JP7499028B2 - 内服用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、イトプリド及び／又はその塩を含む内服用医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用が増強している内服用医薬組成物に関する。
イトプリド及びその塩には、ドパミン受容体に対して拮抗作用があり、アセチルコリンを遊離させることによる消化管運動賦活作用を示すので、機能性ディスペプシアや慢性胃炎における消化器症状（腹部膨満感、上腹部痛、食欲不振、胸やけ、悪心、嘔吐等）の改善に使用されている。また、特許文献１には、イトプリド及びその塩には、薬剤投与時における消化管機能異常を治療及び／又は予防する作用があることも報告されている。
しかしながら、消化管運動が低下した状態での内服薬服用（特に小腸から吸収される薬物）において薬物吸収阻害が生じることが一般的に知られており、消化管運動賦活作用が減弱する恐れがある。特に、イトプリド及び／又はその塩の単独投与では、消化管運動賦活作用が十分ではなく、一旦低下した消化管運動を十分に回復できないという欠点がある。そこで、イトプリド及びその塩の消化管運動賦活作用を増強させる製剤の開発が望まれている。
一方、制酸剤は、胃内の酸を中和して胃内のｐＨを上昇させる薬剤であり、消化管運動に対して抑制的に作用することが知られており（例えば、非特許文献１）、従来、消化管運動賦活薬と制酸剤を併用すると、消化管運動賦活作用が減弱すると考えられている。
Ａｒｙｅｈ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ７１；ｐ．２６８－２７３，１９７６
本発明は、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強させた内服用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、内服用医薬組成物において、イトプリド及び／又はその塩と制酸剤とを組み合わせて使用すると、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用が飛躍的に増強し得ることを見出した。制酸剤は、消化管運動賦活作用はなく、寧ろ消化管運動に対して抑制的に作用することが知られていることから、制酸剤がイトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強させるという知見は、極めて意外といえる。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)イトプリド及び／又はその塩、並びに(B)制酸剤を含有する、内服用医薬組成物。
項２． 前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で１～５０００重量部含む、項１に記載の内服用医薬組成物。
項３． 前記(B)成分が、炭酸水素ナトリウムである、項１又は２に記載の内服用医薬組成物。
項４． イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強する方法であって、
内服用医薬組成物に、イトプリド及び／又はその塩と共に、制酸剤を配合する、消化管運動賦活作用増強方法。
項１． (A)イトプリド及び／又はその塩、並びに(B)制酸剤を含有する、内服用医薬組成物。
項２． 前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で１～５０００重量部含む、項１に記載の内服用医薬組成物。
項３． 前記(B)成分が、炭酸水素ナトリウムである、項１又は２に記載の内服用医薬組成物。
項４． イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強する方法であって、
内服用医薬組成物に、イトプリド及び／又はその塩と共に、制酸剤を配合する、消化管運動賦活作用増強方法。
本発明の内服用医薬組成物によれば、イトプリド及び／又はその塩と、制酸剤とを併用することによって、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を飛躍的に増強させることができる。
１．内服用医薬組成物
本発明の内服用医薬組成物は、イトプリド及び／又はその塩（「(A)成分」と表記することもある）、並びに制酸剤（「(B)成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の内服用医薬組成物について詳述する。
本発明の内服用医薬組成物は、イトプリド及び／又はその塩（「(A)成分」と表記することもある）、並びに制酸剤（「(B)成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の内服用医薬組成物について詳述する。
［(A)イトプリド及び／又はその塩］
本発明の内服用医薬組成物は、(A)成分として、イトプリド及び／又はその塩を含有する。イトプリドは、ドパミン受容体に作用してアセチルコリンの遊離を促進し、またアセチルコリンの分解を抑制することにより消化管運動を賦活化させることが知られている公知の化合物である。
本発明の内服用医薬組成物は、(A)成分として、イトプリド及び／又はその塩を含有する。イトプリドは、ドパミン受容体に作用してアセチルコリンの遊離を促進し、またアセチルコリンの分解を抑制することにより消化管運動を賦活化させることが知られている公知の化合物である。
イトプリドの塩については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物では、(A)成分として、イトプリド及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
(A)成分の中でも、好ましくはイトプリドの塩、より好ましくはイトプリド塩酸塩が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物における(A)成分の含有量については、剤型、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～９０重量％、好ましくは１～３０重量％、より好ましくは２～１０重量％が挙げられる。
［(B)制酸剤］
本発明の内服用医薬組成物は、(B)成分として、制酸剤を含有する。イトプリド及び／又はその塩と制酸剤と併用することによって、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を飛躍的に増強させることができる。
本発明の内服用医薬組成物は、(B)成分として、制酸剤を含有する。イトプリド及び／又はその塩と制酸剤と併用することによって、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を飛躍的に増強させることができる。
制酸剤とは、胃酸を中和する薬剤である。本発明で使用される制酸剤の種類については、特に制限されないが、例えば、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、烏賊骨、石決明、ボレイ、合成ヒドロタルサイト、アミノ酪酸、ジヒドロアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、グリシン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート及びロートエキス等が挙げられる。これらの制酸剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
(B)成分の中でも、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用をより一層効果的に増強させるという観点から、好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
また、本発明の内服用医薬組成物において、(A)成分と(B)成分の比率としては、例えば、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分の総量が１００～１００００重量部が挙げられる。イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用をより一層増強させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分の総量が、好ましくは５００～５０００重量部、より好ましくは１０００～３５００重量部が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物における(B)成分の含有量については、前述する(A)成分と(B)成分の比率に応じた範囲内で、使用する(B)成分の種類、剤型、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１０～９９．９重量％、好ましくは５０～９９重量％、より好ましくは７０～９８重量％が挙げられる。
［その他の含有成分］
本発明の内服用医薬組成物には、前述する成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、消炎鎮痛剤、消化剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、催眠鎮静剤、抗ヒスタミン剤、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、プロトンポンプ阻害薬、生薬、生薬エキス、カフェイン類、メントール類、ポリフェノール等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や内服用医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
本発明の内服用医薬組成物には、前述する成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に制限されないが、例えば、消炎鎮痛剤、消化剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、催眠鎮静剤、抗ヒスタミン剤、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、プロトンポンプ阻害薬、生薬、生薬エキス、カフェイン類、メントール類、ポリフェノール等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類や内服用医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
本発明の医薬組成物には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や内服用医薬組成物の剤型等に応じて適宜設定すればよい。
［剤型］
本発明の内服用医薬組成物の剤型については、特に制限されず、固体状製剤、半固体状製剤、又は液体状製剤のいずれであってもよい。
本発明の内服用医薬組成物の剤型については、特に制限されず、固体状製剤、半固体状製剤、又は液体状製剤のいずれであってもよい。
固体状製剤としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、散剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）等が挙げられる。半固体状製剤としては、具体的には、ゼリー剤等が挙げられる。液体状製剤としては、具体的には、液剤、懸濁剤、シロップ剤等が挙げられる。
これらの剤型の中でも、好ましくは固体状製剤が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物を前記剤型に調製するには、(A)成分、(B)成分、及び必要に応じて添加される他の薬理成分、基剤、及び添加剤を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。
［用法・用量］
本発明の内服用医薬組成物は、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用が増強して発揮されるので、消化管運動賦活化によって予防又は改善できる疾患や症状に適用される。このような疾患や症状としては、具体的には、機能性ディスペプシア又は慢性胃炎における消化器症状（腹部膨満感、上腹部痛、食欲不振、胸やけ、悪心、嘔吐等）、胃痛等が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物は、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用が増強して発揮されるので、消化管運動賦活化によって予防又は改善できる疾患や症状に適用される。このような疾患や症状としては、具体的には、機能性ディスペプシア又は慢性胃炎における消化器症状（腹部膨満感、上腹部痛、食欲不振、胸やけ、悪心、嘔吐等）、胃痛等が挙げられる。
本発明の内服用医薬組成物の服用量については、用途、服用者の年齢等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１日当たりのイトプリド及び／又はその塩の服用量が１～３００ｍｇ程度、好ましくは５０～１５０ｍｇ程度、より好ましくは１００～１５０ｍｇ程度となる量で、１日当たり１～３回程度服用すればよい。
２．消化管運動賦活作用の増強方法
本発明は、更に、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強する方法であって、内服用医薬組成物に、イトプリド及び／又はその塩と共に、制酸剤を配合することを特徴とする消化管運動賦活作用増強方法を提供する。
本発明は、更に、イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強する方法であって、内服用医薬組成物に、イトプリド及び／又はその塩と共に、制酸剤を配合することを特徴とする消化管運動賦活作用増強方法を提供する。
当該消化管運動賦活作用増強方法において、使用される成分の種類、配合量、内服用医薬組成物の剤型等については、前記「１．内服用医薬組成物」の欄に記載の通りである。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
試験例１：胃排出能の評価
９週齢の雄性ラット（Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系、日本エスエルシー株式会社）を、無処置群、コントロール群、及び試験群（実施例１及び比較例１～２）の５群（１群当たり１０～１３匹）に分けた。各群のラットを５日～１週間飼育して馴化させた後に以下の条件で試験を行った。
９週齢の雄性ラット（Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系、日本エスエルシー株式会社）を、無処置群、コントロール群、及び試験群（実施例１及び比較例１～２）の５群（１群当たり１０～１３匹）に分けた。各群のラットを５日～１週間飼育して馴化させた後に以下の条件で試験を行った。
・正常群
約２４時間絶食させた後に、生理食塩水（１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。生理食塩水投与の１０分後に０．１重量％カルボキシメチルセルロース水溶液（以下、ＣＭＣ液）５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。ＣＭＣ液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
約２４時間絶食させた後に、生理食塩水（１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。生理食塩水投与の１０分後に０．１重量％カルボキシメチルセルロース水溶液（以下、ＣＭＣ液）５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。ＣＭＣ液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
・コントロール群
約２４時間絶食させた後に、消化管運動抑制作用のあるクロニジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ；投与液量は１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。クロニジン塩酸塩投与の１０分後にＣＭＣ液５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。ＣＭＣ液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
約２４時間絶食させた後に、消化管運動抑制作用のあるクロニジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ；投与液量は１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。クロニジン塩酸塩投与の１０分後にＣＭＣ液５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。ＣＭＣ液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
・試験群
約２４時間絶食させた後に、消化管運動抑制作用のあるクロニジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ；投与液量は１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。クロニジン塩酸塩の投与の１０分後に、表１に示す成分を所定の投与量となるようにＣＭＣ液に添加して作製した試験液を５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。試験液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
約２４時間絶食させた後に、消化管運動抑制作用のあるクロニジン塩酸塩（４μｇ／ｋｇ；投与液量は１ｍｌ/ｋｇ）を皮下投与した。クロニジン塩酸塩の投与の１０分後に、表１に示す成分を所定の投与量となるようにＣＭＣ液に添加して作製した試験液を５ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となる用量で経口投与した。試験液投与の２０分後に、１００個のガラスビーズ（直径７５０～１０００μｍ）を含む蒸留水１ｍｌを経口投与した。ガラスビーズ投与の６０分後にラットの胃を摘出し、胃内に残存するガラスビーズを計数し、胃排出率を求めた。
なお、胃排出率は、下記算出式に従って求めた。
結果を図１に示す。クロニジン塩酸塩を投与したコントロール群では、正常群に比べて、胃排出率が著しく低下しており、胃運動が低下した病態を再現できていた。また、クロニジン塩酸塩投与後にイトプリド塩酸塩を単独で投与した比較例１では、コントロール群に比べて、胃排出率が有意に高くなっていた。また、クロニジン塩酸塩投与後に炭酸水素ナトリウムを単独で投与した比較例２では、胃排出率はコントロール群と同等であった。一方、クロニジン塩酸塩投与後にイトプリド塩酸塩及び炭酸水素ナトリウムを投与した実施例１では、比較例１及び２に比べて胃排出率が有意に高くなっており、格段に優れた胃排出能の改善効果が認められた。
製剤例
表２及び３に示す組成の顆粒剤、並びに表４に示す組成の液剤を調製した。これらの製剤は、イトプリド塩酸塩と制酸剤の相乗的作用によって、格段に優れた消化管運動賦活作用を発揮できる。
表２及び３に示す組成の顆粒剤、並びに表４に示す組成の液剤を調製した。これらの製剤は、イトプリド塩酸塩と制酸剤の相乗的作用によって、格段に優れた消化管運動賦活作用を発揮できる。
Claims (2)
- (A)イトプリド及び／又はその塩、並びに(B)炭酸水素ナトリウムを含有し、前記(A)成分１００重量部当たり前記(B)成分を総量で５００～５０００重量部含む、内服用医薬組成物。
- イトプリド及び／又はその塩の消化管運動賦活作用を増強する方法であって、
内服用医薬組成物に、イトプリド及び／又はその塩と共に、イトプリド及び／又はその塩１００重量部当たり炭酸水素ナトリウムを５００～５０００重量部配合する、消化管運動賦活作用増強方法。
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| International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，2014年，6(11)，pp.338-343 |
| Journal of Drug Delivery & Therapeutics，2013年，3(4)，pp.222-228 |
| RJPBCS，2010年，1(2)，pp.137-142 |
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