CN1041087C - 芳基乙酰胺及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

新的芳基乙酰胺(式Ⅰ)
其中Q、R1、R2和R3的定义见权利要求1，本发明新的芳基乙酰胺类化合物具有止痛和神经保护作用，且与卡巴受体具有高度亲和性。

Description

芳基乙酰胺及其制备方法和应用
本发明涉及式I新的芳基乙酰胺及其盐类
Figure C9310567300051
其中
Q为
    R4-CH(CH2Z)-NA-，
Figure C9310567300052
Figure C9310567300053
R1为Ar、有3-7个碳原子的环烷基或有4-8个碳原子的环烷基亚烷基
R2为Ar，
R1和R2也可共同为
Figure C9310567300061
R3为H、OH、OA或A，
R4为A或苯基，它们可任意地被F、Cl、Br、I、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2A或NA2取代一次或两次，
R5和R6各自独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2或亚甲二氧基，
A为有1-7个碳原子的烷基，
B为CH2、O、NH、NA、N-COA、N-COOA或为一键，
C为有3-5个碳原子的稠合环体系，其中一个碳原子可任意地被S、N或O代替，且该体系可任意地被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH-COA、NA-COA或NH-CONH2取代一次或两次，
D为CH2、O、S、NH、NA、-CH2-CH2、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2NA-或为一键，
Z为可任意地被OH、OA、O-COCH3或CH2OH取代一次的1-吡咯烷基，
Ar为单环或双环芳香族基团，它可任意地含有一个N、O或S原子并可被A、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA和/或NHCONH2取代一次、二次或三次，
-alk为有1-7个碳原子的亚烷基，且
n为1或2。
DE-A139 35 371叙述了类似的化合物。
本发明的目的是要发现具有有价值性质的新化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。
已发现式I化合物及其生理上适合的盐具有有价值的药理学性质。它们具有止痛作用，并且它们尤其可以拮抗与炎症相关的痛觉过敏。因此在小鼠和大鼠的扭体试验中它们均是有效的(其方法见Siegmun等，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)。止痛作用也可通过在小鼠或大鼠身上进行的弹尾试验(其方法见，d′Amour and Smith，J.Pharmacol。Exp.Ther.72，(1941)，74-79)和热平板试验(见Schmauss和Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12及其中引用的文献)加以证实。在小鼠的角叉菜胶诱导的大鼠痛觉过敏模型中观察到非常显著的作用(见Bartoszyh和Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)。在上述试验中，这些化合物几乎没有显示出引起身体依赖性的趋向。此外，利用通常使用于该目的的方法，还证实了所述化合物具有消炎、止喘、利尿、抗惊厥、神经保护和/或镇咳等作用。在与卡巴(K)受体结合方面，上述化合物也显示出很高的亲和性。它们更适用于预防和治疗大脑水肿以及中枢神经***供应缺陷症(尤其是缺氧)。
因此，上述化合物可被用作人用和兽用药物中的药学活性成分，它们也适用于作为制备其它具有有价值性质化合物的中间体。
本发明涉及式I化合物及其盐。
基团A为具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，但也可以是丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。相应地，优选的OA基团是甲氧基或乙氧基，也可以是丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选的-NA-基团是N-甲基，-NHA基团是甲基-NH，-NA2基团是N，N-二甲基氨基。
相应地，下面列举所示各基团优选的具体定义：
-NH-CO-A：乙酰氨基、丙酰氨基；
-NA-CO-A：N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基。
Ar优选未取代苯基及邻-、间-或对-氨基苯基，以及邻-、间-或对-羟基苯基；邻-、间-或对-乙酰氨基苯基；邻-、间-或对-氟苯基；邻-、间-或对-氯苯基；邻-、间-或对-三氟甲基苯基。在取代苯基中优选在对位及间位取代的苯基。
-alk基团中优选的是-CH2-或-CH2-CH2-。
R1和R2彼此独立，尤其优选苯基，以及对一氟苯基或对-氯苯基。
同样，通过R1和R2的邻位由直接键合将R1和R2连接在一起，或通过氧桥或亚甲基桥将R1和R2连接在一起也是较好的。
R3尤其优选H或OH，以及OA或甲基。
R4优选苯基、对-羟基苯基、对-甲氧基苯基和对-氟、对-氯或对-三氟甲基苯基，以及烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。
R5和R6各自独立地为氢、F、Cl、OH或甲氧基较好。
基团Q优选如下定义：
N-甲基-N-(1-苯基-2-吡咯烷子基乙基)氨基；
N-甲基-N-〔1-苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
N-甲基-N-(1-对-羟基苯基-2-吡咯烷子基乙基)氨基；
N-甲基-N-〔1-对-羟基苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
N-甲基-N-〔1-(对-甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕氨基；
N-甲基-N-〔1-(对-甲氧基苯基)-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
N-甲基-N-(2-吡咯烷子基-3-甲基丁基)氨基；
N-甲基-N-〔2-(3-羟基吡咯烷子基)-3-甲基丁基〕氨基；
N-甲基-N-(2-吡咯烷子基-4-甲基戊基)氨基；
N-甲基-N-〔2-(3-羟基吡咯烷子基)-4-甲基戊基〕氨基；
2-(吡咯烷子基甲基)哌啶子基；
2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)哌啶子基；
2-(吡咯烷子基甲基)-4-乙氧基羰基哌嗪子基；
2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)-4-乙氧基羰基哌嗪子基；
2-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基；
2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基；
2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷子基；或
2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)吡咯烷子基。
Z为吡咯烷子基，它最好未被取代或在3位被OH取代；但它也可进一步被OA、-O-COCH3或-CH2OH取代。
因此，在本发明尤其涉及的是其中至少一个所述基团为上述优选定义之一的式I化合物。另一些优选的化合物组可用下面的式Ia-Ih表示，它们对应于式I，但是其中各基团并不与I中的定义完全相同，其中
在Ia中，R1和R2均为苯基；
在Ib中，R1和R2各自为对-氟苯基或对-氯苯基；
在Ic中，R1和R2均为苯基，且R3为H；
在Id中，R1和R2均为苯基，且R3为甲基；
在Ie中，R1和R2各自为对-氟苯基或对-氯苯基，且R3为H；
在If中，R1和R2共同为
Figure C9310567300111
在Ig中，R1和R2共同为
Figure C9310567300112
在Ih，R1和R2一起为If或Ig的定义，且R3为H。
更优选的是式I′和Ia′至Ih′的化合物，它们分别对应于式I和Ia至Ih，但其中Q在每种情况下还另外为：
(a)N-甲基-N-(1-苯基-2-吡咯烷子基乙基)氨基；
(b)N-甲基-N-〔1-苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
(c)N-甲基-N-〔1-(对-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕氨基；
(d)N-甲基-N-〔1-(对-羟基苯基)-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
(e)N-甲基-N-〔1-(对-甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕氨基；
(f)N-甲基-N-〔1-(对-甲氧基苯基)-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕氨基；
(g)N-甲基-N-(2-吡咯烷子基-3-甲基丁基)氨基；
(h)N-甲基-N-〔2-(3-羟基吡咯烷子基)-3-甲基丁基〕氨基；
(i)N-甲基-N-(2-吡咯烷子基-4-甲基戊基)氨基；
(k)N-甲基-N-〔2-(3-羟基吡咯烷子基)-4-甲基戊基〕氨基；
(l)2-(吡咯烷子基甲基)哌啶子基；
(m)2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)哌啶子基；
(n)2-(吡咯烷子基甲基)-4-乙氧基羰基哌嗪子基；
(o)2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)-4-乙氧基羰基哌嗪子基；
(p)2-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基；
(q)2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基；
(r)2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷子基或
(s)2-(3-羟基吡咯烷子基甲基)吡咯烷子基。
本发明还涉及按照权利要求所述制备式I芳基乙酰胺及其盐的方法，其特征在于，将式II化合物与式III化合物反应，
                     Q-H         II
其中Q的定义与式I中所述相同，其中
x为Cl、Br、OH、OA、NH、-N3、酰氧基、有7-11个碳原子的Ar-烷氧基或有6-10个碳原子的芳酰氧基，且
R1、R2和R3的定义同式I中所述，或其特征在于式I化合物中基团Q、R1、R2和/或R3被转变为其它的基团Q、R1、R2和/或R3。或者其特征在于，用溶剂分解剂处理，化合物的一个或多个氢原子被一个或多个可溶剂分解的基团取代，而在其他方面该化合物均对应于式I化合物，和/或其特征在于，用酸处理，将游离碱式I化合物转变为它的一种盐。
通常可采用如文献所述的本身已知的方法(如Houben-Weyl，Methoden dar Organischen Chemie(Methods of Organ-ic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等经典著作中所述的方法)制备式I化全物，即在已知的且适用于该反应的反应条件下制备式I化合物。也可使用本身已知的各种不同方法，这些方法在这里不作详述。
起始物质通常是已知的，或可按照制备已知物质(其方法本身是已知的)类似的方式制得。根据需要，起始物质可以用无需从反应混合物中分离出来的方式制得，并且使其立即进一步反应制备式I化合物。另一方面，该反应也可分步骤进行，在该情况下有可能分离出其它中间产物。
下面对各种具体方法作进一步详细说明。
制备式I化合物的较好方法是将式II化合物与式III的羧酸或其功能性衍生物反应。式III化合物合适的功能性衍生物特别是相应的酯，尤其是甲酯或乙酯，以及卤化物、酐或叠氮化物；优选的是氯化物。
式II化合物可通过例如将1-(氯甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与吡咯烷或3-羟基吡咯烷子基乙烷反应，或将1-氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷与甲基碘反应，或将1-N-甲基氨基-1-苯基-2-卤代乙烷(卤素为Cl或Br较好)与吡咯烷或3-羟基吡咯烷反应，或将1-卤代-2-N-甲基氨基-4-甲基戊烷与吡咯烷或其3-羟基衍生物反应而制得。
式II化合物还可通过哌嗪或派啶的2-卤代甲基衍生物与吡咯烷或3-羟基吡咯烷反应而制得。
式III化合物的典型例子是二苯基乙酰氯、二苯基乙酰溴、二苯基乙酰叠氮化物、二苯基乙酸甲酯和乙酯、二苯基乙酸酐、二苯基乙腈、二(对氯苯基)一和二(对-氟苯基)-乙酸的相应衍生物以及羟基二苯基乙酸和2，2-二苯基丙酸的相应衍生物。
式II化合物与式III化合物或其衍生物的反应最好在下述条件下进行：存在或不存在惰性有机溶剂和/或存在或不存在在缩合剂(例如碱)的情况下于-20℃至200℃(优选0-100℃)进行。惰性有机溶剂的例子有卤代羟(如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烯)、醇类(如甲醇、乙醇或丁醇)、醚类(如四氢呋喃(THF)或二噁烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺(DMF)、亚砜(如二甲基亚砜(DMSO))；合适的碱的例子有碱金属氢氧化物(如NaOH或KOH)、碱金属碳酸盐(如Na2CO3或K2CO3)、叔胺(如三乙胺或吡啶)。尤其优选的溶剂是二氯甲烷，尤其优选的碱是三乙胺。
此外，也可以将式I化合物中的一个或多个基团Q、R1、R2和/或R3转变成一个或多个其它的基团Q、R1、R2和/或R3。
因此，通过在例如甲苯、TJF或DMSO中用二甲硫/三溴化硼复合物处理，或通过在约150-250°与吡啶氢卤化物或苯胺氢卤化物(最好是吡啶氢卤化物)融熔，或于0-110°在甲苯中用二异丁基氢化铝处理，可将醚基(例如OA基团)断裂为OH基。
另外，也可例如通过先制备相应的碱金属(如Na或K)醇盐、酚盐或盐，然后将其与合适的卤化合物(如烷基卤化物，例如甲基氯、甲基溴或甲基碘、氯乙酰胺或溴乙酰胺)在上面所述的一种溶剂存在下于0-100°反应，将OH基团醚化。
优选通过在上述条件下进行催化氢化，例如在大气压下于15-40°在甲醇或乙醇中用阮内镍催化氢化，可将硝基还原为氨基。
优选在惰性溶剂(如二氯甲烷)中于15-40°与酰氯(如乙酰氯或甲磺酰氯，或草酰氯或琥珀酰氯的单酯)反应，可将氨基酰化。
此外，也可利用本身已知的方法将氨基烷基化。
式I的游离碱也可用酸转变为相应的酸加成盐。适合于该反应的酸是可提供生理上适用盐的酸。因此，可使用的酸包括无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸；以及有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、瘦二酸，富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸，柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。与生理上不合适的酸形成的盐(如苦味酸盐)可被用于纯化式I化合物。
根据需要，通过用强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)处理式I的盐，可以从其盐中释放出式I游离碱。
式I化合物含有一个或多个手性中心，因此可以外消旋或旋光活性形式存在。利用本身已知的方法可将所获得的外消旋物用机械方法或化学方法拆解成对映体。最好是将外消旋混合物与具有旋光活性的拆解试剂反应，形成非对映体。合适的拆解试剂的例子有：具有旋光活性的酸，如D型和L-型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或乳酸，以及各种具有旋光活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。
也可利用旋光活性拆解试剂(如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)填充的柱来解析对映体；合适流动相的例子是例如体积比为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈混合液。
当然，利用已具有旋光活性的起始物质(如式II化全物)，通过前面所述的方法也可获得具有旋光活性的式I化合物。
此外，本发明还涉及应用式I化合物及其生理上适用的盐主要通过非化学途径生产药用制剂。为此，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体载体或辅助物质(根据需要还可包括一种或多种其它活性成分)一起转变成合适的剂型。
本发明也涉及组合物，尤其是药用制剂，它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理上适用的盐。
上述制剂可用作人用药或兽用药。合适的载体是适用于经肠道(如口服)、非肠道或表皮给药且不与该新化合物反应的有机或无机物质，如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。用于口服给药的剂型具体有片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液剂或滴剂，用于直肠给药的剂型有栓剂，用于肠道外给药的剂型有溶液剂(优选油溶液剂或水溶液剂)以及混悬液剂、乳剂或植入物，用于表皮给药的剂型有软膏、乳油或粉剂。也可将本发明新化合物冷冻干燥并将所产生的干冻物用于制备注射剂。所述制剂可经消毒和/或含有辅助物质，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质，着色剂、调味剂和/或芳香物质。根据需要，它们也含有一种或多种其它活性成分，如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上适用的盐可用于控制疾病，尤其是疼痛，但也可用于减轻局部缺血后的继发性损伤。
本发明的物质通常按与已知止痛药类似的方式给药，优选的剂量为每剂量单位约1-500mg，尤其是5-100mg。每日的剂量为每公斤体重约0.02-10mg。但是，对每一患者的具体剂量取决于各种因素，如所用具体化合物的效果、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、***速度、药物组合以及所要治疗疾病的严重程度。优先选用口服给药。
上面和下面所给出的所有温度均为摄氏度。用于式I化合物加热分解，因此不可能测出明确的熔点，代替熔点给出的是相应的Rf值(薄层层析)。在以下实施例中，“常规处理”指：根据需要加入水或稀氢氧化钠溶液，用二氯甲烷萃取混合物，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，纯化是通过硅胶层析和/或结晶完成。
HCl′＝盐酸，Rf-在薄层硅胶60F254(E.Merck，Cat.No.5715)上的Rf值，CH2Cl2/CH3OH9∶1，〔α〕＝〔α〕D 20，C＝1，在甲醇中。
实施例1
将2.2g(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷〔通过(1S)-1-氨基-1-苯基-2-氯乙烷与(3S)-3-羟基吡咯烷反应，然后用甲基碘甲基化制得〕溶于20mlTHF中，然后在室温下滴加到2.3g二苯基乙酰氯的100ml THF溶液中，并将混合物搅拌10分钟。按常规处理后得到N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.60。
同样地，通过二苯基乙酰氯与下列各物质反应可得到如下化合物：与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf＝0.61；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.71；与(1S)-1-甲基氨基-1-(邻-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(邻-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基哟咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与1-(吡啶烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-二苯基乙酰基-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，Rf＝0.50；与2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到：
(2S)-1-二苯基乙酰基-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷，Rf＝0.20；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-二苯基乙酰基-1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲苯氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2-，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺。实施例2
按照实施例1所述类似的方法，通过将下列化合物与双(对-氟苯基)乙酸反应可得到各自对应的产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-2-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-双(对-氟苯基)乙酰基-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到：
(2S)-1-双(对-氧苯基)乙酰基-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷；基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-〔双(对-氟苯基)乙酰基〕-1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)-乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；实施例3
按照实施例I所述类似的方法，将双(对-氯苯基)乙酸与下列化合物反应得到相应的产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-〔双(对-氯苯基)乙酰基〕-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到；
(2S)-1-双(对-氯苯基)乙酰基-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-〔双(对-氯苯基)乙酰基〕-1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基-乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺。实施例4
将30ml三甲胺溶液(33％)加到4.6g(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷〔由(1S)-1-氨基-1-苯基-2-氯乙烷与(3S)-3-羟基吡咯烷反应，然后用甲基碘甲基化而得到〕的200ml二氯甲烷溶液中。然后，在搅拌下滴加1当量9-芴碳酰氯的200ml二氯甲烷溶液，混合物于室温下搅拌2小时，再经常规处理后得到N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺，Rf：0.61。
同样通过下列各化合物与9-芴碳酰氯反应可得到相应产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-9-芴甲酰胺，Rf：0.67；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(9-芴羰基)-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，Rf：0.77；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-乙氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-乙氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与1-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(9-芴羰基)-1-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(2S)-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到：
(2S)-1-(9-芴羰基)-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺。实施例5
按照实施例4所述类似的方法，通过9-呫吨碳酰氯与下列化合物反应可得到相应的产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-9-呫吨甲酰胺，Rf：0.77；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺，Rf：0.64；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(9-呫吨羰基)-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-吡咯烷子基乙基)-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-乙氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-乙氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与1-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(9-呫吨羰基)-1-〔(3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(9-呫吨羰基)-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，Rf：0.76；与(2S)-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到：
(2S)-1-(9-呫吨羰基)-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-呫吨甲酰胺。实施例6
按照实施例1类似的方法，通过2，2-二苯基丙酰氯与下列化合物反应可得到如下的产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(2，2-二苯基丙酰基)-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，Rf：0.65；与2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷反应，得到：
(2S)-1-(2，2-二苯基丙酰基)-2-(吡咯烷子基甲基)吡咯烷；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷乙基子基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-(2，2-二苯基丙酰基)-1-((3S)-3-羟基吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基丁-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-三氟甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基丙酰胺。实施例7
按照实施例1类似的方法，通过2，2-双(对-氟苯基)丙酸与下列化合物反应，可得到如下产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-(对-氟苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-10苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)丙酰胺；与1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，得到：
2-〔2，2-双(对-氟苯基)丙酰基〕-1-(吡咯烷子基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)丙酰胺。实施例8
按照实施例1类似的方法，通过2，2-双(对-氯苯基)丙酰氯与下列化合物反应得到各种产物：与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-苯基-2-吡咯烷子基乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基〕-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二-(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-羟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氨基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(对-氯苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)丙酰胺；与(1S)-1-甲基氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)--3-羟基吡咯烷子基)乙烷反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)丙酰胺。实施例9
将4.3g双(对-氯苯基)乙酰肼〔例如可通过相应的乙基酯与肼反应制得〕溶于200ml很稀的盐酸中，并在0℃和搅拌下滴加2.0gNaNO2的40ml水溶液，混合物搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取形成的叠氮化物。将经MgSO4干燥并浓缩至50ml后所获得的上述反应物滴加到(1S)-1-甲基氨基-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙烷有4ml三乙胺的100ml二氯甲烷溶液中。混合物于20℃搅拌2小时，再经常规处理后得到N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺。实施例10
将1g N-甲基-N-〔(1S)-l-(对-苄氧基苯基)-2-((3S)--3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺在25ml乙酸乙酯中的溶液于20℃及1巴压力下用0.5g 5％Pd-C进行催化氢化，直至氢气停止吸收为止。过滤混合物，滤液经蒸发得到N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺。
同样地，利用相应的邻-和间-苄氧基衍生物可获得如下的化合物：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(邻-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(间-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(邻-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(间-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-1(邻-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(间-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(邻-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(间-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺。
同样地，由相应的对-苄氧基衍生物可获得如下化合物：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氯苯基)乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-双(对-氟苯基)乙酰胺。实施例11
将3.2g N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺溶于150ml二氯甲烷，并在搅拌下向其中滴加溶于10ml二氯甲烷的1当量甲基碘，浓缩溶液后，按常规处理，得到N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.60。
按照类似方法通过甲基碘与下列化合物反应得到如下化合物：与N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.61；与N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.71；与N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺反应，得到：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺，Rf：0.61。实施例12
按照实施例10类似的方法，通过氢化N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-苄氧基乙酰胺可得到以下化合物：
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺。
同样，通过氢化相应的2，2-二苯基-2-苄氧基乙酰胺可得到如下化合物：
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-羟基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-氯苯基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(对-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺；
N-甲基-N-〔(1S)-1-(2，4-二甲氧基苯基(-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基-2-羟基乙酰胺。
以下的实施例涉及药用制剂。实施例A：小药瓶制剂
100g N-甲基-N-〔1-苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕二苯基乙酰胺和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液用2N盐酸调节至pH6.5，过滤除菌后分装到小药瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并封口。每一小瓶含有5mg有效物质。实施例B：栓剂
将20g 2-(2，2-二苯基丙酰基)-1-(1-吡咯烷基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与100g大豆卵磷脂及1400g可可脂的混合物融熔，倒入模子中并冷却。每一粒栓剂含有20mg有效物质。实施例C：溶液剂
将1g N-甲基-N-〔(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g  Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵溶于940ml重蒸馏水中制成溶液剂。调节pH至6.8，容积调至1升，并将溶液用紫外线照射灭菌。该溶液可以滴眼剂形式应用。实施例D：软膏剂
将500mg N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺与99.5g矿脂在无菌条件下混合。实施例E：片剂
按常规方法将1kg N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁压制成片剂，使得每片含10mg有效物质。实施例F：包衣片剂
按实施例E类似的方法制备片剂，然后按常规方法包一层蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣层。

Claims (5)

1.式I的芳基乙酰胺或其生理上适用的盐，
Figure C9310567300021
其中
Q为R4-CH(CH2Z)-NA-，
Figure C9310567300022
Figure C9310567300023
R1为Ar，
R2为Ar，
R1和R2也可一起为
Figure C9310567300024
R3为H或A，
R4为A或苯基，它可任意地被OH或OA取代一次，
R5和R6为H，
A为有1-4个碳原子的烷基，
B为一键，
D为CH2或O，
Z为可任意地被OH、OA、O-COCH3或CH2OH取代一次的1-吡咯烷基；其中A为有1-4个碳原子的烷基；
Ar为未被取代或被OH或F取代一次的苯基，
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，它为：
a)N-甲基-N-〔1-苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2，-二苯基乙酰胺；
b)2-(2，2-二苯基丙酰基)-1-(1-吡咯烷甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
c)N-甲基-N-〔(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
d)N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
e)N-甲基-N-〔(1S)-1-苯基-2-((3S)-羟基吡咯烷子基)乙基〕-9-芴甲酰胺；
f)N-甲基-N-〔1-(2-甲基丙基)-2-吡咯烷子基乙基〕-2，2-二苯基乙酰胺；
g)N-甲基-N-〔1-苯基-2-(3-羟基吡咯烷子基)乙基〕-2，2-双(4-氟苯基)乙酰胺。
3.制备权利要求1所述式I芳基乙酰胺或其生理上适用的盐的方法，其特征在于，将式II化合物与式III化合物反应，
Q-H         (II)
其中Q的定义同权利要求1，
Figure C9310567300041
其中
X为Cl、Br、OH、OA、NH2、N3、酰氧基、有7-11个碳原子的Ar-烷氧基或有6-10个碳原子的芳酰氧基，其中A和Ar的定义同上，且
R1、R2和R3的定义同前，
或者其特征在于，将式I化合物中的基团Q、R1、R2和/或R3转变为其它的基团Q、R1、R2和/或R3，
和/或其特征在于，通过用酸处理，将游离碱式I化合物转变为它的一种生理上适用的盐。
4.药用组合物，其特征在于，其中含有至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理上适用的盐。
5.应用权利要求1所述的式I化合物和/或其一种生理上适用的盐用于制备药物。
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