残渣加入DMF中，加入苯甲酸 (0.042 g, 0.344 mmol)、DIPEA (0.320 g, 2.504 mmol)和HATU (0.143 g, 0.375 mmol)。将反应在RT搅拌过夜。将过量的溶剂在减压下去除，并将残渣用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)、过滤、浓缩和通过柱纯化，以得到40 mg最终化合物。MS m/z: 580 (M+1). 1H NMR (MeOD) δ: 7.92-7.94 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.23-7.68 (m, 14H), 6.81-6.83 (d, J= 10Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65-4.79 (m, 1H), 3.52-3.89 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.93-2.23 (m, 3H)。
实施例 17 ： (2 S)-1-(3- 苯基丙酰基 )- N-{4-[5-({[(2S)-1-(3- 苯基丙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1,3- 苯并 唑 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将对-氨基苯甲酸 (1.37 g, 10 mmol)和2,4-二氨基苯酚 (1.24 g, 10 mmol)在氩气下合并并用12 mL的PPA处理。将得到的溶液在200℃加热30 分钟。将黑色溶液倒入冰中，并收集得到的黄色固体(1.12 g)。1H-NMR (DMSO) δ: 10.2-10.5 (s, 2H), 8.10-8.20 (m, 4H), 7.10-7.80 (m, 3H). MS m/z: 226 (M+1)。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物(0.100 g, 0.236 mmol)、N-Boc-脯氨酸 (0.098 g, 0.355 mmol)、HATU (0.135 g, 0.355 mmol)、TEA (0.100 g, 0.944 mmol)加入DCM (10 mL)中并在RT搅拌过夜。将反应用DCM稀释，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥 (NaSO4)，浓缩和通过制备型TLC纯化，以得到 100 mg期望化合物。MS m/z: 620 (M+1)。
步骤 3
在RT将来自上述步骤2的产物(0.100 g, 0.161 mmol)在MeOH/HCl (3.0 mL)中搅拌1小时，并将溶剂在减压下去除。将化合物在高真空下干燥，以得到 80 mg期望化合物。MS m/z: 420 (M+1)。
步骤 4
将来自步骤3的化合物 (0.080 g, 0.191 mmol)、3-苯基丙酸 (0.086 g, 0.574 mmol)、HATU (0.218 g, 0.574 mmol)、DIPEA (0.146 g, 1.146 mmol)加入DMF (3 mL)并在RT搅拌过夜。将DMF在减压下去除并将残渣用DCM/水萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥 (NaSO4)和浓缩。将残渣通过HPLC纯化进行纯化，以得到 108 mg目标。1H NMR (DMSO) δ: 10.2-10.5 (s, 2H), 8.10-8.20 (m, 3H), 7.10-7.80 (m, 14H), 4.37-4.55 (m, 2H), 3.32-3.58 (m, 4H), 2.67-2.85 (m, 7H), 1.80-2.4 (m, 9H)。
实施例 18 ： (2 S)-1-(3- 苯基丙酰基 )- N-{4-[5-({[(2S)-1-(3- 苯基丙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1- 苯并呋喃 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
向5-硝基水杨醛 (1.0 g, 5.90 mmol)的1,4-二烷 (10 mL)溶液加入对-硝基苄基溴 (1.33 g, 6.15 mmol)和DIPEA (1.25 g, 9.70 mmol)，并将反应在100℃回流2小时。将反应冷却，并将固体过滤、用EtOH洗涤和在高真空下干燥，以得到期望化合物。MS m/z: 303 (M+1)。
步骤 2
向来自步骤1的目标化合物 (1.5 g, 4.96 mmol)的1, 4-二烷 (5 mL)溶液加入DBU (0.9 g, 6.45 mmol) 。将反应加热至 100℃，进行3小时，然后冷却至 RT，并将得到的固体滤出并用EtOH充分洗涤，以得到 927 mg期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 8.66 (s, 1H), 8.37-8.39 (d, J= 8.0Hz, 2H), 8.30-8.32 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.18-8.21 (d, J= 12Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)。
步骤 3
向来自上述步骤2的产物 (0.050 g, 0.176 mmol)的1,4-二烷 (1.8 mL)溶液加入水 (1.8 mL)、Fe (0.054 g)和HCl (1.1 µL)。将反应加热至 110℃，进行3小时。然后，将固体过滤并将有机层浓缩，以得到 40 mg期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 8.01-8.05 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H). MS m/z: 225 (M+1)。
步骤 4
向来自上述步骤3的产物(0.020 g, 0.089 mmol)的DCM (10 mL)溶液加入 N-Boc-脯氨酸 (0.042 g, 0.196 mmol)和DIPEA (0.035 g, 0.267 mmol)。将反应在RT搅拌5 分钟并且然后加入HATU (0.101 g, 0.267 mmol)。将反应搅拌过夜并倒入盐水中，并用EtOAc萃取。将有机层干燥 (Na2SO4)、过滤和浓缩，以得到 30 mg期望化合物。MS m/z: 619 (M+1)。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (0.70 g, 1.13 mmol)在MeOH/HCl (20 mL)中搅拌1小时。将溶剂在高真空下去除，以得到期望的脯氨酸化合物，将其直接应用于下一步骤而不进一步纯化。将3-苯基丙酸 (0.428 g, 2.85 mmol) 加入DCM (30 mL)并与脯氨酸化合物(0.500 g, 0.96 mmol)和DIPEA (0.9 g, 7.1 mmol)反应。将反应在 RT搅拌5 分钟，并且然后加入HATU (1.0 g, 2.85 mmol)。将反应搅拌过夜并倒入盐水并用EtOAc萃取。将有机层干燥 (Na2SO4)、 浓缩和通过HPLC纯化，以得到 30 mg期望化合物。1H NMR (CDCl3) δ: 9.85-9.87 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.42-7.44 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.46-7.48 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.03-7.31 (m, 9H), 6.90-6.99 (d, J= 3.6Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 2.63-2.88 (m, 4H), 2.21-2.43 (m, 4H), 1.87-2.14 (m, 4H). MS m/z: 683 (M+1)。
实施例 19 ： N-{2-[4-( 乙酰基氨基 ) 苯基 ]-1- 苯并呋喃 -5- 基 }-1-{(2 R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 }-L- 脯氨酰胺
步骤 1
将K2CO3 (68 g, 0.497 mol) 加入溴水杨醛 (50 g, 0.248 mol)的DMF (300 ml)溶液。将得到的溶液在RT搅拌1 小时，然后向其中加入化合物4-硝基苄基溴 (54 g, 0.25 mol)。将反应混合物搅拌30 分钟、过滤、并将滤液倒入水中并用EtOAc (3×)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将产物从二烷中重结晶，以得到白色固体(50 g)。1H NMR (CDCl3) δ: 10.43 (s,1H), 8.24 (d, J = 4H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.31-7.36 (m, 6H), 5.52 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.06-2.15 (m, 6H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.41 (d, 18H)。
步骤 2
将DBU (9 ml, 61.58 mmol) 加入来自步骤1的产物 (10 g, 29.85 mmol)的二烷 (70 ml)溶液。将得到的溶液加热至回流1 小时，冷却和过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并在空气中干燥，以得到黄色固体(6.5 g)。
步骤 3
在N2下将PtBu3 (1.93 ml, 0.32 mmol) 加入来自步骤2的产物 (2 g, 6.3 mmol)和Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.32 mmol) 的THF (100 ml)溶液。然后滴加LiHMDS (18.9 ml, 18.9 mmol)溶液。将得到的溶液加热至回流3小时并且然后冷却至RT。利用 1M HCl将反应混合物调整至 pH = 1，然后将其搅拌0.5 小时。利用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物碱化至pH = 8~9并用EtOAc (3×)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残渣从MeOH中重结晶，以得到作为棕色固体的产物。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (500 mg, 2 mmol)、R-Boc-Phg-L-Pro-OH (660 mg, 2.16 mmol)、NMM (400 mg, 4 mmol)和DMF (30 ml)的混合物在RT搅拌30 分钟，然后向其中加入 HATU (1.13 g, 3 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用水稀释和过滤。将滤饼用水洗涤并干燥；将固体用于下一步骤而不纯化。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (0.4 g, 1.3 mmol)的THF (10 ml)溶液利用拉尼镍(0.2 mg)作为催化剂氢化。在H2气氛下在RT搅拌过夜后，将反应浆体通过硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到 0.33 g期望化合物。
步骤 6
在RT将Ac2O (18 mg, 0.18 mmol)加入来自步骤5的苯胺 (50 mg, 0.09 mmol) 的THF (2 ml)溶液。将得到的溶液在RT搅拌过夜、浓缩并将残渣通过RPLC纯化，以得到期望产物。1H NMR (丙酮-d6) δ: 7.95 (s, 1 H,NH), 7.65-7.74 (m, 7 H, ArH), 7.40 –7.43 (m, 3 H, ArH), 7.30 –7.34 (m, 2 H, ArH), 7.01 (s, 1 H, ArH), 5.64 (s, 1 H, CH), 4.56-4.59 (m, 1 H, CH), 3.93-.3.99 (m, 1 H, CH2), 3.27-3.42 (m, 2 H, CH2), 3.02-3.17 (m, 3 H, CH2), 1.98 (s, 3H, CH3), 1.98- 1.95 (m, 4 H, CH2), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6 H, CH3)。
实施例 20-36
以如实施例 18或实施例 19所述的类似方式制备实施例20-36的化合物。
实施例 37 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{4-[6-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将嘧啶 (280 mg, 2 mmol)、Pd/C (15 mg, 0.1 mmol) 的40 mL EtOH悬液在30 psi下氢化1小时。然后将混合物过滤，并且然后将滤液浓缩，以产生产物(200 mg)。将残渣溶于20 ml THF并加入CbzCl (375 mg, 2.19 mmol)和吡啶 (1 ml)。将混合物在RT搅拌 1 小时，然后将混合物在真空中浓缩，并将残渣用EtOAc (2×)萃取，用H2O (30 mL)和盐水 (30 mL)洗涤，经无水 NaSO4干燥，在真空中浓缩，以产生作为白色粉末的期望化合物(330 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 245。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物 (244 mg, 1.00 mmol)和2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(244 mg, 1 mmol)的40 mL 丙酮溶液加热至回流并搅拌6小时。然后，将混合物冷却至RT并过滤，并然后将滤液溶于 30 ml MeOH并加入0.5 ml HBr，将混合物加热至回流另外 3小时；其后将混合物在真空中浓缩，以产生作为浅黄色粉末的产物 (120 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 390。
步骤 3
将来自上述步骤2的产物 (50mg, 0.128mmol) 溶于10 mL CH3OH并加入SnCl2 (144 mg, 0.64 mmol)。将反应混合物在RT搅拌 30 分钟并且然后加热至回流 3小时。将MeOH在真空中去除，并将残渣纯化(DCM/MeOH =50:1)以得到期望化合物(35mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 360。
步骤 4
将来自步骤3的化合物 (35 mg, 0.1 mmol) 溶于5 ml HOAc中，然后加入HBr (1.5 ml)。将反应混合物加热至回流并搅拌6小时，冷却和浓缩。将残渣用EtOAc (2×)萃取，用NaHCO3水溶液和水 (30 mL)和盐水 (30 mL)洗涤，经无水NaSO4干燥。浓缩得到作为棕色固体的期望化合物(16mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 226。
步骤 5
将来自上述步骤4 的二胺产物 (16 mg, 0.071 mmol)、N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (40mg, 0.170 mmol)、DIPEA (36.9mg, 0.02 mmol ) 在CH3CN (5 mL)中的混合物在RT搅拌 10 分钟，然后加入HATU (54 mg, 0.142 mmol )。将混合物在RT搅拌过夜，然后将混合物浓缩，并将残渣纯化以得到化合物(15 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 657. 1H NMR (MeOD) δ: 9.45(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.61~7.48 (m, 4H), 7.34~7.21 (m, 10H), 4.60~4.52 (m, 2H), 3.83~3.69 (m, 8H), 2.24~1.97(m, 8H)。
实施例 38 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{4-[6-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将含有100 mL 丙酮中的2-氨基-5-硝基吡啶 (1.39 g, 10 mmol)和对硝基-α溴苯乙酮 (2.42g, 10 mmol)的混合物在回流下加热12小时。将固体通过过滤收集并且然后溶于 20 mL MeOH，并用痕量HBr处理。将混合物在回流下搅拌1 小时，冷却，并将固体通过过滤收集以产生期望化合物(1.4 g)。MS (m/z): 285 (M+H)+。
步骤 2
向来自上述步骤1的产物 (0.7 g, 2.5 mmol) 的MeOH (50 mL) 悬液加入0.1 g的Pd/C (20%)，并将悬液在25 psi H2下在RT搅拌。过滤后将滤液在真空中浓缩，以产生期望化合物。MS (m/z): 225 (M+H)+。
步骤 3
将来自上述步骤2的二胺 (225 mg, 1 mmol)、N-苯基乙酰基脯氨酸 (1 mmol)、DIPEA (5 mmol)和HATU (380 mg, 1 mmol) 在10 mL MeCN中的混合物在RT搅拌 1 小时。将反应混合物浓缩，并将残渣通过柱色谱纯化，以产生期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 9.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.5-7.1 (m, 16H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (m, 8H), 2.3-1.8 (m, 8H)。
实施例 39 ： (2 S,2'S)-N,N'-1H,1'H-2,2'- 联吲哚 -5,5'- 二基双 [1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 ]
步骤 1
在RT向内酰胺 (10.0 g, 56 mmol) 的200 ml 1,2-二氯乙烷悬液加入 POBr3 (15.3g, 53.2 mmol)。将得到的混合物在回流温度下在90℃油浴中加热0.5 小时 (反应形成大量沉淀物，并且油浴优选地经过加热套，因为其提供温和加热并且避免沉淀物变暗)。将反应恰在低于回流温度下冷却，并且将咪唑 (4.57 g, 62 mmol) 加入一份。将得到的粘性悬液在加热温度下在油浴中回流另外2小时。将反应冷却至 RT并加入100 mL冰-水。将固体NaHCO3 (约50 g) 加入混合物，直至没有另外的气体放出。将悬液用DCM (4×)萃取并用300 mL盐水洗涤合并的 DCM萃取物。将DCM 萃取物通过硅胶过滤并浓缩至干燥，以得到粗产物。将粗产物从氯仿中重结晶，以产生作为白色固体的5.41 g期望化合物。将滤液浓缩至干燥，并将残渣通过快速柱色谱 (30% EtOAc/Hex)纯化，以产生另外2.6 g期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 242。
步骤 2
将来自上述步骤1的化合物 (602.6 mg, 2.5 mmol)、吲哚硼酸 (1.034 g, 2.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(183 mg, 0.25 mmol)、Na2CO3 ( 530 mg, 5.0 mmol)在5 mL 二烷-H2O (5:1) 中的混合物在N2气氛下加热至回流过夜。当反应完成时，将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥、浓缩，并将残渣纯化以得到化合物，即期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 493。
步骤 3
将来自步骤2的产物 (600 mg, 1.3 mmol) 加入HCl (30 ml, 3M的MeOH溶液)中。然后将混合物在RT搅拌 2-3小时。当反应完成时，将混合物浓缩以产生粗产物 (400 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 293。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (400 mg, 1.36 mmol) 溶于EtOAc并用Pd/C (100 mg, 20%)处理。然后将混合物在H2 气氛下在RT搅拌过夜。当反应完成时，将Pd/C滤出，并将得到的溶液浓缩，以产生粗产物 (300 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 263。
步骤 5
将含有在CH3CN (2 mL)中的来自步骤4的产物(131 mg, 0.5 mmol)、RCOOH (256.608 mg, 1.1 mmol)、DIPEA (390 mg, 1.5 mmol)的溶液在RT搅拌 5 分钟，然后将HATU (418 mg, 1.1 mmol) 加入混合物中。将混合物在RT搅拌过夜。当反应完成时，将混合物浓缩，并将残渣纯化以产生期望产物。1H NMR (MeOD) δ: 7.15-7.75 (m, 18H), 4.51-4.59 (m, 2H), 3.56-3.80 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.97-2.30 (m, 8H). MS (ESI) m/e (M+H+): 693。
实施例 40 ：二 - 叔丁基 (1 H,1'H-2,2'- 联吲哚 -5,5'- 二基双 { 氨基甲酰基 (2 S) 吡咯烷 -2,1- 二基 [(1 R)-2- 氧代 -1- 苯基乙烷 -2,1- 二基 ]}) 双氨基甲酸酯
应用与实施例 39步骤5类似的方法、利用 N-Boc-R-Phg-L-Pro-OH制备该化合物。1H NMR (MeOD) δ: 6.78-7.78 (m, 18H), 5.49 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87-2.14 (m, 8H), 1.40(s, 18H). MS (ESI) m/e (M+H+):924。
实施例 41 ：叔丁基 {(1 R)-2- 氧代 -1- 苯基 -2-[(2 S)-2-({2-[4-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1 H- 吲哚 -5- 基 } 氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
向4-溴苯基肼 (2.5 g, 13.4 mmol)的乙酸 (19.5 mL)和EtOH (14.5 mL)溶液加入4-硝基苯乙酮 (1.66 g, 10.0 mmol)。将反应回流5小时，并加入水 (35 mL)。将得到的混合物搅拌另外 1 小时，并将得到的固体过滤，用水洗涤以得到 3.1 g期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 8.21-8.23 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.01-8.03 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.34-7.36 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.20-7.22 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物(2.0 g, 6.0 mmol) 加入PPA (20 mL)中，并将混合物在80℃搅拌1小时，然后将其在冰浴中冷却，用水/EtOAc (60/20 mL)稀释并搅拌另外1小时。将混合物用EtOAc萃取和洗涤，以产生目标。1H NMR (MeOD) δ: 8.28-8.30 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.97-7.99 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.33-7.35 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (s, 1H)。
步骤 3
将烘箱-干燥的氩气-冷却的圆底烧瓶填充来自步骤2的吲哚 (2.0 g, 6.31 mmol)和0.05 当量的Pd2(dba)3 的THF (100 mL)溶液。将三-叔丁基膦 (10 wt %) 的己烷 (1.93 mL, 0.63 mmol) 溶液加入，然后加入六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazane) (1.0 M的THF溶液) (18.9 mL, 18.9 mmol)，将深色溶液加热至回流过夜，然后冷却至 RT。将此混合物倒入冰冷的1.0 M HCl水溶液 (70 mL)中并剧烈搅拌。加入己烷，并持续搅拌30分钟。将沉淀物过滤，用20 mL冷水洗涤并且然后用20 mL THF:己烷(5:95)溶液洗涤。将沉淀物用200 mL MeOH洗涤并将滤液浓缩，以产生1.5 g期望化合物。MS m/z: 254 (M+1)。
步骤 4
向来自上述步骤3的产物 (1 g, 3.9 mmol) 的乙腈 (20 mL) 溶液加入 R-N-Boc-Phg-S-Pro-OH (1.4 g, 3.9 mmol)、HATU (3 g, 7.8 mmol)和DIPEA (1 g, 7.8 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜。将溶剂蒸馏并将残渣溶于 EtOAc中并用水洗涤。将有机层干燥并在真空中浓缩，并将残渣通过柱色谱纯化，以产生期望化合物(1.8 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 584。
步骤 5
向来自步骤4的化合物 (300 mg, 0.51 mmol) 的MeOH (10 mL) 溶液加入 Pd/C (50 mg, 0.28 mmol)。将混合物在H2气氛下在RT搅拌1 小时。将催化剂滤出，并将滤液在真空中浓缩，以产生作为黄色油的期望化合物(230 mg)，将其直接用于下一步骤。MS (ESI) m/e (M+H)+: 554。
步骤 6
向来自步骤5的化合物 (100 mg, 0.18 mmol) 的乙腈 (3 mL) 溶液加入化合物N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (42 mg, 0.18 mmol), HATU (140 mg, 0.36 mmol)和DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩，并将残渣通过RPLC纯化，以产生(60 mg)。1H NMR (CDCl3) δ: 9.62 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45-7.09 (m, 15H), 6.52 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 4.72-4.51 (m, 2H), 3.82-3.48 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 2.15-1.72 (m, 8H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+): 769。
实施例 42 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{2-[5-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 嘧啶 -5- 基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将5-硝基吲哚 (5 g, 30.9 mmol)、Fe (8.6 g, 154 mmol), NH4Cl (16.5 g, 309 mmol)、EtOH (80 mL)和水 (20 mL)的混合物在N2保护下回流2小时。将混合物冷却至RT并过滤。将滤液浓缩并溶于水。将混合物用Na2CO3碱化并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以产生产物 (3.6 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 133. 1H NMR (DMSO) δ: 10.55 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H)。
步骤 2
将5-氨基吲哚 (20 g, 76 mmol)、DMAP (9.2 g, 38 mmol) THF (250 mL)和CH3CN (100 mL)的混合物冷却至 0℃。将Boc2O (132 g, 304 mmol) 缓慢地加入混合物。使反应混合物升温至 RT并经周末搅拌。将混合物倒入水中并用CH2Cl2 萃取三次。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，溶于CH2Cl2并倒入 PE和过滤。将固体通过柱色谱 (PE/EA=20/1)纯化，以产生产物 (23 g)。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.36 (s, 18H)。
步骤 3
将来自上述步骤2的产物 (5.0 g, 11.6 mmol)、(iPrO)3B (17.5 mL, 92.8 mmol)和无水THF (100 mL) 的混合物冷却至 0℃。在0℃下将LDA (从nBuLi和iPr2NH的THF溶液制备，约116 mmol) 缓慢地加入混合物。使混合物升温至 RT并搅拌2小时。将混合物通过添加1N HCl至pH=3猝灭并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱 (PE/CH2Cl2=1/1至纯 CH2Cl2 至CH2Cl2/丙酮=10/1 至纯丙酮)纯化，以得到产物 (2.8g)。1H NMR (DMSO) δ: 9.22 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (dd, J=9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 9H)。
步骤 4
将嘧啶化合物(0.3 g, 2 mmol)、Fe 粉末 (560 mg, 10 mmol)、NH4Cl (1.07 g, 20 mmol)、EtOH (8 mL)和水 (2 mL)的混合物在N2下回流过夜。将混合物冷却至RT并过滤。将滤液浓缩和溶于水。将混合物用Na2CO3碱化并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以产生产物 (120 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 130. 1H NMR (DMSO) δ: 7.99 (s, 2H), 5.73 (s, 2H)。
步骤 5
将来自步骤4的嘧啶 (100 mg, 0.77 mmol)、来自步骤3的吲哚硼酸 (290 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol)、Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol)、THF (20 mL)和H2O (2 mL)的混合物在N2下回流过夜。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液通过制备型TLC (CH2Cl2/MeOH=20/1) 纯化，以得到产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 426。
步骤 6
将来自上述步骤5的化合物的混合物加入用冰浴器冷却的HCl的MeOH (4M)溶液。使混合物升温至 RT并搅拌过夜。将混合物浓缩，溶于水，通过CH2Cl2洗涤和浓缩。将残渣直接用在下一步骤中而不进一步纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 226。
步骤 7
将上述步骤6的产物 (0.22 mmol)、N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (51 mg, 0.22 mmol)、DIPEA (100 mg)和DMF (3 mL) 加入 HATU (84 mg, 0.22 mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。将混合物通过RPLC纯化，以得到产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 656. 1H NMR (CDCl3) δ: 10.42 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 11H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 8H), 2.30-1.94 (m, 8H)。
实施例 43-87
以与实施例 41或实施例 42中所述类似的方式制备实施例43-87的化合物。
实施例 88 ： (2 S,2'S)-N,N'-5,6,7,12- 四氢苯并 [6,7] 环庚 [1,2-b] 吲哚 -3,9- 二基双 [1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 ]
步骤 1
在0℃下向HNO3 (4 mL)和H2SO4 (2 mL) 的混合物缓慢地加入上述羧酸 (2 g, 10.4 mmol)。将混合物在0℃下搅拌30 分钟。在0℃下将得到的溶液倒入 20 mL的H2O中，并将沉淀物过滤，以得到作为黄色固体的化合物(2 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 238。
步骤 2
向HOAc (10 mL)和Ac2O (3 mL) 的混合物加入来自步骤1的硝基化合物 (1 g, 4.3 mmol)和Pd/C (100 mg, 0.6 mmol)。将混合物在H2下搅拌6小时。将催化剂过滤，并将滤液在真空中浓缩，以产生作为棕色固体的期望化合物(1 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 236。
步骤 3
于100℃将来自上述步骤2的化合物 (150 mg, 0.64 mmol)缓慢地加入PPA (6 mL)。将混合物搅拌3小时。冷却之后，将得到的溶液倒入 40 mL 的水和冰混合物并用DCM萃取。将有机层浓缩，以产生作为棕色固体的环状产物 (70 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 218。
步骤 4
向来自步骤3的酮 (140 mg, 0.65 mmol) 的10% HOAc/EtOH (10 mL) 溶液加入 4-乙酰胺基苯基肼 (144 mg, 0.72 mmol)。将混合物在回流下搅拌4小时。冷却之后，将得到的溶液在真空中浓缩，用水洗涤并通过EtOAc萃取。将有机层在真空中浓缩，以产生作为棕色固体的期望化合物(200 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 348。
步骤 5
向来自上述步骤4的产物 (200 mg, 0.57 mmol) 的EtOH (10 mL) 溶液加入 6N HCl (2 mL, 12 mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜并冷却，并将得到的溶液浓缩，然后通过硅胶快速色谱 (石油醚 / 乙酸乙酯=5:1) 纯化，以产生作为棕色固体的期望化合物(150 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 264。
步骤 6
向来自步骤5的苯胺 (40 mg, 0.15 mmol) 的MeCN (5 mL) 溶液加入脯氨酸类似物 (70 mg, 0.3 mol)、HATU (250 mg, 0.6 mmol)和DIPEA (80 mg, 0.6 mmol)。将混合物搅拌过夜。将得到的溶液通过制备型HPLC纯化，以产生作为棕色固体的期望化合物(10 mg)。1H NMR δ: 7.62-7.20 (m, 16H), 4.58-4.54 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.26-1.94 (m, 8H). MS (ESI) m/e (M+H+): 694。
实施例 89-98
以与实施例 88中所述类似的方式制备实施例89-98的化合物。
实施例 99 ：叔丁基 {(1 R)-2-[(2S)-2-(5-{4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 }-1 H- 咪唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
将HATU (20 g, 52.3 mmol) 加入氨基酮 (12 g, 48.5 mmol)和L-Cbz-Pro (12.4 g, 50 mmol) 在MeCN (156 mL)中的非均质混合物。将混合物在在冰水浴中冷却并且之后立即滴加DIPEA (27 mL, 155 mmol)。添加碱之后，将冷却浴去除，并将反应混合物搅拌另外50 分钟。将挥发性组分去除，并将水 (125 mL) 加入得到的粗固体并搅拌约1小时。将灰白色固体过滤并用大量水洗涤，并在真空中干燥，以提供作为白色固体的期望化合物(20.68 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 446。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物 (12.8 g, 31.12 mmol)和NH4OAc (12.0 g, 155.7 mmol) 在二甲苯 (155 mL)中的混合物在密封管中于160℃加热2小时。将挥发性组分在真空中去除，并将残渣小心地在EtOAc和水之间分配，由此加入足够的饱和 NaHCO3 溶液以使震荡双相***后水相的pH为略碱性。将层分离，并用另外的EtOAc萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥、过滤、并在真空中浓缩，以产生黄色固体。MS (ESI) m/e (M+H+): 426. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.52 (m, 9H), 7.17 (s, 1H), 5.12 ~ 5.20 (m, 2H), 5.00 ~ 5.01 (m, 1H), 3.50 ~ 3.52 (m, 2H), 2.96 ~ 2.97 (m, 1H), 1.97 ~ 2.17 (m, 3H)。
步骤 3
将来自上述步骤2的产物 (327 mg, 0.77 mmol)、来自实施例 42的吲哚硼酸(290 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol)、Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol)、THF (20 mL)和H2O (2 mL)的混合物在N2下回流过夜。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤，以产生期望化合物，将其直接地用于下一步骤。MS (ESI) m/e (M+H+): 678。
步骤 4
将步骤3的产物的HCl/CH3OH (5 N)溶液搅拌3小时。在真空中浓缩得到粗产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 478。
步骤 5
此反应利用步骤1中描述的标准 HATU-介导的偶联程序在Boc-L-Pro-OH和来自上述步骤4的产物间进行。MS (ESI) m/e (M+H+): 808. 1H NMR (MeOD) δ: 8.95 (bs, 1H), 6.82 ~ 7.56 (m, 17H), 6.50 ~ 6.62 (m, 1H), 5.74 (bs, 1H), 5.38 ~ 5.39 (m, 1H), 4.91 ~ 5.08 (m, 2H), 4.66 (bs, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.40 ~ 3.54 (m, 2H), 3.19 (bs, 1H), 1.93 ~ 2.25 (m, 4H), 1.75 ~ 1.88 (m, 4H), 1.35 ~ 1.32 (m, 9H)。
步骤 6
向来自步骤5的产物 (220mg, 0.3 mmol) 的20 mL AcOH溶液加入3 mL的48% HBr。将溶液加热至 80℃，进行6小时。将挥发物在真空中去除，并将残渣溶于DCM/i-PrOH (3:1)中，用饱和 Na2CO3和盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩，以产生固体，将该固体直接地用在下一步骤中。MS (ESI) m/e (M+H+): 441。
步骤 7
将含有在MeCN (3 mL)中的HATU (0.6 mmol)、来自上述步骤6的二胺 (132 mg, 0.3 mmol)和R-Boc-Pro (129 mg, 0.6 mmol) 的冷却溶液用在13 分钟期间滴加的DIPEA (2.4 mmol)处理。添加碱完成之后，将冷却浴去除，并将反应混合物搅拌另外30分钟。将挥发性组分在真空中去除，将水加入得到的粗固体并搅拌约1 小时。将灰白色固体过滤，用水洗涤并在真空中干燥，以提供作为白色固体的期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 908. 1H NMR (MeOD) δ: 7.66 ~ 7.84 (m, 6 H), 7.28 ~ 7.40 (m, 12H), 6.80 (s, 1H), 5.40 ~ 5.45 (m, 2H), 5.18 ~ 5.20 (m, 1H), 3.70 ~ 4.02 (m, 4 H), 1.80 ~ 2.12 (m, 8 H), 1.35 ~ 1.37 (m, 18 H)。
实施例 100-116
以与实施例 99中所述类似的方式制备实施例100-116的化合物。
实施例 117 ：丙烷 -2- 基 [(1 R)-2- 氧代 -1- 苯基 -2-{(2 S)-2-[3-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2- 苯基 -2-{[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ]-1 H- 吲哚 -2- 基 } 苯基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 } 乙基 ] 氨基甲酸酯
步骤 1
将4-溴苯基乙炔 (5.0g, 27.6mmol) 的THF (100mL) 溶液在0℃下用EtMgBr溶液 (3M的THF溶液, 9.84mL, 29.5mmol)处理。10 分钟后，将冷却浴去除，并使混合物在RT搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至 0℃并加入Z-脯氨酸的Weinreb 酰胺(6.10g, 20.9 mmol) 的THF (50mL)溶液。将反应混合物升温至RT，进行48小时。将反应混合物用饱和 NH4Cl猝灭并用EtOAc/H2O稀释。将水相用EtOAc (2×)反-萃取，并将合并的有机层洗涤 (H2O，盐水)，干燥 (Na2SO4)和过滤。将溶剂去除，并将残渣通过硅胶 (PE: EA=10:1-4:1) 纯化，以产生作为乳酪色固体的产物 (7.0g)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.37 ~ 7.47 (m, 2 H), 7.10 ~ 7.30 (m, 7 H), 4.98 ~ 5.32 (m, 2 H), 4.32 ~ 4.47 (m, 1 H), 3.45 ~ 3.61 (m, 2 H), 2.15 ~ 2.27 (m, 1 H), 2.03 ~ 2.12 (m, 1 H), 1.76 ~ 193 (m, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+): 413。
步骤 2
将来自步骤1的产物 (7.0g, 17 mmol)和水合肼 (85%, 1.6 mL)在 EtOH (50 mL)中的混合物在80℃加热16小时。将反应混合物冷却并浓缩，以得到期望产物 (6.7g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 426。
步骤 3
将来自上述步骤2的产物 (0.77 mmol)、来自实施例 42的吲哚硼酸 (290 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.077 mmol)、Na2CO3 (244 mg, 2.3 mmol)、THF (20 mL)和H2O (2 mL) 的混合物在N2下回流过夜。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥并过滤，以产生期望化合物，将其直接地用于下一步骤。MS (ESI) m/e (M+H+): 678。
步骤 4
将来自上述步骤3的产物(339 mg, 0.5 mmol) 的溶液溶于 3 mL DCM并冷却至 0℃。添加3 mL TFA后，将反应混合物升温至RT并搅拌3小时。去除溶剂留下作为油的期望产物，将其直接地用于下一反应。MS (ESI) m/e (M+H+): 378。
步骤 5
将含有DMF (2 mL) 中的 PyBOP (0.3 mmol)、来自上述步骤4的胺 (132 mg, 0.3 mmol)和N-Boc-L-Pro-OH (62 mg, 0.3 mmol) 的溶液用N-甲基吗啉 (1.2 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释并用水洗涤 (5×)。将有机相干燥并浓缩，然后通过RPLC进行色谱，以得到期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 675。
步骤 6
将来自步骤5的产物 (100 mg, 0.15 mmol) 溶于 MeOH并用20 mg的20% Pd(OH)2 处理，然后在45 psi下氢化4小时。将催化剂通过经硅藻土过滤去除，并将滤液蒸发，以留下期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 541。
步骤 7
将来自上述步骤6 的产物的溶液溶于 2 mL DCM和2 mL TFA中。将反应混合物搅拌3小时，然后将溶剂蒸发，以产生作为油的期望产物，将其直接地用于下一反应。MS (ESI) m/e (M+H+): 441。
步骤 8
将含有在DMF (5 mL) 中的PyBOP (0.6 mmol)、来自上述步骤7的二胺(132 mg, 0.3 mmol)和R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0.6 mmol) 的溶液用N-甲基吗啉 (2.4 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，用20 mL EtOAc稀释并用水洗涤 (5×)。将有机相干燥并浓缩，然后通过RPLC进行色谱，以得到期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 7.70 ~ 7.80(m, 4H), 7.05 ~ 7.55(m, 14H), 6.80 ~ 7.00(m, 1H), 5.10 ~ 5.50(m, 3H), 4.40 ~ 4.65(m, 2H), 3.25 ~ 4.00(m, 4H), 1.70 ~ 2.40(m, 9H), 1.05 ~ 1.20(m, 12H). MS (ESI) m / e (M+H+): 880。
实施例 118 ：丙烷 -2- 基 [(1 R)-2- 氧代 -1- 苯基 -2-{(2 S)-2-[5-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2- 苯基 -2-{[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ]-1 H- 吲哚 -2- 基 } 苯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 } 乙基 ] 氨基甲酸酯
步骤 1
将氯甲酸乙酯 (12 mL, 125 mmol)的180 mL THF 溶液滴加入化合物Z-Pro-OH (13.8 g, 55.5 mmol)、TEA (7.71 mL, 55.5 mmol)的冷却溶液 (-5℃)，于-5℃将得到的浆体搅拌20分钟，随后加入饱和 NH4OH (15 mL)。将溶液在RT搅拌 18小时，将挥发物去除，并将残渣加入EtOAc (180 mL)。将未溶解的白色沉淀物滤出并用EtOAc (100 mL)漂洗。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以产生作为灰白色非晶态固体的期望产物 (13.5 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 249。
步骤 2
在RT将Lawesson试剂 (16.1 g, 39.9 mmol) 加入酰胺 (18 g, 72.6 mmol) 在PhMe (200 mL) 中的搅拌浆体。将反应混合物加热至 100℃，进行3小时，然后将溶剂去除。将残渣通过快速 SiO2 色谱 (DCM/MeOH=1:0-20:1)纯化，以得到产物 (18 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 265。
步骤 3
于90℃将来自步骤2的硫代酰胺 (10.0 g, 37.8 mmol)和溴苯乙酮 (10.0 g, 35.9 mmol) 在EtOH (100 mL)中的混合物加热150 分钟。将反应混合物冷却并浓缩，并将残渣通过SiO2 色谱纯化，以得到产物 (11 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 444。
步骤 4
来自上述步骤3的产物可以利用与实施例 117步骤4-8中描述的相同程序转化成最终的化合物。1H NMR (MeOD) δ: 7.00 ~ 8.10(m, 19H), 5.40 ~ 5.60(m, 3H), 4.50 ~ 4.70(m, 1H), 3.45 ~ 4.10(m, 4H), 3.35 ~ 3.40(m, 1H), 1.80 ~ 2.6(m, 9H), 1.05 ~ 1.30(m, 12H). MS (ESI) m / e (M+H+): 897。
实施例 119 ：丙烷 -2- 基 [(1 R)-2- 氧代 -1- 苯基 -2-{(2 S)-2-[2-(4-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2- 苯基 -2-{[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ]-1 H- 吲哚 -2- 基 } 苯基 )-1 H- 咪唑 -5- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 } 乙基 ] 氨基甲酸酯
步骤 1
在N2气氛下于RT向4-溴苄腈 (1.82 g, 10 mmol) 的无水 THF (50 mL) 溶液加入 LiHMDS (2N, 15 mmol)，并将混合物搅拌1 小时。用1N HCl猝灭后，将反应混合物在回流下加热5 分钟。将沉淀物通过过滤收集并且然后在真空中干燥，以产生期望化合物(1.9 g)。1H NMR (DMSO) δ: 7.74 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.2 Hz) 6.43 (br, 3H)。
步骤 2
向Cbz-Pro-OH (2.9986 g, 12.0 mmol) 的THF (100 mL) 溶液加入 TEA (1.7 mL, 12.2 mmol)。将溶液冷却至 -25℃并加入氯甲酸乙酯 (1.6 mL, 12.3 mmol)。将得到的溶液在RT搅拌 1小时。将沉淀物通过过滤去除，并将滤液用于下一步骤而不纯化。将0.5 M 重氮甲烷溶液加入上述反应混合物。将样品在-10℃搅拌1 小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半并用饱和 NaHCO3 (50 mL)洗涤1次。将有机层经MgSO4干燥并过滤。将粗物质吸附在硅胶上并通过快速色谱 (40 g SiO2, 0-50% 乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，以产生重氮酮 (2.29 g)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.32 (m, 5H) 5.13 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.81, 4.03, 4.17 (s, AB四重峰, 2H, J=4.0 Hz), 3.58 (m, 2H), 1.88-2.09, 2.17-2.38 (2, br m, 4H)。
向N-苄酯基-L-脯氨酸重氮酮 (1.0 g, 3.6 mmol) 的无水二*** (10 mL) 溶液加入HBr的二***饱和溶液，直至N2 放出停止。将溶液在约25℃搅拌约1 小时，然后用饱和 NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化并用40%乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，以获得作为澄清油的溴酮 (0.49 g)。1H NMR (CDCl3；顺反酰胺旋转异构体的混合物) δ: 7.35 (m, 5H), 5.28 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 1.84-2.30 (br m, 4H)。
步骤 3
向溴酮 (3.25 g, 10 mmol)和脒 (1.97 g, 10 mol) 在THF (100 mL) 中的混合物加入 NaHCO3 (1.7 g, 20 mmol)，并将悬液在回流下搅拌12小时。将反应冷却，浓缩并进行色谱，以得到化合物7 (0.425 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 426, 428。
步骤 4
来自上述步骤3的产物可以利用与实施例 117步骤4-8中描述的相同程序转化成最终的化合物。1H NMR (MeOD) δ: 7.7-8.0 (m, 5H)，7.3-7.5 (m, 10H)，6.9-7.1 (m, 3H)，6.8 (d, J=4.8Hz, 10H), 5.4-5.6 (m, 2H)，5.2-5.3 (m, 1H)，4.8 (s, 2H)，4.5-4.7 (m, 10H)，4.0 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.7 (d, J=4.84Hz, 1H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 1H)，1.1-1.4 (m, 12H). MS (ESI) m/e (M+H+): 880。
实施例 120 ： 1-[(2 R)-2- 苯基 -2-{[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙酰基 ]- N-{4-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2- 苯基 -2-{[( 丙烷 -2- 基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1 H- 咪唑 -5- 基 )-1- 苯并呋喃 -2- 基 ] 苯基 }-L- 脯氨酰胺
步骤 1
将乙二醛 (2.0 mL的40%水溶液) 滴加至NH4OH (32 mL)和(S)-Boc-脯氨醛(8.564 g, 42.98 mmol)的MeOH 溶液中，然后将其全体在环境温度下搅拌19小时。将挥发性组分在真空中去除，并将残渣通过快速色谱 (硅胶，乙酸乙酯)纯化，然后进行重结晶(乙酸乙酯)，以提供作为白色绒毛状固体的化合物(4.43 g)。1H NMR (DMSO) δ: 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H)。
步骤 2
将NBS (838.4 mg, 4.71 mmol) 在15 分钟内分批加入咪唑 (1.06 g, 4.50 mmol)的冷却 (冰/水) CH2Cl2 (20 mL) 溶液。将反应混合物搅拌75 分钟并浓缩。将粗物质通过RPLC纯化，以从其二溴类似物和原料分离一溴化物。将HPLC洗脱物用过量NH3/MeOH中和，并将挥发性组分在真空中去除。将残渣在CH2Cl2和水之间分配，并用水萃取水层。将合并的有机相干燥 (MgSO4)、过滤并浓缩，以提供作为白色固体的化合物(374 mg)。1H NMR (DMSO) δ: 12.12 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H; 与水信号重叠), 2.25-1.73 (m, 4H), 1.39/1.17 (s, 3.8H + 5.2H)。
步骤 3
向来自实施例 19步骤1的苯并呋喃 (15 g, 0.05 mol)、双(频哪醇合)二硼(25.4 g, 0.1 mol)、Pd(dppf)Cl2 (1 g)、KOAc (0.1 mol) 在二烷 (500 mL) 中的混合物在回流下在N2 气氛下搅拌 2小时。反应混合物的浓缩留下残渣，将残渣进行色谱，以产生期望化合物(12 g)。1H NMR (DMSO) δ: 8.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)。
步骤 4
以与实施例 117中所述类似的方式进行此反应。MS (ESI) m/e (M+H+): 475。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (475 mg, 1.0 mmol) 溶于 EtOH并用20 mg 10% Pd/C处理，然后在5小时期间氢化，将催化剂通过经硅藻土过滤去除，并将滤液蒸发以留下期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 445。
步骤 6
将含有MeCN (10mL)中的 HATU (1.0 mmol)、来自上述步骤5的胺 (445 mg, 1.0 mmol)和N-Boc-L-Pro-OH (215 mg, 1.0 mmol) 的溶液用DIPEA (1.2 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释并用水洗涤 (5×)。将有机相干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱 (EtOAc)进行色谱，以得到期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 642。
步骤 7
将来自上述步骤6的产物的溶液溶于 2 mL DCM和2 mL TFA中。将反应混合物搅拌3小时，然后将溶剂蒸发，以产生作为油的期望产物，将其直接地用于下一反应。MS (ESI) m/e (M+H+): 442。
步骤 8
将含有DMF (5 mL)中的 BOP试剂 (222 mg, 0.5 mmol)、来自上述步骤7的二胺 (112 mg, 0.25 mmol)和R-i-Proc-Phg-OH (125 mg, 0.6 mmol) 的溶液用N-甲基吗啉 (2.4 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，用20 mL EtOAc稀释并用水洗涤 (5×)。将有机相干燥并浓缩，然后通过RPLC进行色谱，以得到期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 6.8-7.9 (m, 19H), 5.1-5.5 (m, 3H), 4.5 (m, 1H), 3.5-4.04 (m, 2H), 1.6-2.5 (m, 9H), 0.9-1.3(m, 12H). MS (ESI) m/e (M+H+): 880。
实施例 121 ：丙烷 -2- 基 {(1 R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[4-( 乙酰基氨基 ) 苯基 ]-1 H- 吲哚 -5- 基 }-1,3,4- 二唑 -2- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
将5-羧基吲哚 (32.2 g, 0.2 mol)、NaHCO3 (53.36 g, 0.64 mol)、甲基碘(122.22 g, 0.86 mol) 在60 mL DMF中的混合物在RT搅拌2天。将水和EtOAc加入，并将有机层用碳酸氢盐溶液洗涤，干燥并浓缩，以获得 5-(甲氧基羰基)吲哚。1H NMR (DMSO) δ: 11.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 ~ 7.47 (m, 2 H), 6.56(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). MS (ESI) m/e (M+H+): 176。
步骤 2
将酯 (28 g, 0.16 mmol)和NH2NH2 (85%, 50 mL) 在乙醇 (200 mL) 中的混合物在回流下加热48小时。将反应混合物浓缩，并将残渣通过柱色谱 (5% MeOH / DCM) 纯化，以得到化合物(25 g)。1H NMR (DMSO) δ: 11.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.32 (s, 1H). MS (ESI) m/e (M+H+): 176。
步骤 3
将来自上述步骤3的产物利用标准 HATU 酰胺键形成程序偶联。MS (ESI) m/e (M+H+): 407。
步骤 4
于RT向来自上述步骤3的产物 (100 g, 0.25 mol)、PPh3 (98.4 g, 0.375 mol)和DIPEA (96.7 g, 0.75mol) 的CH3CN (500 mL)悬液加入 C2Cl6 (82.8 g, 0.35 mol)。将反应在RT搅拌 1.5小时，并将溶剂去除，并将残渣用EtOAc/H2O分配。将层分离，将水相用EtOAc (2×)萃取并将合并的有机层在真空中去除，并通过柱色谱 (5% MeOH/DCM) 纯化残渣，以得到化合物4 (55 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 389。
步骤 5
在0℃下将二碳酸二叔丁酯 (30.7 g, 142 mmol) 滴加到吲哚 (55.0 g, 142 mmol)、DMAP (2.0 g)和DIPEA (18.3 g, 142 mmol) 的50 mL DCM溶液中。使反应搅拌至RT过夜，然后将其浓缩，并将残渣通过制备型TLC (PE/EA=2:1)纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 489。
步骤 6
将来自步骤5的化合物吲哚 (977 mg, 2 mmol)、(iPrO)3B (3.0 g, 16 mmol)和无水THF (100 mL) 的混合物冷却至 0℃。将LDA (从正-BuLi和iPr2NH的THF溶液制备，约8 mmol) 缓慢地加入并使混合物在2小时期间升温至 RT。将混合物通过1N HCl调节至pH=3猝灭并用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱 (PE/DCM=1/1至纯 CH2Cl2 至CH2Cl2/丙酮=10/1至纯丙酮)纯化，以得到产物 8 (0.5 g)。
步骤 7
将来自步骤6的产物 (0.38 mmol)、来自实施例42的吲哚硼酸 (145 mg, 0.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0.038 mmol)、Na2CO3 (122 mg, 1.15 mmol)、THF (10 mL)和H2O (1 mL) 的混合物在N2下回流过夜。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤，以产生期望化合物，将其直接地用于下一步骤。MS (ESI) m/e (M+H+): 622。
步骤 8
将来自步骤7的产物 (0.15 mmol) 溶于MeOH并用20 mg的20% Pd(OH)2 处理，然后在45 psi下氢化4小时。将催化剂通过经硅藻土过滤去除，并将滤液蒸发，然后溶于1 mL DCM，然后用1 mL TFA处理。搅拌2小时后，将混合物蒸发并将残渣直接地用于下一反应而不进一步纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 488。
步骤 9
将含有 DMF (1 mL) 中的PyBOP (44 mg, 0.1 mmol)、来自上述步骤8的胺 (49 mg, 0.1 mmol)和R-i-Proc-Phg-OH (21 mg, 0.1 mmol) 的溶液用N-甲基吗啉 (0.6 mmol)处理。将反应混合物搅拌3小时，用EtOAc稀释并用水洗涤 (5次)。将有机相干燥并浓缩，然后通过RPLC进行色谱，以得到期望化合物。1H NMR (MeOD): δ7.90 ~ 8.35(m, 1H), 7.70 ~ 7.85(m, 2H), 7.60 ~ 7.70(m, 2H), 7.20 ~ 7.52(m, 7H), 6.55 ~ 7.20(m, 1H), 5.50 ~ 5.60(m, 1H), 5.30 ~ 5.50(m, 1H), 4.75 ~ 4.85(m, 1H), 3.70 ~ 4.10(m, 1H), 3.35 ~ 3.50(m, 1H), 1.95 ~ 2.50(m, 7H), 1.10 ~ 1.30(m, 6H). MS (ESI) m / e (M+H+): 607。
实施例 122 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{3-[5-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
将肼 (1 g, 5 mmol)和3-乙酰基N-乙酰苯胺 (0.88 g, 5 mmol) 的NMP (5 ml)溶液于150℃在微波下加热10 分钟。将溶液倒入水中并用EtOAc萃取三次。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并且然后在真空中浓缩。将残渣通过RPLC纯化以产生期望化合物。MS (m/z): 308 (M+H)+。
步骤 2
向HCl水溶液 (4N, 5 mL) 加入来自上述步骤1的产物(300 mg, 1 mmol)，并将混合物在回流下加热1 小时。将反应混合物冷却并浓缩，并将残渣通过RPLC纯化，以得到化合物(200 mg)。MS (m/z): 224 (M+H)+。
步骤 3
向来自上述步骤2的化合物 (35 mg, 0.148 mmol) 的MeCN (5 mL) 溶液加入 N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (15 mg, 0.0673 mmol)、DIPEA (26 mg, 0.202 mmol)和HATU (56 mg, 0.148 mmol)。将反应搅拌过夜并浓缩，并将残渣通过RPLC纯化，以产生期望产物 (15 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 654. 1H NMR (MeOD) δ:8.0 (m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6-7.1 (m, 14H), 6.7 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.9-3.5 (m, 9H), 2.4-1.7 (m, 8H)。
实施例 123 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{4-[6-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
向4-乙炔基苯胺 (1 g, 8.5 mmol) 的DCM (60 ml) 搅拌溶液加入乙酰氯 (0.8 g, 10 mmol)和TEA (1.7 g, 17 mmol)。将混合物搅拌3小时。将得到的溶液用水、1 N HCl和盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，以产生期望产物 (900 mg)，将其用于下一步骤而不纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 160。
步骤 2
向4-乙炔基乙酰苯胺 (800 mg, 3.1 mmol) 的无水THF (6 ml) 搅拌溶液加入化合物2 (0.5 g, 3.1 mmol)、PdCl2(PPh)3 (33 mg, 0.05 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol)和TEA (2 mL)。将混合物保护免于光并在RT搅拌过夜。将得到的溶液在真空中浓缩，并将残渣用DCM洗涤，以产生作为黄色固体的期望化合物(300 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 296。
步骤 3
向来自上述步骤2的化合物 (200 mg, 0.68 mmol) 的甲苯 (2 ml) 搅拌溶液加入 InBr3 (2 mg, 0.004 mmol)。将混合物在回流下搅拌3小时。将得到的溶液用水洗涤并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，以产生作为棕色固体的期望吲哚 (170 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 296。
步骤 4
向来自上述步骤2的产物 (100 mg, 0.34 mmol) 的EtOH (5 ml) 搅拌溶液加入 3N HCl (1 mg)。将混合物在回流下搅拌过夜。将得到的溶液在真空中浓缩，以产生作为棕色固体的期望苯胺 (80 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 254。
步骤 5
向来自步骤4的苯胺 (50 mg, 0.2 mmol) 的乙腈 (5 mL) 溶液加入 N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (56 mg, 0.2 mol)、HATU (167 mg, 0.4 mmol)和DIPEA (100 mg, 0.8 mmol)。将混合物搅拌过夜。将得到的溶液通过RPLC纯化，以产生作为棕色固体的期望化合物(40 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 469。
步骤 6
向硝基化合物(40 mg, 0.08 mmol) 的THF (2 mL) 溶液加入 Pd/C (20 mg, 0.1 mmol)。将混合物在H2气氛下搅拌1小时。将H2用N2置换后，将Pd/C滤出并将滤液在真空中蒸发，以产生作为棕色固体的期望氨基吲哚 (40 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 439。
步骤 7
向来自上述步骤6的产物 (40 mg, 0.1 mmol) 的乙腈 (5 mL) 溶液加入 N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (23 mg, 0.1 mmol)、HATU (70 mg, 0.2 mmol)和DIPEA (25 mg, 0.2 mmol)。将混合物搅拌过夜。将得到的溶液通过RPLC纯化，以产生作为棕色固体的期望化合物(15 mg)。1H NMR (MeOD) δ: 7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 10H), 6.96 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 8H), 2.23-1.92 (m, 8H). MS (ESI) m/e (M+H+): 654。
实施例 124 ： (2 S)-1-( 苯基乙酰基 )- N-{3-[6-({[(2S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
向3-乙炔基苯胺 (1.17 g, 10 mmol)和1.5 ml Et3N的40 mL DCM溶液滴加乙酰氯 (1 g, 13 mmol)。将反应混合物在RT搅拌 1 小时。此后将溶剂蒸发，并将残渣用EtOAc (100 mL)萃取、用水(50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤、经无水NaSO4干燥并在真空中浓缩，以得到 3-乙炔基乙酰苯胺 (1.5 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 160。
步骤 2
将3-硝基苯胺 (6.9 g, 0.05 mmol) 溶于150ml乙醇中，滴加氯化碘 (8.1 g, 0.05 mmol)。将反应混合物在RT搅拌 4小时。此后将溶剂蒸发，并将残渣用EtOAc (100 mL)萃取、用水 (50 mL)和盐水 (50 mL)洗涤、经无水NaSO4干燥。在真空中浓缩后，将残渣通过柱色谱 (PE/EtOAc =40:1→20:1)纯化，以得到期望产物 (8.9 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 265。
步骤 3
将3-乙炔基乙酰苯胺 (480 mg, 3 mmol)和2-碘-5-硝基苯胺 (800 mg, 3 mmol) 溶于无水 THF (30 mL)，连续地加入PdCl2(PPh3)2 (105 mg,0.15 mmol)和CuI (28.5 mg,0.15 mmol) Et3N(1 ml)。将反应混合物通过N2 保护并在RT搅拌过夜。此后将溶剂蒸发，并将残渣用EtOAc (50×2 mL)萃取、用水 (40 mL)和盐水 (30 mL)洗涤、经无水NaSO4干燥。在真空中浓缩后，将残渣通过柱色谱 (DCM/MeOH =50:1→20:1)纯化，以得到期望产物 (620 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 296。
步骤 4
向来自步骤3的产物 (295 mg, 1.0 mol) 的DCE (15 mL) 溶液加入 PdCl2 (9 mg, 0.05 mmol)和FeCl3 (8 mg, 0.05 mmol)。将反应混合物于80℃加热2小时。将反应冷却，并将溶剂蒸发，并将残渣用EtOAc (2×)萃取、用水 (30 mL)和盐水 (30 mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩后，将残渣纯化通过制备型TLC (DCM/MeOH =50:1)纯化，以得到期望产物 (240 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 296. 1H NMR (DMSO) δ: 0.12 (s, 1 H), 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.45~7.94 (m, 6 H), 7.03 (s, 1 H), 2.10 (s, 3 H)。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (200 mg, 0.67 mmol)、Pd/C (10 mg, 0.034 mmol) 的40 mL EtOH悬液在H2下保护并搅拌1小时。然后将混合物过滤，并然后将滤液浓缩，以产生产物 (160 mg)。将残渣溶于 20 ml 3N HCl，将混合物于80℃搅拌1小时。将其冷却至RT，在真空中浓缩并将残渣纯化，以产生作为棕色固体的期望化合物(120 mg)。MS (m/z) (M+H+): 224。
步骤 6
将化合物10 (50 mg, 0.224 mmol)、N-苯基乙酰基-L-脯氨酸 (110 mg, 0.45 mmol)、DIPEA (88mg, 0.7 mmol) 的CH3CN (5 mL)混合物在RT搅拌 5 分钟，然后向其中加入HATU (82 mg, 0.54 mmol )。将混合物在RT搅拌过夜。当反应完成时，将混合物在真空中浓缩，将残渣通过硅胶色谱纯化，以产生期望目标 (70 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 654 1H NMR (MeOD): δ7.95 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.86~7.21 (m, 13 H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.57(m,2H), 3.53 (m, 3 H), 2.02~2.31 (m, 8 H)。
实施例 125 ：叔丁基 [(1 R)-2-{(2S)-2-[(2-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1 H- 苯并咪唑 -5- 基 }-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 氨基甲酰基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-2- 氧代 -1- 苯基乙基 ] 氨基甲酸酯
步骤 1
将4-溴-1,2-苯二胺 (3.1 g, 16 mmol)、L-脯氨酸 (4.3 g, 16 mmol)、DIPEA (3 ml ) 在MeCN (100 mL)中的混合物在RT搅拌 5 分钟，然后加入HATU (6 g, 17 mmol )。将混合物在RT搅拌过夜。当反应完成时，将混合物浓缩，将残渣用水洗涤 (100 mL)并用EtOAc (三次)萃取，用盐水洗涤 (50 mL)，经无水Na2SO4干燥。将残渣通过柱色谱 (DCM/MeOH = 100:1→50:1)纯化，以得到期望化合物(5.0 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): (418,420)。
步骤 2
将来自步骤1的产物 (5 g, 7.2 mmol) 溶于50 mL乙酸。将反应混合物于100℃搅拌4小时。将混合物冷却，并将乙酸在真空中去除。将残渣通过柱色谱 (DCM/MeOH = 150:1→100:1)纯化，以得到期望化合物(3.8 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): (400,402)。
步骤 3
将N2 保护下的来自步骤3的产物 (1.2 g, 3 mmol)、1,5-双-Boc-5-氨基吲哚-2-硼酸 (1.2 g, 3 mmol)、Pd(PPh3)4 (240 mg)、Na2CO3 (1 g, 9 mmol)和H2O (3 mL) 的30 mL THF悬液在75℃进行回流处理过夜。将混合物过滤，并将滤液用50 mL水洗涤并用100ml EtOAc萃取并经无水 Na2SO4干燥。去除溶剂和柱色谱 (CH2Cl2/MeOH = 250:1→200:1) 得到期望化合物(500 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 652。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (500 mg, 0.9 mmol) 在MeOH/HCl (20 mL) 中搅拌16小时。将溶剂在减压下去除并将残渣在高真空下干燥。MS (ESI) m/e (M+H+): 452。
步骤 5
将来自步骤4的苯胺 (450 mg, 1 mmol)、(S)-N-Boc 脯氨酸 (215mg 1mmol)、DIPEA (0.4 mL ) 在CH3CN (10 mL)中的混合物在RT搅拌 10 分钟，然后加入HATU (400 mg, 1.1 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜、浓缩、并将残渣通过柱色谱 (CH2Cl2 / MeOH = 250:1→200:1)纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 649。
步骤 6
将来自步骤5的产物 (290 mg, 0.45 mmol) 溶于5 mL乙酸并将HBr (1mL) 加入。将反应混合物加热至70-80℃并搅拌4小时。将混合物冷却至 RT并在真空中浓缩。将残渣用EtOAc (2×)萃取，用NaHCO3水溶液和水 (30 mL)和盐水 (30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到作为棕色固体的期望化合物(160 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 415。
步骤 7
将来自步骤6的产物 (100 mg, 0.24 mmol)、(R)-N-Boc-Phg (120 mg, 0.48 mmol)、DIPEA (0.4 mL) 在CH3CN (10 mL)中的混合物在RT搅拌 10 分钟，然后加入HATU (200 mg, 0.5 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩，并将残渣通过RPLC纯化，以得到期望化合物(54 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 882. 1H NMR (MeOD) δ: 7.96~7.69(m, 4H), 7.49~6.84(m, 13H), 5.50~5.40(m, 2H), 4.06~3.94 (m, 2H), 2.27~1.88 (m, 8H), 1.37 (s, 18H)。
实施例 126 ： (2 S)-N-{4-[3- 溴 -5-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 }-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
于RT向吲哚 (1 当量) 的5 mL THF溶液加入NBS (278 mg, 1 mmol)，并将混合物搅拌1小时。浓缩溶剂和通过RPLC纯化残渣得到目标卤化化合物。1H NMR (MeOD) δ: 7.9-7.5 (m, 5H), 7.4-7.0 (m, 12H), 5.2-4.9 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.8-3.5 (m, 6H), 2.5-1.8 (m, 8H)。
实施例 127 ：叔丁基 {(1 S)-2-[(2S)-2-({2-[4-( 乙酰基氨基 ) 苯基 ]-3- 氟 -1 H- 吲哚 -5- 基 } 氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
在0℃下向吲哚 (1 当量) 的乙腈/DMSO (5 ml, 1:1) 溶液加入 SELECTFLUORO (1 当量)。将混合物在RT搅拌 3 3小时，然后将其浓缩并用RPLC纯化残渣。1H NMR (MeOD) δ: 7.9-7.c8 (m, 3H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 6H), 7.3 (m, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 7H), 2.1-2.0 (m, 3H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.4 (m, 9H). MS (m/z): 711 (M+H)+。
实施例 128-154
可以以与实施例 126或实施例 127中所述类似的方式通过吲哚或苯并呋喃化合物的直接卤化制备实施例128-154的化合物。
实施例 155 ： (2 S)-N-{4-[3- 氰基 -5-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 }-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
将来自实施例126的溴化合物 (150 mg, 0.2 mmol)、CuCN (50 mg, 0.6 mmol)和DMF (3 mL) 的混合物在N2保护下回流过夜。将混合物通过RPLC纯化，以得到产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 679. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.73-7.70 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.21-7.04 (m, 6H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.81-3.59 (m, 4H), 2.48-1.97 (m, 8H)。
实施例 156 ： (2 S)-N-{4-[3-(2,2- 二甲基丙酰基 )-5-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 }-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
向吲哚 (50 mg, 0.076 mmol) 的CH2Cl2 (5 mL) 搅拌溶液加入无水 ZnCl2 (54 mg, 0.4mmol)，然后加入MeMgBr (3.0 M的Et2O溶液, 0.4 mL, 0.4 mmol)。于RT将得到的悬液搅拌10分钟并且然后在冰浴器下冷却至 0℃。将新戊酰氯 (14 mg) 的CH2Cl2 (0.2 mL) 溶液加入混合物中。使反应混合物升温至 RT并搅拌过夜。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液猝灭并用CH2Cl2萃取3次。将有机层合并，经无水 Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过RPLC纯化，以产生产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 738. 1H NMR (MeOD) δ: 7.69-7.63 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 12H), 4.55-4.52 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 8H), 2.26-1.94 (m, 8H)。
实施例 157 ： 5-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2-[4-({[(2 S)-1-( 苯基乙酰基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 苯基 ]-1 H- 吲哚 -3- 甲酰胺
向吲哚 (653 mg, 1 mmol)的THF 10 (mL) 溶液加入 EtMgBr (2 mL, 6 mmol)，并将混合物在RT搅拌 30 分钟。向其中加入氯磺酰异氰酸酯(140 mg, 1 mmol)，并将混合物在RT搅拌 20 分钟。然后，将DMF (146 mg, 2 mmol) 加入上述混合物，并将搅拌持续20分钟。加入NaOH水溶液 (2N, 1mL)后，将得到的溶液在回流下加热5 分钟。在真空中浓缩，将残渣用RPLC纯化，以产生(67 mg)。1H NMR (MeOD) δ: 8.0 (s, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, 12H), 4.5 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 8H), 2.5-2.0 (m, 6H)。
实施例 158 ：叔丁基 {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-3-( 环丙基氨基甲酰基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
在冰浴下向POBr3 (113.2 g, 0.4 mol) 的DCE (1 L) 溶液滴加 DMF (14.6 g, 0.2 mol)，并将混合物在RT搅拌 30 分钟。向其中加入硝基化合物(17.8 g, 0.1 mol)，并将混合物在回流下搅拌4小时。将沉淀物通过过滤收集并且然后用水和MeOH洗涤。将固体在真空中干燥，以产生期望化合物(13.5 g)。1H NMR (DMSO) δ: 13.6 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J=9.2 Hz, 1H)。
步骤 2
向来自步骤1的醛 (13.5 g, 0.05 mol) 的DCM (100 mL) 溶液加入 DMAP (0.6 g, 0.005 mol)、TEA (10.1 g, 0.1mol)和(Boc)2O (21.8 g, 0.1 mol)，并将混合物在RT搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残渣通过柱色谱纯化，以产生期望化合物(14.7 g)。1H NMR (CDCl3) δ: 9.8 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.1 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.4 (s, 9H)。
步骤 3
Suzuki 偶联程序与实施例 117步骤3中所述相同。MS (m/z): 482 (M+H)+。
步骤 4
向来自步骤3的化合物 (2.4 g, 5 mmol) 在pH 3.5磷酸盐缓冲液(24 mL)和t-BuOH (30 mL) 中的溶液加入 2-甲基-2-丁烯 (10 mL)和氯酸钠(0.89 g, 10 mmol)。将反应在RT搅拌 16小时并且然后用DCM (3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水 MgSO4干燥并在真空中浓缩，以产生期望羧酸 (2.3 g)。MS (m/z): 498 (M+H)+。
步骤 5
将来自步骤4的化合物 (1 mmol)、环丙胺 (1 mmol)、HATU (1 mmol)和DIPEA (5 mmol) 在DCM中的混合物在RT搅拌过夜。浓缩和通过RPLC纯化残渣得到期望化合物(0.8 mmol)。MS (m/z): 538 (M+H)+。
步骤 6
向来自步骤5的酰胺 (0.8 mmol) 的MeOH (10 mL) 溶液加入 Pd/C (100 mg)并将混合物在H2下于RT搅拌1小时。将Pd/C通过过滤去除，并将滤液浓缩，以产生期望化合物(0.7 mmol)。MS (m/z): 507 (M+H)+。
步骤 7
向来自步骤6的化合物 (0.7 mmol) 的DCM (5 mL) 溶液加入 TFA (2 mL)，并将混合物在RT搅拌过夜。将溶液浓缩，并将残渣用于下一步骤而不纯化。MS (m/z): 307 (M+H)+。
步骤 8
偶联程序与实施例 72步骤7中所用程序相同。1H NMR (MeOD) δ: 6.9-7.9 (m, 17H), 5.2-5.5 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 2H), 3.5-3.9 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.4 (s, 18H), 1.2 (m, 1H), 0.4-0.8 (m, 4H). MS (m/z): 967 (M+H)+。
实施例 159 ：叔丁基 {(1 R)-2-[(2S)-2-({4-[5-({[(2S)-1-{(2R)-2-[( 叔丁氧羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 )-3-(4- 甲氧基苯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 } 氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
按份将NBS (103 mg, 0.5769 mmol) 加入吲哚 (510 mg, 0.5769 mmol) 的20 mL THF溶液，将混合物在RT搅拌 1小时，然后浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到期望化合物(500 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 962。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物 (100 mg, 0.104 mmol)、4-甲氧基-苯基硼酸 (24 mg, 0.1558 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (7.6 mg, 0.0104 mmol)、Na2CO3 (3.3 mg, 0.0312 mmol) 在10 mL二烷和2 mL水中的混合物在N2气氛下加热至回流过夜。将混合物冷却和浓缩，然后将残渣通过RPLC纯化，以产生期望产物 (30 mg)。1H NMR (MeOD) δ: 7.71~7.54 (m, 3H), 7.42~7.26 (m, 16H), 6.96~6.92 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.53~4.50 (m, 2H), 3.92~3.81 (m, 5H), 2.08~1.84 (m, 8H), 1.42~1.32 (m, 18H). MS (ESI) m/e (M+H+): 991。
实施例 160-177
以与实施例155-159中所述类似的方式制备实施例160-177的化合物。
实施例 178 –叔丁基 {(1 R)-2-[(2S)-2-({2-[3-( 乙酰基氨基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-1 H- 吲哚 -5- 基 } 氨基甲酰基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
将氯甲酸乙酯 (3 mL) 加入硝基内酰胺 (2.0 g, 11.2 mmol)，并将混合物搅拌3小时，然后浓缩，以产生粗产物。 MS (ESI) m/e (M+H+): 325。将粗产物溶于DMF (25 mL)，然后加入(NH4)2CO3 (1.5 g)，并将混合物搅拌过夜。将混合物蒸发并将残渣倒入冰-水中并用DCM萃取，并将有机物干燥。将溶剂去除，并将残渣通过硅胶色谱纯化，以产生作为白色固体的期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 251。
步骤 2
将三氟甲磺酸酯 (382 mg, 1.0 mmol)、N-(丙-2-炔基)乙酰胺 (97 mg, 1.0 mmol)、Et3N (3 mL) 在CH3CN(3 mL)中的混合物在RT搅拌 3小时。将混合物浓缩，并将残渣通过硅胶色谱纯化，以得到化合物，即目标化合物(254 mg)。MS (ESI) m/e (M+H+): 330。
步骤 3
将来自上述步骤2的硝基化合物 (165 mg, 0.50 mmol) 的无水EtOH (3 mL) 溶液加入 Fe粉 (280 mg, 2.5 mmol)和NH4Cl (535 mg, 5.0 mmol)。将混合物于70℃搅拌2小时，冷却并倒入冰/水 (50ml)中。将混合物用EtOAc (200 ml)萃取，并将有机相合并和用盐水洗涤、干燥并浓缩，以产生粗产物 (150mg)。MS (ESI) m/z :(M+H) 300。
步骤 4
向来自步骤3的苯胺 (150 mg, 0.50 mmo) 的无水EtOH (3 mL) 溶液加入 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol)，并将混合物在RT搅拌 12小时。将反应混合物倒入水 (10 mL)中，用EtOAc (20 mL)萃取，并将有机相合并和用盐水洗涤、经MgSO4干燥和浓缩，以产生粗产物 (113mg)。MS (ESI) m/z :(M+H+) 228。
步骤 5
将吲哚 (113 mg, 0.5 mmol)、R-Boc-Phg-L-Pro-OH (175 mg, 0.5 mmol)、DIPEA (115 mg, 1.0mmol) 在MeCN (2 mL)中的混合物在RT搅拌 5 分钟，然后将HATU (190 mg, 0.5 mmol) 加入混合物中。将混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩。将残渣通过RPLC纯化，以产生期望化合物(110 mg)。1H NMR (MeOD) δ: 1.37 (s, 9H), 1.96 ~ 2.14 (m, 7H), 3.92 ~ 3.94 (m, 2H), 4.51 ~ 4.54 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.20 ~ 7.43 (m, 7H), 7.72 (s, 1H). MS (ESI) m/z :(M+H+) 576。
实施例 179 ： N-{4-[5-( 呋喃 -3- 基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ] 苯基 }-1-( 苯基乙酰基 )-L- 脯氨酰胺
步骤 1
将来自实施例 41的吲哚 (1.6 mg, 5.575 mmol)、1-苯基乙酰基吡咯烷-2-羧酸 (1.3 g, 5.575 mmol)、DIPEA (1.45 g, 11.15 mmol )在DMF (50 mL)中的混合物在RT搅拌 30 分钟，然后加入HATU (2.54 g, 6.689 mmol)。将混合物在RT搅拌过夜，在真空中浓缩，并将残渣通过硅胶色谱纯化，以产生期望产物 (2.3 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 504。
步骤 2
将在N2 保护下的来自上述步骤1的产物 (18 mg, 0.03583 mmol)、呋喃-2-硼酸 (6 mg, 0.05374 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 mg)、Na2CO3 (7.6 mg, 0.07166 mmol)和H2O (0.15 mL)在 0.5 mL乙腈中的悬液于150℃在微波反应器中加热10分钟。将混合物冷却，过滤并用10 mL DCM洗涤。将溶剂去除，并将残渣通过HPLC纯化，以产生期望产物。1H NMR (MeOD) δ: 7.79~7.74 (m, 3H), 7.67~7.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.37~7.22 (m, 6H), 6.78~6.75 (m, 2H), 4.57~4.55 (m, 1H), 3.78~3.61 (m, 4H), 2.24~1.99 (m, 4H)。
实施例 180-189b
以与实施例 179中所述类似的方式制备实施例180-189b的化合物。
实施例 189b ( 可选程序：甲基 [(2 S)-1{(2S)-2-[5-(12- 氟 -10-{2-[(2 S)-1-{(2s)-2-[( 甲氧基羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1 H- 咪唑 -5- 基 } 吲哚并 [1,2-c][1,3] 苯并 嗪 -3- 基 )-1 H- 咪唑 -2- 基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2- 基 ] 氨基甲酸酯
步骤 1
在冰-水浴中向3-溴苯酚化合物 (51 g, 0.3 mol)和Et3N (36 g, 0.36 mol) 的500 mL DCM溶液滴加乙酰氯 (26 g, 0.33 mol)。将混合物在RT搅拌 30 分钟。将混合物用1 N HCl、饱和 Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以产生油(62 g)。
步骤 2
在冰-水浴中将AlCl3 (40 g, 0.3 mol) 缓慢地加入来自步骤1的产物 (21.5 g, 0.1 mol)。将混合物于140℃搅拌2小时。冷却至60-70℃之后，将混合物缓慢地倒入冰水中。将得到的溶液用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残渣通过柱色谱纯化，以产生期望化合物(14 g)。MS (ESI) m / e (M+H+): 214。
步骤 3
将步骤2中获得的酮 (4.2 g, 20 mmol)和4-溴苯基肼盐酸盐 (4.4 g, 20 mmol) 在AcOH和EtOH (1:10, 100 mL) 中的混合物加热至回流6小时。将溶剂在真空中去除，以产生固体，将其用在下一步骤中而不进一步纯化 (9.2 g粗物质)。MS (ESI) m / e (M+H+): 383。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (9.2 g) 在PPA中的混合物加热至 80℃，进行2小时。冷却至RT之后，将混合物倒入冰水中。将得到的溶液用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残渣通过柱色谱纯化，以产生期望吲哚 (4.8 g)。MS (ESI) m / e (M+H+): 368。
步骤 5
于 RT按份向来自步骤4的吲哚 (6 g, 16.3 mmol) 在DMSO/CH3CN (1:1, 24 mL) 中的混合物加入 SELECTFLUOR® (5.8 g, 16.3 mmol)。于 RT将混合物搅拌另外1 小时，并将混合物通过HPLC纯化，以产生固体(1.0 g)。MS (ESI) m / e (M+H+):386。
步骤 6
将来自步骤5的化合物 (650 mg, 1.63 mmol)、CH2Br2 (1.5 g, 8.62 mmol)和K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol) 在DMF (32.5 mL)中的混合物于80℃搅拌5小时。然后将混合物在真空中蒸发。将残渣用EA和水稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以产生固体，将其直接地用于下一步骤而不进一步纯化 (610 mg)。MS (ESI) m / e (M+H+):396。
步骤 7
向来自步骤6的产物 (1 mmol) 的1,4-二烷溶液加入双频哪醇硼酸酯(1.1 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (0.02 mmol)和KOAc (2 mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并加热至110℃，3小时。此后将溶剂在真空下去除，并将残渣通过柱色谱纯化，以得到产物。MS (ESI) m / e (M+H+):492。
步骤 8
将来自上述的硼酸酯 (2 mmol)、 叔丁基 2-(2-溴-1H-咪唑-5-基) 吡咯烷-1-甲酸酯 (2.4 mmol)、Pd(dppf) Cl2 (200 mg)、Na2CO3 (3 mmol)的THF/H2O (10:1, 33 mL) 悬液于75℃在N2保护下回流过夜。将混合物冷却和过滤，并将滤液用水洗涤 (50 mL)并用EtOAc (100 mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩之后，将残渣通过柱色谱纯化，以得到期望化合物。MS (ESI) m / e (M+H+):710。
步骤 9
将来自上述的被护脯氨酸 (1.3 mmol) 加入HCl/CH3OH (10 mL, 3M)。将混合物在RT搅拌 2-3小时，然后将混合物浓缩，以产生粗产物，将其用在下一步骤中而不进一步纯化。MS (ESI) m / e (M+H+):510。
步骤 10
向来自步骤9的粗产物 (1.0 mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸 (2.0 mmol)和DIPEA (8 mmol) 在CH3CN (10 mL) 中的混合物加入 BOP (2.2 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌。LCMS显示原料被消耗后，将混合物过滤，并将滤液通过HPLC纯化，以产生作为白色固体的期望化合物。MS (ESI) m / e (M+H+):825. 1H NMR (MeOD): δ 7.83 - 7.85 (m, 3 H), 7.72 (s,1 H), 7.53 (s,2 H), 7.46 - 7.48 (m,1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 5.20 - 5.22 (m, 2 H), 4.20 - 4.23 (m, 2 H), 4.06 - 4.09 (m, 2 H), 3.86 - 3.88 (m,2 H), 3.61 (s,6 H), 2.50 - 2.52 (m,2 H), 1.96 - 2.20 (m, 8 H), 0.90 - 0.98 (m, 12 H)。
实施例 190: (2 S)-1-[(2R)-2-( 二甲氨基 )-2- 苯基乙酰基 ]- N-(2-{5-[({(2S)-1-[(2R)-2-( 二甲氨基 )-2- 苯基乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 羰基 ) 氨基 ]-1,3- 苯并 唑 -2- 基 }-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺
步骤 1
向咪唑 (13.6 g, 0.2 mol) 的1L DCM溶液加入 BrCN (7.4 g, 66 mmol)，并将混合物在回流下加热30 分钟。将混合物冷却至 RT，并将白色沉淀物通过过滤去除，并将滤液浓缩至100 mL，然后冷却至 0℃，进行2天。将结晶的固体过滤并用冷 DCM洗涤，然后在真空中干燥，以产生作为白色固体的期望产物 (8.8 g)。
步骤 2
使含有无水 THF (200 mL) 中的来自步骤1的产物 (8.36g, 54.2 mmol)和2-氨基-4-硝基苯酚 (8.74g, 54.2 mmol) 的溶液在N2下回流14小时。将混合物冷却至 RT，过滤，并将沉淀物用THF (冷) 洗涤，然后在真空中干燥，以得到作为黄色固体的期望产物 (9.0g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 180. 1H NMR (DMSO) δ: 7.85 ~ 7.96(m, 3 H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步骤 3
向来自步骤2的产物 (3.58 g, 20 mmol) 的乙腈 (300 mL) 悬液加入 CuBr2 (8.96 g, 40 mmol)。溶液变为深绿色并将亚硝酸叔丁酯 (4.12 g, 40 mmol) 于RT 在5 分钟内加入，由此将混合物于45℃加热2小时。将反应混合物倒入水 (800 mL)和DCM (800 mL)中，并使相分离。将水相用DCM (3 × 800 mL)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发，以得到粗产物。通过柱色谱纯化得到期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 243/245. 1H NMR (DMSO) δ: 8.71 (s, 1 H), 8.42(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H)。
步骤 4
将来自上述步骤3的化合物(603 mg, 2.5 mmol)、来自实施例 42的吲哚硼酸 (1.0 g, 2.75mmol)、Pd(dppf)Cl2 (183 mg, 0.25 mmol)、Na2CO3 (530 mg, 5.0 mmol)在5 mL 二烷-H2O (5:1) 中的混合物在N2气氛下加热至回流过夜。当反应完成时，将混合物倒入水中并用DCM萃取。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩，并将残渣纯化，以得到化合物，即期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 596。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (596 mg, 1.0 mmol) 溶于 EtOAc并用Pd/C (100 mg, 20%)处理。然后将混合物在H2气氛下在RT搅拌过夜。当反应完成时，将Pd/C滤出并将得到的溶液浓缩，以产生粗产物 MS (ESI) m/e (M+H+): 565。将此物质包含于5 mL 3M HCl中并将混合物在RT搅拌 2小时。蒸发溶剂得到期望产物，将其直接地应用而不进一步纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 265。
步骤 6
利用与实施例40中所述类似的程序，起始于来自步骤5的265 mg (1.0 mmol)产物，使化合物偶联。1H NMR (MeOD) δ: 8.12(s, 1H), 7.97(d, J=2Hz, 1H), 7.30 ~ 7.70 (m, 15H), 5.30 ~ 5.35 (m, 2H), 4.51 ~ 4.60 (m, 2H), 3.85 ~ 3.95(m, 2H), 3.15 ~ 3.25(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.54(s, 6H), 1.80 ~ 2.30(m, 8H). MS (ESI) m / e (M+H+): 781。
实施例 191: 1-[(2 R)-2-( 二乙氨基 )-2- 苯基乙酰基 ]- N-{2-[4-(5-{(2S)-1-[(2R)-2-( 二乙氨基 )-2- 苯基乙酰基 ] 吡咯烷 -2- 基 }-1,3,4- 二唑 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 吲哚 -5- 基 }-L- 脯氨酰胺
步骤 1
在0℃下向N-Cbz-L-Pro (14.9 g, 0.06 mol)和TEA (8.08 g, 0.08 mol) 的100 mL DCM溶液滴加氯甲酸异丙酯(8.05 g, 0.066 mol)。添加之后，将溶液持续搅拌1小时，然后加入酰肼 (13.0 g, 0.05 mol)，并将混合物持续搅拌另外1小时。将溶剂在真空中蒸发，并将残渣从EtOH中重结晶，以产生白色固体(22.1 g)。1H NMR (DMSO) δ: 10.47 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 ~ 7.61 (m, 5H), 4.91 ~ 5.14 (m, 2 H), 4.26 ~ 4.35 (m, 1 H), 3.30 ~ 3.4 (m, 2 H), 1.95 ~ 2.19 (s, 4 H). MS (ESI) m/e (M+H+): 494。
步骤 2
向来自步骤1的产物 (2.1 g, 4.26 mmol)、DIPEA (2.3 mL, 17.7 mmol)和PPh3 (1.71 g, 6.5 mmol) 的20 mL MeCN溶液加入六氯乙烷 (1.41 g, 5.97 mmol)，并将混合物在RT搅拌 1.5小时。将溶剂蒸发，将残渣通过色谱纯化，以产生白色固体(1.75 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 494。
步骤 3
将来自上述步骤2的产物 (494 mg, 1.0 mmol)、来自实施例 42的吲哚硼酸 (377 mg, 1.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol)、Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol)、THF (25 mL)和H2O (5 mL) 的混合物在N2下回流过夜。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并过滤，以产生期望化合物，将其直接地用于下一步骤。MS (ESI) m/e (M+H+): 680。
步骤 4
按照实施例 99步骤4-7中描述的程序，将来自上述步骤3的二唑转化成期望产物。1H NMR (MeOD) δ: 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 ~ 7.68 (m, 4H), 7.55 ~ 7.58 (m, 6H), 7.38 ~ 7.40 (m, 1H), 7.22 ~ 7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.37 ~ 5.39 (m, 2H), 4.52 ~ 4.54 (m, 1H), 4.12 ~ 4.14 (m, 1H), 3.94 ~ 3.96 (m, 1H), 3.10 ~ 3.41 (m, 8H), 2.72 ~ 2.76 (m, 2H), 1.84 ~ 2.24 (m, 8H), 1.34 ~ 1.41 (m, 6H), 1.16 ~ 1.19 (m, 6H). MS (ESI) m/e (M+H+): 821。
实施例 192: 甲基 {(2 S)-1-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[( 甲氧基 - 羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1 H- 咪唑 -5- 基 }-1- 苯并呋喃 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2- 基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
将装备架设搅棒和N2进口的 2 L、3-颈圆底烧瓶填充草酰氯(130 mL, 0.26 mol) 的DCM (250 mL)溶液。将溶液冷却至-78℃，并滴加DMSO (20 mL, 0.28 mol) 的DCM (30 mL) 溶液。30 分钟后，滴加(S)-N-Boc-脯氨醇 (40 g, 0.20 mol) 的DCM (200 mL) 溶液。30 分钟后，将TEA (140 mL, 1.00 mol) 加入溶液，并将烧瓶转移至冰/水浴中并搅拌另外30分钟。将反应混合物用DCM (200 mL)稀释并用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3和盐水连续洗涤。将DCM层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到作为油的粗(S)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (40 g)，将其应用而不进一步纯化。
步骤 2
将乙二醛 (2.0 mL 的40%水溶液)在11分钟期间滴加至NH4OH (32 mL)和(S)-Boc-脯氨醛 (8.564 g, 42.98 mmol)的甲醇溶液并于环境温度搅拌19小时。将挥发性组分在真空中去除，并将残渣通过快速硅胶色谱 (EtOAc)纯化，然后重结晶(EtOAc)以提供作为白色绒毛状固体的期望化合物(4.43 g)。1H NMR (DMSO) δ: 11.68, 11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+): 238。
步骤 3
向来自步骤2的化合物 (140 g, 0.59 mol) 的THF (2000 ml) 悬液加入 NBS (200 g, 1.1 mol)。将混合物在RT在N2 保护下搅拌过夜，然后将溶剂去除，并将残渣通过硅胶色谱纯化，以产生230 g期望二溴化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 396。
步骤 4
向来自步骤3的化合物 (230 g, 0.58 mol) 的EtOH/H2O (3000 ml) 悬液加入 Na2SO3 (733 g, 5.8 mol)。将得到的混合物在回流下搅拌过夜。冷却至RT之后，将混合物通过DCM萃取并在真空下浓缩。将得到的残渣通过硅胶色谱纯化，以产生期望溴咪唑目标。MS (ESI) m/e (M+H+): 317。
步骤 5
向4-溴苯基乙酸乙酯 (50 g, 205.8 mmol) 的CCl4 (500 mL) 搅拌溶液加入 NBS (38 g, 214.7 mmol)，加入然后48% HBr水溶液 (4滴)。添加后将溶液于80℃在氩气下搅拌过夜。然后将反应冷却至 RT、过滤并浓缩。将得到的油直接地用于下一步骤。
步骤 6
在N2 保护下向来自步骤5的化合物 (2 g, 6.2 mmol) 的DMF (20 mL) 溶液加入 5-溴水杨醛 (1.21 g, 6.0 mmol)和Cs2CO3 (2 g, 12.3 mmol)。将得到的悬液于160℃搅拌5小时，然后冷却并用水处理。将得到的沉淀物过滤，并将滤饼在真空中干燥，以产生期望化合物，将其直接地用于下一步骤。
步骤 7
在N2下将来自上述步骤6的产物 (4.43 g, 12.58 mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.31 g, 32.72 mmol)、AcOK (3.72 g, 37.7 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (921 mg, 1.26 mmol) 的二烷 (100 mL) 悬液加热至回流4小时。将混合物浓缩，将残渣在H2O和DCM间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、浓缩。将残渣通过硅胶色谱纯化，以得到期望化合物(5 g)。
步骤 8
在 N2保护下将来自步骤4的产物 (5 mmol)、来自步骤7的硼酸酯 (2 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol)和Na2CO3 (636 mg, 6 mmol) 的悬液在THF/H2O (10:1, 33 mL) 中回流过夜。将混合物冷却和过滤，并将滤液用水(50 mL)洗涤，然后用EtOAc (100 mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩并将得到的残渣通过柱色谱 (PE / EA = 8:1→5:1)纯化，以得到期望化合物。MS (ESI) m/z (M+H)+:641)。
步骤 9
将来自步骤8的产物 (1.3 mmol) 加入3M HCl/CH3OH (20 mL)并将混合物在RT搅拌 2至3小时。将混合物浓缩，并将粗产物直接地用于下一步骤而不进一步纯化。MS (ESI) m/z (M+H)+: 441。
步骤 10
向来自步骤9的产物 (1 mmol)、N-Moc-L-缬氨酸 (2.1 mmol)和DIPEA (0.4 mL) 在DMF (3 mL) 中的混合物加入 BOP试剂 (2.2 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌 16小时。将溶液直接地进行RPLC，以得到期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 7.7-8.1 (m, 10 H), 7.4 (m, 1 H), 5.3 (m, 2 H), 4.3 (m, 2 H), 4.1 (d, J =4.8Hz, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.7 (m, 6 H), 2.6 (d, J =4.8 Hz, 2 H), 2.0-2.4 (m, 8 H), 1.3-1.4 (m, 2 H), 0.9-1.0 (m, 12 H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 780。
实施例 193-202
以与实施例 192中所述类似的方式制备实施例193-202的化合物。
实施例 203: 甲基 {(2 S)-1-[(2S)-2-{5-[3- 氟 -4-(5-{2-[(2 S)-1-{(2S)-2- [( 甲氧基羰基 ) 氨基 ]-3- 甲基丁酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1 H- 咪唑 -5- 基 }-1- 苯并呋喃 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 氧代丁烷 -2- 基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
向在N2保护下冷却至 -78℃的5-溴苯并呋喃 (3.9 g, 20 mmol) 的无水THF (30 mL) 溶液缓慢地加入LDA (由n-BuLi和iPr2NH的THF溶液制备 (~30 mmol))。将混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后将硼酸三异丙酯(5.64 g, 30 mmol) 加入混合物。使混合物升温至 RT并搅拌2小时。然后将混合物用1N HCl调节至pH=3猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相合并、干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到期望产物 (4.3 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 241。
步骤 2
将来自步骤1的硼酸 (1.44 mg, 6.0 mmol)、2-氟-4-碘溴苯 (1.8 g, 6.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (600 mg)、Na2CO3 (954 mg, 9.0 mmol)的THF/H2O (9:1, 100 mL)悬液于75℃在 N2保护下回流过夜。将混合物冷却并过滤。将滤液用水(150 mL)洗涤并用EtOAc (200 mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发并将残渣通过柱色谱 (PE / EA = 8:1→5:1)纯化，以得到期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 370。
步骤 3
将来自步骤2的产物 (1.85 g, 5 mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.54 g, 10 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (80 mg)和KOAc (0.98 g, 10 mmol) 的溶液溶于 1,4-二烷 (30 mL)，并将反应混合物于110℃加热16小时。将溶剂蒸发并将残渣通过用PE洗脱的硅胶柱色谱纯化，以得到作为白色固体的期望产物(1.95 g)。MS (ESI) m/e (M+H+): 465。
步骤 4
在N2 保护下将来自实施例 192的溴咪唑 (5 mmol)、来自步骤3的硼酸酯 (2 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol)和Na2CO3 (636 mg, 6 mmol) 的悬液在THF/H2O (10:1, 33 mL) 中回流过夜。将混合物冷却并过滤，并将滤液用水 (50 mL)洗涤和用EtOAc (100 mL)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩并将得到的残渣通过柱色谱 (PE / EtOAc = 8:1)纯化，以得到期望化合物. MS (ESI) m/e (M+H+): 683。
步骤 5
将来自步骤4的产物 (682 mg, 1.0 mmol) 用3M HCl/CH3OH (10 mL)处理并将混合物在RT搅拌 3小时。将反应混合物浓缩并将粗产物直接地用于下一步骤而不进一步纯化。MS (ESI) m/e (M+H+): 483。
步骤 6
向来自步骤5的产物 (482 mg, 1.0 mmol)、N-Moc-L-缬氨酸 (2.1 mmol)和DIPEA (0.4 mL) 在DMF (3 mL) 中的混合物加入 BOP试剂 (977 mg, 2.2 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌 16小时。使溶液直接进行RPLC，以得到作为白色固体的期望化合物(40 mg)。1H NMR (MeOD) δ: 7.99 (s,1 H), 7.89-7.80 (m, 5 H), 7.72-7.67 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 5.27-5.22 (m, 2 H), 4.22 (d, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 3.89-3.84 (m, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 2.55-2.02 (m, 10 H), 0.92 (d, 6 H), 0.88 (d, 6 H). MS (ESI) m/e (M+H+): 797。
实施例 204-212
以与实施例 203中所述类似的方式制备实施例204-212的化合物。
实施例 213: 甲基 {(1 R)-2-[(2S)-2-{5-[4-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2 [( 甲氧基 - 羰基 ) 氨基 ]-2- 苯基乙酰基 } 吡咯烷 -2- 基 ]-1 H- 咪唑 -5- 基 }-1,3- 苯并 唑 -2- 基 ) 苯基 ]-1 H- 咪唑 -2- 基 } 吡咯烷 -1- 基 ]-2- 氧代 -1- 苯基乙基 } 氨基甲酸酯
步骤 1
将4-溴苯甲酸 (20 g, 0.1 mol)和2-氨基-4-溴苯酚 (18.8 g, 0.1 mol)加入多磷酸 (250 mL)中，并将混合物于140℃搅拌90 分钟。在冰-浴中冷却之后，将反应混合物用水 (4000 mL)稀释并用NaOH中和。将得到的固体滤出并干燥，以得到期望苯并唑。MS (ESI) m/e (M+H+): 354。
步骤 2
将来自上述步骤1的产物 (10.6 g, 30 mmol)、双(频哪醇合)二硼 (30.3 g, 120 mmol)、KOAc (7.6 g, 78 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.5 mmol) 的二烷 (300 ml)悬液于100℃在N2保护下搅拌过夜。将反应混合物冷却并浓缩，然后进行硅胶色谱，得到产物化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 366。
步骤 3
将来自步骤2的产物 (1.2 g, 2.6 mmol)、来自实施例 192的溴咪唑 (2 g, 6.3 mmol)、Na2CO3 (1.3 g, 12 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol) 的THF/H2O (36 ml)悬液于100℃在N2保护下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化，以产生期望化合物。MS (ESI) m/e (M+H+): 666。
步骤 4
将来自步骤3的产物 (400 mg, 0.6 mmol) 的HCl/MeOH (20 ml)溶液于环境温度搅拌3小时，然后浓缩并在高真空下干燥，以产生期望产物。MS (ESI) m/e (M+H+): 466。
步骤 5
向来自步骤4的产物 (233 mg, 0.5 mmol)、N-Moc-D-Phg (1.1 mmol)和DIPEA (0.2 mL) 在DMF (3 mL) 中的混合物加入 BOP试剂 (488 mg, 1.1 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌 16小时，然后使溶液直接地进行RPLC，以得到期望化合物。1H NMR (MeOD) δ: 8.4 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.2 (s, 1 H), 8.0 (m, 3 H), 7.9 (m, 3 H), 7.5-7.4 (m, 10 H), 5.5 (s, 2 H), 5.3 (m, 2 H), 4.1-4.0 (m, 2 H), 3.6 (d, J=2.8 Hz, 6 H), 3.3 (m, 1 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 2.5-2.3 (m, 2 H), 2.2-2.1 (m, 4 H), 2.0 (m, 2 H). MS (ESI) m / e (M+H+): 780。
实施例 214-215
以与实施例 213中所述类似的方式制备实施例214-215的化合物。
实施例 216-227
以与实施例189b(可选程序)中所述类似的方式制备实施例216-227的化合物。
实施例 228 ：测定化合物抑制效力
利用HCV复制子***实施化合物引起的抑制的测定。应用编码不同 HCV基因型或突变的几种不同复制子。此外，利用不同的复制子分析方式进行效力测定，包括不同测定方式和不同铺板方式。参见Jan M. Vrolijk等人, A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003)；Steven S. Carroll等人, Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 (2003)。但是，潜在的原则对于所有这些测定是共有的，并且在下文列出。
应用包含编码稳定的新霉素磷酸转移酶的复制子的细胞系，因此在分析前使所有细胞系在 G418选择下维持。在某些情况下，细胞系编码萤光素酶:Neor融合体并且可以通过测定RNA拷贝数直接分析，或通过测定萤光素酶活性间接分析。
为了起始分析，在测试化合物稀释系列存在下、在G418不存在下将复制子细胞铺板。一般地，分析对于人工操作以96孔板形式进行，或以自动分析在384孔板中进行。将复制子细胞和化合物温育24至72小时。在分析结束时，将细胞洗涤掉培养基和化合物，然后进行裂解。利用常规萤光素酶分析测定萤光素酶活性。通过将数据拟合于四参数拟合函数，将EC50测定计算为DMSO对照的百分数。
下面的活性表提供举例说明对基因型1b观察的活性的代表性数据。
理解的是，多种上述论述和其他特征及功能或其替代物可按期望结合到许多其他不同的***或应用中。也理解的是，本领域技术人员可随后进行也意图被所附权利要求包含的多种目前无法预料的或不曾预期的其替代物、修改、变化或改进。

Claims (9)

1.具有下式的化合物：
(II)
或其药学上可接受的盐，
其中:
每一出现的Ra是相同的，并且是C1-6 烷基；
Rb是H或卤素；
Rc是H或卤素；
每一出现的Rd独立地选自H和C1-6 烷基，或一个出现的Rd是H并且另一个出现的Rd是苯基，或两个Rd基团和它们所连接的共同的碳原子结合形成螺环C3-8环丙基；并且
P是0。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一出现的Ra是异丙基；Rb和Rc各为H或F；并且p是0。
3.化合物，其具有下列结构：
或
。
4.权利要求3的化合物的药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含：(i) 有效量的权利要求1-4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，和(ii) 药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗在需要其的受试者中的HCV引起的感染的药物中的应用。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于抑制HCV病毒复制和/或病毒产生的药物中的应用。
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