CN1179307A - 液体抗酸剂组合物 - Google Patents

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Abstract

含一种三酯或双酯缓冲剂的液体抗酸剂组合物、具有减小的终产品pH,它提供了一种更为有效的防腐***和味道更好的产品,而不破坏抗酸剂中和酸的能力。

Description

液体抗酸剂组合物
本申请是1996年10月10日提交的申请顺序号08/728，590的部分继续申请。
本发明涉及液体抗酸剂组合物及其制备方法。尤其是，本发明涉及含缓冲剂为三酯或双酯的液体抗酸剂组合物。该组合物具有减小的终产品PH值，它提供了一种更为有效的防腐***和味道更好的产品，而不破坏抗酸剂中和酸的能力。
胃抗酸剂是从胃内容物中中和或去除酸的药剂。抗酸剂广泛用于治疗各种胃肠道疾病，比如胃溃疡和胃炎。抗酸剂也用于减轻胃酸过多性消化不良、胃灼热、消化不良、酸性胃、消化性食管炎等。抗酸剂的临床用途是基于其中和胃酸和增加胃分泌液的PH的能力。虽然抗酸剂并不是中和所有胃酸，但是将胃PH从1.3增至2.3中和90％胃酸，将PH增至3.3中和99％胃酸。至于消化性溃疡的最佳治愈，大多数医生认为胃PH应维持在约3-3.5。因此，需要一种具有强中和酸能力和快速中和胃酸特性的抗酸剂。
今天所用的抗酸剂是由各种无机盐制成的，比如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，且它们通常合在一起使用。此外，也可使用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、铝镁水化物、三硅酸镁和硫酸蔗糖铝(硫糖铝)。
抗酸剂可以为液体悬浮液和固体剂型两种形式。一般来说，液体抗酸剂悬浮液优于片剂或粉剂，这是因为它们溶解更快速且更为有效，并且与胃酸反应和中和的能力更强。
与配制抗酸剂液体主要相关的一点是防腐功效。液体抗酸制剂通常易受微生物污染。对于控制溶液中的微生物生长，任何水溶液的PH均是最关键的。一般地，与碱性溶液(PH8-9)相比，酸性溶液(PH3-6)不易受微生物生长的影响。在大多数情况下，通过加入防腐剂可助于控制这种微生物的生长。终产品的PH反过来可影响溶液中防腐剂的降解。在大多数情况中，成品的PH与防腐剂最为有效的PH范围非常一致。
然而，一些液体抗酸制剂，例如碳酸钙，通常PH大于8.0且不含美国批准的在此PH值下功能最佳的防腐***。最为广泛用作防腐剂的是对-羟基苯甲酸的烷基酯(对羟苯甲酸烷基酯，如羟基甲酸丁酯、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)，这是因为它们提供了最有效的选择，但是它们在一定时间内降解，且这种降解过程随着PH的增加而呈指数增加。因此，为了在产品的整个货架寿命过程中达到适当的防腐标准，开始就须加入较高含量的防腐剂。然而由于防腐剂比如对羟苯甲酸烷基酯味道不好是公知的，这样便会影响成品的味道。
因此，需要一种用于高度碱性液体抗酸剂的防腐***，它能有效地抑制在产品的货架寿命中的微生物污染，而不会对成品的味道产生不利影响。
一种抑制防腐剂降解的方法是降低抗酸剂悬浮液的PH。通过加入柠檬酸和酒石酸这样的缓冲剂可以做到这一点。例如，美国申请5,455,050公开了含羧酸缓冲剂如酒石酸的碳酸钙/镁盐抗酸剂悬浮液。但是，为了充分地将PH降至约为7的水平，在此PH值下防腐剂降解最少，就需要大量的这些缓冲剂。加入如此数量的这些酸性缓冲剂反过来会对抗酸剂中和酸的能力产生不利影响。因此，需要一种降低抗酸剂悬浮液PH值的方法，这种方法抑制防腐剂的降解而不会对液体抗酸剂中和酸的能力产生不利影响。
欧洲专利申请0138540公开了可以包含一种抗酸剂的液体甲腈咪呱悬浮液，此悬浮液含有一种缓冲剂以将PH维持在大于7，这样可改善悬浮液的味道。甲腈咪呱有明显的苦味。PH值选7.2-7.8，缓冲剂优选柠檬酸钠。
本申请涉及具有增强防腐功效的液体抗酸剂，它包括与防腐剂相结合的一种或多种中和酸的化合物以及三酯或双酯缓冲剂，此缓冲剂可将PH维持在小于8.0。由于将PH维持在8.0以下，防腐剂降解最少，这样达到了优越的防腐功效。由于减少降解的结果是所需的防腐剂较少，因而改进味道也是可能的。使用三酯或双酯缓冲剂使得制剂的PH降低而不会破坏抗酸剂中和酸的能力。
另一方面，本发明中可以将组胺H2受体拮抗剂加入抗酸剂中。由于小于8.0的PH对稳定性最适宜，且可掩盖组胺H2受体拮抗剂的味道，这样便得到了又一益处。
本发明特别涉及包含有效数量的一种中和酸的化合物、一种防腐剂和一种三酯或双酯化合物如三醋精作为缓冲剂的液体抗酸剂，此缓冲剂可将液体制剂的PH维持在8.0以下，而且此液体抗酸剂还可选择性地含有一种或多种其它药学上可接受的添加剂。本制剂优选包含200mg-2000mg/5ml中和酸的化合物、1mg-5mg/5ml防腐剂和2mg-100mg/5ml三酯或双酯缓冲剂。
抗酸剂化合物适用于作为本发明中的活性中和酸的化合物，这些抗酸剂化合物在水溶液中呈强碱性，PH大于8.0，且可被三醋精缓冲为PH小于8.0。优选200-2000mg/5ml碳酸钙，但也可使用碳酸镁、三硅酸镁、氢氧化铝和氢氧化镁以及它们的混合物。制剂中抗酸剂的数量通常可为，例如占组合物的5％-35％w/v。可优先使用包含约5-约15％w/v碳酸钙和约2-约8％碳酸镁或三硅酸镁的混合物。活性中和酸的化合物通常以单一粉剂使用，优选微粉剂。
防腐剂组分可选自任何药学上可接受的防腐剂。优选对-羟基苯甲酸的烷基酯(对羟苯甲酸烷基酯，如羟苯甲酸丁酯、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)，可以单独或结合使用。一般地，对羟苯甲酸烷基酯，所用的浓度约为0.02％w/v。其它防腐剂包括乙二胺四乙酸、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。
三酯或双酯缓冲剂是一种有机缓冲剂，含有两个或三个式R’COOR的酯官能度，例如三醋精(甘油三乙酸酯)，甘油和乙酸的一种三酯，它通常用作各种用途的药学上的添加剂。用于本发明的其它三酯和双酯缓冲剂的例子有柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三正丁酯和二醋精(1，2，3-丙三醇双乙酸酯)。三酯或双酯缓冲剂应按使制剂的PH为8.0以下的数量加入。例如，三酯或双酯缓冲剂可占组合物的0.04-2％w/v，一般在5-25mg/5ml范围内。最终产品的PH为8.0以下，优选6-7.5。优选的缓冲剂为三醋精、柠檬酸三乙酯和二醋精，最佳优选为三醋精。
较为有利地，液体抗酸剂也可包含组胺H2受体拮抗剂。组胺H2受体拮抗剂为减少酸分泌的药剂，它对治疗许多胃的疾病有效。组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂一同给药是已知的，例如见美国专利5,229,137号和WO 92/00102。可使用任何已知的组胺H2受体拮抗剂，例如甲腈咪呱、雷尼替丁、尼唑替丁和法替丁。
通过本发明的应用，当加进组胺H2受体拮抗剂，它能增强具有本发明组合物的PH标准的水溶液的稳定性和可口性，这样得到了又一益处。例如，从美国专利4,585,7g0已知雷尼替丁含水制剂在6.5-7.5的PH范围内表现出增强的稳定性。同样，欧洲专利申请EP138540公开了这一事实，甲腈咪呱口服含水制剂在7.2-7.8的PH范围内味道改善了。因此，当一同使用组胺H2受体拮抗剂时由于它给制剂带来了附加的稳定性和可口性，本发明的使用具有另一益处，即使液体抗酸剂的PH维持在8.0以下而不破坏抗酸剂中和酸的能力。一种代表性的制剂是每剂量单位(如每5ml)包含约100ng-约400mg甲腈咪呱，或50mg-约150mg雷尼替丁或10mg-40mg法莫替丁。代表性的是组胺H2受体拮抗剂用作自由基质，或者呈生理学上可接受的盐的形式，如雷尼替丁的盐酸盐。
本发明的组合物可以按单位剂量形式给药，例如每天1-4次。剂量根据所使用的活性剂、治疗的疾病以及患者的年龄和体重而确定。代表性的剂量包括约5-30ml制剂，它包括为达到所需要的中和酸的效果所选择的抗酸剂的量。碳酸钙的适合的剂量范围是200mg-2.0g。
本发明的液体组合物为水悬浮液，它包括活性成分知药学上可接受的赋形剂，这种赋形剂特别见于口服水悬浮液中。这些赋形剂可以是合适的悬浮剂，例如，藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、***树胶、合成生物聚合胶、刺槐豆胶和纤维素衍生物如羧基甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素或其混合物。也可包括分散剂或湿润剂，如脱水山梨(糖)醇酯或卵磷脂、防胶凝添加剂、表面调节剂、含水或不含水载体如山梨(糖)醇溶液、乙醇或分馏植物油，或稀释剂。
此组合物也可适当地含有调味剂、着色剂和/或增甜剂。适合的调味剂包括水果香料、薄荷、甘草或气泡胶香料。增甜剂可以是大块增甜剂如糖(比如蔗糖或果糖)或多元醇(比如麦芽糖醇、山梨(糖)醇)和/或强增甜剂如糖精、阿司帕坦或乙酰舒泛K。
除了三酯或双酯缓冲剂如三醋精外，此组合物也可包括其它缓冲剂和缓冲盐例如酒石酸或柠檬酸。
也可将其它活性剂加入制剂中。例如，也可加入抗气胀药、止痛药、止泻药、解痉剂或消泡剂如二甲硅油以及其它用于治疗胃肠道机能障碍的常用剂量的胃肠道药剂。
本发明的液体抗酸剂组合物可以根据药学工业中众所周知的常规技术制备。例如，如需要，可将抗酸剂、防腐剂和三醋精与适合的赋形剂混合，再分散在含水载体中。
如上所述，使用三酯或双酯缓冲剂以降低本发明抗酸剂组合物的PH，由于降低PH使防腐剂降解最少化，从而提供优越的防腐功效。使用三酯或双酯化合物如三醋精作为缓冲剂达到了上述目的但不破坏抗酸剂中和酸的能力。另外，由于防腐剂降解受到抑制，可以减少防腐剂的用量，由此改善了成品的味道。或者，如果不减少防腐剂的数量。则可延长产品的预期货架寿命。
为了进一步举例说明本发明及其优点，给出下列具体实施例，这些实施例仅仅是为了举例说明而不是用来限定本发明的范围。
                        实施例1
含三醋精的液体抗酸剂组合物
制备含下列成分的本发明的液体抗酸剂组合物：
   成分             mg/5ml    gms/100ml
碳酸钙，USP          400         8.0
净化水，USP          3975        79.5二甲硅油乳剂，30％USP    6.6         0.13山梨(糖)醇溶液，USP      1000.0      20合成生物聚合胶，NF       16.25       0.325微晶纤维素和羧基
甲基纤维素钠         5.0         0.1羟苯甲酸丁酯，NF       1.00        0.02对羟苯甲酸丙酯，NF     1.50        0.03
调味剂               25.0        0.50
糖精钠               1.425       0.0285
着色剂               0.055       0.0011
三醋精，USP          5.0         0.10
在一合适的制备容器如干净的不锈钢容器中加入山梨(糖)醇和水。然后加入微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠和二甲硅油。再加入碳酸钙混合15分钟。然后加入合成生物聚合胶混合30分钟。在一单独容器中，将调味剂、对羟苯甲酸烷基酯、红色颜料和三醋精混合直至对羟苯甲酸烷基酯溶解。
然后将单独容器中的组分加入制备容器中混合30分钟。然后在500psi·下使悬浮液均化，并在68℃进行巴氏杀菌，装入瓶中。
                        PH缓冲作用
在一定时间内测定实施例1、实施例1a和实施例1b组合物的PH，其中实施例1含5mg/5ml三醋精、实施例1a含25mg/5ml三醋精、实施例1b含25mg/5ml三醋精和25mg/5ml酒石酸，并与不含缓冲剂的对照组合物和含25mg/5ml酒石酸的对比组合物进行比较。结果如表1所示。
            表1实施例#  开始   10天  2周   3周   4周   5周   6周   7周对照    8.9对比    8.11  8.11  8.02  7.95  7.86  7.85实施例1a  7.8   7.69  7.63  7.52  7.32  7.21  7.17  7.15实施例1b  7.7   7.09  7.05  6.98  6.6   6.6   6.62  6.62实施例1c  7.36  6.85  6.83  6.75  6.71对照(不含缓冲剂)对比实施例(酒石酸25mg/5ml)实施例1a(三醋精5mg/5ml)实施例1b(三醋精25mg/5ml)实施例1c(酒石酸25mg/5ml+三醋精25mg/5ml)
前面的表证实了三醋精在一定的测定时间内对维持抗酸剂组合物在8.0以下是有效的。
                    中和酸的能力
隔4周后对实施例1和2进行抗酸剂组合物的中和酸能力(ANC)测定。结果表明ANC为7.99mEq/5ml。抗酸剂组合物的理论ANC为8mEq/5ml。因此，此结果表明三醋精缓冲剂对抗酸剂组合物的ANC影响极小。
                    防腐剂降解
测定本发明含水抗酸剂悬浮液中防腐剂对羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸丁酯的降解，并与不含缓冲剂的含水抗酸剂悬浮液和含25mg/5ml酒石酸的组合物进行比较。结果如表2所示。
             表2
       对羟苯甲酸烷基酯研究
       初始含量
       丙基％  丁基％   PH    ANC
        w/v    w/v对比1    96.3    98.1    8.32    8对比2    97.6    97.7    7.7     7.8实施例1  99.8    95.6    7.95    7.8实施例2  97      98.9    7.44    8对比1-(对比例1)-1.75mg酒石酸对比2-(对比例2)-25mg酒石酸实施例1-5mg三醋精实施例2-25mg三醋精
        一个月温度40℃
        丙基％  丁基％    PH
对比1    78.5    77.3     8.4
对比2    87.1    83.3     7.7
实施例1  93.9    92       7.45
实施例2  95.9    92       6.98
表2所示的上述结果表明，一个月时与含酒石酸缓冲剂的组合物相比，本发明的抗酸剂悬浮液能减少防腐剂的降解。
       实施例2
含碳酸钙和雷尼替丁的制剂
                  mg/5ml盐酸雷尼替丁          83.00(相当于75mg雷尼替丁)CaCO3粉剂            400.00二甲硅油(30％乳剂)    6.600山梨(糖)醇(70％溶液)     1000.000合成生物聚合胶           16.2去离子水                 3900.000三醋精，USP              25.000调味剂                   25.000糖精钠                   1.425对羟苯甲酸丙酯NF         1.500羟苯甲酸丁酯NF           1.500
                     5383.275
将500.0g去离子水和200g.70％山梨(糖)醇溶液放在装有IKA混合器的1.5升容器中。随着搅拌器处于高速状态，加入CaCo3粉剂。当CaCo3完全分散时在混合物中加入3.25g合成生物聚合胶。继续混合直至所有胶溶解。接着同样在高速搅拌下将1.32g二甲硅油乳剂加入容器中。一旦二甲硅油乳剂完全分散就按顺序加入下列成分：1.68g盐酸雷尼替丁，0.3g羟苯甲酸丁酯，0.3g对羟苯甲酸丙酯，5.0g调味剂，0.285g糖精钠，5.0g三醋精，最后加280g去离子水。
然后将悬浮液搅匀并进行巴氏杀菌，装入塑料瓶中。
                  实施例3
         含二醋精的液体抗酸剂组合物
根据实施例1制备本发明的液体抗酸剂组合物，用25mg/5ml二醋精代替实施例1所用的三醋精。
                  实施例4
       含柠檬酸三乙酯的液体抗酸剂组合物
根据实施例1制备本发明的液体抗酸剂组合物，用25mg/5ml柠檬酸三乙酯代替实施例1所用的三醋精。
                PH缓冲作用
在一定时间内测定含25mg/5ml二醋精和25mg/5ml柠檬酸三乙酯的实施例3和4的组合物的PH，并与不合缓冲剂的对照组合物进行比较。结果如表2所示。
                表2缓冲剂        初始PH      1月时PH    2月时PH对照**         9.1         9.1        9.1三醋精          8.0         6.8        6.8二醋精          7.9         6.9        6.8柠檬酸三乙酯    8.0         7.0        6.9**对照由8g碳酸钙(400mg/5ml)和92g净化水组成。其它三组使用同样的基质。表2所示的数据表明，在测定时间内，含二醋精和柠檬酸三乙酯的混合物的PH对维持抗酸剂组合物的PH在8.0以下有效，这与实施例1的三醋精相似。

Claims (19)

1、一种液体抗酸剂，它在一种含水载体中包含有效数量的一种或多种中和酸的化合物、一种防腐剂、一种三酯或双酯缓冲剂，还可以选择性地包含一种或多种其它药学上可接受的添加剂，其中液体制剂的PH小于8.0。
2、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，它包括200mg-2000mg/5ml中和酸的化合物，1mg-5mg/5ml防腐剂和2mg-100mg/5ml三酯或双酯缓冲剂。
3、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，其中终产品的PH在6-7.5范围内。
4、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，其中中和酸的化合物为碳酸钙。
5、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，其中中和酸的化合物选自碳酸钙、碳酸镁和三硅酸镁及其混合物。
6、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，其中防腐剂选自对羟基苯甲酸的烷基酯。
7、根据权利要求6的一种液体抗酸剂，其中防腐剂选自羟苯甲酸丁酯、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。
8、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，它包括5-25mg/5ml三醋精。
9、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，它包括5-25mg/5ml二醋精。
10、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，它包括5-25mg/5ml柠檬酸三乙酯。
11、根据权利要求1的一种液体抗酸剂，它还包括一种药学上有效量的组胺H2受体拮抗剂。
12、根据权利要求11的一种液体抗酸剂，其中组胺H2受体拮抗剂选自甲腈咪呱、雷尼替丁、尼唑替丁和法莫替丁。
13、根据权利要求12的一种液体抗酸剂，其每剂量单位含有100mg-约400mg甲腈咪呱。
14、根据权利要求12的一种液体抗酸剂，其每剂量单位含有50mg-约150mg雷尼替丁。
15、根据权利要求12的一种液体抗酸剂，其每5ml含有5mg-40mg法莫替丁。
16、一种治疗人类胃肠道疾病的方法，其中需要中和酸，此方法包括给上述人使用有效量的权利要求1的液体抗酸剂组合物。
17、一种治疗人类胃肠道疾病的方法，其中需要中和酸，它包括给上述人使用有效量的权利要求11的液体抗酸剂组合物。
18、根据权利要求16的一种方法，其中胃肠道疾病选自由胃酸过多性消化不良、胃灼热、消化不良、酸性胃和消化性食管炎组成的疾病组。
19、一种增强液体抗酸剂组合物中防腐剂的作用的方法，它是通过加入一种三酯或双酯缓冲剂将组合物的PH维持在8.0以下。
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