CN1434805A - 选择性神经激肽拮抗剂 - Google Patents

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施能扬
徐和健
G·A·赖查德
S·帕利瓦尔
D·J·布利辛
J·J·皮温斯基
肖冬
陈骁
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Abstract

由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2是任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；X1为－O－、－S－、－SO－、－SO2－、－NR12－、－NCOR12－或－NR12SO2R15－；(a)选自(b)、(c)、(d)和(e)；X2为－O－、－S－或－NR5－；Y为＝O、＝S或＝NR11；Y1为H、C1－C6烷基、－NR17R13、－SCH3、R19－芳基(CH2)n6－、R19－杂芳基－(CH2)n6－、－(CH2)n6－杂环烷基、－(C1－C3)烷基－NH－C(O)O(C1－C6)烷基或－NHC(O)R15；R1、R2、R3和R7为H、烷基、环烷基、－CHF2、－CH2F或－CF3；或R1和R2与它们所连接的碳一起形成一个亚烷基环；或R1和R2一起为＝O；R6为R7或－OH；其余变量如说明书中定义。用所述化合物治疗对用神经激肽拮抗剂治疗敏感的疾病的方法。还公开了包含有效量的权利要求1的化合物、至少一种药学上可接受的载体，并结合有效量的选择性血清素再吸收抑制剂的药物组合物。

Description

选择性神经激肽拮抗剂
发明背景
本发明涉及用作速激肽受体的拮抗剂，特别是用作神经肽神经激肽-1受体(NK1)的拮抗剂的一类取代环状脲及其衍生物。
神经激肽受体发现于哺乳动物的神经***、循环***以及末稍组织中，因此参与了各种生物过程。因此希望神经激肽受体拮抗剂可用于以下各种哺乳动物病症的治疗或预防中，如呼吸疾病如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏、咳嗽、支气管痉挛；炎性疾病如关节炎和牛皮癣；皮肤病如特应性皮炎和接触性皮炎；眼病如视网膜炎、眼内高压和白内障；成瘾如酒精依赖和精神作用物质滥用；与紧张相关的障碍如创伤后精神紧张性障碍；强迫性障碍；进食障碍如贪食症(bulemia)、神经性厌食症和过食障碍(binge eatingdisorders)；躁狂；经前期综合症；中枢神经***疾病如焦虑、泛化性焦虑症、恐慌病、恐怖症、双相性精神障碍症、偏头痛、癫痫、痛觉、呕吐、抑郁、精神病、精神***症、早老性痴呆、与AIDs相关的痴呆和Towne疾病；胃肠疾病如Crohn病和结肠炎；恶心；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维组织形成障碍；肥胖；II型糖尿病；与疼痛相关的障碍如神经痛、术后疼痛、头痛和慢性疼痛综合症；以及生殖泌尿障碍如间质性膀胱炎和尿失禁。
更具体地说，已经报道了NK1受体参与微脉管渗漏和粘液分泌，因此NK1受体拮抗剂在哮喘、呕吐、恶心、抑郁、焦虑、咳嗽、疼痛和偏头痛的治疗和预防中特别有用。
发明概述
本发明的化合物由式I
Figure A0081892400101
或其药学上可接受的盐表示，其中Ar1和Ar2独立选自R17-杂芳基和
Figure A0081892400102
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
R1、R2、R3和R7各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3)烷基、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2与它们所连接的碳一起形成一个C3-C6亚烷基环；或当X1为-O-、-S-或-NR12-时，R1和R2一起为＝O；
各R6独立选自H、C1-C6烷基、-OR13或-SR12；
n为1-4，如果n大于1，则R6和R7在各碳原子上可以相同或不同；
Figure A0081892400103
选自
X2为-O-、-S-或-NR5-；
Y为＝O、＝S或＝NR11；
Y1为H、C1-C6烷基、-NR17R13、-SCH3、R19-芳基(CH2)n6-、R19-杂芳基-(CH2)n6-、-(CH2)n6-杂环烷基、-(C1-C3)烷基-NH-C(O)O(C1-C6)烷基或-NHC(O)R15；
R5为H或-(CH2)n1-G，其中n1为0-5，G为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、R19-芳基、R19-杂芳基，或当n1为0时，R5也可以为-C(O)R13或-C(S)R13；条件是当n1＝0时，G不为H；
X为-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-或-CR12F-；
R8、R9和R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、R16-芳基和R19-杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-NO2、-CN、OH、-OR12、-O(CH2)n6R12、-(C1-C3)烷基-C(O)NHR12、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基(CH2)n6-；
R4和R12各自独立选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基-(CH2)n6-；或R13和R14一起为C3-C6亚烷基，并且与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R13和R14形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；
R15为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CF3；
R16为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和-CF3的取代基；
R17为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；
R18为H、C1-C6烷基或-P(O)(OH)2；
R19为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15的取代基；
R20为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；
R21和R22独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或R21和R22一起为C3-C6亚烷基，并与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R21和R22形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；
R23、R24、R25和R26为H、C1-C6烷基，并且可以一起作为＝O；当n5＝0，并且R25和R26＝氢时，X不为O、N、S；
n3和n4独立为1-5，条件是n3和n4的总和为2-6；
n5独立为0-2；
n6独立为0-3；和
q和r独立为1或2。
优选的是式I中R4和R7各为氢的化合物。同样优选的是式I中R1和R3各为氢的化合物。还优选的是式I中R1、R3、R4和R7各为氢的化合物。R6优选为H或-OH。X1优选为-O-或-NR12-。Ar1和Ar2分别优选为R8、R9、R10-苯基，其中对R8、R9和R10进行独立选择。Y优选＝O，n优选1或2。当Y为＝O时，X2优选为-NR5-。更优选的是式I中Q为-X2-C(＝Y)-NR4-(即在Q的定义中的所示第一个结构)，R1、R3、R4和R7各为H；R6为H或-OH；X1为-O-或-NR12-；Ar1和Ar2各为R8、R9、R10-苯基；Y为＝O和X2为-NR5-；n为1或2；R5为H或-(CH2)n1-G，当n1＝0时G不为H；R19-芳基或R19-杂芳基的化合物。最优选的是式I中R5为H的化合物。
本发明还涉及式I的化合物在治疗下述疾病中的用途，所述疾病如呼吸疾病如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏、咳嗽、支气管痉挛；炎性疾病如关节炎和牛皮癣；皮肤病如特异性皮炎和接触性皮炎；眼病如视网膜炎、眼内高压和白内障；成瘾如酒精依赖和精神作用物质滥用；与紧张相关的障碍如创伤后精神紧张性障碍；强迫性障碍；进食障碍如贪食症、神经性厌食症和过食障碍；躁狂；经前期综合症；中枢神经***疾病如焦虑、泛化性焦虑症、恐慌病、恐怖症、双相性精神障碍症、偏头痛、癫痫、痛觉、呕吐、抑郁、精神病、精神***症、早老性痴呆、与AIDs相关的痴呆和Towne疾病；胃肠疾病如Crohn病和结肠炎；恶心；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维组织形成障碍；肥胖；II型糖尿病；与疼痛相关的障碍如神经痛、术后疼痛、头痛和慢性疼痛综合症；以及生殖泌尿障碍如间质性膀胱炎和尿失禁。考虑用以治疗哺乳动物，包括人类和人类以外的哺乳动物。
本发明还涉及用于在哺乳动物中拮抗P物质在其受体部位的作用的方法或用于在哺乳动物中阻断神经激肽-1受体的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给服有效拮抗P物质在其受体部位的作用的量的式I化合物。
另一方面，本发明涉及一种含在药学上可接受载体中的式I化合物的药物组合物。本发明也涉及所述药物组合物在治疗上述哺乳动物疾病中的用途。
本发明的化合物可以和选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)结合，即本发明的化合物可以在药物组合物中与SSRI结合，或本发明的化合物可以与SSRI一起给药。
已知有许多化学物质可以通过抑制神经释放的血清素的突触前再积累来改变血清素的突触可利用性。具有代表性的SSRI包括但不限于：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林(sertaline)，和它们的药学上可接受的盐。也可以容易地对其它化合物进行评价以确定它们选择性抑制血清素再吸收的能力。
另一方面，本发明涉及治疗上述疾病和症状的方法，所述方法包括给服有效量的与上述SSRI结合的式I的NK1拮抗剂。
另一方面，本发明涉及治疗上述疾病和症状的方法，所述方法包括给服有效量的与选自氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林以及它们的药学上可接受的盐的SSRI结合的式I的NK1拮抗剂。
另一方面，本发明涉及治疗呕吐、抑郁症、焦虑和咳嗽的方法，所述方法包括给服有效量的与上述SSRI结合的式I的NK1拮抗剂。
在将本发明的NK1拮抗剂(式I的化合物)与上述SSRI联合给药的本发明方法中，式I的化合物和SSRI可以同时给药、连续给药(在相对短的时间间隔内相继给药)，或顺序给药(首先给服一种，一段时间以后给服另一种)。通常，当拮抗剂以连续或顺序方式给药时，首先给服本发明的NK1拮抗剂(式I的化合物)。
优选的是式Ia和Ib的化合物：其中R8为H或卤素；R2为H、-CH3或-CH2OH；R6为H或-OH；R5选自氢和如下的式-(CH2)n1-G的基团：-(CH2)n1-R19-杂芳基，
Figure A0081892400153
或-(CH2)n1-G’，其中n1为2-4，G’为H、-OH、-OCH3-、-OEt、-O(i-Pr)、-O-环丙基，或-CONR13R14，其中R13和R14独立选自H、-CH3、Et、i-Pr或环丙基(Et是乙基，i-Pr为异丙基)。
同样优选的是式Ic和Id的化合物
Figure A0081892400155
其中X1为-O-、-NH-、-N(CH3)-或-N(COCH3)-；R8为H或卤素；R2为H、-CH3或-CH2OH；R9为-OCF3或5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基；R6为H或-OH；R12为-CH3或环丙基；R5选自氢和上述结构Ia和Ib所示的式-(CH2)n1-G的基团。
优选的本发明化合物为实施例2、61、79a、79b、92、93、126、127、128、129、165a、165b、166a和166b的化合物。本发明详述
本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基链。“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基链，同样，低级烷氧基指1-6个碳原子的烷氧基链。
“环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。
“芳基”指苯基、萘基、茚基、四氢化萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基或芴基。R16-芳基和R19-芳基指其中可取代的环碳原子具有R16或R19取代基的这些基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
“杂芳基”指含1-4个独立选自-O-、-S-、-N＝和-NH-的杂原子的5至10员的单个或苯并稠合芳环，条件是所述环不包括相邻的氧和/或硫原子。单环杂芳基的例子有呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基和三嗪基。苯并稠合杂芳基的例子有苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、吲哚基和喹啉基。也包括含氮的氮氧化物杂芳基。考虑了所有位置的异构体，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，当R4或R5为杂芳基时，它可以通过一个环碳或环氮连接到“-Q-”基团的氮原子上。R19-杂芳基指其中可取代的环碳原子具有R19取代基的这些基团。当R8、R9或R10为杂芳基时，优选四唑基被H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-CF3、-SO2-(C1-C6烷基)或-OCF3取代。
“杂环烷基”指含1-3个独立选自-O-、-S-和-NR21-的杂原子的4至7员饱和环，其中R21为H或C1-C6烷基，剩下的成环原子为碳。当杂环含多于一个的杂原子时，在邻近氧原子、邻近硫原子或三个连续的杂原子的位置没有形成环。杂环的例子有四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
在上述定义中，当描述变量R1至R26独立选自一组取代基时，我们是指R1、R2、R3等独立选择，而且在分子中R8例如出现多次时，对其每次出现进行独立选择(例如，如果X1为-NR12-，其中R12为氢，G可以是-COOR12，其中R12为甲基)。同样，R8、R9和R10可以独立选自一组取代基，在R8、R9或R10中多于1个不为氢时，所述取代基独立选择；本领域技术人员将认识到取代基的大小和特性将影响可以存在的取代基的数目。
“Q”基团总是和所示分子的剩余部分连接，即它们左右都连接，其中-X2-或-NR5-被连接在R6和R7所连接的碳上，-NR4-总是连接在Ar1所连接的碳上。
式I化合物可以具有至少一个不对称的碳原子，所有的异构体，包括非对映异构体、对映异构体和内旋异构体均考虑为是本发明的一部分。本发明包括纯净形式和混合物形式(包括外消旋混合物)的d和I异构体。异构体可以用传统的技术，通过使旋光纯或富有旋光性的原料反应或通过分离式I化合物的异构体制备。
本领域技术人员将认识到对于式I的一些化合物来说，一种异构体将比其它异构体显示出更大的药理学活性。
本发明的具有氨基的化合物可以与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。用于形成盐的适合的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。所述盐通过使游离碱形式与足量的产生盐所需的酸接触来制备。所述游离碱形式可以通过用适当的稀碱水溶液如稀碳酸氢钠水溶液处理所述盐而再生。所述游离碱形式在某些物理性能上稍微不同于它的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明的目的来说，所述盐是它的游离碱形式的另一种等价物。
本发明的某些酸性化合物(例如那些具有羧基的化合物)与无机和有机碱形成药学上可接受的盐。这些盐的例子有钠、钾、钙、铝、金和银盐。也包括和药学上可接受的胺，如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
式I的化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备。典型的步骤如下所述，而技术人员会认识到可以使用其它的步骤，而且可以对所述步骤进行适当修改来制备在式I的范围之内的其它化合物。方法1：
式I中X1为-O-或-S-，n为1的化合物可以通过如下方法制备。
Figure A0081892400181
通过与醇(4)的活性衍生物(1)反应将醇(3)转化为酮(2)，醇(3)中Ar1和R3如上定义，醇(4)中Ar2、R1和R2如上定义。
当R1、R2和R3分别为氢时，该反应是最有利的，但依据离去基团L的不同，如果R1、R2或R3为C1-C6烷基，反应也可以有效进行。离去基团L的一个选择为CF3SO2-(三氟甲磺酸根)，但其它如Br或I也可以满足要求。使用的碱可以改变，但优选受阻非亲核类型的碱，例如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶。
其中L为三氟甲磺酸根的烷基化剂(3a)可以使用三氟甲磺酸酐由醇型原料(4)制备，同样受阻的非亲核碱也用于烷基化反应。
酮(2)可以用来制备其中n为1，X2为-NR5-和Y为＝O(5)的化合物。(2)与金属氰化物(如KCN)和(NH4)2CO3的反应导致乙内酰脲的形成，这是一种有机合成领域的技术人员熟知的方法：
虽然也可以使用其它的方法，但是作为优选的方法，酰胺羰基(不是脲羰基)的选择性还原可以通过使用氢化铝锂(LAH)和AlCl3的混合物来完成，如在醚或THF中、在室温或高于室温至最高可达溶液的沸点下使用LAH。
反应产生其中R4和R5都为H的本发明化合物。取代基R5的引入可以相对选择地进行，尽管在某些情况下第二取代基R4(在此情况下R4＝R5)可以被同时引入。在(5)的氮原子上的这种取代反应可以使用用于这种转变的多组条件的一种来完成，如使用有机碱，如三乙胺或Hunig’s碱(二-异丙基乙胺)和适当的烷基化剂L-R5来完成。
在K2CO3和催化量的碘化四正丁基铵的存在下，乙内酰脲(5)和对甲氧基苄基氯在丙酮中的反应产生衍生物(5A)，可以通过使用温和的还原条件容易地将该衍生物(5A)还原为醇(5B)的混合物。适当的试剂为在0-30℃下在THF中的LAH，时间为1-6小时。
Figure A0081892400192
随后可以在中性溶剂中，优选CH3CN/水混合物使用Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)来除去PMB保护基团。手性醇的混合物通常可以通过手性HPLC，优选在一个碳水化合物基柱中，如一个Daicel Chiracel或Chiralpak系列柱中分离和纯化。
方法2：
式I中X1为-O-或-S-，Y为＝O或＝S的化合物可以通过下面的方法来制备。
酮(2)也可以通过下述顺序的反应制得。可以通过强碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂等将醇(1)转化为它的醇盐阴离子，之后在惰性溶剂如THF中，与碘代酸(7)的N，O-二甲基酰胺反应产生(8)，这种产物被称为“Weinreb酰胺”。
Ar1的有机金属衍生物(9)的加入导致酮(2)的形成。适合的有机金属试剂包括格利雅(M为Mg)或锂试剂。适用于该反应的介质包括中性、非活性溶剂，如醚或THF。
(8)+Ar1-M→(2)
    (9)
酮(2)可以接着和三甲代甲硅烷基氰化物在路易斯酸催化剂如ZnI2的存在下反应，随后在环境温度下用饱和NH3CH3OH处理产生可以在中性溶剂如THF中被强氢化物还原剂如LAH直接还原为二胺(10)的中间体。
二胺(10)和已知的在位于恰当位置的两个胺之间引入羰基的试剂反应形成本发明的化合物环状脲(5)。这些试剂的例子有COCl2、羰基二咪唑和氯甲酸甲酯或乙酯。随后的通过引入R4和R5基团的改性可以如在方法1中所述进行。
上述反应也可以通过使用与上面所示的醇(4)相应的硫醇来制备其中X1为-S-的本发明化合物。此外，已知的在两个适当排列的氮原子之间引入-C(＝S)-官能团的试剂(如硫代羰基二咪唑)也可以用来制备其中Y为＝S的化合物。
化合物如10A的另一个用途是向本发明的化合物中引入胍官能团。(10A)与CH3I在中性溶剂如CH3CN、THF或它们两者的混合物中反应，产生S-甲基衍生物(10B)，该衍生物随后可以和胺、R11-NH2反应生成胍(10C)或互变异构体。
Figure A0081892400211
二胺(10)对于制备其中X2为-NR5-的本发明产物来说也是有用的中间体。通过还原胺化的方法使用R5的醛或酮前体引入基团R5(也称为胺(10))的还原烷基化)。这个方法的条件为基团R5不可以在与氮原子相邻的位置含季碳原子。它也不能是H，还不能是某些其它R5的定义，例如，当G为-OH、-SO2R13或-NR13R14等时，n1不能为0。为了描述本方法，将使用原料(10D)。在适当的还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠特别适合此反应)存在下，通过在中性溶剂如1，2-二氯乙烷中使(10)与(10D)反应，并进行常规的后处理，形成产物(10E)(R5为-(CH2)n1-G，其中n1为0，G为
Figure A0081892400221
其中n3＝n4＝2，X＝0：
Figure A0081892400222
依据反应物的不同，在这个反应中也可以形成不同量的异构结构(10F)(见上面)。它可以通过常规的色谱法从(10E)中分离，并且如上所述进行反应，生成其中R4(而不是R5)为所引入的取代基的本发明化合物。
和R5基团的其它前体的反应也是可能的，这对于在有机和药物化学领域的技术人员来说是显而易见的。可以通过直接环化进行(10E)的闭环，以形成本发明的许多Q基团(其中存在R5基团，Y为＝O或＝S)，或者其中Y为＝N-R5的化合物可以通过前述的合成(10C)的反应顺序制备。
二胺(10)的另一个用途是制备其中Y1为如上述定义(除了它不是-NH2、-NHCH3或-SCH3外)的本发明化合物。可以用羧酸Y1-CO2H在高沸点的中性溶剂如甲苯中加热二胺(10)以产生本发明的脒(10G)：
Figure A0081892400223
方法3：
醇(3)可以和氧-取代的羟胺衍生物，优选甲氧基胺反应生成肟衍生物(11)。将肟转化为醇盐可以用强碱如NaH在非羟基溶剂如THF中进行。这个阴离子和取代的烷基卤(12)(其中卤素优选为I或Br)的反应产生肟-醚(13)。
肟-醚(13)在酸性条件下(例如使用6N HCl在高温下保持5-50小时)的开裂导致酮(2)的分离。
(2)的进一步加工可以如方法1中所述进行。
方法4：
式I中X1为-O-，n为2-4的化合物可以通过下面的方法来制备(在式中仅显示R6，但R6和R7都可以存在)。
二保护的芳基甘氨酸酯如(14)(其中“Prot”是保护基，优选苄基，“E”为酯基，优选甲基或乙基)可以在醚溶剂如THF中在约-78℃的温度下用强碱如二异丙基氨基锂转化为它的阴离子。所述阴离子与卤-腈(15)的反应(其中“卤素”优选为I)在-78℃至0℃之间的温度下生成受保护的中间体(16)。
Figure A0081892400232
同时使用强氢化物还原剂如LAH，在惰性溶剂如THF中，在约-78℃至0℃之间的温度下进行的酯和腈的还原反应产生氨基醇(17)。
Figure A0081892400241
在标准条件下(例如如果“Prot”为苄基，则为20％在活性炭上的Pd(OH)2的甲醇溶液)除去保护基团产生二胺醇(18)，可以使用一种已知的在两个适当排列的氮原子之间引入C＝O、C＝S或-SO2-基团的试剂(例如COCl2、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑等)使其环化以产生(19)。
Figure A0081892400242
其中＝Y为＝O或＝S；硫脲可以以类似的方式来制备。
醇(19)可以通过单阴离子(使用强碱如NaH制备)与苄基卤在Ag2O存在下反应转化为本发明的化合物(20)。“卤素”如上定义，溶剂优选极性、非羟基溶剂如DMF。
Figure A0081892400243
随后可以如方法1中所述通过引入R4和R5基团进行改性。
方法4a：
上面的中间体(17)也可以经其二-BOC保护的衍生物(21)转化为本发明的化合物。
在(BOC)2O存在下，通过氢解作用除去最初的保护基团(如果它们是苄基或类似物)产生二-BOC衍生物(21)。
Figure A0081892400251
这些中间体可以通过与芳基卤(23)，优选芳基溴或芳基碘的反应转化为醚(22)。使用氧化银(Ag2O)作为催化剂，最好存在碱。
在标准条件(例如HCl/醚)下除去BOC保护基团产生二胺，该二胺可以使用与方法2中描述的相同的试剂如COCl2、羰基二咪唑、磺酰二咪唑等环化为本发明的化合物。
方法5：
其中X1为一个含氮基团的本发明化合物可以由氨基酮衍生物(10G)合成，所述氨基酮衍生物中一些可以买到，而另一些可通过已知的文献技术合成。(10G)中氨基的保护(例如作为其BOC衍生物)使得可以利用乙内酰脲形成反应来产生中间体(10H)，其中“Prot”为先前引入的保护基团如BOC：
Figure A0081892400253
如先前所述，一个羰基的还原优先使用LiALH4/AlCl3混合试剂，然后通过适当的方法(如果保护基是BOC，则如CF3CO2H或HCl)除去保护基生成胺(10I)。
胺基和醛或酮(10J)的还原烷基化反应生成胺(10K)，所述反应在前述用于这个转化的条件下(使用三乙酰基硼氢化钠)进行或采用许多已公开的方法中的一种来进行(例如使用硼氢化钠的醇溶液)，所得的胺(10K)可以通过本领域已知的反应进一步改性，产生本发明的其它化合物(10L)和(10M)。
不参与上述过程的活性基团在所述反应过程中可以采用常规保护基团(能够在反应后通过标准方法除去)保护。下表1列出了一些典型的保护基：
                     表1 为了由本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5-约95％的活性成分。适合的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可被用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的例子和各种组合物的制备方法可参见A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。可以提及的例子有：用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液；或者加入了甜味剂和遮光剂的口服溶液、悬浮液和乳剂。液体形式的制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体如惰性压缩气体(例如氮气)结合。
也包括那些在使用之前立刻转化为用于口服或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物也可经皮传递。经皮组合物可以采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳状液的形式，并且可以被包括在对于该目的来说是本领域常规的基质或贮藏型经皮贴附剂中。
优选所述化合物为口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此剂型中，制剂被细分为含适当数量活性组分，如达到所需目的的有效量的合适大小的单位剂量。
根据具体应用情况，用于治疗呼吸疾病；炎性疾病；皮肤病症；眼病；成瘾；与紧张相关的障碍；强迫性障碍；进食障碍；躁狂；经前期综合征；中枢神经***疾病；胃肠疾病；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维组织形成障碍；肥胖；II型糖尿病；与疼痛相关的障碍；以及生殖泌尿障碍的制剂的单位剂量中活性化合物的数量可以在约1mg-约1500mg，优选约50mg-约500mg，更优选约20mg-约200mg之间改变或调整。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和被治疗病症的严重程度而改变。对于具体情况下适当的给药方案的确定在本领域技术范围内。为了方便起见，总日剂量可以在所需的天数内被分成多份给药。
给服本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的数量和频率将根据主治临床医生在考虑如患者的年龄、症状和体重以及被治疗症状的严重程度等因素后的诊断来调整。通常推荐用于口服的日给药方案为约1mg/天-约1500mg/天，分为两份至四份。
如下为制备式I化合物的实施例。本文中使用的RT为室温，Me为甲基，Bu为丁基，Br为溴，Ac为乙酰基，Et为乙基，Ph为苯基，THF为四氢呋喃，EtOAc为乙酸乙酯，Et2O为***，LAH为氢化铝锂，CDI为1，1-羰基二咪唑；HOBT为羟基苯并***；DEC为1，2-二乙氨基乙基氯；TFA为三氟乙酸；Et3N为三乙胺，MTBE为叔丁基甲基醚；DAST为三氟二乙氨基硫。
                         实施例1
Figure A0081892400291
方法1：
步骤1：
Figure A0081892400292
向2-氯-N-甲基乙酰胺98％(10.4g，74mmol)的丙酮(120ml)溶液中加入NaI(12.2g，81.4mmol)。将烧瓶用氮气充填并用铝箔覆盖。在室温下搅拌30小时以后，将反应混合物过滤。将滤液在真空下浓缩得到深褐色油状物。在下一步骤中不经进一步纯化直接使用所述粗产物。
步骤2：
Figure A0081892400293
向在0℃的3，5-双(三氟甲基)苯甲醇(18.06g，74mmol)的无水THF(140ml)***液中缓慢加入固体KN(TMS)2(16.24g，81.4mmol)。将该反应物在0℃保持1小时。将2的无水THF溶液(60ml)逐滴加入到所述***液中。将反应在氮气气氛下逐渐升至室温过夜。用饱和NH4Cl猝灭之后，用1N HCl将反应物调整至轻微酸性，用EtOAc(200ml×4)萃取。用盐水(200ml×2)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将粗产物通过快速层析(用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化得到3的油状物(12.3g，35.6mmol，收率48％)。
步骤3：
向在75℃下的3(12.2g，35.34mmol)的无水THF(150ml)***液中逐滴加入苯基锂(22.58ml，40.64mmol)。将反应混合物在低温下保持1.5小时，然后移去冷浴，使反应在氮气保护下升至室温。将反应物放在冰-水浴中冷却，使用滴液漏斗用饱和NH4Cl溶液(200ml)猝灭反应，然后用1N HCl将水溶液中和至PH值约7。搅拌15分钟以后，将所得混合物用EtOAc(200ml×4)萃取。将EtOAc萃取物合并，用盐水(200ml×2)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到褐色油状物。将所得粗产物通过快速硅胶层析(用15％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到化合物4(10.7g，28.44mmol)，收率约80％。FAB MS[M+1]+263.1。
步骤4：
Figure A0081892400302
将三甲基甲硅烷基氰化物(0.92ml，6.9mmol)加入到装有4(2.0g，5.52mmol)的CH2Cl2(11ml)溶液的烧瓶中，用水浴冷却，然后加入ZnI2(88mg，0.276mmol)。反应在1小时内完成。将不溶的ZnI2过滤掉，用CH2Cl2漂洗。将溶剂蒸发得到淡黄色油状物的粗产物，在下一步骤中使用。
Figure A0081892400311
将粗产物5用饱和NH3-CH3OH(10ml)处理，在45℃和氮气下在油浴中加热。加热2小时以后，将固体过滤掉，将滤液浓缩得到5a。
在氮气保护下通过加料漏斗向在-78℃的LAH(0.84g，22mmol)的无水Et2O(40ml)悬浮液中加入5a的无水Et2O(40ml)悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成以后加入Et2O(250ml)。用饱和Na2SO4溶液猝灭反应，并搅拌2小时。将固体过滤掉，滤液用MgSO4干燥，再次过滤并用4M HCl的二噁烷(3ml)溶液处理。将所有的挥发性溶剂蒸发得到粗产物，将其在Biotage cartiledge(用7.5％NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2(92.5％)溶液洗脱)上进一步纯化，得到6的油状物。FAB MS[M+1]+393.1。
步骤5：
向6(0.155g，0.395mmol)的无水THF(12ml)溶液中加入3分子筛(200mg)和1，1′-羰基二咪唑(76.6mg，0.474mmol)。在氮气下将混合物在室温下搅拌过夜。用200ml EtOAc稀释，将反应混合物用盐水(100ml×2)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过快速层析(用5％NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2(95％)溶液洗脱)纯化所得粗产物，得到题述化合物固体，收率为97％。FAB MS[M+1]+419.1。方法2：
步骤1：
将3，5-双(三氟甲基)苯甲醇(39.9g，0.163mol)和2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶(68.56g，0.33mol)的混合物放在2升的3颈烧瓶中，真空干燥过夜。向该绿色混合物中加入无水CH2Cl2(600ml)(用水浴冷却)，然后在氮气气氛下通过滴液漏斗缓慢加入三氟甲基甲磺酸酐(50g，0.177mol)。在室温下搅拌4小时以后，在氮气下通过滴液漏斗缓慢加入2-羟基-乙酰苯(20.36g，0.149mol)的无水CH2Cl2(120ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5天，然后将固体过滤掉。将滤液用盐水(200ml×3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到深褐色油状物，将其用快速硅胶(1Kg)(用10％的EtOAc/己烷洗脱)纯化。得到化合物4的固体(39.63g，0.11mol，收率74％)。
步骤2：
在氮气气氛下将化合物4(39.5g，109mmol)、KCN(10.64g，163mmol)和(NH4)2CO3(37.47g，380mmol)在50％EtOH/H2O中的混合物在60℃的油浴中加热22小时。冷却以后，加入冰-水(780ml)，将混合物搅拌1小时。将白色固体过滤并用水漂洗。将所述固体从热二氯乙烷中结晶。得到纯化合物7的白色固体(39g，90mmol，83％)。
在氮气气氛下向装有AlCl3(24.6g，186mmol)的1升圆底烧瓶(用冰-水浴冷却)中缓慢加入1M LAH的Et2O(140ml，140mmol)溶液。在0℃搅拌10分钟后，将化合物7(20g，46.2mmol)的无水THF(170ml)溶液缓慢加入到LAH-AlCl3混合物中。逐渐升至室温，并在室温下搅拌3天。完成以后，将所得反应混合物用THF(200ml)稀释，用饱和Na2SO4和3N NaOH分解过量的LAH。将所述混合物在室温下搅拌1小时，通过硅藻土填料将固体过滤掉。将滤液用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到题述化合物的泡沫，将其在快速硅胶(用3.5％的(1∶9)NH4OH/CH3OH的CH2Cl2(96.5％)溶液洗脱)上纯化，得到纯题述化合物的固体(16g，40mmol，收率87％)。
通过使用ChiralPak AS(己烷/IPA(80∶20))或Chiralcel OD(CH3CN)柱在手性柱上将外消旋的题述化合物分离得到对映体A和对映体B(熔点138-140℃)。对映体B：HRMS相对于[M+1]的计算值：C19H17F6N2O2 419.1194，实测值：419.1190；C，H，N分析：计算值C，54.57；H，3.71；N，6.55；F，27.25，实测值：C 54.55；H，3.89；N，6.59；F，27.22；在CH3OH中的旋转[α]20 D＝-67.0°
                       实施例2
Figure A0081892400331
A部分：
步骤1：
Figure A0081892400341
将2-溴-4’-氟乙酰苯8(30g，0.1368mol)和HCOONa(59.2g，0.87mol)在85％EtOH(360ml)中的悬浮液加热至80℃ 5小时。冷却以后在氮气及在室温下搅拌过夜。通过蒸发掉EtOH停止反应，将残余物再溶解于盐水(500ml)中，用EtOAc(200ml×3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过用CH2Cl2、EtOAc和己烷研磨粗产物得到纯产物9的固体(18g，116mmol，收率85％)。
步骤2：
向9(5.0g，32.44mmol)在纯EtOH(50ml)中的悬浮液中加入3分子筛(0.8g)、CH3NH2·HCl(4.146g，48.67mmol)和Et3N(6.77ml，48.67mmol)。在氮气下将混合物加热至85℃ 2.5小时。将混合物冷却至室温，在减压条件下蒸发溶剂，将粗产物再溶解于EtOAc(350ml)中。用盐水(150ml×3)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干燥得到10的固体(13.5g，7.36mmol)，收率97％。
步骤3：
向10(12.0g，65.5mmol)的无水THF(60ml)(在冰-水浴中冷却)***液中加入60％NaH在矿物油(3.14g，78.61mmol)中的溶液。在室温下搅拌15分钟以后，用3，5-双(三氯甲基)苄基溴(13.62ml，72.05mmol)的THF(13.62ml)溶液处理黄色悬浮液。TLC显示反应在室温下1.5小时后完成。将溶剂蒸发，将残余物再溶解于EtOAc(200ml)中。将溶液用盐水(50ml×2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到11的油状物(26.5g，64.77mmol，收率98％)。FAB MS[M+1]+410.1。
步骤4：
向11(26g，63.55mmol)的二噁烷(116ml)溶液中加入6N HCl(378ml，2.268mol)。将混合物在100℃加热两天。冷却至室温以后，将反应混合物倒入冰冷却的KOH溶液中(120g，约2.142mol，在240ml水中)。用CH2Cl2(200ml×3)从水溶液中萃取产物，干燥(MgSO4)和过滤。将溶剂蒸发得到褐色油状的粗产物。通过快速层析(用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)进一步纯化最终产物，得到12的固体(13.41g，35.27mmol，收率55.5％)。B部分：
步骤1：
向12(3.23g，8.5mmol)在1∶1 EtOH/H2O(20ml)中的混合物中加入KCN(0.83g，12.8mmol)和(NH4)2CO3(2.86g，29.8mmol)。将混合物加热至56℃过夜，然后冷却至室温。加入冰冻的水(60ml)以完成反应。30分钟以后，将固体过滤掉，用CH2Cl2漂洗得到白色粉末状产物13(3.12g，82％)。FAB MS[M+1]+451.1。
步骤2：
通过注射器向在冷却至0℃的装有AlCl3(1.4g，10.7mmol)的3-颈烧瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(8ml，8mmol)。缓慢加入13(1.2g，2.67mmol)的无水THF(10ml)溶液，在室温下将反应混合物搅拌过夜。反应完成以后，加入THF(100ml)，用饱和Na2SO4和4NNaOH分解过量的LAH。搅拌1小时以后，将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过快速硅胶(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脱)纯化粗产物得到题述化合物的白色泡沫(0.95g，0.22mmol，收率82％)。FAB MS[M+1]+437.1。
将所述外消旋化合物用Chiralcel OD柱(用CH3CN洗脱)分离得到对映体A和B。将对映体A和B分别用LAH-AlCl3还原得到手性化合物A和B。通过从热CH3CN和己烷中结晶得到纯手性B。对映体B：HRMS相对于[M+1]的计算值：C19H16F7N2O2 437.1103，实测值：437.1100；C、H、N分析：计算值C，52.30；H，3.46；N，6.42；实测值：C 52.38；H，3.42；N，6.31；在CH3OH中的旋转[α]20 D＝-55.7，熔点：130-132℃。
                        实施例3
Figure A0081892400361
步骤1：
Figure A0081892400371
向在0℃的3，5-双(三氟甲基)苯甲醛14(15g，62mmol)的无水Et2O(100ml)***液中逐滴加入3M CH3MgBr(25ml，75mmol)。将反应物在0℃下再保持2小时，然后在室温下搅拌2小时。通过倒入冰冷却的饱和NH4Cl来猝灭反应。通过常规后处理得到灰白色固体产物15(15.4g)。
步骤2：
Figure A0081892400372
向在0℃的15(18.8g，72.9mmol)的无水THF(100ml)***液中逐份加入固体KN(TMS)2(17.4g，87mmol)。在0℃下搅拌1小时以后，将15的钾盐溶液逐滴加入到2(17.5g，76.4mmol)的无水THF(20ml)溶液中。将反应物保持在0℃过夜，用饱和NH4Cl(300ml)猝灭反应。用CH2Cl2(300ml×3)萃取水层。用盐水(300ml)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到黄色油状物(22g)。在硅胶(1∶4 EtOAc/己烷)上进一步纯化粗产物得到浅黄色物质16(11g，31mmol，收率43％)。
步骤3：
向装有镁带(turning)(1.12g，46.2mmol)的无水Et2O(100ml)溶液的冷却的烧瓶(冰水浴)中缓慢加入4-溴氟苯17(7.7g，44mmol)，然后加入催化量的1，2-二溴乙烷。加完以后，在氮气气氛下将反应物在80℃加热过夜。冷却以后，在室温下将16(7.9g，22mmol)的无水Et2O(40ml)溶液缓慢加入到格利雅溶液中。当反应完成以后，在氮气气氛下缓慢加入饱和NH4Cl溶液。用CH2Cl2从水溶液中萃取产物，合并，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到油状物18。在快速硅胶(400g)(用15％EtOAc/85％己烷溶液洗脱)上纯化所述粗产物，得到18(7g，1.78mmol，收率87％)。FAB MS[M+1]+395.0。
步骤4：
使用化合物18代替化合物4，通过与实施例1(步骤4)类似的方法制备化合物19。
使用化合物19代替化合物6，通过与实施例1(步骤5)所述类似的方法制备题述化合物。在化合物19阶段通过快速硅胶层析分离两组非对映异构体A和B，用CDI试剂将它们分别环化为题述化合物。题述化合物的非对映异构体A，FAB MS[M+1]+451.1265，计算值[M+1]+451.1257；题述化合物的非对映异构体B，FAB MS[M+1]+451.1261，计算值[M+1]+451.1257。
                     实施例4
使用α-甲基-3，5-双(三氟甲基)-苯甲醇代替3，5-双(三氟甲基)苯甲醇，通过与实施例1和3所述类似的方法制备题述化合物。在化合物21阶段通过快速硅胶层析分离两组非对映异构体，用CDI试剂将它们分别环化为题述化合物。题述化合物的非对映异构体A，FAB MS[M+1]+433.1358，计算值[M+1]+433.1531；题述化合物的非对映异构体B，FAB MS[M+1]+433.1358，计算值[M+1]+433.1351。
                     实施例5
向化合物19(0.22g，0.52mmol)(在实施例3中由化合物18制备)的吡啶(2ml)溶液中加入硫酰胺(50mg，0.52mmol)。将混合物回流24小时。冷却以后，将反应物用EtOAc(200ml)稀释，用0.5N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到纯胶料，将其在硅胶(1∶4EtOAc/己烷)上进一步纯化得到题述化合物的灰白色固体(40mg，收率16％)。FAB MS[M+1]+487.3。
                     实施例6
Figure A0081892400402
将实施例2的产物(0.42g，0.96mmol)、甲苯(5ml)、CH3ONa(0.13g，2.3mmol)和Bu4NHSO4(3.3mg，0.01mmol)的混合物加热至90℃ 1小时。然后加入溴乙酸甲酯(0.35g，2.3mmol)。在80℃下搅拌48小时以后，将反应物冷却至室温，用CH2Cl2(50ml，3×)从水层萃取出产物，用盐水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到混浊的纯胶料(0.4g)，将其进一步用3％NH3-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2层析得到纯题述化合物的固体(35mg，0.07mmol，收率8％)。电雾化MS[M+1]+509.1。
                     实施例7
Figure A0081892400411
步骤1：
向22(0.205g，0.5mmol)(通过与实施例1中描述的制备6的类似方法制备)在二氯乙烷(4ml)中的混合物中加入四氢-4H-吡喃酮(50mg，0.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1mmol)。在室温下搅拌过夜，将反应混合物后处理。在硅胶(用3.5％[1∶9]NH3-CH3OH的96.5％CH2Cl2溶液洗脱)上进一步纯化所述粗产物，得到化合物23的油状物(0.21g，043mmol，收率84％)。FAB MS[M+1]+495.25。
步骤2：
在室温、氮气气氛下将23(0.15g，0.303mmol)和CDI(120mg，0.74mmol)在THF(5ml)中的混合物搅拌过夜。后处理之后得到胶状粗产物，随后将其通过层析法(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脱)进一步纯化，得到题述化合物的白色泡沫(0.11g，0.22mmol，73％)。FAB MS[M+1]+521.2。
                     实施例8
用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮代替四氢-4H-吡喃酮，通过与实施例7中所述制备化合物23类似的方法制备题述化合物24。FAB MS[M+1]+594.1。
                     实施例9
通过与实施例7中所述制备题述化合物类似的方法由化合物24制备题述化合物。FAB MS[M+1]+620.2。
                     实施例10
用4M HCl的二噁烷溶液(2ml)处理实施例9的产物(95mg，0.153mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液2小时。通过蒸发溶剂和过量的HCl对反应物进行后处理。得到题述化合物的灰白色盐。
FAB MS[M+1]+520.3
                     实施例11
步骤1：
Figure A0081892400432
在室温下向(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐25(10g，49.6mmol)在无水THF(30ml)和无水DMF(10ml)中的悬浮液中加入Et3N(22.13ml，158.9mmol)和苄基溴(14.74ml，123.9mmol)。加热5小时以后，将反应混合物用另一份当量的苄基溴(5.89ml，49.6mmol)和Et3N(6.9ml，49.6mmol)处理。将溶液在氮气气氛下在80℃加热过夜。第二天加入另外的苄基溴(6.9ml，49.6mmol)，在80℃继续加热过夜以完成反应。反应完成以后，将反应混合物冷却至室温，倒入装有NaHCO3溶液和EtOAc的分液漏斗中。用EtOAc(200ml×3)萃取水层。用盐水(300ml)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。用层析法(3％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物得到油状物26(8.36g，22.62mmol，收率46％)。电雾化MS[M+1]+346.1。
步骤2：
Figure A0081892400441
向在-78℃的26(18g，52.11mmol)的无水THF(125ml)的***液中缓慢加入2M LDA(32.6ml，65.2mmol)的THF/正庚烷溶液。在氮气气氛下将反应混合物在此低温下再保持2小时，然后通过注射器逐滴加入95％ICH2CN(4.97ml，65.2mmol)进行处理。在-78℃将反应物搅拌4小时，和在-20℃搅拌过夜。加入冷冻的饱和NH4Cl水溶液的混合物以猝灭反应。用EtOAc(200ml×3)萃取分离的水层。用盐水(300ml)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。用快速层析(15％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物得到油状物27(10.24g，51.2％)。电雾化MS[M+1]+385.1。
在-78℃、氮气气氛下向27(6.0g，15.6mmol)的无水THF(100ml)溶液中缓慢加入1M LAH的THF溶液(100ml，100mmol)。将反应混合物搅拌过夜，温度从-78℃升至室温。完成以后，用THF(100ml)稀释反应物，通过滴液漏斗缓慢加入Na2SO4饱和水溶液来猝灭反应(在冰浴中冷却)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤和浓缩。用CH3OH和EtOAc研磨粗产物，过滤。所述固体(2.24g)为所需的纯化合物。通过快速硅胶(用6％NH4OH-CH3OH(1∶9)/94％CH2Cl2洗脱)进一步纯化滤出物，得到固体化合物28(1.3g)，收率64％。
步骤3：
Figure A0081892400442
向28(1.27g，3.523mmol)的CH3OH(150ml)溶液中加入t-BOC酸酐(1.8g，8.24mmol)和在炭上的20％Pd(OH)2(0.254g)。在Parr Shaker中将所得混合物在50psi下氢解过夜。完成以后，过滤过量的催化剂并用CH3OH漂洗。浓缩溶剂得到粗产物29，将其在快速硅胶(用5％NH3-CH3OH(1∶9)的95％CH2Cl2溶液洗脱)上进一步纯化，得到白色固体29(1.14g，2.99mmol)，收率85％。电雾化MS[M+1]+381.1。
步骤4：
在氮气气氛下向29(2.4g，6.306mmol)(从另一批得到)的无水DMF(20ml)溶液中加入4分子筛(1g)、3，5-双(三氟甲基)苄基溴(1.736ml，9.459mmol)和Ag2O(2.998g，12.61mmol)。在室温、黑暗中将反应物搅拌过夜。加入EtOAc(300ml)，用盐水(100ml×2)洗涤所述混合物，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到黄色油状物30。通过层析法(用0.75％NH3-CH3OH(1∶9)/99.5％CH2Cl2洗脱)进一步纯化，得到固体30(2.4g，3.95mmol，收率63％)。电雾化MS[M+1]+607.1。
步骤5：
Figure A0081892400452
向30(1.38g，2.27mmol)的CH2Cl2(8.5ml)溶液中加入2NHCl/Et2O(8.5g，17mmol)。在室温、氮气气氛下将所述溶液搅拌过夜。反应完成以后，将所有的溶剂蒸发得到固体化合物31。粗产物收率为：1.08g，99.6％。
步骤6：
在0℃向31(1.07g，2.233mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中加入4分子筛(1.0g)、Et3N(0.653ml，4.69mmol)和CDI(0.434g，2.679mmol)。在环境温度、氮气气氛下搅拌反应混合物。反应完成以后，将反应混合物蒸发，将残余物在EtOAc和水(300ml)之间分配。将有机层合并，用盐水(50ml×3)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到题述化合物的透明油状物。在快速硅胶(用5％NH4OH-MeOH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)上进一步纯化所述粗产物，得到题述化合物的固体(0.46g，1.06mmol)，收率为48％。电雾化MS[M+1]+433.1。
                     实施例12
Figure A0081892400461
步骤1：
Figure A0081892400462
在0℃、氮气气氛下向31(0.5g，1.044mmol)的CH3OH(14.65ml)***液中加入Et3N(0.29ml，2.088mmol)、Na2SO4(200mg)和四氢-4H-吡喃-4-酮(98μl，1.044mmol)。1小时以后，加入NaBH3CN(103.5mg，1.566mmol)和HOAc(125.6μl，2.088mmol)。将反应物在0℃搅拌3小时，加入NaOH直到溶液的PH值达到10。在真空中蒸发挥发性溶剂。将残余物再溶解在CH2Cl2(300ml)中，用饱和NaHCO3-NaCl-H2O的混合水溶液洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到油状物32。将粗产物通过50g快速硅胶(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)，得到油状物32(0.28g，0.57mmol，55％)。将部分该物质(100mg)再溶解在CH2Cl2中，加入两份等量的HCl-***溶液。搅拌10分钟以后，将溶剂蒸发得到化合物32的盐酸盐固体。电雾化MS[M+1]+491.1。
步骤2：
向32(180mg，0.367mmol)的无水THF(7.0ml)溶液中加入4分子筛(300mg)和CDI(71.4mg，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌50小时。加入少量的NaHCO3溶液猝灭反应。用EtOAc(200ml)稀释混浊的混合物。用盐水(50ml×3)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。用30g快速硅胶(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)纯化粗产物，得到题述化合物固体(0.118g，0.23mmol，63％)。FAB MS[M+1]+517.1。
                     实施例13
在0℃向实施例11的产物(0.36g，0.832mmol)的无水DMF(2ml)***液中加入60％NaH(40mg，0.998mmol)在矿物油中的溶液。搅拌30分钟以后，加入溴代乙酸甲酯(88μl，0.915mmol)。在氮气气氛下将反应物搅拌过夜，温度由0℃升至室温。加入EtOAc(300ml)，用盐水(100ml×3)洗涤所述混合物，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到粗产物。将所得粗产物在快速硅胶(50g)(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)上分离，得到题述化合物的胶质油状物(15mg，0.029mmol，3.5％)。电雾化MS[M+1]+505.1。
                     实施例14
Figure A0081892400481
使用化合物31作为原料代替化合物22，通过与实施例8和9中所述类似的方法来制备化合物33。电雾化MS[M+1]+616.1。
向33(328mg，0.533mmol)的CH2Cl2(2.66ml)溶液中加入2NHCl-Et2O(2.66ml，5.33mmol)。在室温、氮气气氛下将反应混合物搅拌18小时。通过蒸发掉溶剂得到粗题述化合物，在下一步骤中直接使用。FAB MS[M+1]+516.1。
                     实施例15
Figure A0081892400482
向实施例14的产物(110mg，0.199mmol)的无水CH2Cl2(2.2ml)溶液中加入Et3N(61μl，0.438mmol)，然后加入HOAc(12μl，0.2mmol)、HOBT(27mg，0.2mmol)和DEC(46mg，0.24mmol)。在室温、氮气气氛下将反应混合物搅拌3小时。完成以后，加入CH2Cl2(200ml)，用盐水(50ml×2)洗涤所得反应混合物，用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到题述化合物的泡沫。在快速硅胶(用5％NH4/CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)上纯化所述粗产物，得到题述化合物的白色固体(90mg，0.16mmol，81％)。电雾化MS[M+1]+558.1。
                     实施例16
Figure A0081892400491
使用4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑代替溴乙酸甲酯和60％NaH(1.5当量)在矿物油中的溶液，通过与实施例13中所述类似的方法来制备题述化合物。电雾化MS[M+1]+542.1。
                     实施例17
Figure A0081892400501
使用1-甲基-4-哌啶酮代替四氢-4H-吡喃-4-酮，通过与实施例12中所述类似的方法来制备题述化合物和化合物34。电雾化MS[M+1]+530.1。
                     实施例18
步骤1：
在室温下向35(14.8g，86.23mmol)和Et3N(36ml，258.69mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中加入(BOC)2O(20.70g，94.85mmol)。搅拌18小时，通过用CH2Cl2(100ml)稀释终止反应，并转移到分液漏斗中。用水(100ml×2)洗涤有机混合物，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到淡黄色固体36(20g，85mmol，99％)。该粗产物无需纯化直接在下面的步骤中使用。
步骤2：
Figure A0081892400511
在装有36(20.28g，86.195mmol)、(NH4)2CO3(28.99g，301.68mmol)和KCN(8.42g，129.29mmol)的烧瓶中加入EtOH和水(1∶1)的混合物(180ml)。在氮气气氛下将混合物加热至56℃ 48小时。用冰浴将反应物冷却，然后将沉淀物过滤掉。用水、己烷顺序漂洗残余物，然后风干，得到白色固体37(20g)。用EtOAc(500ml)稀释滤液，分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。用Et2O、CH2Cl2顺序研磨固体，然后风干，得到另外的固体37(4.8g)(总计24.8g，81.2mmol，94％)。
步骤3：
向配有氮气入口的3-颈烧瓶中加入AlCl3(10.48g，78.60mmol)。在烧瓶下放置冰浴。向冷却的烧瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(59ml，59mmol)。10分钟以后，向反应混合物中缓慢加入乙内酰脲37(6g，19.65mmol)的无水THF(100ml)溶液。将反应在0℃再保持15分钟，然后逐渐升至室温过夜。在冷浴中，在氮气气氛下用水(3ml)、然后用15％NaOH(3ml)和水(9ml)小心地猝灭反应。搅拌15分钟以后，将反应混合物过滤，用EtOAc、THF漂洗。将滤液转移到装有水(50ml)的分液漏斗中。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到白色固体38(4.5g，15.44mmol，79％)。使用粗产物，无需进一步纯化。FAB MS[M+1]+292.1。
步骤4：
Figure A0081892400521
向38(0.9g，3.09mmol)的CH3OH(20ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(8ml，31mmol)。在室温下搅拌2小时以后，通过蒸发掉挥发性溶剂终止反应。加入CH3OH两次，随后蒸发。得到为白色泡沫(0.65g，2.85mmol，收率92％)的粗产物，该粗产物直接在下面的步骤使用。
步骤5：
Figure A0081892400522
向醇40(0.5g，2.43mmol)的二噁烷(2.5ml)溶液中加入水(0.15ml)，然后加入Cs2CO3(3.96g，12.15mmol)和CH3I(0.45ml，7.29mmol)。在密封的试管中将混合物加热至72℃ 3小时。随后将反应混合物冷却至室温，浓缩。通过硅胶(用40％EtOAc/己烷洗脱)快速层析(flashed)残余物，得到油状的化合物41(0.52g，2.36mmol，收率97％)。
步骤6：
向39(0.28g，1.23mmol)在(9∶1)三氟乙醇/Et3N(10ml)中的溶液中加入醛41(0.27g，1.23mmol)，然后加入3分子筛(1.5g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.91g，4.31mmol)。通过加入二氯乙烷(15ml)使混浊的反应物透明。18小时以后，过滤反应混合物，用EtOAc(200ml)和CH3OH(200ml)漂洗。将合并的滤液浓缩。将残余物再溶解在EtOAc(250ml)中，用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤和浓缩。在快速硅胶(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脱)上纯化所得的粗产物，得到油状的题述化合物(0.3g，0.76mmol，62％收率)，FABMS[M+1]+396.1。用一当量的1N HCl-Et2O溶液处理该化合物，分离得到其盐酸盐。
                     实施例19
Figure A0081892400531
步骤1：
Figure A0081892400532
向三苯基膦(99.5g，379.43mmol)的CCl4(51ml)溶液中加入Et3N(16.98ml，121.80mmol)和三氟乙酸42(7.8ml，101.08mmol)。在0℃搅拌10分钟以后，加入对甲氧基苯胺43(15g，121.80mmol)的CCl4(51ml)溶液。将反应混合物回流3小时。冷却至室温，将反应混合物过滤，用己烷漂洗直到没有黄色滤出。将滤液浓缩，在110℃蒸馏褐色残余物，得到为黄色油状的所需产物44(17g，71.55mmol，收率59％)。
步骤2：
向化合物44(7g，29.46mmol)的AcOH(110ml)溶液中加入NaN3(6.13g，94.27mmol)。将反应混合物在70℃加热过夜。冷却至室温以后将反应混合物过滤，滤液用CH2Cl2(200ml)稀释，用饱和NaHCO3(100ml)溶液、水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。得到化合物45(7g，28.67mmol，收率98％)，无需纯化直接使用。
步骤3：
Figure A0081892400542
向装有化合物45(15g，61.43mmol)和AcOH(100ml)的烧瓶中加入48％氢溴酸水溶液(100ml)。将反应混合物加热至100℃ 48小时。冷却至室温以后，将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩至其体积的一半，用EtOAc(200ml×2)萃取。用水(150ml×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到46(8.0g，34.76mmol，收率57％)，无需纯化直接使用。
步骤4：
Figure A0081892400551
向酚46(4g，17.39mmol)的TFA(40ml)溶液中加入六亚甲基四胺(11.2g，79.89mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在70℃加热48小时。冷却至室温，将反应混合物倒入2N H2SO4(100ml)中。然后用EtOAc(200ml化合物，2x)萃取混合物，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到粗产物化合物47(3.4g，13.17mmol，收率76％)，该化合物在下一步骤直接使用。
将化合物47(3.4g，13.17mmol)溶解在无水DMF(20ml)中。向该溶液中加入K2CO3(3.6g，26.34mmol)和CH3I(1.7ml，26.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倒入装有水(125ml)和EtOAc(250ml)的分液漏斗中。用水(100ml×2)、盐水(100ml)洗涤有机层，浓缩。通过快速硅胶(用己烷/EtOAc(9∶1)洗脱)纯化所得粗产物，得到白色固体48(3g，1.02mmol，84％)。
步骤5：
向39的盐酸盐(0.25g，1.098mmol)的溶液中加入三氟乙醇/Et3N(20ml)的(9∶1)混合物和醛48(0.3g，1.098mmol)，然后加入3分子筛(1.5g)。在氮气保护下将反应混合物搅拌0.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.81g，3.83mmol)。搅拌18小时以后，将反应物过滤，用CH3OH/EtOAc(200ml)的(1∶1)混合物漂洗。将滤液浓缩，用快速硅胶(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脱)纯化，得到题述化合物(0.3g，0.67mmol，收率61％)。FAB MS[M+1]+449.1。将化合物用一当量的1N HCl-Et2O溶液处理，分离得到其盐酸盐。
                     实施例20
Figure A0081892400561
步骤1：
向乙内酰脲化合物7(0.1g，0.23mmol)(实施例1，方法2)的无水DMF(1ml)溶液中加入K2CO3(45mg，0.322mmol)。在室温下搅拌25分钟以后，加入CH3I(29μl，0.46mmol)。在室温下搅拌过夜后，通过倒入EtOAc(100ml)中猝灭反应混合物。用饱和K2CO3(100ml×2)溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过快速层析法(EtOAc/己烷1∶4)纯化粗产物，得到固体化合物49(67mg，0.17mmol，收率74％)。FAB MS[M+1]+447.1
步骤2：
向装有AlCl3(0.37g，2.77mmol)的2颈烧瓶中缓慢加入1MLAH(2.07ml，2.07mmol)的Et2O溶液。搅拌几分钟以后，向所述白色悬浮液中加入乙内酰脲49(0.31g，0.69mmol)的无水Et2O(5ml)溶液。将反应混合物在室温下放置48小时，通过逐滴加入水(1ml)然后加入15％NaOH(1ml)猝灭所述反应混合物。将白色沉淀过滤，用EtOAc漂洗。用盐水(50ml)洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过快速层析法(2％CH3OH的CH2Cl2溶液)纯化粗产物，分离得到题述化合物的固体(0.22g，0.51mmol，收率74％)。FAB MS[M+1]+433.1。
                     实施例21
Figure A0081892400571
向实施例18的化合物(0.05g，0.126mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物中加入Et3N(35μl，0.252mmol)和CH3COCl(18μl，0.252mmol)。将反应混合物在室温下放置过夜，通过硅胶(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脱)快速层析，得到题述化合物的泡沫(35mg，0.075mmol，收率60％)。
FAB MS[M+1]+438.1。
                     实施例22
步骤1：
Figure A0081892400573
向37(2g，6.55mmol)的无水DMF(12ml)溶液中加入K2CO3(1.27g，9.19mmol)。在室温下搅拌0.5小时以后，加入CH3I(0.82ml，13.17mmol)。在室温下搅拌过夜，用EtOAc(150ml)稀释反应物，用水(100ml×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到白色固体粗产物50。在快速硅胶(用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)上进一步纯化粗产物，得到纯50的固体(1.88g，5.89mmol，收率90％)。
在0℃下向装有AlCl3(3.14g，23.55 mmol)的冷却的烧瓶中缓慢加入1M LAH的无水THF(18ml，18mmol)溶液。用乙内酰脲50(1.88g，5.89mmol)的无水THF(40ml)溶液处理得到的白色淤浆。在室温下将所述反应混合物搅拌3天。小心地加入水(2ml)以猝灭剩余的反应物，然后加入15％NaOH(2ml)和水(6ml)。接着将混合物倒入装有EtOAc(200ml)的分液漏斗中，用水(100ml×2)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗产物51(1.28g，4.19mmol，收率72％)在下一步骤中直接使用。
步骤2：
在室温下将BOC化合物51(1.28g，4.19mmol)在4M HCl的二噁烷(25ml，100ml)溶液中的混合物搅拌18小时。完成以后，将所有的溶剂蒸发掉，通过用CH3OH共沸(azotropical)蒸馏两次将残余物干燥。将泡沫状粗产物52(0.1g，0.487mmol)在CF3CH2OH/Et3N(9∶1)(10ml)溶液中溶解。向该透明溶液中加入醛41(0.107g，0.487mmol)，然后加入3分子筛(0.7g)。在室温下搅拌45分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。反应完成以后，将混合物过滤，用CH3OH和EtOAc洗涤。蒸发所有的溶剂，得到题述化合物的粗产物，将该粗产物通过用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱溶剂的硅胶层析进一步纯化，得到油状的题述化合物(80mg，0.195mmol，40％)。FAB MS[M+1]+410.1。
将化合物用一当量的1N HCl-Et2O溶液处理，分离得到盐酸盐。
                     实施例23
步骤1：
将醇53(10g，81.2mmol)的无水DMF(50ml)溶液冷却到0℃，用60％NaH(3.6g，89.3mmol)在矿物油中的溶液逐份处理。30分钟后移去冷却浴，在室温下将反应物搅拌2小时。将反应混合物再冷却至0℃，然后用溴化物54处理。搅拌4小时后，通过倒入EtOAc(250ml)猝灭反应。用水(200ml×4)、盐水(50ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在Biotage 75S柱(用己烷/EtOAc(5∶1)洗脱)上纯化粗产物，得到55(22.2g，63.6mmol，收率78％)。电雾化MS[M+1]+350.1。
步骤2：
Figure A0081892400593
用MCPBA(6.2g，28.6mmol)处理55(10g，28.6mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。2小时后，再加入2g MCPBA，将混合物搅拌6小时。将混合物倒入EtOAc(250ml)，用饱和Na2S2O3(200ml)水溶液、饱和NaHCO3水溶液(200ml)和盐水洗涤，用Na2SO4上干燥，过滤和浓缩，得到N-氧化物56(10.18g，27.9mmol，收率97.5％)的轻微着色固体。电雾化MS[M+1]+366.1。
步骤3：
Figure A0081892400601
将N-氧化物56(6.0g，16.43mmol)和三氟乙酸酐(17.3g，82.2mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液在回流下加热4小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物在THF(40ml)中溶解，加入饱和NaHCO3水溶液直到没有气体放出。加入EtOAc(200ml)和盐水(200ml)，将有机相分离。用EtOAc(150ml×2)萃取水相，用盐水(200ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到橙色油状粗产物，在Biotage柱(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱)上进一步纯化，得到57(4.11g，11.26mmol，收率68.5％)。电雾化MS[M+1]+366.9。
步骤4：
Figure A0081892400602
将CH2Cl2(100ml)加入到醇57(4.11g，11.25mmol)的温DMSO(11ml)溶液中。将溶液冷却至0℃，在30分钟内逐份加入P2O5(6.39g，22.5mmol)，然后加入Et3N(6.3ml，45mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18小时，之后用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应。用EtOAc(200ml，×3)萃取水层。用盐水(200ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。用己烷研磨粗产物得到所需产物的淡黄褐色粉末。在Biotage柱(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱)上进一步纯化滤液，得到黄褐色固体58(2.46g，6.74mmol，60.25％)。电雾化MS[M+1]+364.1。
步骤5：
Figure A0081892400611
用(NH4)2CO3(2.12g，22.1mol)、KCN(0.62g，9.5mmol)顺序处理酮58(2.30g，6.30mmol)在水/EtOAc(30ml)的(1∶1)混合物中的悬浮液。将所得溶液加热至60℃，搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物溶于EtOAc(100ml)，用水(100ml×2)洗涤。将分离的有机层用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。在Biotage柱(用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱)上进一步纯化粗产物，得到所需产物59的白色固体(2.03g，4.69mmol，收率74.5％)。电雾化MS[M+1]+434.1。
步骤6：
向在0℃的装有AlCl3(614mg，4.6mmol)的冷却的烧瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(3.5ml，3.5mmol)。10分钟后，缓慢加入乙内酰脲59(500mg，1.15mmol)的无水THF(10ml)溶液。在0℃下经25分钟后，通过TLC确定反应结束。向所述反应混合物中缓慢加入水(3ml)，然后加入15％NaOH(3ml)和水(9ml)。在室温下搅拌15分钟后，过滤出乳状液，用EtOAc和THF漂洗。用水(50ml)洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在Biotage柱(用EtOAc/Et3N(9∶1)洗脱)上进一步纯化粗产物，得到题述化合物的固体(0.229g，0.546mmol，收率47.5％)。电雾化MS[M+1]+420.1。
                     实施例24
Figure A0081892400621
使用实施例23的环脲56代替醚55，通过与实施例23步骤2所述类似的方法制备题述化合物。收率为67.1％。电雾化MS[M+1]+436.1。
                     实施例25
步骤1：
向装有化合物13(1.35g，3mmol)的丙酮(45ml)溶液的烧瓶中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐60(0.614g，3.3mmol)，之后加入KI(0.1g，0.6mmol)和K2CO3(1.24g，9mmol)。将反应混合物加热至回流44小时。冷却至室温后，加入EtOAc(60ml)，用水(20ml)洗涤有机混合物，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到油状物61。在硅胶柱(用20％EtOAc/CH2Cl2洗脱)上进一步纯化所述粗产物，得到61(1.3g，2.3mmol，收率76％)。
步骤2：
在氮气气氛下向0℃的装有AlCl3(0.35g，2.63mmol)的冷却的烧瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(2.0ml，2.0mmol)。搅拌5分钟后，缓慢加入61(0.37g，0.66mmol)的无水THF(10ml)溶液。将反应混合物搅拌一周，温度从0℃升至室温，用20％NaOH(1ml)猝灭反应。搅拌15分钟后，将固体过滤并用CH2Cl2漂洗干净。将滤液浓缩并在快速硅胶(用5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱)上纯化，得到题述化合物的白色泡沫(70mg，0.13mmol，收率20％)。高分辨率MS：[M+1]+测量值566.1899，计算值566.1890。
                     实施例26
在氮气气氛下向0℃的装有AlCl3(1.23g，9.24mmol)的冷却的烧瓶中逐滴加入1M LAH的Et2O溶液(7.0ml，7.0mmol)。搅拌5分钟后，缓慢加入61(1.3g，2.3mmol)的无水THF(25ml)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在70℃下加热64小时。用20％NaOH(2ml)猝灭反应，在室温下搅拌15分钟。将固体过滤，用CH2Cl2漂洗干净。将滤液浓缩并在快速硅胶(用5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱)上纯化，得到题述化合物的胶状固体(0.46g，0.8mmol，收率36％)。高分辨率MS：[M+1]+测量值550.1948，计算值550.1941。
                     实施例27
Figure A0081892400641
使用2-氯乙基-1-哌啶代替4-(2-氯乙基)-吗啉，通过与实施例25所述类似的方法制备化合物62。通过快速柱层析(用2-5％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱)分离实施例27A和实施例27B的混合物，得到实施例27A(收率33％)(FAB MS[M+1]+564)和实施例27B(收率43％)FABMS[M+1]+549。
                     实施例28
Figure A0081892400642
使用实施例1的化合物代替实施例11的化合物，通过与实施例16所述类似的方法制备题述化合物，以22％的收率得到题述化合物。
FAB MS[M+1]+546.3。
                    实施例29
除了制备酮中间体66外，通过与实施例1和2中所述类似的方法制备题述化合物。在氮气气氛下缓慢加入三氟甲基-甲磺酸酐(30g，107mmol)来处理在0℃的无水CH2Cl2(400ml)中的化合物64(24.1g，98.8mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(42g，206mmol)，从而制备化合物66。在室温下搅拌1小时后，逐滴加入化合物64(14g，82.3mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液。在室温下搅拌6天后，过滤固体并用盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到为褐色油状的粗产物66。通过快速硅胶(用8％EtOAc/己烷洗脱)纯化化合物66，得到油状物66(19.5g，50mmol，收率61％)。从化合物66以60％的收率合成化合物67％，通过采用AlCl3-LAH的选择性还原由67以52％的收率制备题述化合物。FAB MS[M+1]+467。
                     实施例30
使用化合物22并用1-甲基-4-哌啶酮代替四氢-4H-吡喃酮，通过与实施例7所述类似的方法制备题述化合物。HRMS[M+1]+计算值534.1992；测量值，534.1987。
                     实施例31
Figure A0081892400662
在室温下向实施例10的产物(0.2g，0.36mmol)在二氯乙烷(3ml)和丙酮(21mg，0.36mmol)中的溶液中加入Na(OAc)3BH(0.15g，0.72mmol)。在氮气气氛下将混合物在室温下搅拌2天。完成后，向反应物中加入CH2Cl2(50ml)和饱和NaHCO3溶液，之后通过常规后处理得到粗产物。在快速硅胶(用3％NH4OH-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2洗脱)上纯化产物，得到纯题述化合物的固体(0.12g，0.22mmol)，收率为62％。
FAB MS[M+1]+562.4。
                         实施例32
Figure A0081892400671
使用化合物7代替化合物13，N，N-二甲氨基乙基氯盐酸盐代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25的步骤1中所述制备化合物61类似的方法制备题述化合物。以96％的收率得到题述化合物的固体。电雾化MS[M+1]+504.1。
                         实施例33
采用与实施例26所述类似的方法，用LAH-AlCl3络合物还原实施例32的化合物，以32％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+490.1。
                         实施例34
Figure A0081892400673
使用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐代替1-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，通过与实施例25步骤1中所述类似的方法制备题述化合物，以77％的收率得到题述化合物的固体。电雾化MS[M+1]+548.1。
                     实施例35
Figure A0081892400681
如实施例26所述，用LAH-AlCl3络合物还原实施例34的产物，在70℃加热一天，以36％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+550.1。
                     实施例36
与实施例26所述方法类似，在70℃用LAH-AlCl3络合物将实施例34的产物还原1天，以11％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+534.1。
                     实施例37
Figure A0081892400691
使用2-二甲胺乙基氯盐酸盐代替1-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，通过与实施例25步骤1中所述类似的方法制备题述化合物。以83％的收率得到题述化合物的固体。电雾化MS[M+1]+522.1。
                     实施例38
Figure A0081892400692
与实施例26所述方法类似，在70℃用LAH-ALCl3络合物将实施例37的产物还原1天，以26％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+524.1。
                     实施例39
Figure A0081892400693
与实施例26所述方法类似，在70℃用LAH-ALCl3络合物将实施例38的产物还原1天，以15％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+508.1。
                     实施例40
用3-氯丙基-吗啉代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以57％的收率得到题述化合物。FAB MS[M+1]+578.1。
                     实施例41
Figure A0081892400702
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例40的化合物，以9％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+564.1。
                     实施例42
用N，N-二甲氨基丙基氯盐酸盐代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以69％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]+536.1。
                     实施例43
Figure A0081892400712
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例42的化合物，以1.5％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+522.3。
                     实施例44
Figure A0081892400713
用溴甲基环丙烷代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以94％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]+505.1。
                     实施例45
Figure A0081892400721
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例44的化合物，以57％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+491.1。
                     实施例46
Figure A0081892400722
用化合物7代替化合物13，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以90％的收率得到题述化合物的固体。FABMS[M+1]+546.1。
                     实施例47
Figure A0081892400731
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例46的化合物，以67％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+532.1。
                     实施例48
用化合物7代替化合物13，1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以90％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]+544.3。
                     实施例49
Figure A0081892400733
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例48的化合物，以52％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+530.1。
                     实施例50
用化合物7代替化合物13，1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐代替1-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1所述类似的方法制备题述化合物。以76％的收率得到题述化合物的固体。电雾化MS[M+1]+530.1。
                     实施例51
Figure A0081892400742
与实施例26所述方法类似，用LAH-ALCl3络合物还原实施例50的化合物，以65％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+516.1。
                     实施例52
Figure A0081892400743
用化合物7代替化合物13，通过与实施例42类似的方法制备题述化合物。与实施例26所述方法类似，用LAH/ALCl3络合物还原产生的乙内酰脲，以8％的收率得到题述化合物。FAB MS[M+1]504.1。
                     实施例53
用N-甲基哌啶酮代替四氢-4H-吡喃酮，通过与实施例7所述类似的方法制备题述化合物。以28％的收率得到题述化合物的固体。FABMS[M+1]534。
                     实施例54
在室温、氮气气氛下将在CH2Cl2(3ml)中的实施例10的产物(0.3g，0.54mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.24g，1.9mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(92mg，0.54mmol)的溶液搅拌14天。经后处理后，以粗产物的形式得到混浊的胶，将其通过层析(用4.5％NH3-CH3OH(1∶9)/95.5％CH2Cl2洗脱)纯化，得到题述化合物的灰白色固体(20mg，7％)。FAB MS[M+1]617.1。
                     实施例55
用4-(2-氯乙基)吗啉代替1-(2-氯乙基)吡咯烷，通过与实施例54类似的方法制备题述化合物。以35％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]633.3。
                     实施例56
Figure A0081892400762
在室温、氮气气氛下将在1，2-二氯乙烷(3ml)中的实施例10的产物(0.2g，0.36mmol)、丙酮(21mg，0.36mmol)和Na(OAc)3BH(0.15g，0.72mmol)的溶液搅拌2天。经后处理后，得到粗产物固体，将其通过层析(用3％NH3-CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2洗脱)纯化，得到题述化合物的灰白色固体(120mg，60％)。FAB MS[M+1]5624。
                     实施例57
用6代替22，通过与实施例10类似的方法制备题述化合物。得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]502.1。
                     实施例58
Figure A0081892400771
在0℃、氮气气氛下将在CH2Cl2(3ml)中的实施例57的产物(0.3g，0.56mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.14g，1.12mmol)和CH3I(71mg，0.5mmol)的溶液搅拌2小时。经后处理后，得到粗产物固体，将其通过层析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脱)纯化，得到题述化合物的白色固体(90mg，36％)。FAB MS[M+1]516.1。
                     实施例59
用实施例57的产物代替实施例10的产物，通过与实施例56类似的方法制备题述化合物。以52％的收率得到题述化合物的固体。FABMS[M+1]544.2。
                     实施例60
用实施例57的产物代替实施例14的产物，通过与实施例15类似的方法制备题述化合物。以80％的收率得到题述化合物的固体。FABMS[M+1]544.1。
                     实施例61
Figure A0081892400782
步骤1：
Figure A0081892400783
向0℃的冷却的(S)-N-tBoc-4-氟-苯基甘氨酸的无水CH2Cl2溶液中加入HOBT(3.66g，22.4mmol)、Et3N(3.12ml，22.4mmol)、DEC(4.29g，22.4mmol)和2M CH3NH2(10.23ml，20.46mmol)在THF中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，在氮气保护下逐渐将反应混合物升至室温过夜。用CH2Cl2(300ml)稀释，用10％柠檬酸(2×100ml)洗涤反应混合物，用NaHCO3-NaCl溶液(2×100ml)、盐水(1×100ml)使其达到饱和。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗产物69(4.88g)。
步骤2：
Figure A0081892400791
向0℃的69(24.3g，86mmol)在CH2Cl2(58.8ml)和CH3CH(30ml)中的***液中加入4M HCl-二噁烷溶液(200ml，800mmol)。在0℃将所得的透明溶液保持2.5小时。蒸发溶剂，并用蒸馏水(200ml)处理固体物质，用NaOH(3.4g)水溶液(100ml)中和。用K2CO3将最终pH调节至9.5。用CH2Cl2(4×250ml)萃取该水溶液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到白色固体，其进一步变成淡黄色固体70(14.9g，96％)。
步骤3：
在氮气下用迪安斯达克分水器将化合物70(14.84g，81.5mmol)、戊烷(85ml)和新戊醛(11.13ml，101.88mmol)的混合物加热至65℃下2.5小时。将反应混合物浓缩，并将粗油状物溶于CH3OH(22.5ml)中，冷却至0℃，然后通过滴液漏斗用饱和HCl-CH3OH(52.5ml)处理所述粗产物20分钟，在环境温度下搅拌过夜。再次蒸发挥发性溶剂，将残余物悬浮在盐水(100ml)和2％K2CO3溶液(150ml)的混合物中。用CH2Cl2(4×200ml)萃取该碱性溶液(pH＝9.5)，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。在用25％EtOAc的己烷(4I)溶液、30％EtOAc的己烷(4I)溶液洗脱的硅胶柱上纯化该粗产物(20g)，得到油状化合物71(11.67g，58％)。
步骤4：
在10分钟内通过加料漏斗向在-78℃的71(11.5g，46.08mmol)在新蒸馏的脱气THF(62ml)和无水脱气甲苯(192ml)中的***液中缓慢加入0.5MKHMDS(97ml，48.5mmol)的甲苯溶液。在经注射器加入72(17g，49mmol)之前在-78℃下将溶液搅拌40分钟。保持在该低温下再搅拌2.5小时，用饱和NH4Cl溶液(350ml)猝灭反应。用CH2Cl2(3×200ml)萃取分离的水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。进一步通过快速层析(用15％EtOAc的己烷(6I)溶液、20％EtOAc的己烷(4I)溶液洗脱)纯化该粗产物，得到油状的化合物73(13.06g，56％)。
步骤5：
在氮气上将73(12.55g，24.2mmol)和6N HCl(132ml)的混合物加热至100℃4小时。在冷却至室温后，蒸发挥发性溶剂。将胶质物质再次溶解在2.5％K2CO3溶液(300ml)和盐水(100ml)中。用CH2Cl2(4×250ml)萃取该水溶液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到胶质物质(10.9g)。在用20％EtOAc的己烷溶液、然后用1.5％NH3-CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱的硅胶柱上纯化该物质，得到74的油状物(8.45g，78％)。
步骤6：
用注射器向在0℃的74(7.5g，16.6mmol)在无水CH2Cl2(85ml)的***液中加入CISO2NCO(1.45ml，16.6mmol)。在搅拌20分钟后，使反应终止并将溶剂蒸发。用1，4-二噁烷(70ml)和4N HCl(70ml)处理，然后在氮气下将反应混合物加热至95℃ 4.5小时。TLC表明完全反应。挥发性溶剂的蒸发产生粗胶质物质，将其用2.5％K2CO3溶液(300ml)和CH2Cl2(200ml)处理。用CH2Cl2(4×200ml)萃取该水溶液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速层析(用3.5％在NH4OH-CH3OH(1∶9)的CH2Cl2溶液洗脱)纯化该粗产物，得到75的固体(6.88g，90％)。
步骤7：
在0℃、氮气下向冷却的装有AlCl3(4.3g，32.16mmol)的烧瓶中加入LAH(24.12ml，24.12mmol)。在15分钟后，通过注射器加入75(3.73g，8.04mmol)在无水THF(126ml)中的溶液。在升至室温前在0℃下将反应混合物搅拌10分钟。4小时后，在冰浴中用饱和Na2SO4溶液(10ml)猝灭反应。用THF(200ml)稀释，并在室温下搅拌1小时，用MgSO4干燥反应物，过滤并浓缩，得到粗产物76(3.5g)，将其通过快速层析(用1％NH4OH/CH3OH(1∶9)的CH2Cl2溶液洗脱)纯化。mp136-137℃，FABMS[M+1]+451.1，[α]D 20℃-49.4℃。
                     实施例62
用化合物74代替化合物75，通过与实施例61的步骤7类似的方法制备题述化合物。FAB MS[M+1]+439.1。
                     实施例63
向实施例62的产物(180mg，0.41mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液中加入磺酰胺(48.5mg，0.51mmol)。在加热至110℃ 5小时后，将反应物浓缩。将残余物通过快速层析(用4％NH4OH∶CH3OH(1∶9)洗脱)的CH2Cl2溶液纯化。收集到题述化合物的灰白色固体(35mg，17％)。FAB MS[M+1]+518.1。
                     实施例64
Figure A0081892400831
在0℃向NaH(27mg，0.67mmol)在无水DMF(5ml)中的***液中加入来自实施例61的化合物76(0.25g，0.56mmol)。15分钟后，移去冷浴。将反应物加热至室温45分钟，然后加入对甲氧基苄基氯(0.08ml，0.59mmol)。然后在室温下将反应物搅拌2小时。用水猝灭反应，用EtOAc萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过用2∶1的己烷∶EtOAc洗脱的硅胶柱纯化粗产物，得到题述化合物的固体(86.8mg，27％)。FAB MS[M+1]+571.1。
                     实施例65
用溴乙酰胺代替对甲氧基苄基氯，通过与实施例64类似的方法制备题述化合物。FAB MS[M+1]+508.1。
                         实施例66
在0℃向76(0.2g，0.44mmol)在无水CH2Cl2(4.2ml)中的***液中逐滴加入二乙基异丙基胺(0.12ml，0.69mmol)，之后加入CH3SO2Cl(0.04ml，0.52mmol)。将反应物加热至室温并搅拌过夜。将挥发性溶剂蒸发，并在用4％CH3OH(用NH3饱和)的CH2Cl2溶液洗脱的硅胶柱上纯化粗产物。FAB MS[M+1]+529.1。
                         实施例67
用实施例62的化合物代替6，通过与实施例1，方法1，步骤5类似的方法制备题述化合物。以51％的收率得到题述化合物的固体。电雾化MS[M+1]+465.1。
                         实施例68
在室温下向实施例67的化合物(0.31g，0.64mmol)在无水THF(12.8ml)中的溶液中加入CH3I(0.09ml，1.28mmol)。在氮气下将反应混合物搅拌5小时。将溶剂蒸发得到黄色泡沫，将所得产物通过快速层析(用在7.5％CH3OH(用NH3饱和)的CH2Cl2溶液洗脱)进一步纯化。电雾化MS[M+1]+504。
                         实施例69
用75代替13，2-溴代乙基甲基醚代替4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，通过与实施例25，步骤1类似的方法制备题述化合物。以61％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+505.1。
                         实施例70
Figure A0081892400852
以与实施例26所述类似的方法，在室温下用LAH-AlCl3将实施例69的产物还原过夜，在用3％CH3OH(NH3)的CH2Cl2溶液分离粗产物后得到为透明油状物的题述化合物78和为结晶固体的化合物79。电雾化MS：化合物78，MS[M+1]+491.1，化合物79，MS[M+1]+507.4。
                     实施例71
Figure A0081892400861
用苯基类似物代替实施例62中的74，通过与实施例61，步骤7和62所述类似的方法制备题述化合物。得到油状的题述化合物。MS[M+1]+407.1。
                     实施例72
Figure A0081892400862
用实施例71的化合物代替实施例62的化合物，通过与实施例63所述类似的方法来制备题述化合物。以44％的收率得到油状的题述化合物。NMR(CDCl3)1.45(d，3H)，2.38(s，3H)，3.87(d，1H)，3.27(d，1H)，3.45(d，1H)，3.55(d，1H)，4.55(q，3H)，和芳族质子(7.3-7.4，7.58，7.78)。
                     实施例73
Figure A0081892400863
步骤1.
向化合物6(1.85g，3.97mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入Et3N(0.6ml，4.3mmol)、4分子筛(3g)和硫代羰基二咪唑(1.179g，5.95mmol)。在0℃、氮气下将混合物搅拌20小时。完成后，将分子筛过滤掉，将THF蒸发。将残余物再溶解在EtOAc(300ml)中，用0.04NHCl(50ml，2×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。通过快速硅胶层析(50g)(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]/95％CH2Cl2洗脱)得到纯80固体(1.41g，3.25mmol)，收率为82％。
步骤2.
Figure A0081892400872
向80(0.75g，1.73mmol)在CH3CN和THF(6ml)中的溶液中加入CH3I(0.13ml，2.1mmol)。在氮气气氛下在室温将溶液搅拌过夜。完成后，将溶剂蒸发，所得产物无需进一步纯化在下一步骤中直接使用。
步骤3
用2M NH3-CH3OH溶液(1ml)处理81(150mg，0.334mmol)。将溶液在配有密封盖的管形瓶中搅拌5天。完成后，将溶剂蒸发，通过快速硅胶(50g)(用5％(1∶9)NH4OH-CH3OH/95％CH2Cl2洗脱)纯化产物。LCMS[M+1]+418.1。
                     实施例74
Figure A0081892400881
用2M NH2CH3代替2M NH3，通过与实施例73中步骤3类似的方法来制备题述化合物。通过快速硅胶(50g)(用5％(1∶9)NH4OH/CH3OH/95％CH2Cl2溶液洗脱)纯化产物。LCMS[M+1]+432.1。
                     实施例75
Figure A0081892400882
在氮气下向83(0.4g，0.96mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入60％NaH(464mg，1.16mmol)。20分钟后，加入2-溴乙酰胺(163.3mg，1.16mmol)。20小时后通过蒸发掉DMF停止反应。将残余物再溶解在EtOAc(200ml)中，用盐水(2×50ml)洗涤。用MgSO4干燥分离的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶层析(用4.5％(1∶9)NH4OH-CH3OH的96.5％CH2Cl2溶液洗脱)纯化粗产物，以25％的收率得到化合物84。电雾化MS[M+1]+476.1。
                     实施例76
向装有实施例71化合物(0.2g，0.48mmol)和在无水甲苯(4.5ml)中的分子筛(0.18g)的烧瓶中加入冰醋酸(0.3ml，5.24mmol)。将反应混合物加热至100℃ 48小时。冷却至室温，通过倒入装有EtOAc和饱和NaHCO3的分液漏斗中对反应进行后处理。用EtOAc(2×50ml)萃取水层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过快速层析(用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化，得到题述化合物85。收率：43％。电雾化MS[M+1]+445.1。
                     实施例77
用丙酸代替冰醋酸，通过与实施例76类似的方法制备题述化合物。以25％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+459.1。
                     实施例78
用实施例62的产物代替6，通过与实施例1，方法1，步骤5中所述类似的方法制备题述化合物。通过快速硅胶层析(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]的95％CH2Cl2溶液洗脱)纯化，以51％的收率得到题述化合物的固体。LCMS[M+1]+465.1。
                     实施例79
步骤1：
Figure A0081892400902
在室温、氮气下将74(1.8g，4mmol)在1，4-二噁烷(17ml)中的溶液和异氰酸4-甲氧基苄基酯(98mg，6mmol)搅拌4小时。将10％HCl的二噁烷水溶液(17ml)与所述混合物混合，然后加热至90℃ 5.5小时。经过后处理，得到固体粗产物，通过层析(用15％EtOAc/85％己烷洗脱)纯化，得到白色固体86(1.8g，82％)。FAB MS[M+1]584。
步骤2：
在0℃、氮气下将86(1.7g，2.91mmol)的THF(10ml)溶液和LiAlH4(1M的***溶液，3.3ml，3.2mmol)中的混合物搅拌30分钟，之后在室温下搅拌3小时。经过后处理，得到固体粗产物，随后通过层析(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脱)纯化，得到白色固体87(1.54g，91％)。FAB MS[M+1]587.4。
步骤3：
在室温、氮气下将87(1.48g，2.53mmol)的CH3CN(33ml)/水(10ml)溶液和Ce(NH4)2(NO3)6(5.54g，10.1mmol)的混合物搅拌50分钟。经后处理后，得到油状的粗产物，通过手性HPLC(ChiralpakAD)纯化，得到实施例79a和79b题述化合物的白色固体(0.19g，16％)。FAB MS[M+1]467.1。
                         实施例80
Figure A0081892400912
用s-(+)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐代替在实施例61中的(s)-N-BOC-4-氟苯基-甘氨酸，通过与实施例61和62中所述类似的方法来制备89。在室温、氮气下将89(2.03g，5mmol)的THF(6ml)溶液和1，1’-硫代羰基二咪唑(1.34g，7.5mmol)的混合物搅拌18小时。经过后处理，得到为黄色糊状的粗产物，通过层析(用25％EtOAc/75％己烷洗脱)纯化，得到题述化合物90的固体(1.35g，62％)。FAB MS[M+1]449.1。
                     实施例81
Figure A0081892400921
在室温、氮气下将在THF(10ml)中的实施例80的产物(1.2g，2.68mmol)和CH3I(0.45g，3.2mmol)的溶液搅拌5小时。经过后处理，得到粗产物固体，所得产物通过用***研磨进行纯化，得到题述化合物的浅黄色盐(1.5g，94％)。FAB MS[M+1]463.1。
                     实施例82
Figure A0081892400922
在室温、氮气下将实施例81的产物(0.3g，0.51mmol)和7N NH3(2ml，14mmol)的CH3OH溶液搅拌4天。经过后处理，得到固体粗产物，所得产物通过层析(用9％NH3-CH3OH(1∶9)/91％CH2Cl2洗脱)纯化，得到题述化合物的固体(0.19g，86％)。FAB MS[M+1]432.1。
                     实施例83
Figure A0081892400931
用2M CH3NH2的CH3OH溶液代替7M NH3的CH3OH溶液，通过与实施例82类似的方法制备题述化合物。以95％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]446.1。
                     实施例84
Figure A0081892400932
用2M乙胺的CH3OH溶液代替7M NH3的CH3OH溶液，通过与实施例82类似的方法来制备题述化合物。以17％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]460.1。
                     实施例85
Figure A0081892400933
将22(0.3g，0.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(87mg，0.73mmol)的混合物加热至60℃ 18小时。通过层析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脱)纯化所述反应混合物，得到题述化合物的灰白色固体(180mg，60％)。FAB MS[M+1]421.1。
                         实施例86
Figure A0081892400941
将6(0.4g，1mmol)的甲苯(3ml)溶液和醋酸(0.24g，4mmol)的混合物加热至回流6天。经过后处理，得到油状粗产物，通过层析(用5％NH3-CH3OH(1∶9)/95％CH2Cl2洗脱)纯化，在用1当量2N HCl-Et2O溶液处理所述纯化合物后得到题述化合物的HCl盐(75mg，18％)。FABMS[M+1]417.1。
                         实施例87
Figure A0081892400942
将89(0.4g，0.985mmol)的甲苯(3ml)溶液和醋酸(0.59g，9.85mmol)的混合物加热至100℃ 40小时。经过后处理，得到油状粗产物，通过层析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脱)纯化，在用1当量2N HCl-Et2O溶液处理所述纯化合物后得到题述化合物的盐酸盐(0.32g，76％)。FAB MS[M+1]431.1。
                     实施例88
Figure A0081892400951
用丙酸代替醋酸，通过与实施例87类似的方法来制备题述化合物。以59％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]445.1。
                     实施例89
用正丁酸代替醋酸，通过与实施例87类似的方法来制备题述化合物。以88％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]459.1。
                     实施例90
用N-t-BOC甘氨酸代替醋酸，通过与实施例87类似的方法来制备题述化合物。以63％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]546.1。
                     实施例91
Figure A0081892400961
使用实施例62代替实施例71，通过与实施例76类似的方法制备题述化合物。通过快速硅胶层析(用5％(1∶9)[NH4OH/CH3OH]95％CH2Cl2洗脱)纯化粗产物，以75％的收率得到题述化合物的固体。LCMS[M+1]+463.1。
                     实施例92
Figure A0081892400962
步骤1：
Figure A0081892400963
向火焰干燥的烧瓶中装入化合物91(50g，204.8mmol，1当量)和低聚甲醛(6.76g，225.3mmol，1.1当量)。在氮气下用热喷枪将固体混合物溶解直到溶液成为均相，这需要大约20分钟。将溶液冷却到室温。在室温下向溶液中快速通入HBr气体鼓泡。将反应继续进行2.5小时。使溶液分层，将上层用己烷(150ml)稀释，除去含水残余物。将己烷层用MgSO4干燥过夜，然后过滤和浓缩。经过短程蒸馏(高真空，75℃)得到为透明油状的纯92(67.86g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，5.79(s，2H)，7.84(s，2H)，7.87(s，1H)。
步骤2：
在15分钟内将化合物93(100g，496mmol，1当量)加入到在10-16℃的冷水浴中的CH3NH2(160ml，40％的水溶液，4当量)。加入完成后，将溶液升至室温并搅拌1小时。通过采用98∶2 EtOAc/CH3OH的TLC监测反应。反应完成后用盐水(25％在水中，500ml)猝灭反应。将溶液用1∶1 THF/EtOAc(4×400ml)萃取，干燥合并的有机相(Na2SO4)并浓缩。残余物在高真空中干燥得到94(79.47g，98％)。电雾化MS[M+1]+165.0。
步骤3：
在配有冷凝器、迪安-斯达克分水器和N2入口的***中将94(79.44g，483.8mmol，1当量)、戊烷(550ml)和三甲基乙醛(65.7ml，604.8mmol，1.25当量)的混合物加热至65℃。将混合物加热3小时悬浮溶解物。将所得溶液冷却至室温，搅拌过夜(16小时)。将溶液浓缩，再溶解在CH3OH(140-150ml)中，在冰浴中冷却30分钟，然后在30分钟内经滴液漏斗缓慢加入饱和HCl-CH3OH(300ml)。在0℃下搅拌溶液，然后在氮气下升至室温过夜，在高真空中浓缩得到黄色油状的粗产物(109.1g)。将油状物再溶解在CH2Cl2(800ml)中，用25％K2CO3(重量化，400ml)洗涤。再次用CH2Cl2(2×400ml)洗涤含水部分。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到黄色固体(98.7g)。将固体粗产物从热MTBE(3000ml)中重结晶，然后冷却至0℃得到白色固体95(54.88g，49％)。母液中仍含可以通过另外的再结晶或通过层析分离的产物。电雾化MS[M+1]+451.1。
步骤4：
Figure A0081892400981
所有的试剂在使用前在Ar中脱氧。将95(42.05g，181mmol，1当量)溶解在蒸馏釜(550ml)内的无水THF中，同时使用机械搅拌器搅拌。将溶液在无水冰/丙酮中冷却至大约-70℃，在20分钟内加入1.5M LDA·THF的环己烷溶液(124.3ml，186.5mmol，1.03当量)。在-78℃搅拌所得的深橙色/褐色溶液30分钟。在20分钟内经注射器缓慢加入溴化物92(64.0g，190mmol，1.05当量)。将溶液在-78℃搅拌并通过采用4∶1己烷/EtOAc的TLC监测反应。2小时后反应结束。在-78℃用饱和NH4Cl水溶液(300ml)猝灭反应，然后剧烈搅拌升至室温。各相出现分离，并用水(2×150ml)洗涤有机相。用EtOAc(300ml)洗涤水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物的淡黄色固体(32.63g)，将其从热戊烷中重结晶得到96(33.66g)。将母液再次浓缩为橙色固体，从热戊烷(150ml)中重结晶得到另外的10.50g产物(总产量＝44.16g，50％)。母液(46.7g，NMR显示纯度为大约50％)仍含可以分离的原料。电雾化MS[M+1]+489.1。
步骤5：
Figure A0081892400982
在搅拌下向96(33.58g，68.76mmol，1当量)的CH3OH(300ml)溶液中逐滴加入浓HCl(300ml)。将溶液加热至95℃，剧烈搅拌，搅拌并加热过夜。通过TLC监测反应。反应完成后将溶剂蒸发，将残余物溶于CH2Cl2(750ml)。用25％K2CO3水溶液(大约350ml)处理溶液直到PH值为12。将混合物过滤、分层。用25％K2CO3水溶液(500ml)洗涤有机层。用CH2Cl2(2×750ml)萃取合并的水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩得到黄色油状物。1H NMR显示为纯97(29.20g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，2H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.53(d，J＝8.8Hz，1H)，4.67(d，J＝12.5Hz，1H)，4.77(d，J＝12.5Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75(s，2H)，7.79(s，1H)。
步骤6：
使用与实施例61中步骤6和7相似的方法由97制备题述化合物。
                     实施例93
Figure A0081892400991
步骤1：
Figure A0081892400992
向火焰干燥的烧瓶中装入98(5.10g，20.1mmol，1.0当量)和无水甲苯(56ml)。将混浊的溶液加热至140～150℃。通过迪安-斯达克分水器用空气冷凝器共沸蒸馏36ml无水甲苯。加入另外的36ml甲苯。此共沸蒸馏重复进行3次以确保98完全无水。第3次共沸蒸馏完成后，加入另外的36ml无水甲苯。将溶液冷却至室温。在5分钟内用注射器注入99(1.90ml，13.5mmol，0.67当量)。加入完成后约6分钟时形成白色固体。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后将36ml甲苯蒸馏除去。加入另外36ml无水甲苯，再蒸馏除去。再重复一次蒸馏，这样就制备了20ml 1.0M的100(CBS催化剂B-Me-4(S)的甲苯溶液)。几乎无色的溶液可在CBS还原中直接使用。
步骤2：
将101(102.14g，0.4mol，1.0当量)溶解在无水CH2Cl2(780ml)中，将得到的溶液转移到干燥的滴液漏斗中。将经烘箱干燥的3升烧瓶冷却至-20℃，用注射器注入20ml 102的甲苯溶液，然后注入40ml10.0～10.3M硼烷-甲基硫化物络合物。然后在2天内通过滴液漏斗逐滴加入101溶液。在加入过程中，将温度维持在-20℃。一旦完成加入后，通过采用4∶1己烷/EtOAc的TLC监测反应。当101完全被消耗时，缓慢加入250ml CH3OH，释放出氢气。将反应溶液浓缩得到白色固体。将固体溶解在Et2O(500ml)中，然后在-20℃缓慢加入45ml2.0M HCl的Et2O溶液。形成白色沉淀。将反应混合物升至室温，搅拌30～40分钟。将混合物过滤，浓缩滤液得到101.5g白色固体102(收率98.7％)。手性HPLC手性OD(Chiralce)柱(己烷/IPA＝98/2)显示94.6％ee。
步骤3：
Figure A0081892401011
用102代替91，通过与实施例92中步骤1类似的方法制备103。
步骤4：
将氨基酰胺104(14.14g，32.55mmol，1当量)(用103代替步骤4中的92，通过与实施例92所述类似的过程制备)溶于无水CH2Cl2(120ml)中。将溶液冷却至-78℃，加入异氰酸氯磺酰酯(2.84ml，32.55mmol，1当量)。在0℃将反应物搅拌3小时，然后浓缩得到白色固体。将固体溶解在1，4-二噁烷(120ml)和3N HCl水溶液(120ml)中，在90℃搅拌5小时，之后在室温下过夜。用水(250ml)稀释溶液，用EtOAc(3×400ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗产物白色泡沫(15.80g)。通过在600ml多孔漏斗上的活塞式层析(用2∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化所述泡沫。收集流分2-8，并将其浓缩得到纯105(10.26g，71％)。FAB MS[M+1]+447.1。
步骤5：
将AlCl3(12.2g，91.4mmol，4当量)加入到配有氮气入口的烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃，缓慢加入1M LAH的***溶液(68.6ml，68.6mmol，3当量)。在0℃将得到的白色淤浆搅拌15分钟。然后经导管加入乙内酰脲105(10.2g，22.85mmol，1当量)的无水THF(150ml)溶液。将溶液升至室温，搅拌41小时。将溶液再次冷却至0℃，加入水(20ml)，然后顺序加入15％NaOH水溶液(重量比，20ml)和水(60ml)。将两相溶液搅拌30分钟。用1N HCl(约300-400ml)溶解形成的所有乳状液，分层。用EtOAc(2×500ml)萃取水层。用水(200ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗产物(9.86g)。首先将粗产物通过在2L多孔漏斗上的活塞式层析(用1∶1己烷/EtOAc，之后用98∶2 EtOAc洗脱)纯化，得到8.0g物质，所述物质仍含3％的极性较小的杂质。将固体从热MTBE(30ml)中重结晶得到纯实施例93的产物(6.5g，79％)。FAB MS[M+1]+433.1。
                     实施例94
Figure A0081892401021
步骤1：
将104(3.0g，6.63mmol，1当量)(使用与实施例92中所述类似的方法制备)溶解在CH2Cl2(100ml)中，冷却至0℃。顺序加入Et3N(2.78ml.19.89mmol，3当量)和三光气(787mg，2.65mmol，0.4当量)，将溶液搅拌并升至室温。2小时后通过TLC确定反应结束。用饱和NaHCO3水溶液(100ml)猝灭反应，分层。用盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Biotage层析(用CH2Cl2洗脱)纯化粗产物，得到2.024g(64％)106。FAB MS[M+1]+479.1。
步骤2：
将106(919mg，1.92mmol，1当量)溶解在无水THF(10ml)中，冷却至0℃。缓慢加入1M LAH的Et2O溶液(1.92ml，1.92mmol，1当量)，在0℃将溶液搅拌10分钟。将反应物升至室温，2小时后完成反应。将溶液冷却至0℃，缓慢加入水(3ml)，然后加入15％NaOH水溶液(3ml)，之后再加入水(10ml)。将乳状液用1M HCl溶解，分层。用EtOAc(2×100ml)萃取水层，将有机层合并，用水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到粗产物(914mg)。通过Biotage层析(用98∶2 CH2Cl2/CH3OH(NH3)洗脱)得到3∶2的非对映体混合物(798mg)(87％)。使用chiralcel OD柱(用85∶15己烷/IPA洗脱)对50mg的产物进行制备HPLC，得到题述化合物的白色粉末(12.7mg，51％，98％de)(tR＝6.4分钟)。HRMS[M+1]+481.1362。
                         实施例95
使用实施例94的方法由106制备题述化合物。使用chiralcel OD柱(用85∶15己烷/IPA洗脱)对50mg的产物进行制备HPLC，得到透明油状的题述化合物(17.5mg，70％，78％de)(tR＝8.2分钟)。HRMS[M+1]+481.1362。
                     实施例96
将实施例94和95的2∶3非对映体混合物(100mg，0.208mmol，1当量)溶解在CH2Cl2(2ml)中，用NaSCH3(29.2mg，0.416mmol，2当量)处理。将悬浮液用浓HCl(4-5滴)处理，在室温下搅拌。30分钟后通过TLC确定反应完成。将反应混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Biotage层析(用1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化所得粗产物，得到题述化合物的1∶1非对映体混合物(92.1mg，87％)。电雾化MS[M+1]+511.1。
                     实施例97
Figure A0081892401042
将实施例94和95的2∶3非对映体混合物(100mg，0.208mmol，1当量)溶解在CH3OH(3ml)中，冷却至0℃，用浓HCl的CH3OH溶液(14滴)处理。将其升至室温，搅拌至反应完成(24小时)。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用饱和NaHCO3(30ml)水溶液洗涤，后用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Biotage层析(用3∶2EtOAc/己烷(2％NEt3)洗脱)纯化所述粗混合物，得到产物的3∶2非对映体混合物。通过制备HPLC在chiralcel OD柱(用95∶5己烷/IPA洗脱)上分离，得到题述化合物(tR＝6.7分钟)(29 mg，28％)。HRMS[M+1]+495.1419。
                     实施例98
步骤1：
将K2CO3(31.0g，187.5mmol，3当量)、K3Fe(CN)6(61.75g，187.5mmol，3当量)、(DHQ)2PHAL(2.44g，3.13mmol，0.05当量)和K2OsO4·2H2O(1.16g，3.13mmol，0.05当量)在tBuOH/水1∶1(750ml)中的溶液搅拌，并冷却至0℃。将悬浮液用107(11.25ml，62.5mmol，1当量)处理，在0℃搅拌3.5小时。将反应混合物用Na2SO3(95g，750mmol，12当量)处理并升至室温。将两相溶液分离，用EtOAc(500ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色固体。将粗产物从最少量的1，2-二氯乙烷中重结晶得到白色固体108(14.12g，83％)。1H NMR(CD3OD)δ3.67(d，J＝5.6Hz，2H)，4.85(t，J＝5.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.99(s，2H)。
步骤2：
将108(4.0g，14.6mmol，1当量)和***(3.64g，14.6mmol，1当量)在甲苯(60ml)中的混合物回流2小时采用迪安-斯达克分水器收集水份。将溶液浓缩，得到白色固体。向该固体中加入CsF(4.30g，28.32mmol，1.94当量)，将混合物在真空中干燥过夜。加入苄基溴(3.0ml，25.11mmol，1.72当量)的无水DMF(60ml)溶液，将反应混合物剧烈搅拌6小时。将溶液浓缩，溶于EtOAc(200ml)中，将固体过滤掉。用水(4×100ml)萃取有机物，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过Biotage层析(用9∶1己烷/EtOAc→4∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到浅黄色油状物109(4.15g，78％)。FAB MS[M+1]+363.0。
步骤3：
在氮气下将NaH(834mg，20.85mmol，1.1当量)加入到搅拌着的109(6.90g，18.95mmol，1当量)的THF(20ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，然后冷却至0℃。逐滴加入MOMBr(2.63g，21.06mmol，1当量)。将溶液升至室温，搅拌1小时。将所得的白色固体通过一个硅藻土活塞(a plug of celite)过滤，将滤液浓缩得到纯的黄色油状物110(7.90g，＞95％)。1H NMR(CDCl3)δ3.36(s，3H)，4.55(s，2H)，4.61(d，7.0Hz，1H)，4.75(d，6.6Hz，1H)，4.92(t，J＝4.8Hz，1H)，7.21-731(m，5H)，7.82(s，1H)，7.83(s，2H)。
步骤4：
Figure A0081892401071
向冰冷却的110(5.85g，14.33mmol，3当量)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入1M BBr3的CH2Cl2(1.64ml，1.64mmol，1当量)溶液。将溶液升至室温，搅拌4小时。将反应混合物浓缩得到粗褐色油状物111(6.1g，93％)，所得产物在下一步骤中使用。
步骤5：
使用111代替步骤4的92，通过与实施例92类似的方法制备题述化合物。
                         实施例99
Figure A0081892401072
将实施例92的产物(0.25g，0.59mmol，1.0当量)溶于4ml无水DMF，在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中加入NaH(60％在矿物油中的分散液)(0.0179g，0.59mmol，1.0当量)，将溶液升至室温，搅拌45分钟。加入CH3I(0.053ml，0.66mmol，1.1当量)，将反应混合物在室温搅拌过夜。通过采用4/1的EtOAc/己烷的TLC来监测反应。反应没有结束，因此用水(3×15ml)猝灭反应。将混合物用EtOAc(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩和在高真空中干燥。使用Biotage层析(60/40的己烷/EtOAc)纯化得到题述化合物(0.127g，50％)。MS[M+1]+433.1。
                         实施例100
Figure A0081892401081
用实施例2B的产物代替实施例92，通过与实施例99类似的方法制备题述化合物。MS[M+1]+451.1。
                         实施例101
用乙基碘代替CH3I，通过与实施例99类似的方法制备题述化合物，得到题述化合物。粗产物的MS[M+1]+447.1。
                     实施例102
步骤1：
将74(6.0g，13.7mmol，1.0当量)、Ba(OH)2(20.8g，65.9mmol，4.8当量)和水(50ml)在配备有搅拌棒的高压气体贮罐中合并。在165℃加热64小时，然后将温度升高至180℃。将所述高压气体贮罐再加热3天，然后冷却，用CH3OH(NH3)处理粗产物，将硬化的粗产物转移到溶液中。将所述物质分成10份(40-50ml)，各用声波破碎法逐步溶解。将得到的混浊溶液过滤和浓缩。然后将粗产物溶解在***中，过滤和浓缩得到浅黄色固体112(6.2g，＞95％)。
步骤2：
用TMSCI(0.115ml，0.91mmol，4.0当量)处理LiBH4(0.01g，0.46mmol，2.0当量)的溶液。5分钟后，加入粉末112(0.1g，0.227mmol，1.0当量)，将混合物搅拌18小时。通过采用70∶10∶20(EtOAc∶Et3N∶CH3OH)的TLC监测反应。反应完成后，用5ml CH3OH猝灭反应，再搅拌1小时。通过采用97∶3 CH2Cl2/CH3OH(NH3)中的Biotage纯化，得到产物113(0.65g，67％)。
步骤3：
用二异丙基乙胺(0.077ml，0.444mmol，3.0当量)、三光气(0.0176g，0.059mmol，0.4当量)顺序处理113(0.63g，0.148mmol，1.0当量)的无水CH2Cl2(4ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。通过TLC(采用2/1己烷/EtOAc)监测显示反应完成。使用Biotage层析(用98/2 CH2Cl2/CH3OH洗脱)纯化粗产物，得到题述化合物的白色泡沫(0.58g，86％)。MS[M+1]+452。
                     实施例103
Figure A0081892401101
步骤1
Figure A0081892401102
向104(0.225g，0.518mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入异氰酸2-甲基硫代苯酯，将得到的溶液搅拌12小时。除去溶剂，将残余物用二噁烷/25％HCl(4ml，2∶1，体积比)处理，在90℃下加热过夜。冷却至室温后，将溶液用EtOAc和水稀释，分层。将水层用EtOAc萃取3次。用半饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。通过快速层析得到114(0.265g，95％)。电雾化MS[M+1]+569.1。
步骤2：
在0℃、氮气下向固体AlCl3(346.7mg，2.6mmol)中加入LiAlH4(2.03ml，1M的Et2O溶液，2.03mmol)。将得到的悬浮液搅拌10分钟，然后通过导管向氢化物悬浮液中逐滴加入114(320mg)的THF(19ml)溶液。5分钟后，将溶液升温至23℃，搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用10ml饱和酒石酸钾钠猝灭反应，在23℃搅拌2小时，之后将其在水和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。
步骤3：
将步骤2的粗羟基脲的CH2Cl2(3ml)溶液用三乙基硅烷(1.5ml)处理，之后加入TFA(0.178ml)，搅拌过夜，进一步用TFA(0.098ml)处理，搅拌4小时。将混合物浓缩，然后再溶解在CH2Cl2中，和固体K2CO3一起搅拌2小时。将溶液过滤和浓缩。通过快速层析得到题述脲。电雾化MS[M+1]+555.1。
                     实施例104-111
用适当的异氰酸酯(isocycanate)，通过与实施例103类似的方式来制备下面的实施例化合物。
Figure A0081892401121
                          实施例112-113
Figure A0081892401123
步骤1：
在0℃将104(1.26g，2.9mmol)溶解在CH2Cl2(58ml)中，然后加入Et3N(1.2ml，8.7mmol)。加入一份三光气(0.35g，1.13mmol)。将溶液升温至23℃，搅拌2小时。用EtOAc稀释反应物，用5％HCl(水溶液)、半饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物通过快速柱层析纯化，得到115(1.31g，98％)。
步骤2：
使用与实施例94步骤2类似的方法来制备实施例112和113的混合物。通过硅胶层析(使用己烷对EtOAc/NEt3 9∶1的梯度)分离得到题述化合物。
                     实施例114-115
用适当的异氰酸酯，通过与实施例103步骤1-2中类似的方式，省去步骤3来制备下面的实施例。
Figure A0081892401132
Figure A0081892401133
                     实施例116-117
分别使用116和实施例115化合物代替实施例94和95中的羟基脲，通过与实施例96中类似的方式来制备实施例116的化合物和实施例117的化合物。
Figure A0081892401141
Figure A0081892401142
                     实施例118-119
Figure A0081892401143
向实施例112和113的醇混合物中加入饱和的无水HCl的CH3OH溶液(5ml，预冷至-20℃)。将溶液在23℃下搅拌2小时，然后倒入10％Na2CO3(25ml)中。用EtOAc(3×30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。通过快速层析得到两种甲基醚的不可分离的混合物。在使用Chiralpak OD的HPLC(用(95∶5)己烷/IPA洗脱)上将混合物分离。电雾化MS[M+1]+477.1。
                 实施例120
Figure A0081892401151
向实施例103(170mg，0.306mmol)的CH2Cl2溶液中加入固体过硫酸氢钾制剂(1.14g，17.4mmol)。将得到的悬浮液剧烈搅拌20小时，然后用饱和NaHCO3溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩。通过快速层析得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+571.1。
                 实施例121
Figure A0081892401152
向实施例120的CH2Cl2溶液中加入间-CPBA，将得到的溶液搅拌30小时，然后用NaHCO3溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和浓缩。通过快速层析得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+587.1。
                     实施例122
在0℃向实施例92(0.150g，0.36mmol)、CsF(0.109g，0.72mmol)在DMF(3.5ml)中的溶液中加入NaH 0.018g(60％，在矿物油中)。搅拌10分钟后，加入分成小份的2，5-二氟苄腈(0.0587g，0.0378mmol)。将溶液升温至23℃，搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用EtOAc萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。通过快速层析得到题述化合物(0.051g，26％)。电雾化MS[M+1]+538.1。
                     实施例123
Figure A0081892401162
在与实施例122类似的方法中，使用4-F-苯基甲基砜代替2，5-二氟苄腈，得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+573.1。
                     实施例124
在与实施例122类似的方法中使用2-F-吡啶代替2，5-二氟苄腈，使用实施例1的产物，代替实施例92的产物，来得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+496.1。
                     实施例125
Figure A0081892401172
在与实施例122类似的方法中，在步骤1中使用2-F-吡啶代替2，5-二氟苄腈，然后通过与实施例121中使用的氧化N-氧化物类似的方法得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+512.1。
                     实施例126-127
步骤1：
在室温下将乙内酰脲(使用与实施例61中步骤6类似的方法从97制备)(5.0g，11.6mmol，1当量)和异氰酸对-甲氧基苄基酯(2.5ml，17.4mmol，1.5当量)在无水二噁烷(20ml)中的混合物搅拌3小时，然后加入3N盐酸水溶液(20ml)，在90℃下将混合物搅拌14小时。将混合物倒入250ml EtOAc中，用水(2×125ml)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到6.5g外消旋的粗产物116。
步骤2：
在0℃向AlCl3(6.3g，47.06mmol，4当量)中缓慢加入LiAlH4(35ml 1M的***溶液，35mmol，3当量)，搅拌10分钟，然后小心地加入116(6.5g，11.76mmol，1当量)的无水THF(70ml)溶液。在23℃搅拌2.5小时后，将混合物冷却至0℃，用30ml饱和酒石酸钾钠水溶液缓慢猝灭反应，在23℃搅拌14小时。将混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc(2×200ml)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使用400ml硅胶纯化，用2/1己烷/EtOAc洗脱得到4.62g为白色固体产物。
步骤3：
在室温下向117a/b(4.62g，8.33mmol，1当量)在CH3CN/水(150ml，2∶1)中的悬浮液中加入硝酸铵铈(18.27g，33.33mmol，4当量)。在23℃搅拌1小时后，将混合物倒入300ml EtOAc/150ml饱和NaHCO3水溶液中，通过玻璃料过滤。将有机层分离，用EtOAc(1×300ml)洗涤水层，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。使用Biotage硅胶***(用1/1己烷/EtOAc洗脱，之后用1L 5％CH3OH/EtOAc洗脱)纯化，得到2.0g为两种异构体混合物的产物。在chiralpak AD柱(用(90/10)己烷/IPA混合物洗脱)上进行HPLC分离，得到实施例127的产物，FAB，(M+1)＝435.0，实施例126的产物，FAB，(M+1)＝435.0。
                     实施例128-129
步骤1：
在室温下将105(0.976g，2.19mmol，1当量)、K2CO3(0.453g，3.28mmol，1.5当量)的无水DMF(10ml)溶液的混合物搅拌30分钟。立刻加入对-甲氧基苄基氯(0.34ml，2.5mmol，1.15当量)，在23℃将得到的混合物搅拌14小时。然后将混合物倒入EtOAc(150ml)中，用水(3×100ml)和饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到1.27g粗产物。所述产物无需纯化在下一步骤中直接使用。
步骤2：
使用与实施例126以及127，步骤2-3中类似的方法，在步骤2中使用LAH代替LAH/AlCl3，将步骤1的产物转化为实施例128和129的产物，得到0.14g为两种异构体的混合物的产物。通过在chiralpak AD柱(用(85/15)己烷/IPA混合物洗脱)上进行HPLC分离，得到80mg(29％收率)实施例129，FAB，(M+1)449.2和30mg(11％收率)实施例128，FAB，(M+1)449.2。
                     实施例130
步骤1：
Figure A0081892401202
向冷却至0℃的实施例93(0.1g，0.23mmol，1.0当量)的无水DMF(0.5ml)溶液中缓慢加入POCl3(0.024ml，0.254mmol，1.1当量)。将混合物升至室温，搅拌30分钟，倒入5g冰。将得到的混合物倒入水(100ml)中，用EtOAc(100ml)萃取。将有机层分离，用饱和NaCl(1×100ml)水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥和浓缩。通过在200ml硅胶(使用(1)4/1己烷/EtOAc，和(2)1/1己烷/EtOAc)上的快速层析得到0.070g(收率66％)的固体118。MS(M+1)461.1。
步骤2：
将118(0.1g，0.22mmol，1.0当量)和Lawesson’s试剂(0.044g，0.108mmol，0.5当量)的甲苯(1ml)溶液在80℃加热0.5小时。将溶剂蒸发，残余物通过Biotage层析(使用15％EtOAc/己烷)纯化，得到0.085g黄色泡沫119(收率81％)。
步骤3：
在室温下将119(0.3g，0.626mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(3ml)中。缓慢加入DAST(0.17ml，1.25mmol，2.0当量)，在室温将混合物搅拌过夜。用饱和NaHCO3(5ml)水溶液缓慢猝灭反应，将混合物倒入饱和NaHCO3(100ml)水溶液中，加入CH2Cl2(100ml)。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过Biotage层析(使用4/1己烷/EtOAc)纯化残余物，得到0.080g题述化合物(收率27％)。MS(M+1)＝483.1.1。
                     实施例131
Figure A0081892401212
用实施例92的产物代替实施例93的产物，使用与实施例130类似的方法来制备题述化合物。电雾化MS[M+1]+469.1。
                     实施例132
使用与实施例102类似的方法，在步骤1中用97代替74来制备题述化合物。电雾化MS[M+1]+434.1。
                     实施例133
将实施例93(0.633g，1.465mmol，1.0当量)、Lawesson’s试剂(0.81g，2.04mmol，1.37当量)和甲苯(12ml)在85℃加热1.5小时，然后冷却至室温，浓缩。残余物通过硅胶层析(使用15％EtOAc/己烷，然后用10％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到0.61g题述化合物(收率93％)。MS(M+1)＝449.1。
                     实施例134
Figure A0081892401223
通过与实施例133所用类似的方法，使用实施例92的产物代替实施例93的产物，得到题述化合物。MS(M+1)＝435.1。
                     实施例135-139
通过与实施例99中所用类似的方法，使用实施例92的产物和适当的烷基碘来制备化合物。对于实施例139，用实施例76的产物作为原料环脲。
Figure A0081892401231
    实施例   R5   R4   R8     MS[M+1]+
    135   Me   H   H     447.1.
    136   Et   H   H     461.1.
    137   H   Et   H     461.1.
    138   iPr   H   H     475.1.
    139   Et   H   F     479.1.
                     实施例140-141
Figure A0081892401232
通过与实施例94类似的方法，使用异氰酸乙酯代替异氰酸甲酯来制备题述化合物。经HPLC(Chiralpak AD柱，使用98/2己烷/异丙醇)纯化得到实施例140，MS[M+1]+477.1和实施例141，MS[M+1]+477.1。
                     实施例142
将实施例133(0.61g，1.36mmol，1.0当量)的THF(20ml)溶液用CH3I(0.10ml，1.63mmol，1.2当量)处理，搅拌14小时，然后浓缩。将粗产物溶解在CH3OH(20ml)中，用NH2CN(0.37g，8.84mmol，6.7当量)处理并加热至60℃ 14小时。将混合物浓缩，通过硅胶层析(使用1/1 EtOAc/己烷)纯化，得到0.1g题述化合物的白色固体(收率17％)。MS(M+1)＝457.1。
                     实施例143
Figure A0081892401242
在0℃向实施例92(2.0g，4.78mmol)的THF(15ml)溶液中加入NaNO2(0.39g，5.7mmol)的水(7.5ml)溶液，然后缓慢加入浓硫酸(1ml)。将溶液升温至23℃，搅拌1小时。然后用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+448.1。
                         实施例144
在0℃向实施例143(0.95g，2.1mmol)的Et2O(10ml)溶液中逐滴加入LiAlH4(4.2ml，1M的Et2O溶液)。将溶液升温至室温，搅拌2小时。用饱和酒石酸钾钠溶液猝灭反应，然后在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+434.1。
                         实施例145
向实施例144(0.3g，0.69mmol)的乙酸(3ml)溶液中加入2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃(3ml)，将混合物在70℃加热1.5小时。冷却至23℃，用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和浓缩。将氮气流引入残余物中以除去过量的2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃。将粗产物通过硅胶层析纯化，得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+484.1。
                     实施例146
使用50℃的水浴将实施例144(0.65g，1.5mmol)的吡啶(15ml)溶液在减压下浓缩。将此过程重复两次。将残余物用1，2-二甲酰肼(hydrozine)(0.34g，3.6mmol)处理，然后加入吡啶(7.5ml)、Et3N(1.5ml)和TMSCI(3ml)。在氮气下将稠的糊状物在80℃加热65小时，之后在减压下浓缩得到黄色残余物。将残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。使用biotage、之后使用制备TLC进一步纯化，得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+486.1。
                     实施例147
通过与实施例73类似的方法，使用89代替6来制备题述化合物。以95％的收率得到题述化合物。电雾化MS[M+1]+432.1。
                     实施例148
Figure A0081892401271
向实施例147(0.3g，0.70mmol)、DEC(0.14g，0.73mmol)、HOBT(0.1g，0.74mmol)和Na2SO4(0.59g)在无水CH2Cl2(4.5ml)的***液中加入冰醋酸(0.05ml，0.87mmol)，之后加入Et3N(0.1ml，0.72mmol)。将反应在室温下进行18小时，然后用盐水猝灭。用CH2Cl2(50ml×3)萃取水溶液。将合并的有机层干燥，过滤和浓缩。通过快速层析(用2％(1∶9)NH4OH-CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱)得到纯题述化合物，以39％的收率得到最终产物。电雾化MS[M+1]+474.1。
                     实施例149
Figure A0081892401272
在0℃向实施例147(0.2g，0.46mmol)的无水CH2Cl2(5ml)***液中加入纯的三氟乙酸酐(0.09ml，0.64mmol)，后加入Et3N(0.08ml，0.57mmol)。将反应在室温下进行18小时。将挥发性溶剂蒸发掉。通过快速层析(用50％EtOAc的己烷溶液洗脱)得到纯题述化合物，以33％的收率得到最终产物。电喷雾MS[M+1]+528.1。
                     实施例150
Figure A0081892401281
将89(0.38g，0.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.11g，0.93mmol)的混合物加热至60℃下18小时。通过层析(用3.5％NH3-CH3OH(1∶9)/96.5％CH2Cl2洗脱)纯化反应混合物，得到题述化合物的盐酸盐(0.2g，50％)。FAB MS[M+1]417。
                     实施例151
Figure A0081892401282
通过与实施例82类似的方法，使用吗啉代替7M NH3的CH3OH溶液，以36％的收率得到为固体的题述化合物。FAB MS[M+1]502。
                     实施例152
通过与实施例82类似的方法，使用2-甲氧基乙基胺代替7M NH3的CH3OH溶液，以80％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]490.1。
                     实施例153
Figure A0081892401291
通过与实施例82类似的方法，使用4-(氨甲基)吡啶代替7M NH3的CH3OH溶液，以26％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]523.4。
                     实施例154
通过与实施例82类似的方法，使用甘氨酰胺代替7M NH3的CH3OH溶液，以14％的收率得到题述化合物的固体。FAB MS[M+1]489.2。
                     实施例155
在室温、氮气下将实施例82的产物(0.2g，0.464mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液和异氰酸酯(53mg，0.93mmol)搅拌18小时。经后处理之后，得到为粗产物的固体，然后将其通过层析(用2％NH3-CH3OH(1∶9)/98％CH2Cl2洗脱)纯化，得到题述化合物的固体(55mg，24％)。FAB MS[M+1]489.3。
                         实施例156
通过与实施例155类似的方法，使用乙烷磺酰氯代替异氰酸酯，以25％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]524.3。
                         实施例157
通过与实施例87类似的方法，使用6代替89，TFA代替乙酸，以34％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]471。
                         实施例158
Figure A0081892401303
通过与实施例89类似的方法，使用2-噻吩乙酸代替乙酸，以24％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]512.9。
                     实施例159
Figure A0081892401311
通过与实施例89类似的方法，使用苯基乙酸代替乙酸，以15％的收率得到题述化合物的盐酸盐。FAB MS[M+1]507.1。
                     实施例160
步骤1 在室温下将乙内酰肼7(9.2g，21.3mmol，1当量)、K2CO3(8.8g，63.9mmol，3.0当量)和碘化四丁基铵(0.79g，2.13mmol，0.1当量)在180mL丙酮中的混合物搅拌30分钟，在回流下用对甲氧基苄基氯(3.25ml，23.9mmol，1.12当量)处理2小时，然后冷却至室温，通过烧结的玻璃漏斗过滤。将滤液浓缩得到淡黄色固体，将所得产物用少量冰冷却的Et2O(2×5ml)洗涤，得到11g外消旋的粗对甲氧基苄基(pmb)-乙内酰肼120。不经纯化将其直接用于下一步骤。
步骤2 在室温下将pmb-乙内酰肼120(6.0g，10.9mmol，1当量)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.02g，0.16mmol，15％当量)在60ml无水THF中的混合物搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(150ml)中，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，然后浓缩。用Biotage(EtOAc/己烷＝10％)纯化粗产物得到5.5g(收率77.7％)BOC-pmb-乙内酰肼121的白色固体。
步骤3 在0℃用3.0M溴化甲基镁的Et2O溶液(0.42ml，1.25mmol，1.5当量)处理BOC-pmb-乙内酰肼121(540mg，0.83mmol，1当量)的无水THF(10ml)溶液。加入之后，将反应物逐渐升至室温，再搅拌1小时。在真空下蒸发THF。将残余物溶于100mL CH2Cl2，然后用10ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。过滤除去产生的白色固体。将滤液浓缩，并用Biotage(EtOAc/己烷＝20％)纯化，得到290mg(收率52.3％)甲基-羟基-BOC-pmb-脲122的白色固体。
步骤4 在0℃用1.16ml 4.0M HCl的1，4-二噁烷溶液处理甲基-羟基-BOC-pmb-脲122(310mg，0.46mmol，1当量)的无水CH2Cl2(5ml)溶液。将反应升至室温并搅拌过夜。将粗产物溶于Et2O，然后用3mL饱和NaHCO3洗涤。进一步用***萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩，用Biotage(EtOAc/己烷＝15％)纯化，得到150mg(收率56.5％)甲基-羟基-pmb-脲123的白色固体。
步骤5 用硝酸铈铵(7.72g，14.0mmol，8当量)处理甲基-羟基-pmb-脲123(1g，1.76mmol，1当量)在CH3CN(22.5ml)和水(6.75ml)中的白色悬浮液。在室温下搅拌8小时，然后将其在300ml EtOAc和100ml饱和NaHCO3之间分配。过滤除去黄色固体，用2×100mlEtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在Biotage(EtOAc/己烷/Et3N＝1∶1∶2％)上快速层析，得到703mg(收率93％)124的白色固体。
步骤6 在室温下使124(312mg，0.93mmol，1当量)的EtOH(8ml)溶液与NaBH4(600mg，15.9mmol，17当量)反应2天。将粗产物在2×100ml CH2Cl2和100ml饱和NaHCO3之间分配，然后用80ml盐水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到300mg粗产物液体。用Biotage(EtOAc/己烷＝30％)上纯化得到两种非对映异构体(各为100mg和70mg)，将其在使用ChiralCel OD柱的HPLC上分离，得到实施例160的4种立体异构体。MS：(M+1)＝433。
                     实施例161
Figure A0081892401331
        实施例161a                                   实施例161b
用与实施例160类似的方法由光学纯的乙内酰肼105合成实施例161a的产物和161b的产物。MS：(M+1)＝447。
                        实施例162-164
  实施例   R1     R2     MS[M+1]+
    162   F     CF3     382.1.
    163   Cl     Cl     364.1.
    164  CF3     CF3     432.1
用与实施例21所用类似的酰基化方法，使用胺39和适当取代的苯甲酰氯制备题述化合物，以提供题述的苯甲酰胺。
                     实施例165
Figure A0081892401342
·2N-甲基葡糖胺                                     ·2N-甲基葡糖胺
    实施例165a                                         实施例165b
步骤1  用2.5M正-BuLi(215μL，0.536mmol，1当量)处理在0℃的实施例92的产物(224mg，0.536mmol，1当量)的THF(12mL)溶液。将产生的混合物搅拌冷却5分钟。将一份固体形式的焦磷酸四丁酯(405mg，0.751mmol，1.4当量)加入反应混合物中。移去冷却浴，在室温下将反应搅拌45分钟，此时形成白色悬浮液。用饱和NaHCO3(20ml)水溶液猝灭反应，用EtOAc(2×30ml)萃取。将溶液干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到粗产物(461mg)。不经纯化将粗品用于下一步骤。
步骤2将步骤1的产物(364mg，0.536mmol，1当量)的MeOH(10ml)溶液、N-Me-D-葡糖胺(206mg，1.072mmol，2当量)的H2O(2ml)溶液和10％Pd/C(29mg)合并，在40psi下将混合物氢化2小时。将所述反应混合物通过硅藻土填料过滤，并用MeOH(80ml)漂洗。在减压下将溶液浓缩，将粗产物再溶解于MeOH(5ml)中。向溶液中加入iPrOH(25ml)，在室温下将产生的混合物老化30分钟以形成白色沉淀物。将沉淀物过滤，用iPrOH(15ml)和EtOAc(15ml)洗涤，干燥。将固体在EtOAc(30ml)和H2O(30ml)之间分配，形成乳状液。将乳状液分成10-12ml的各小份转移至离心管中，在3000rpm下离心15分钟。轻轻倒出有机层。将水层合并，过滤，冻干以提供实施例165的产物(306mg，收率64％，165a与165b的1∶1 regioisomer的混合物)。
                     实施例166
     ·2N-甲基葡糖胺                           ·2N-甲基葡糖胺
     实施例166a                                  实施例166b
用与实施例165类似的方法，用实施例93的产物代替实施例92的产物制备题述化合物。
已经发现式I的化合物是NK1受体的拮抗剂，并且是P物质在其受体部分的作用的拮抗剂，因此可用于治疗由所述受体的活性引起或恶化的病症。
可以通过各种本领域已知的方法确定式I化合物的体外和体内活性，如测试它们抑制NK1激动剂P物质的活性。神经激肽激动剂活性的抑制百分比是最大特异性结合(MSB)百分比和100％之间的差异。MSB的百分比由下式定义，其中“dpm”是每分钟的分解。
因此将化合物产生结合50％抑制时的浓度用于确定用Chang-Prusoff方程表示的抑制常数(ki)。
另外，用本领域技术人员已知的FLIPR技术测量钙通道活性的功能拮抗性。
通过抑制由激动剂引发的沙土鼠的脚轻叩(foot tapping)测量体内活性，如 Science，(1998)， 281，第1640-1695页所述。
应认识到式I化合物以不同程度表现出NK1拮抗剂活性，如某些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，而其他化合物则是较弱的NK1拮抗剂。
本发明的化合物表现出一个活性范围：Ki值从约0.1至1000nM，优选Ki值为约0.1-100，更优选Ki值为0.1-25nM。最优选的是相对于NK1受体，Ki≤10nM的化合物。
对于由本发明所述的化合物制备药物组合物来说，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5至约95％的活性成分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以以适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的例子可以在A.Gennaro(编辑)，Remington′s PharmaceuticalSciences，18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。可以提及的例子有：用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液；或者加入了甜味剂和遮光剂的口服溶液、悬浮液和乳剂。液体形式的制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学上可接受的载体如惰性压缩气体(例如氮气)结合。
也包括那些在使用之前可转化为用于口服或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物也可以经皮传递。经皮组合物可以采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳状液的形式，并且可以被包括在对于该目的来说是本领域常规的基质或贮藏型经皮贴附剂中。
优选所述化合物以口服方式给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此剂型中，制剂被细分为含适当数量活性组分，如达到所需目的的有效量的合适大小的单位剂量。
在制剂的单元剂量中与选择性血清素再吸收抑制剂结合的NK1受体拮抗剂的数量可以用约10mg至约100mg SSRI在约10mg-约300mg NK1受体拮抗剂之间改变或调整。在制剂的单元剂量中与选择性血清素再吸收抑制剂结合的另一种NK1受体拮抗剂的数量可以用约10mg至约100mg SSRI在约50mg-约300mg NK1受体拮抗剂之间改变或调整。在制剂的单位剂量中与选择性血清素再吸收抑制剂结合的还有一种NK1受体拮抗剂的数量可以用约20mg SSRI在约50mg-约300mg NK1受体拮抗剂之间改变或调整。
实际使用的剂量可以根据患者的需求和被治疗病症的严重程度而改变。对于具体情况下适当的给药方案的确定在本领域技术范围内。为了方便起见，总日剂量可以在所需的天数内被分成多份给药。
给服本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的数量和频率将根据主治临床医生在考虑如患者的年龄、症状和体重以及被治疗症状的严重程度等因素后的诊断来调整。通常推荐用于口服的日给药方案为约1mg/天-约300mg/天，优选1mg/天-75mg/天，分为两份至四份。
尽管已结合上述具体实施方案对本发明进行了描述，但其许多改变、修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有的这些改变、修改和变化包括在本发明的精神和范围内。

Claims (33)

1.一种由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2独立选自R17-杂芳基和
Figure A0081892400022
X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
R1、R2、R3和R7各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3)烷基、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2与它们所连接的碳一起形成一个C3-C6亚烷基环；或当X1为-O-、-S-或-NR12-时，R1和R2一起为＝O；
各R6独立选自H、C1-C6烷基、-OR13或-SR12；
n为1-4，如果n大于1，则R6和R7在各碳原子上可以相同或不同；
Figure A0081892400023
选自
Figure A0081892400024
X2为-O-、-S-或-NR5-；
Y为＝O、＝S或＝NR11；
Y1为H、C1-C6烷基、-NR17R13、-SCH3、R19-芳基(CH2)n6-、R19-杂芳基-(CH2)n6-、-(CH2)n6-杂环烷基、-(C1-C3)烷基-NH-C(O)O(C1-C6)烷基或-NHC(O)R15；
R5为H或-(CH2)n1-G，其中n1为0-5，G为H、-CF3、-CH2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12ONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、R19-芳基、R19-杂芳基，或当n1为0时，R5也可以为-C(O)R13或-C(S)R13；条件是当n1＝0时，G不为H；
X为-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12-、N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-或-CR12F-；
R8、R9和R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、R16-芳基和R19-杂芳基；
R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-NO2、-CN、OH、-OR12、-O(CH2)n6R12、-(C1-C3)烷基-C(O)NHR12、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基(CH2)n6-；
R4和R12各自独立选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R13和R14各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基-(CH2)n6-；或R13和R14一起为C3-C6亚烷基，并且与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R13和R14形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；
R15为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CF3；
R16为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和-CF3的取代基；
R17为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；
R18为H、C1-C6烷基或-P(O)(OH)2；
R19为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15的取代基；
R20为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；
R21和R22独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或R21和R22一起为C3-C6亚烷基，并与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R21和R22形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；
R23、R24、R25和R26为H、C1-C6烷基，并且可以一起作为＝O；当n5＝0，并且R25和R26＝氢时，X不为O、N、S；
n3和n4独立为1-5，条件是n3和n4的总和为2-6；
n5独立为0-2；
n6独立为0-3；和
q和r独立为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中所述R1、R3、R4和R7各为氢。
3.权利要求1的化合物，其中所述R6为H或OH。
4.权利要求1的化合物，其中所述X1为-O-或-NR12-。
5.权利要求1的化合物，其中所述Ar1和Ar2各为R8，R9，R10-苯基。
6.权利要求1的化合物，其中所述
Figure A0081892400051
为
7.权利要求6的化合物，其中所述n为1或2。
8.权利要求7的化合物，其中所述X2为-NR5-，Y为＝O。
9.权利要求1的化合物，其中所述R1、R3、R4和R7各为氢，X1为-O-或-NR12-，Ar1和Ar2各为R8，R9，R10-苯基，n为1或2，X2为-NR5-，R6为H或-OH，Y为＝O。
10.权利要求1的化合物，所述化合物选自由下式表示的化合物：
Figure A0081892400053
其中R8为H或卤素，R2为H、-CH3或-CH2OH，R6为H或-OH，R5选自氢和式-(CH2)n1-G的基团。
11.权利要求10的化合物，其中所述X1为-O-、-NH-、-N(CH3)-或-N(COCH3)，R8为H或卤素，R2为H、-CH3或-CH2OH，R6为H或-OH，R9为-OCF3或5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基，R12为-CH3或环丙基，R5选自氢和式-(CH2)n1-G的基团，其中-(CH2)n1-G选自：
Figure A0081892400061
-(CH2)n1-R19-杂芳基，
Figure A0081892400063
或-(CH2)n1-G′，其中n1为2-4，G′为H、-OH、-OCH3-、乙氧基、异丙基氧基、-O-环丙基或-CONR13R14，其中R13和R14独立选自H、-CH3、乙基、异丙基或环丙基。
12.实施例1-166中任一项的化合物。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例2、17、19、31、59、61、65、67、76、77、78、79a、79b、92、93、99、100、103、104、110、111、113、120、121、126、127、128、129、130、135、142、165、165a、165b、166a、166b的化合物或化合物118。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例61的化合物。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例93的化合物。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例2的化合物。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例92的化合物。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例127的化合物。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例126的化合物。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例129的化合物。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例128的化合物。
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例79b的化合物。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例79a的化合物。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例166a的化合物。
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例166b的化合物。
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例165a的化合物。
27.权利要求1的化合物，其中所述化合物是实施例165b的化合物。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-27的化合物和药学上可接受的载体。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的权利要求1-27的化合物，所结合的有效量的选择性血清素再吸收抑制剂和药学上可接受的载体。
30.权利要求1-27的化合物在生产治疗呼吸疾病；炎性疾病；皮肤病；眼病；成瘾；与紧张相关的障碍；强迫性障碍；进食障碍；躁狂；经前期综合征；中枢神经***疾病；胃肠疾病；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维组织形成障碍；肥胖；II型糖尿病；与疼痛相关的障碍；以及生殖泌尿障碍的药物中的应用。
31.与选择性血清素再吸收抑制剂结合的权利要求1-27的化合物在生产治疗呼吸疾病；炎性疾病；皮肤病；眼病；成瘾；与紧张相关的障碍；强迫性障碍；进食障碍；躁狂；经前期综合征；中枢神经***疾病；胃肠疾病；膀胱疾病；动脉粥样硬化；纤维组织形成障碍；肥胖；II型糖尿病；与疼痛相关的障碍以及生殖泌尿障碍的药物中的应用。
32.权利要求1-27的化合物在生产治疗呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽的药物中的应用。
33.与选择性血清素再吸收抑制剂结合的权利要求1-27的化合物在生产治疗呕吐、抑郁、焦虑和咳嗽的药物中的应用。
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