EA007720B1 - Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина - Google Patents

Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина Download PDF

Info

Publication number
EA007720B1
EA007720B1 EA200401431A EA200401431A EA007720B1 EA 007720 B1 EA007720 B1 EA 007720B1 EA 200401431 A EA200401431 A EA 200401431A EA 200401431 A EA200401431 A EA 200401431A EA 007720 B1 EA007720 B1 EA 007720B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
bis
trifluoromethylbenzyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA200401431A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401431A1 (ru
Inventor
Альберт Кудзови Амегадзие
Кевин Мэттью Гардинье
Эрик Джеймс Эмбре
Дзиан Эрик Хонг
Луи Николас Юнгхайм
Брайан Стефен Мюль
Дэвид Майкл Ремик
Майкл Алан Робертсон
Кеннет Аллен Савин
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200401431A1 publication Critical patent/EA200401431A1/ru
Publication of EA007720B1 publication Critical patent/EA007720B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, включающим его фармацевтическим композициям и его применению в качестве ингибитора тахикининовых рецепторов подтипа NK-1, а также к способу его получения и его промежуточных продуктов. Формула (I), где D означает (C-C)-алкандиил; Rозначает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-алкоксила, цианогруппы, дифторметила, трифторметила и трифторметоксигруппы; Rозначает радикал, выбираемый из группы, состоящей из (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH).

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), содержащим их композициям и способу антагонизирования тахикининового рецептора подтипа ΝΚ-1, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) и их промежуточных продуктов.
Тахикинины представляют собой семейство пептидов, которые широко распространены как в центральной, так и в периферической нервных системах. Эти пептиды вызывают ряд биологических эффектов из-за их воздействий на тахикининовые рецепторы. В настоящее время охарактеризованы три таких рецептора, в том числе подтипы ΝΚ-1, ΝΚ-2 и ΝΚ-3 тахикининового рецептора.
В уровне техники вполне наглядно показана роль рецептора подтипа ΝΚ-1 в случае многочисленных нарушений центральной и периферической нервной системы. Например, считают, что рецепторы ΝΚ-1 задействованы в состояниях депрессии, страха и центральной регуляции различных автономных, а также сердечно-сосудистых и респираторных функций. Считают, что рецепторы ΝΚ-1 в спинном мозге задействованы в передаче боли, особенно боли, ассоциированной с мигренью и артритом. На периферии активация рецептора ΝΚ-1 причастна к многочисленным нарушениям, включая различные воспалительные нарушения, астму и расстройства желудочно-кишечного и мочеполового тракта.
Существует все более широкое признание того, что селективные антагонисты рецептора ΝΚ-1 оказываются пригодными для лечения множества заболеваний центральной и периферической нервной системы. Несмотря на то, что многие из этих нарушений лечат с помощью новых лекарственных средств, по-прежнему имеется еще множество недостатков, связанных с существующими терапиями. Например, новейший класс антидепрессантов, селективных ингибиторов серотонина (δδΚΣδ), все чаще назначают в случае лечения депрессии; однако, 88К1з обладают многочисленными побочными эффектами, включая тошноту, бессонницу, состояние страха и сексуальную дисфункцию. Это может существенно влиять на соблюдение больным режима и схемы лечения. В качестве другого примера, современные способы лечения в отношении провоцируемых химиотерапией тошноты и рвоты, такие как использование антагонистов рецептора 5-НТ3, являются неэффективными вследствие замедленного устранения рвоты. Следовательно, получение антагонистов рецептора ΝΚ-1 значительно облегчит более эффективное лечение таких нарушений. Таким образом, настоящее изобретение относится к классу сильнодействующих непептидных антагонистов рецептора ΝΚ-1, композициям, включающим эти соединения, и способам применения соединений.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
I) означает (С1-С3)алкандиил;
К1 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, цианогруппы, дифторметила, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К4 означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из
- 1 007720 где
-А1-А2-А3-А4- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический карбоцикл или гетероцикл, в котором каждый из А1, А2, А3 и А4 независимо означает -СК8- или атом азота, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 и А4 должен означать -СК8-;
-О1-О2-О3- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О1, О2 и О3 независимо означает -СК8-, атом азота, кислорода или серы, где только один из О1, О2 и О3 может означать атом кислорода или серы;
-О4-О5-О6- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О4, О5 и О6 независимо означает -СК8- или атом азота;
каждый К8 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, ^К12К13, трифторметила и трифторметоксигруппы;
ΙΟΙ'ί 1 Э 1 2
К и К , каждый независимо, означают атом водорода, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или К и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
Ω1, Ω2, Ω5 и ^6, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
С)3 и ^4, каждый независимо, означают атом кислорода или азота, где по меньшей мере один из СТ и С)4 должен означать атом азота;
К6 означает (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -НК14К15;
К14 и К15, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл; X означает связь, (С1-С3)алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)-, -О-, -8(О)р- или -С=^ОК9-;
р означает 0, 1 или 2;
К9 означает атом водорода, (С1-С4)алкил или бензил; Υ означает связь, (С1-С3)алкандиил или -С(О)-; N означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил; К5 означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, -Ν К16К17, пиридилоксигруппу, фенил, феноксигруппу, фенилтиогруппу, анилиногруппу, где фенил, феноксигруппа, фенилтиогруппа или анилиногруппа могут быть необязательно замещены в фенильном цикле одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1С4)алкоксила и -8 (О)д[(С1-С4)алкила]; или радикал, выбираемый из группы, состоящей из
(М) и (ΙΚ) где означает связь, -СН2-, -О-, -ΝΙ<Η- или -8(О\-; ς означает 0, 1 или 2;
К11 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, ацетила, фенила, бензила и -8(О)2СН3; Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 и К17, каждый независимо, означают атом водорода или (С1-С4)алкил;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) являются антагонистами тахикининовых рецепторов. Конкретно, соединения формулы (I) являются антагонистами тахикининового рецептора подтипа ΝΚ-1. Так как эти соединения ингибируют физиологические эффекты, ассоциированные с избытком тахикининов, они пригодны для лечения многочисленных нарушений, связанных с активацией тахикининового рецептора. Эти нарушения включают: состояние страха, депрессию, психоз и шизофрению и другие психотические расстройства; нейродегенеративные нарушения, такие, как деменция, включая старческую деменцию типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, ассоциированную со СПИДом деменцию и синдром Дауна; демиелинизирующие заболевания, такие, как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие невропатологические нарушения, такие, как периферическая невропатия, провоцируемая диабетом и химиотерапией невропатия, и невралгии после опоясывающего лишая и другие невралгии; острые и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхопневмония, бронхоспазм, хронический бронхит, сухой кашель и астма; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание пищеварительного тракта, псориаз, фиброз, остеоартрит и ревматоидный артрит; нарушения мышечно-скелетной системы, такие как остеопороз; аллергии, такие как экзема и ринит; связанные с повышенной чувствительностью (аллергические) нарушения, такие как ροίδοπ ίνγ; офтальмические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и тому подобное; кожные болезни, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты; нарушения за счет аддикции, такие как алкоголизм; связанные со
- 2 007720 стрессом соматические расстройства; рефлекторную симпатическую дистрофию, такую как плечевой синдром; дистимические расстройства; побочные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей и нарушения, связанные с иммунной активацией или супрессией, такие как системная красная волчанка; желудочно-кишечные расстройства или заболевания, ассоциированные с нейронной регуляцией внутренних органов, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженной толстой кишки; нарушения функции мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание: атеросклероз; фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез; раздражающие симптомы доброкачественной гипертрофии простаты; нарушения, ассоциированные с кровяным давлением, такие как гипертензия; или нарушения кровотока, вызываемые вазодилатацией, и вазоспастические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно; рвоту, в том числе провоцируемую химиотерапией тошноту и рвоту; и боль или ноцицепцию, например, присущую какому-либо из вышеуказанных состояний или ассоциированную с ним.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве активного ингредиента, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) и его промежуточных продуктов.
Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу селективного антагонизирования рецептора ΝΚ-1 путем введения в контакт рецептора с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, изобретение относится к способу лечения состояния, ассоциированного с избытком тахикининов, включающим введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или композиции, содержащей его, для лечения нарушения, ассоциированного с избытком тахикининов.
Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для антагонизирования рецептора ΝΚ-1. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушения, ассоциированного с избытком тахикининов, с помощью вышеуказанного способа.
Из вышеперечисленных нарушений имеют значение депрессия, состояние страха, шизофрения и другие психотические нарушения, рвота, боль, астма, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, синдром раздраженной толстой кишки и дерматит. Из этих расстройств особое значение имеют депрессия и состояние страха.
Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения основного депрессивного расстройства, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, выраженного состоянием страха, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства, выраженного состоянием паники, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному другому предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения обсессивного компульсивного расстройства, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному другому предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения социальной фобии, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Термины и аббревиатуры, относящиеся к получению и к примерам в данном контексте, имеют обычные значения, если не указано иное. Например, °С относится к градусам Цельсия; н (Ν) относится к термину нормальный или к нормальности; моль (то1) относится к молю или молям; экв. (ед.) относится к эквиваленту; г (д) относится к грамму или граммам; л (Ь) относится к литру или литрам; М относится к термину молярный или к молярности; рассол (Ьппе) относится к насыщенному водному раствору хлорида натрия; МС (Μ8) относится к масс-спектрометрии; ЯМР (ΝΜΚ) относится к спектроскопии ядерного магнитного резонанса; ТСХ (ТЬС) относится к тонко-слойной хроматографии; ΑΟΝ относится к ацетонитрилу; ДМФА (ΌΜΡ) относится к Ν,Ν-диметилформамиду; ДМСО (ΌΜΟΘ) относится к диметилсульфоксиду; Е!2О относится к диэтиловому эфиру; ЕЮАс относится к этилацетату; МеОН относится к метанолу; ЕЮН относится к этанолу; 1РгОН относится
- 3 007720 к изопропанолу; ТЕА относится к триэтиламину; ТФУК (ТЕЛ) относится к трифторуксусной кислоте; ТГФ (ТНЕ) относится к тетрагидрофурану.
Используемый в данном контексте, термин (С1-С4)-алкнл относится к линейным или разветвленным, одновалентным насыщенным алифатическим цепям с 1-4 атомами углерода и включает, не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Термин (С1-С4)-алкил включает (С1-С3)алкил.
Термин замещенный (С1-С4)алкил относится к линейной или разветвленной, одновалентной насыщенной алифатической цепи с 1-4 атомами углерода, подпадающей под вышеприведенное определение (С1-С4)алкила, которая, далее, замещена по любому из атомов углерода одним или вплоть до трех заместителями, независимо выбираемых из группы, состоящей из гидроксила, оксогруппы, атома галогена, (С1-С4)алкоксила, (С1-С4)алкоксикарбонила, =Ν(ΟΗ), морфолиногруппы и -ИКаКь, где Ка означает Н или (С1-С4)алкил, КЬ означает Н, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или Ка и КЬ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл. Такие 4-7-членные циклы включают, не ограничиваясь, пирролидинил и пиперидиногруппу.
Термин (С1-С3)алкандиил относится к линейной или разветвленной, двухвалентной насыщенной алифатической цепи с 1-3 атомами углерода и включает, но не ограничиваются, метилен, этилен, этан1,1-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил и пропан-2,2-диил.
Термин (С1-С4)алкоксил означает линейную или разветвленную алкильную цепь с 1-4 атомами углерода, связанную с атомом кислорода. Типичные (С1-С4)алкоксильные группы включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, трет-бутоксигруппу, и тому подобное. Термин (С1С4)алкоксил включает (С1-С3)алкоксил.
Термин (С3-С6)циклоалкил означает насыщенную углеводородную циклическую структуру, содержащую от трех до шести атомов углерода. Типичные (С3-С6)циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, и тому подобное.
Гало, галоген и галогенид означают атом хлора, фтора, брома или иода. Предпочтительными галогенами являются атомы хлора и фтора.
Термин (С1-С4)алкоксикарбонил означает линейную или разветвленную (С1-С4)алкоксильную цепь, как определенная выше, которая связана через атом кислорода алкоксила с карбонильной частью. Типичные (С1-С4)алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, и тому подобное.
Термин Рд относится к защитной для спирта, карбоксила или аминогруппы группе. Типичные защитные группы включают тетрагидропиранил (ТНР), силаны, как триметилсилан (ТМЗ), третбутилдиметилсилан (ТВИМЗ) и трет-бутилдифенилсилан (ТВИРЗ), метоксиметил (МОМ), бензил (Вп), п-метоксибензил, формил, ацетил (Ас) и трет-бутоксикарбонил (ΐ-ВОС). Типичные, защитные для карбоксила группы могут включать метил, этил и трет-бутил. Выбор и использование защитных групп хорошо известны и указаны в уровне техники; см., например, Рго1есйпд СгонрБ ίη Отдашс Зуп1йе515, Тйеобога Сгеепе (\УПеу-1Щег5с1епсе); Рто1есйпд СгонрБ. Ρΐιίΐίρ 1. Кос1еп5к1, ТЫете МеФса1 РиЬЙБЙегБ, 1пс., Нью-Йорк, 1994, главы 2, 4, 6.
Подразумевают, что, если К6 означает пиридил, радикал может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил. Если К5 означает фурил или тиенил, радикал может быть присоединен по положению 2 или 3. Когда К5 означает пирролил или имидазолил, радикал может быть присоединен по положению 1, 2 или 3.
Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в виде стереоизомеров. Обозначения согласно Сайп-Рге1од-1пдо1б (К)- и (З)- и обозначения Ь- и Ό- в стереохимии, соотносительно изомерам глицеральдегида, в настоящем контексте используют для указания конкретных изомеров. Конкретные изомеры могут быть получены путем стереоспецифического синтеза или могут быть разделены и извлечены известными из уровня техники методами, такими как хроматография на хиральных неподвижных фазах и фракционная перекристаллизация аддитивных солей, образуемых с реагентами, используемыми для этой цели. Пригодные методы разделения и извлечения индивидуальных стереоизомеров известны из уровня техники и описываются Е.Ь. ЕИе1 и З.Н. ^беп, З1егеосйет151гу о£ Отдашс СотроипбБ, (^11еу-1п(ег5с1епсе, 1994) и 1. 1асдие5, А. Со11е1 и З.Н. ^беп, ЕпапИотетБ, Касета1е5 апб Ве5о1ибоп5, (^Йеу-1п1ег5с1епсе, 1981). Подразумевают, что настоящее изобретение охватывает все энантиомеры и смеси энантиомеров, включая рацематы.
Специалисту в данной области понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в виде таутомеров. Подразумевают, что таутомерные формы соединений формулы (I) также входят в рамки настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Соединение согласно настоящему изобретению может содержать достаточно основную функциональную группу, которая может реагировать с любой из ряда неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
- 4 007720
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в данном контексте, относится к соли соединения вышеприведенной формулы (I). Должно быть понятно, что индивидуальный противоион, образующий часть любой соли согласно настоящему изобретению, обычно не имеет критической природы до тех пор, пока соль является фармацевтически приемлемой и пока противоион не придает нежелательные качества соли.
Соединение формулы (I) и промежуточные продукты, описанные в настоящем контексте, образуют фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты с большим разнообразием органических и неорганических кислот и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также составляют часть настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты получают из фармацевтически приемлемой кислоты, как хорошо известно из уровня техники. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1отиа1 οί Рйаттасеийса1 8с1еисе, 66, 2-19 (1977), которые известны специалисту в данной области. Типичные неорганичекие кислоты, используемые для получения солей, включают соляную, бромоводородную, иодоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную, метафосфорную, пирофосфорную кислоты и подобные. Также могут быть использованы соли, происходящие от органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, αгидроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, пропиолят, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этилсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, метилсульфонат, нафталин-1сульофонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1,5-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобные.
Используемый в данном контексте термин пациент относится к млекопитающему, которое страдает одним или более нарушениями, ассоциированными с избытком тахикининов. Морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, лошади, крупный рогатый скот, овцы и люди являются примерами млекопитающих. Подразумевают, что в высшей степени предпочтительным пациентом является человек. Также подразумевают, что настоящее изобретение относится конкретно к ингибированию рецептора ΝΚ-1 млекопитающего.
Также известно, что специалист в данной области может воздействовать на нарушения путем лечения пациента, в данный момент страдающего расстройствами, или путем профилактической обработки пациента, страдающего расстройствами, с помощью эффективного количества соединения формулы (I). Таким образом, подразумевают, что термины обработка и лечение относятся к процессам, где они могут означать замедление, прерывание, задержку, регулирование или прекращение прогрессирования нарушений (расстройств), описываемых в данном контексте, и подразумевают, что профилактическая обработка в случае таких нарушений включает, однако, непременно не означает, полную ликвидацию всех симптомов нарушения.
Используемый в данном контексте термин эффективное количество соединения формулы (I) относится к количеству, которое эффективно при лечении описанных в данном контексте нарушений.
Что касается любой группы фармацевтически активных соединений, некоторые группы являются предпочтительными в отношении их целенаправленного применения. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описываются ниже.
Предпочтительными содинениями являются такие, в которых К4 означает радикал формулы ДА), (ГВ) или ДС). В высшей степени предпочтительной группой К4 является радикал формулы ДА).
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, где К4 означает радикал формулы ДА), приводятся ниже:
(a) -А - А - А -V- означает -Ν-СК'-СК'-СК'-:
(b) - А1-А2-А3-А4- означает -Ν-Ν-СК'-СК'-:
(c) -А!-А2-А3-А4- означает -Ν-ΟΚ8-Ν-ΟΚ8-: (ά) - А1-А2-А3-А4- означает -Ν-СН-СН-СК8-: (е) -А!-А2-А3-А4- означает -Ν-Ν-СН-СК8-;
(ί) - А1-А2-А3-А4- означает -Х-СН-Х-СК8-:
(д) К означает атом водорода: (Ь) К означает -ΝΚ К :
(ί) К12 и К13, каждый, означают атом водорода:
(ί) К1 означает фенил, замещенный двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена и трифторметила:
(k) К1 означает 3,5-бис-трифторметилфенил:
(l) К5 означает радикал формулы (П<). где Ζ2 означает атом азота:
- 5 007720 (т) К5 означает фенил;
(п) К5 означает пиридин-4-ил;
(о) К5 означает пиридин-3-ил;
(р) X означает -С(О)-;
(с.|) X означает (С1-С3)-алкандиил;
(г) К6 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ΝΚ14Κ15;
(8) К6 означает 2-хлорфенил;
(ΐ) предпочтительные соединения, в которых К4 означает радикал формулы (ΙΑ), включают: {2-[1(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил) метанон; {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}(2-хлорфенил)метанон; {5-амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил] пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {5-амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {2-[1(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}фенилметанон; {5амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиримидин-5-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}(2-хлорфенил)метанон; {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиразин-2-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиримидин-5-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон; {2-[1-(3,5бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-трифторфенил)метанон; {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2фторфенил)метанон; {3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-2-ил}-(2-хлорфенил)метанон; и {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанол.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, где К4 означает радикал формулы (ΙΒ), приводятся ниже:
(a) -61-62-63- означает -Ν-0-СК8-;
(b) -61-62-63- означает -Ο-Ν-СК8-;
(с) К8 означает замещенный (С1-С4)-алкил;
(б) К1 означает фенил, замещенный двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена и трифторметила;
(е) К1 означает 3,5-бис-трифторметилфенил;
(ί) К5 означает радикал формулы (ΙΚ), где Ζ2 означает атом азота;
(д) К5 означает фенил;
(11) К5 означает пиридин-4-ил;
(ί) К5 означает пиридин-3-ил;
(ί) X означает -С(О)-;
(k) X означает (С1-С3) -алкандиил;
(l) К6 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ΝΒ.14Β.15;
(т) К6 означает 2-хлорфенил;
(п) предпочтительные соединения, в которых К4 означает радикал формулы (ΙΒ), включают: [3-[1(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метанон и [2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3] триазол-4-ил]-5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)изоксазол-4-ил] -(2-хлорфенил)метанон.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, где К4 означает радикал формулы (1С), приводятся ниже:
(a) -64-65-С6- означает -Ν-Ν-СК8- или -Ν-Ν-Ν-;
(b) К8 означает замещенный (С1-С4) -алкил;
(c) К1 означает фенил, замещенный двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена и трифторметила;
(б) К1 означает 3,5-бис-трифторметилфенил;
(е) К5 означает радикал формулы (ΙΚ);
(ί) К5 означает фенил;
(д) Ζ2 означает атом азота;
(1) К5 означает радикал формулы (П) , где означает -О- или -ΝΒ11-;
- 6 007720 (ΐ) К11 означает (С1-С4)-алкил;
(ΐ) Υ означает связь;
(k) Υ означает (С1-С3)-алкандиил;
(l) К6 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ΝΚ14Κ15;
(т) К6 означает 2-хлорфенил.
Специалисту понятно, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления могут быть подобраны путем комбинации вышеуказанных предпочтительных вариантов осуществления или путем ссылки на приведенные ниже примеры.
Схемы
Раскрываемые в данном контексте соединения могут быть получены согласно следующим схемам и примерам. Примеры никоим образом нельзя понимать с точки зрения ограничения объема притязаний изобретения, во всяком случае относительно получения соединений.
Специалисту понятно, что введение некоторых заместителей может вызывать появление асимметрии в соединениях формулы (I). Настоящее изобретение относится ко всем энантиомерам и смесям энантиомеров, включая рацематы. Предпочтительно, чтобы соединения согласно изобретению, содержащие хиральные центры, являлись индивидуальными энантиомерами.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, некоторые из которых проиллюстрированы нижеприводимыми схемами. Специалисту в данной области должно быть понятно, что отдельные стадии, представленные на нижеследующих схемах, можно варьировать для получения соединений формулы (I). Специфическая последовательность стадий, необходимых для получения соединений формулы (I), зависит от синтезируемого конкретного соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещенных остатков.
Схема 1
Согласно схеме 1, триазолы формулы (3) получают путем реакции сложного бета-кетоэфира формулы (2), такого, как бета-кето-(С1-С6)алкиловый или -бензиловый сложный эфир, с азидом формулы (1). Такого рода циклизации хорошо известны и представлены в уровне техники. См. δανΐηΐ и др., Гагтасо, 49 (5), 363-370 (1994); Магйш и др., I. Ркагт. 8οΐ., 77(11), 977-980 (1988); 8ип и др., Мадп. Кезоп. Скет., 36(6), 459-460 (1998); 8еШто и др., Гагтаео Εά. 8οΐ., 38(10), 725-737 (1983); О1зеп и др., I. Не1егосус1. Скет., 21, 1603-1608 (1984); Ь'ЛЬЬе и др., Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д., 96(10), 823-824 (1987); Мпо и др., I. Скет. 8ос. Регкт Тгапз. 1, 10, 1677-1684 (1998); Матедо\ и др., Скет. Не1егосус1. Сотрд. (Епд1. Тгапз1.), 29(5), 607-611 (1993); \¥епс1ег и др., Те1гакедгоп Бей., 28(49), 6125-6128 (1987); Ггеказ и др., I. Не1егосус1. Скет., 32(2), 457-462 (1995); Со11ге11 и др., I. Не1егосус1. Скет., 28(2), 301-304 (1991). Продукт формулы (3) может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники, такими как осаждение, фильтрация, экстракция, выпаривание, порошкование, хроматография и перекристаллизация.
Азиды формулы (1) являются коммерчески доступными соединениями или могут быть синтезированы из соответствующих галогенидных или сульфонатных сложноэфирных производных путем реакции с донором азидогруппы, таким как ΝηΝ3, ΕΐΝ3 или тетрабутиламмонийазид (Βυ4ΝΝ3), причем предпочтителен ΝΝ3, в подходящей смеси растворителей, как ДМСО и вода.
Альтернативно, специалисту также должно быть понятно, что в случае реакции на стадии а вместо сложного бета-кетоэфира может быть использовано малонатное производное. Как малонаты, так и сложные бета-кетоэфиры хорошо известны и представлены в уровне техники. См. ВепеШ 8., Котадпок К., Эе К181 С., 7ашга1о Ζ. Ма81еппд β-Κοίϋ Ез1егз, Скет. 1<е\., 95, 1065-1114 (1995).
Если в качестве исходного реагента выбирают диалкилмалонаты, К5 в полученном продукте формулы (3) представляет собой гидроксильную группу. Гидроксильная группа может быть легко превра
- 7 007720 щена в соответствующий промежуточный галогенид. Этот тип превращения хорошо известен и представлен в уровне техники. См. Виск1е Ό.Κ., Коске11 С.1.М., 1. СИет. 8ос. Регкт I, 627-630 (1982).
Стадия Ъ представляет собой восстановление эфира 1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты формулы (3) с получением 1Н-[1,2,3]триазол-4-илметанола формулы (4). Такие стадии восстановления хорошо известны и представлены в уровне техники. См. Ьагоск КС., Сотргейепзгуе Огдашс Тгапзкогтаΐίοπδ, второе издание, 1999, ,1оЬп АПет апб 8опз, с. 1117-1120.
Согласно одному варианту стадии Ъ, эфир 1Н-[1,2,3]-триазол-4-карбоновой кислоты формулы (3) может быть восстановлен с помощью подходящего восстановителя, такого, как боргидрид натрия, литийалюминийгидрид, боргидрид лития или диизобутилалюминийгидрид, причем предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия. Такие реакции восстановления обычно проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, или их смеси. Предпочтительным растворителем является абсолютный этанол. Продукт может быть выделен и очищен вышеописанными способами.
Окисление алкилгидроксигруппы в соединении формулы (4) хорошо известно из уровня техники. Характерный пример представлен на стадии с, согласно которой 1Н-[1,2,3]триазол-4-ил-метанол формулы (4) можт быть окислен путем введения его во взаимодействие с окислителем, таким, как оксид марганца. Другие окислители включают комплекс триоксида серы с пиридином, 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (реагент Оезз-Магйп), пиридинийхлорхромат, пиридинийдихромат и каталитический тетрапропиламмонийперрутенат (ТРАР) с Х-метилморфолин-Х-оксидом (ΝΜΟ) в качестве соокислителя. Альдегиды формулы (5) могут быть выделены вышеописанными способами.
Гидролиз эфиров карбоновых кислот формулы (3) с получением соответствующих карбоновых кислот формулы (6) представляет собой хорошо известную реакцию; см. Ьагоск К. С., Сотргейепзгуе Огдашс ТгапзЮгтайопз, второе издание, 1999, ,1оЬп АПет апб 8опз, с. 1959-1968. Например, соответствующий сложный эфир формулы (3) растворяют в подходящем растворителе, таком, как метанол или диоксан и вода, и обрабатывают подходящим основанием, таким, как ХаОН или КОН, получая соединение формулы (6).
Реакция, представленная на стадии е, согласно которой карбоновую кислоту, такую как кислота формулы (6), вводят в реакцию связывания с соответствующим амином в стандартных условиях реакции связывания пептидов, хорошо известна специалисту в данной области. Конкретно, амин и карбоновую кислоту вводят в реакцию связывания в присутствии реагента связывания пептидов, необязательно в присутствии катализатора. Подходящие реагенты связывания пептидов включают Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (СЭ1), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЭС) и 1-(3-(1-пирролидинил)-3-этилкарбодиимид (РЕРС).
Подходящие катализаторы для реакции связывания включают N,N-[диметил]-4-аминопиридин (ΌΜΑΡ). Такие реакции связывания хорошо известны и представлены в уровне техники. См. Тагоск К.С., Сотргейеп81уе Огдашс Тгапзкогтайопз, второе издание, 1999, ,1оЬп АПет апб 8опз, с 1941-1949.
Альтернативно, соединение формулы (6) может быть превращено в хлорангидрид кислоты, предпочтительно, путем реакции с оксалилхлоридом и диметилформамидом, и использовано для ацилирования соответствующего амина с получением соединения формулы (7). Такие реакции ацилирования хорошо известны и представлены в уровне техники. См. Тагоск К.С., Сотргейепзгуе Огдашс Тгапзкогтайопз, второе издание, 1999, ,1оЬп АПет апб 8опз, с. 1929-1930. Продукт может быть выделен и очищен вышеописанными способами.
Специалист также может принимать во внимание получение амидов формулы (7) путем прямого взаимодействия эфира карбоновой кислоты формулы (3), при использовании триалкилалюминиевого реагента, с соответствующим амином, или при использовании амида магния, получая соединения формулы (7). Соединение формулы (7) затем можно подвергать восстановлению, на стадии д, путем обработки подходящим восстановителем, таким, как диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид или комплекс бора и метилсульфида, получая альдегиды формулы (5). См. Тагоск К., Сотргейепзгуе Огдашс Тгапзкогтайопз, второе издание, Абеу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 1269-1271.
Схема 2
8 9 10
Алкинилкетоны формулы (9) могут быть синтезированы из альдегидов формулы (5) (см. схему 1) или производных N-метил-N-метоксиамида формулы (10).
- 8 007720
Стадия к представляет собой реакцию присоединения алкинил-аниона к альдегиду формулы (5) или Х-метил-Х-метоксиамиду формулы (9). Алкиниланион получают за счет обработки соответствующего алкина подходящим основанием, таким как метиллитий, н-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития, предпочтительно метил- или этилмагнийбромид. Когда используют альдегиды формулы (5), промежуточное гидроксильное соединение формулы (8) может быть окислено с образованием кетона формулы (9). Такие реакции хорошо известны из уровня техники. См. Ьагоск К., Сотргекепзке Огдатс Тгапз&гтайопз, второе издание, ^йеу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 1234-1246.
Альтернативно, если используют производные Х-метил-Х-метоксиамида формулы (10), получают непосредственно соединения формулы (9) .
Схема 3
Станнаны формулы (13) могут быть получены путем реакции соответствующего азида формулы (1) с соответствующим станнилацетиленом формулы (12). Реагенты смешивают в подходящем растворителе, таком, как бензол, хлороформ, тетрагидрофуран, предпочтительно толуол, и нагревают до полного протекания реакции. Соединение формулы (13) выделяют и очищают способами, известными из уровня техники и описанными выше.
Станнилацетилены формулы (12) коммерчески легко доступны или могут быть получены из соединений формулы (11) или (14). Соединение формулы (11) может быть растворено в соответствующем растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с последующим добавлением бис(трибутил)оловооксида и соответствующего десилилирующего агента, такого, как тетрабутиламмонийфторид (ТБАР) или триметилсиланолят калия. Альтернативно, соединение формулы (12) получают путем растворения алкина в соответствующем растворителе, таком, как простой эфир или тетрагидрофуран, при температуре от -15 до -10°С. К этой смеси добавляют н-бутиллитий, затем трибутилоловохлорид. Соединение формулы (12) может быть использовано непосредственно или выделено и очищено вышеописанными способами.
Получение различных станнилацетиленов формулы (12) описано в разных источниках. Например, см. Международные заявки ^0-00/51614, ^0-00/01702, ^0-98/46228; БатЬег! и др., 1оита1 о£ 1ке Скет1са1 8ос1е1у, Регкт Тгапзасйопз 2, 6, 964-974 (2001); Уатато1о и др., 1. Скет. 8ос, Регкт Тгапз. 1, 12, 3253-3257 (1991); /кои и др., 1. Скет. 8ос., Регкт Тгапз. 1, 11, 2827-2830 (1991); \¥атег и др., 1. Огд. Скет., 59(19), 5822-5823 (1994); и 1асоЬ1 и др., 1оита1 о£ Атепсап Скет1са1 8ос1е1у, 122(18), 4295-4303 (2000).
Силилацетилены формулы (11) легко коммерчески доступны. Альтернативно, специалист в данной области принимает во внимание, что соединения формулы (11) могут быть получены путем реакции соответствующего арилгалогенида с триметилсилилацетиленом, приводящей к образованию силилалкина. Реакцию проводят в присутствии иодида меди и палладиевого катализатора, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий-(11). Другими подходящими катализаторами являются Рй(Рк3)4, Рй2йЬа3-СНС13 или Рй(0Ас)2.
Схема 4
Н
16 о
дгА % А^у-*6 ачАб ачАб
17
- 9 007720
Для получения соединения формулы (17), где Ь может означать атом галогена, триметилсилил (ТМ8) или трифторметансульфонат (трифлат), предпочтительно атом брома, гетероарил формулы (18) обрабатывают подходящим основанием, таким, как диизопропиламид лития (ЬЭА) или литийтетраметилпиперидин (КТМР), в подходящем растворителе, таком, как простой эфир или предпочтительно тетрагидрофуран, и затем вводят во взаимодействие с коммерчески доступным альдегидом, согласно стадии п, получая замещенный гетероарил формулы (17), где X означает -СН(ОН)-. Соединения формулы (17) могут быть выделены и очищены вышеописанными способами.
Альтернативно, в случае соединений формулы (17), где А2 и А4 оба означают атом азота, 5бромпиримидин формулы (18) и коммерчески доступный альдегид растворяют в подходящем растворителе, таком как простой эфир, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют подходящее основание, такое как ЬЭА, получая соединение формулы (17), которое может быть выделено и очищено вышеописанными способами. См. ссылку: Кгезз Т.1., 1. Огд. Сйеш., 44(13), 20812082 (1979). Специалисту в данной области известно, что использование соответствующего замещенного дисульфидного соединения типа Кб-Х-Х-Кб вместо альдегида также приводит к соединениям формулы (17), где X означает серу.
Соединения формулы (17), где X означает -СН(ОН)-, могут быть окислены способами, хорошо известными из уровня техники, с получением кетона формулы (17), в которой X означает -С(О)-. Например, спирт может быть растворен в подходящем растворителе, таком, как толуол или СН2С12, после чего добавляют МпО2. Кетон может быть выделен и очищен способами, которые хорошо известны из уровня техники. Как правило, понятно, что для получения соединения формулы (17), где X означает -С(О)-, могут быть использованы другие окислительные условия. Например, окисление можно осуществлять путем использования периодинана Оезз-Магйп. Другие окислительные условия хорошо известны из уровня техники См. Ьагоек КС., Сотргейепзгуе Огдаше ТгапзГогтайопз, второе издание, Айеу-УСИ: Нью-Йорк, 1999, с. 1234-1246.
Как видно, в случае стадии т, кетоны формулы (17), где А1 и А2 оба означают атом азота, альтернативно могут быть получены путем реакции дигидропиридазинона формулы (15) с соответствующим альдегидом формулы (19) в присутствии подходящего основания, такого, как №ОН или КОН, в подходящем растворителе, таком, как метанол или этанол. Предпочтительной комбинацией является КОН в этаноле. Соединение формулы (16), где X означает метилен, выделяют и очищают способами, хорошо известными из уровня техники и описанными выше. Метиленовую группу затем можно окислять, получая соединение формулы (16), где X означает -С(О)-, путем обработки раствором уксусной кислоты и бихромата натрия и при нагревании. Гидроксипиридазин формулы (16) затем вводят во взаимодействие с бромирующим агентом, таким, как оксибромид фосфора, получая соединение формулы (17), которое выделяют и очищают как описано выше. См. ссылки: Капййе Ν., Ае1а СЫтша Нипдапеа, 829 (1990); 1зтай М., 1пФап 1. Сйет., 1007 (1998); 1зта11 М. , 8упШейе Соттитеайопз, 3609 (1998).
Согласно схеме 5, путь 1, соединения формулы (I), где каждый из А1, А2, А3 и А4 означает СК8, могут быть получены из соединений формулы (23), где X означает -С(О)-. Специалист в данной области
- 10 007720 знает, что условия получения таких арильных групп хорошо известны из уровня техники. Например, соединение формулы (23), где X означает -С(О)-, может быть введено во взаимодействие с пироном в хлорбензоле с получением соединений формулы (24), где А1, А2, А3 и А4, каждый, означают -СН-. Продукт формулы (I) очищают способами, хорошо известными специалисту в данной области, такими как хроматография на силикагеле.
Соединения формулы (22) могут быть получены из альдегида формулы (5), который описывается в случае схемы 1. Альдегид вводят во взаимодействие со сложным эфиром, таким, как диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты, получая алкин формулы (23). Реакцию проводят в соответствующем растворителе, таком, как метанол или этанол. Специалисту в данной области известно, что соединение формулы (23), где X означает -СН(ОН)-, может быть получено из алкинов формулы (22) по реакции, подобной описанной в случае схемы 2, приведенной выше.
Кроме того, соединение формулы (23), где X означает -СН(ОН)-, может быть подвергнуто окислению с получением соединения формулы (23), где X означает -С(О)-, способами, известными из уровня техники и описанными выше в случае схемы 4.
Согласно схеме 5, путь 2, стадия р, палладиевый катализатор, такой как Р0(РРЬ3)4, Р424Ьа3. СНС13, РО(ОЛс)2 или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, добавляют к дегазированному раствору галогенида или трифлата формулы (17) и станнана формулы (13). Предпочтительным палладиевым катализатором для реакции на стадии р является Р424Ьа3-СНС13. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол или, предпочтительно, диметилформамид, в герметически закрытом сосуде в атмосфере Ν2. Продукт формулы (24) может быть выделен и очищен как описано выше.
Кетоны формулы (I) могут быть восстановлены с получением соединений, где X означает -СН(ОН)-, путем обработки литийалюминийгидридом. Продукт может быть выделен и очищен способами, описанными выше. Подобные превращения описаны и известны из уровня техники.
Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено при использовании промежуточного продукта формулы (21), как показано в случае пути 3. Бромид формулы (17) растворяют в соответствующем растворителе, таком, как бензол или толуол, и добавляют алкин или алкинилстаннат. Реакцию проводят в присутствии палладиевого катализатора, такого, как Р4(РРБ3)2С12, Р424Ьа3-СНС13 или тетракис(трифенилфосфин)палладий, используемого индивидуально или в сочетании с СиГ Продукт, алкил формулы (21), затем вводят во взаимодействие с соответствующим азидом формулы (I), получение которого описывается схемой 1, в подходящем растворителе, таком как толуол, и при нагревании, получая соединение формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены способами, извест ными из уровня техники и описанными выше.
Схема 6
Путь 1
27 Формула (I)
Соединения формулы (I), где К4 означает радикал формулы (ГО), получают как представлено на схеме 6, путь 1. В каждом из соединений формул (9), (25), (26) и (27) X означает связь. Соединения формулы (25) могут быть получены из алкинов формулы (9) (описано в случае схемы 2). Специалисту в данной области известна циклизация алкина формулы (9) с помощью нитрилоксида, получаемого путем соответствующего взаимодействия замещенного нитроалкана, в присутствии изоцианата, и основания, такого, как триэтиламин, или путем взаимодействия необязательно замещенного хлороксима в присутствии триэтиламина, с получением соединений формулы (25), где Ц3 и Ц4 означают N и О, соответственно. В отношении примеров такой циклизации см. 1ои1е ГА., МШз К., Не!егосусБс СЬет1з!гу, 4 издание, Б1асктее11 8с1епсе, !пс.: Майей, МА, 2000, с. 442-448; Низзет АЬтеО Ц., Е1-АЬа0е1аЬ Миз!а£а М., 8аЬп
- 11 007720 \\Би1 8., Не!егосус1ез £гот пПп1е ох1Сез I; I. Не!егосус1. СБет., 20(2), 301-304 (1983). Специалисту в данной области известно, что из соединений формулы (25), где Рд означает защитную группу, такую, как ТНР или триметилсилан, можно удалять защитную группу, как представлено на стадии и. Защищенный спирт растворяют в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, и обрабатывают кислотой, такой как п-толуолсульфокислота (р-ТзОН-Н2О) или камфорсульфокислота (С8А). Альтернативно, спирт может быть высвобожден путем обработки смесью тетрагидрофурана, воды и уксусной кислоты. Продукт выделяют и очищают как описано выше или используют далее без очистки. В случае соединений формулы (25) или (26), где К5 означает атом галогена, такой как атом хлора, можно осуществлять замещение с помощью соответствующего нуклеофила, такого как, например, первичные амины, вторичные амины, спирты или тиолы, для расширения круга соединений, подпадающих под формулу (25) или (26). См. МагсБ I., АсБапсес! Огдашс СБеш1з!гу, 1985, 1оБп ^11еу апд 8опз, 1пс., с. 255-446.
Как представлено на стадии ν, содержащие гидроксильную группу соединения формулы (26) могут быть подвергнуты окислению с получением соединений формулы (27) при использовании способов, которые хорошо известны специалисту в данной области, как представлено на схеме 1, стадия с. Например, спирт может быть окислен путем реакции со смесью из диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина в СН2С12. Те и другие окислительные условия описаны у Багоск К.С., СотргеБепзАе Огдашс ТгапзБогтаБопз, второе издание, ^Беу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 1234-1246. Специалист в данной области также может использовать ацетальную группу, вместо гидроксильной группы в соединении формулы (26), для получения альдегидов формулы (27) путем обработки содержащего ацетальную группу соединения в водных кислых условиях.
Соединения формулы (I) , где оба р1 и р2 означают атом азота, могут быть получены из альдегидов формулы (27), где Кх означает связь, в условиях, хорошо известных в уровне техники. Конкретно, гидразин добавляют к альдегиду формулы (27) в подходящем растворителе, таком, как уксусная кислота. Другими подходящими растворителями являются метанол и этанол. Продукт формулы (I) может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники, такими как флэш-хроматография.
Специалисту в данной области известно, что, когда р1 означает атом азота и р2 означает СК8, соединение формулы (I) может быть получено из соответствующего альдегида формулы (27) (где Кх означает метилен) путем обработки с помощью соответствующего источника аммиака, такого как ацетат аммония или аммиак, в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота, метанол или этанол. Продукт может быть выделен и очищен способами, которые хорошо известны из уровня техники.
Формула (I) дд
Соединения формулы (I) , где К4 означает бициклический радикал формулы (I?), могут быть получены как представлено в случае пути 2. В каждом из соединений формул (9), (29) и (30) X означает связь. Кетоальдегид формулы (30) может быть получен из соединений формулы (29) в условиях реакции, хорошо известных специалисту в данной области. Если Кх означает 2,2-диметоксиэтил или 2,2диэтоксиэтил, ацеталь растворяют в смеси из ацетона и воды и добавляют подходящую кислоту, такую как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота или НС1.
Альтернативно, как известно специалисту в данной области, реакцию можно осуществлять в автоклаве в смеси уксусной кислоты и воды. Продукт формулы (30) выделяют и очищают способами, хорошо известными из уровня техники и описанными выше.
Кх также может быть гидроксильной группой, защищенной с помощью подходящей защитной группы, такой как ТНР или триметилсилан. В случае таких соединений формулы (29), удаляют защитную группу от защищенной гидроксильной группы и затем окисляют на стадиях и и ν, рассмотрен
- 12 007720 ных выше в случае пути 1. Соединения формулы (29) могут быть синтезированы путем введения во взаимодействие соединений формулы (9) и азидов формулы (1) в реакционных условиях, описанных выше в случае схемы 3, стадия к.
Альдегид формулы (30) может быть превращен в соединение формулы (I), где К4 означает радикал формулы (ΙΤ), как представлено в случае стадии у. Соответствующий источник аммиака, такой как ацетат аммония или аммиак, добавляют к раствору альдегида формулы (30) в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота. Другие подходящие растворители хорошо известны из уровня техники и включают безводный метанол, этанол или тетрагидрофуран. Соединение формулы (I) может быть выделено и очищено способами, хорошо известными из уровня техники.
Схема 7
32 33
ЬЬ
На схеме 7 наглядно показано, что соединения формулы (I), которые представлены соединениями формул (31)-(34), могут быть далее подвергнуты превращению для расширения круга соединений согласно изобретению. Специалисту в данной области известно, что бициклические соединения формулы (32) можно подвергать расщеплению по связи Ν-О, получая соединения формулы (31), где К4 означает радикал формулы (ΙΑ) и где А3 означает -СН- и А4 означает -СК8, причем К8 означает ΝΗ2. Такая реакция представлена на схеме 7, стадия ζ. Конкретно, бициклический изоксазол растворяют в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. К реакционному раствору добавляют молибденгексакарбонил и воду. Специалисту в данной области известно, что для осуществления реакции раствор можно нагревать. Продукт формулы (32) очищают способами, известными из уровня техники, такими как хроматография на силикагеле или перекристаллизация. Такие реакции описаны в уровне техники. См. №йа и др., 1. СЬет. 8ос, СЬет. Соттип., 877 (1982). Альтернативно, расщепление связи Ν-О можно осуществлять при использовании Н2/Р!-С в герметически закрытом автоклаве.
Как представлено в случае стадии аа, аминозамещенное соединение формулы (32) можно подвергать реакции деаминирования, получая соединение, в котором А3 и А4 оба означают -СН-. Амин растворяют в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и к раствору добавляют нитрит, такой как изоамилнитрит или трет-бутилнитрит. Продукт реакции концентрируют и очищают способами, хорошо известными из уровня техники.
Альтернативно, амин формулы (32) может быть далее замещен, как представлено в случае стадии ЬЬ. Амин растворяют в пиридине и добавляют ацилирующий агент, такой, как уксусный ангидрид или ацетилхлорид. Другие пригодные сорастворители включают СН2С12, тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными специалисту в данной области, включая хроматографию на силикагеле. Реакция хорошо известна в уровне техники, как описывается Сгеепе и др., Рго1есИте Сгоирз ίη Огдашс 8уп!Ьез1з, Нью-Йорк, боЬп \¥11ег апб 8опз, с. 251253 (1981) .
- 13 007720
Согласно схеме 8, альдегиды формулы (5) (описанные в случае схемы 1) могут быть обработаны гидроксиламингидрохлоридом и солью карбоновой кислоты, такой, как ацетат натрия, в подходящем растворителе, таком, как метанол, для получения соединений формулы (36). Такие реакции хорошо известны из уровня техники. См. Воиздие! Е.^., Огд. 8уп., II, 313 (1943).
Соединения формулы (36) могут быть обработаны хлорирующим агентом, таким как Νхлорсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, с получением гидроксиимидоилхлоридов формулы (37). Эта реакция также хорошо известна в уровне техники. См. Тогзе11 К.Б.О., №ййез Ох10ез, Хигопез апс1 №йопа!ез ίπ Огдашс 8уп!Иез1з, УСН: ХСешЬепн, 1998. Соединения формулы (37) пригодны для получения соединений формулы (I), где К4 означает радикал формулы (ΙΒ), как указывается ниже на схеме 10.
Схема 10
38 Формула (I) 23
Согласно схеме 10, соединения формулы (I) могут быть обработаны нитроалкильным или замещенным нитроалкильным соединением и изоцианатом, таким как 1,4-фенилдиизоцианат, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как толуол или бензол, получая соединения формулы (I), где -Οχ-Ο2-Ο3- означает либо -Ο-Ν-СК8-, либо -СК8-Ы-О-. В случае соединений формулы (I), где К5 означает атом галогена, такой, как атом хлора, также известно, что можно осуществлять нуклеофильное замещение, как описывается в случае схемы 6, для дальнейшего расширения значений радикала К5.
Если соединения формулы (I) содержат защитную для гидроксила группу, защитную группу можно отщеплять путем последующей обработки продукта реакции с помощью подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота (С8А) или НС1, в растворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран. Продукты могут быть очищены способами, известными специалисту в данной области, такими, как колоночная хроматография.
Нитроалканы и замещенные нитроалканы хорошо известны из уровня техники. Такие соединения являются коммерчески доступными или могут быть легко получены путем реакции нитрометана с карбонильным соединением, или, альтернативно, путем замещения галогенида, используя нитрит серебра или нитрит натрия. См. 81шот И. и др., Те1гаИе0гоп Бей., 3815, 2749-2752 (1997); 81шот И. и др., Те!гаИе^гоп Бей., 41(10), 1607-1610 (2000); ИаиЬеп Н.1.1г., Огд. 8уп!И., IV, 221 (1963).
Соединения, в которых -Ох-О2-О3- означает -СН-Ы-СН-, могут быть получены путем обработки соединений формулы (23) диазометаном, таким как триметилсилилдиазометан, в подходящем растворителе, таком, как толуол. Реакцию осуществляют главным образом в герметически закрытом автоклаве при нагревании. Полученный пиразол может быть концентрирован и очищен способами, известными из уровня техники.
Смесь таутомерных форм соединения формулы (I), где -О1-О2-О3- означает -Ν-Ν-ЯН- и -ЫН-Ν-Ν-, получают путем взаимодействия соединений формулы (23) с триметилсилилазидом в подходящем растворителе, таком, как толуол. Реакцию обычно проводят в герметически закрытом автоклаве при нагревании. Смесь может быть очищена способами, известными специалисту в данной области, такими, как колоночная хроматография.
Альтернативно, соединения формулы (I), где -О1-О2-О3-означает -Ν-О-СК8-, могут быть получены путем обработки соединений формулы (37) с помощью алкинов формулы (38), стадия ее. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком. как этилацетат или простой эфир. См. Низзет А. и др., I. Не!егосус1. СИет., 20(2), 301-304 (1983).
Соединения формулы (38) могут быть получены в условиях, известных специалисту в данной области, таких, как добавление соответствующего алкинильного аниона к Х-метил-Х-метоксиамиду или к соответствующему альдегиду с последующим окислением промежуточно образующегося спирта. См., например, основные способы у 8и/ик1 К. и др., I. Огд. СИет., 52, 2929 (1987). Условия для этой реакции описаны выше.
Соединения формулы (I), в которых X означает -С(О)-, могут быть восстановлены с получением соединений, в которых X означает -СН(ОН)- или метиленовый остаток. Это восстановление может быть осуществлено путем реакции кетона с гидридом, таким как литийалюминийгидрид, в подходящем растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с получением спирта. Спирт может быть далее восстановлен путем обработки триэтилсиланом и кислотой, такой как уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Используют подходящий растворитель, такой как дихлорметан. Продукты этих реакций могут быть вы- 14 007720 делены и очищены при использовании способов, хорошо известных из уровня техники. В отношении способов восстановления см. Ьагоск К.С., СотргекепзКе Огдатс ТгапзГогтайопз, второе издание, ^ИеуУСН: Нью-Йорк, 1999, с. 44-46.
Соединения формулы (I), в которых -О1-О2-О3- означает -Х-СК8-8-, могут быть получены из соединения формулы (10), которое описывается в случае схемы 2.
Конкретно, соединение формулы (10) может быть обработано енолятом, полученным из кетона, такого, как 1-(2-хлорфенил)этанон, и основанием, таким, как диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с получением соединения формулы (40). Соединение формулы (40) может быть обработано галогенирующим агентом, таким, как бром, в подходящем растворителе, таком, как смесь дихлорметана и воды, с получением соединения формулы (41). Соединение формулы (I) может быть получено путем обработки соединения формулы (41) с помощью подходящего конденсирующего агента, такого, как тиоамид или тиомочевина, в присутствии осушителя, такого, как молекулярные сита. Пригодными растворителями являются этанол, ацетон, метанол, СН2С12, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.
Соединение формулы (I), где К8 означает -ЫН2, может быть деаминировано, как описано выше (см. схему 7). Кроме того, связывающий фрагмент -Х- в формуле (I) можно подвергать восстановлению, как описано выше.
Соединения формулы (I), где -О4-О5-Об- означает -Ν-Ν-Ν-, могут быть получены путем обработки соединений формулы (43) с помощью пентахлорида фосфора в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. После полного удаления растворителя, полученный остаток обрабатывают азидом, таким как азид натрия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Превращения типа, описываемого в случае схемы 12, хорошо известны из уровня техники. Например, см. ВЩ1ег ΚΝ., Ад\апсез ш Не!егосусйс Скет181гу; под ред. О^Ёгку А.К., ВоиЙоп А.Г; Лсадетк: Нью-Йорк, 1977, том 21, с.378; Ткотаз Е., 8уЩке818, 767 (1993) и указанные там ссылки.
Соединения формулы (I), где -О4-О5-О6- означает -Ν-Ν-СК8-, также могут быть получены из соединения формулы (43). Более конкретно, соединения формулы (43) обрабатывают пентахлоридом фосфора, затем соответствующим гидразидом, в подходящем растворителе, таком, как дихлорэтан или толуол. См. КНед ^., Ре1ег8 В., НеЫдз Апп. Скет., 124 (1969). Вместо пентахлорида фосфора может быть использован оксихлорид фосфора (см. Атег А. и др., I. Не1егосусИс Скет., 549 (1994)).
Альтернативно, соединения формулы (I), где -О4-О5-О6-означает -Ν-Ν-СК8-, могут быть получены из соединений формулы (45), которые в свою очередь могут быть получены из соединений формулы (43). Более конкретно, соединения формулы (43) могут быть обработаны вводящим меркаптогруппу агентом, таким, как реагент Ьа^еззоп [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисуль
- 15 007720 фид], в подходящем растворителе, таком как толуол, с получением соединений формулы (45). См. Тапака Н., №као Т., 1. Не1егосус11с СЬет., 34, 921 (1997). Специалисту в данной области известно, что реагент I ,а\\'еззоп может быть заменен другими, вводящими меркаптогруппу агентами, такими, как пентасульфид фосфора (8γΙι\\όγΙζ О., Огд. 8уп1Ь., III, с. 322 (1955)).
Соединения формулы (45) могут быть обработаны гидразином и ацилирующим агентом, таким, как ацилгалогенид, ангидрид или сложный ортоэфир, в подходящем растворителе, таком, как пиридин. Последующая обработка кислотой, такой, как п-толуол-сульфокислота, приводит к соединениям формулы (I). См. №даока Н., Мазе Т., Не1егосус1ез, 31, 1241 (1990): и 8апШз М., Ь1еЫдз Апп. СЬет., 179 (1988).
Схема 13
Путь
На схеме 13 представлены дальнейшие превращения заместителя К8 в 1,2,4-триазолах, где К8 означает замещенный алкил. Специалисту в данной области известно, что подобные превращения могут быть осуществлены в случае любого заместителя К8 в радикалах формулы ^А), (Ш) или ЦС).
Соединения формулы (47), которые подпадают под формулу (I), могут быть получены путем удаления защитной группы от защищенного первичного спирта формулы (46). Может быть использована защитная группа, такая, как ΊΊΡ8. Такое введение защитных для спирта групп и их удаление легко осуществляют способами, хорошо известными из уровня техники (Рго1есИпд Огоирз ίη Огдашс 8уп1Ьез1з, ТЬеодога Огеепе (%11еу-!п1егзс1епсе)).
Соединения формулы (48), которые подпадают под формулу (I), могут быть получены путем окисления соответствующих спиртов формулы (47). Условия окисления могут включать использование комплекса триоксида серы с пиридином при добавлении основания, такого, как триэтиламин. Реакцию проводят в соответствующем растворителе, таком, как диметилсульфоксид.
Другие условия окисления представлены Ьагоск К.С., СотргеЬепзгуе Огдашс ТгапзГогтаИопз, второе издание, А'Пеу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 1234-1246.
Соединения формулы (50), которые подпадают под формулу (I), также могут быть получены путем восстановительного аминирования альдегидов формулы (48) с помощью соответствующего амина. Подходящими восстановителями могут быть триацетилнатрийборгидрид, цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия. Соответствующие растворители могут включать метанол, 1,2-дихлорэтан или этанол. Реакции восстановительного аминирования хорошо известны из уровня техники. Основной ссылкой является следующая: Ьагоск К.С., СотргеЬепзгуе Огдашс ТгапзГогтаИопз, второе издание, А'ПеоА'СН: Нью-Йорк, 1999, с. 835-846. Продукт реакции может быть выделен и очищен при использовании способов, хорошо известных из уровня техники.
Соединения формулы (50) могут быть получены в результате замещения галогена амином. Замещение галогена может быть осуществлено путем реакции хлорметиленового производного и соответствующего амина. Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники. Эти способы включают экстракцию, выпаривание, хроматографию и перекристаллиза цию.
- 16 007720
Согласно пути 2, соединения формулы (52), которые подпадают под формулу (I), могут быть синтезированы путем восстановления соответствующего сложного эфира до спирта.
Сложный эфир растворяют в тетрагирофуране или другом соответствующем растворителе, таком как этанол или метанол, и добавляют восстановитель, такой как боргидрид лития, боргидрид натрия или литийалюминийгидрид. Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники. Другие условия восстановления представлены Ьагоск К. С., Сошргейепзгсе Огдашс ТгапзГоппаИопз, второе издание, К11ех-УСН: Нью-Йорк, 1999.
Схема 14
53 54 Формула (I)
Специалисту в данной области также известно получение соединений формулы (I), где -О1-О2-О3означает -Ν-ΟΚ.8-ΝΗ-. Характерный пример такого получения представлен на схеме 13. В случае стадии рр описывается конденсация альдегидов формулы (5) с промежуточным метилен(толуол-4-сульфонилметил)амином формулы (53) в присутствии цианида натрия в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или этанол. Соответствующий промежуточный 4-(толуол-4-сульфонил)-4,5дигидрооксазол формулы (54) может быть превращен в имидазольные соединения формулы (I) путем нагревания со смесью из спиртового раствора аммиака в высококипящем растворителе, таком как ксилолы, хлорбензол или толуол. Превращение в имидазол хорошо известно и представлено в уровне техники. См. ВисЫ О., Не1егосус1ез, 139 (1994); Уап Ьеизеп А.М., Те1гайес1гоп ЬеИ., 2369 (1972). Соответствующий промежуточный метилен(толуол-4-сульфонилметил)амин формулы (53) может быть синтезирован путем реакции алкилирования тозилметил-изоцианида с соответствующим алкилгалогенидом и основанием, таким, как гидрид калия или гидрид натрия.
Схема 15
Соединения формулы (56), которые подпадают под формулу (I), где К8 означает гидроксиметил или гидроксиэтил, могут быть получены путем удаления защитной группы из защищенного спирта, как описано выше. Такое удаление защитных групп легко осуществляют способами, хорошо известными из уровня техники. (Рго1ес1тд Огоирз т Огцашс 8уп!йез1з, Тйеобога Огеепе (К11еу-!п1егзс1епсе)).
Специалисту известно, что получаемая гидроксильная группа К8 может быть окислена при образовании соединений формулы (57), которые подпадают под формулу (I) , где Кх означает связь или метиленовую группу и где К8 означает замещенный оксогруппой алкил. Спирт может быть подвергнут окисле
- 17 007720 нию с помощью различных окислителей, таких как окисление под воздействием периодинана ОеззМагйи или комбинации диметилсульфоксида и триэтиламина с оксалилхлоридом. Такие реакции окисления легко осуществляют способами, хорошо известными из уровня техники.
(Ьагоск КС., Сошргейеи81уе Огдашс ТгаизГогтайоиз, второе издание, ^йеу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 1234-1246). Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники.
Соединения формулы (57), где К8 означает замещенный оксогруппой алкил, также могут быть получены путем удаления защитной группы из соответствующего ацеталя. Такое удаление защитных групп легко осуществляют способами, хорошо известными из уровня техники. (Рго1ес1тд Огоирз ίη Огдашс 8уи1йез13, Тйеодога Огееие (^11еу-1п1егзс1епсе)). Например, соединение, в котором К8 означает диметоксиацетальную группу, подвергают реакции в водных кислых условиях, получая соединение формулы (57), в котором К8 означает альдегидную или ацетальдегидную группу.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы путем взаимодействия соответствующего, содержащего альдегидную группу соединения формулы (57) с ацетатом аммония или гидразином в кислых условиях, как, например, в уксусной кислоте. Когда Кх означает метиленовую группу и реагентом является ацетат аммония, получают соединения формулы (I), где О5 означает -СК8-и 0б означает атом азота, или при использовании гидразина в качестве реагента, когда Кх означает связь, получают соединения формулы (I), где О5 и 0б означают атом азота.
Согласно пути 1 схемы 1б описывается получение соединений формулы (б3), которые подпадают под формулу (I), путем введения во взаимодействие диамина формулы (б0) и сложных эфиров формулы (3). Понятно, что если Кх означает либо связь, либо метиленовую группу, эта реакция может протекать с образованием соединений формулы (I), где К4 означает радикал формулы (Ю) или (Ш), соответственно. Реакцию можно осуществлять в присутствии соответствующего растворителя, такого, как толуол или бензол. Раствор диамина в толуоле обрабатывают с помощью триметилалюминия и затем добавляют соответствующий сложный эфир в виде раствора в соответствующем растворителе, таком, как толуол или бензол. Реакционную смесь нагревают до полного протекания реакции. Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники. Эти способы включают экстракцию, выпаривание, хроматографию и перекристаллизацию. Соединения формулы (б0) могут быть получены путем реакций восстановительного аминирования, обычно путем смешения Ν-защищенного аминоальдегида с соответствующим амином, или, альтернативно, специалист в данной области может осуществлять смешение монозащищенного диамина с соответствующим альдегидом и с подходящим восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия. Соответствующими растворителями могут быть метанол, 1,2-дихлорэтан или этанол. Основной ссылкой, которая может быть рекомендована в отношении реакционных условий, является Ьагоск К.С., Сотргейеи81уе Огдатс ТгаизГогтайоиз, второе издание, АПеу-УСН: Нью-Йорк, 1999, с. 835-84б. Далее может следовать удаление защитных групп.
Альтернативно, согласно представленному пути 2, соединения формулы (б3), которые подпадают под формулу (I), могут быть получены путем алкилирования соединений формулы (б2). Реакции алкилирования этого типа хорошо известны в литературе. Соответствующим растворителем для таких реакций является диметилформамид. Подходящее, не являющееся нуклеофильным, основание может представлять собой карбонат калия. Иодид натрия добавляют в каталитическом количестве.
- 18 007720
Соединения формулы (62) обычно получают путем реакции сложных эфиров формулы (3) и коммерчески доступных диаминов в присутствии триметилалюминия. Продукты могут быть очищены способами, описанными выше.
Согласно пути 3, описывается получение соединения формулы (63) путем реакции соответствующего аминоамида формулы (64) в присутствии пентахлорида фосфора в подходящем растворителе, таком, как хлороформ, при кипячении с обратным холодильником; стадия хх. Соединения формулы (63) могут быть очищены способами, описанными выше. Специалисту в данной области известно, что соединения формулы (64) могут быть получены путем превращения соединений формулы (43) согласно схеме 12.
Специалисту в данной области известно, что имидазолины формулы (63) (где 8х означает связь) могут быть далее подвергнуты ароматизации с получением соединений формулы (63), где К4 означает радикал формулы (1С) и -С4-С5-С6- означает -ИСКУСЕ8-, которые подпадают под формулу (I). Условия дегидрирования включают растворение имидазолина в растворителе, таком, как ксилолы, и добавление палладиевого катализатора, такого, как 10%-ный палладий-на-угле. Реакцию дегидрирования осуществляют при нагревании вплоть до полноты протекания реакции. Ссылкой в отношении условий дегидрирования является следующая: Атет1уа Υ, МШег Ό.Ό., Нби Е.Ь., 8уп111. Сотт., 20 (16), 2483-2489 (1990). Продукт реакции может быть выделен и очищен способами, хорошо известными из уровня техники. Эти способы включают экстракцию, выпаривание, хроматографию и перекристаллизацию.
Общая методика получения А
Смешивают соответствующий, коммерчески доступный галогенид (1 экв.) и азид натрия (3 экв.) в смеси диметилсульфоксида и воды (10:1; примерно 10 мл/г ΝΝ3). Перемешивают в течение 2-12 ч при комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 2 раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая целевое соединение, которое может быть использовано без дальнейшей очистки.
По методике, подобной получению А, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 19 007720
Получение 1 Продукт 1-азидометил-Зтрифторметоксибензол Физические данные ТСХ К.£=0,70 (20% ЕЮАс/гексаны)
2 2-азидометил-1,4-бистрифторметилбензол ТСХ К£=0,90 (20% ЕЮАс/гексаны)
3 1-азидометил-3-фтор-5трифторметилбензол ТСХ К£=0, 78 (20% ЕЮАс/гексаны)
4 1-азидометил-5-фтор-2трифторметилбензол ТСХ К£=0,7б (20% ЕЮАс/гексаны)
5 1-азидометил-2-фтор-5трифторметилбензол ТСХ К£=0,78 (20% ЕЮАс/гексаны)
6 1-азидометил-Зтрифторметилбензол ТСХ Р£=0,70 (20% ЕЮАс/гексаны)
7 4-азидометил-1-фтор-2трифторметилбензол ТСХ К£=0,89 (20% ЕЮАс/гексаны)
8 1-азидометил-2,5дифторбензол ТСХ К£=0,83 (20% ЕЮАс/гексаны)
9 1-азидометил-2,4дифторбензол ТСХ К£=0,78 (20% ЕЮАс/гексаны)
10 1-азидометил-З,4дифторбензол ТСХ К£=0,50 (20% ЕЮАс/гексаны)
11 1-азидометил-2,6дифторбензол ТСХ К£=0,71 (20% ЕЮАс/гексаны)
12 1-азидометил-З,5дифторбензол ТСХ К£=0,б6 (20% ЕЮАс/гексаны)
13 1-азидометил-4- трифторметилбензол ТСХ П£=0,61 (20% ЕЮАс/гексаны)
14 1-азидометил-2-хлор-4фторбензол ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : 4,46 (с, 2Н) ; 7,01 (т, 1Н, Д = 7.8 Гц); 7,18 (д, 1Н, И = 8.8 Гц); 7,38 (т, 1Н, Д = 7.8 Гц)
15 1-азидометил-З,5дихлорбензол ТСХ К£=0,57 (20:1 гексаны/ЕЮАс) . 1Н ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 7,36 (м, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н)
16 1-азидометил-З,5диметилбензол ТСХ К£=0, 68 (20:1 гексаны/ЕЮАс) . ХН ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 7,03 (с, 1Н), 6,96 (с, 2Н) , 4,30 (с, 2Н), 2,37 (с, 6Н)
17 1-азидометил-З,5-бистрифторметилбензол ТСХ К£=0, 42 (20:1 гексаны/ЕЮАс) . 1Н ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 7,95 (с, 1Н) , 7,82 (с, 2Н) , 4,58 (с, 2Н) ; ИК: 2105 см-1
18 2-азидометил- [1,3]диоксолан ХН ЯМР (СОС13) : δ 5,12 (т, σ=3, 5 Гц, 1Н), 4,02 (м, 4Н) , 3,36 (д, σ = 3,5 Гц, 2Н)
19 2-азидо-1,1диметоксиэтан ХН ЯМР (СЭС1з) : δ 4,57 (т, Д = 5,8 Гц, 1Н) , 3,42 (с, 6Н) , 3,39 (д, σ = 5,5 Гц, 2Н)
Получение 20. (2-Бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанол.
Диизопропиламид лития (БЭА) (400 мл, 0,8 моль) добавляют к 2-бромпиридину (105 г, 0,667 моль) в тетрагидрофуране (3,2 л) при температуре -78°С и перемешивают. Спустя 2 ч добавляют 2-хлорбензальдегид (103 г, 0,733 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) и реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают с помощью 1н. НС1 (1,7 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Путем очистки
- 20 007720 флэш-хроматографией, элюирования смесью гексана и этилацетата (от 10:1 до 1:1) получают целевое соединение: 1Н-ЯМР (300 МГц, СВС13) δ (м.д.): 8,28 (дд, 1Н, 1 = 1,83, 4,73); 7,67 (дд, 1Н, 1 = 1,83, 7,63); 7,48-7,19 (м, 5Н); 6,41 (с, 1Н); 3,10 (уш., 1Н); МС (Σ8) (Σ8 = ионизация электронным распылением): т/ζ = 298,0 (М+1), 300,0 (М+1); Анализ для С12Н9БгС№О: рассчитано, %: С 48,27; Н 3,04; N 4,69; найдено,%: С 49,06; Н 3,18; N 4,64; К = 0,29 (гептан :этилацетат = 2:1).
По методике, аналогичной получению 20, при использовании соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:______________________________
Получение Продукт Физические данные
21 (2-бромпиридин-З- ил)фенилметанол МС (13) 264,1 (М+1); ТЛС (25% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
22 (2-бромпиридин-З-ил)-отолилметанол МС (13) 278,0 (М+1); ТЛС (33% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
23 (2-бромпиридин-З-ил)-(2метоксифенил)метанол МС (13) 294,0 (М+1); ТЛС (33% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
24 (2-бромпиридин-З-ил)-(2трифторметилфенил)метанол МС (13) 332,0 (М+1); ТЛС (33% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
25 (2-бромпиридин-З-ил)-(2фторфенил)метанол МС (13) 281,9 (М+1); ТЛС (33% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
26 (2-бромпиридин-З-ил)-(3хлорфенил)метанол МС (13) 300,0 (М+1); ТЛС (25% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
27 (2-бромпиридин-З-ил)- (4хлорфенил)метанол МС (13) 300,0 (М+1); ТЛС (25% диэтилового эфира в гексанах): К£=0,1
28 (2-хлорфенил)-(3иодпиразин-2-ил)метанол) МС (13) 330 (М++1)-Н2О); ТЛС (35% ЕбОАс/диэтилового эфира в гексанах): К£=0,29
Получение 29. (3-Бромпиридин-4-ил)-(2-хлорфенил)метанол.
н-Бутиллитий (48,2 мл, 77,1 ммоль, 1,6н. в гексане) добавляют к охлажденному до температуры 70°С раствору диизопропиламина (10,8 мл, 77,1 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) в колбе, высушенной путем обработки пламенем. Спустя 30 мин по каплям добавляют 3-бромпиридин (2,48 мл, 25,7 ммоль) и смесь перемешивают при температуре -70°С. Спустя 4 ч по каплям добавляют 2-хлорбензальдегид (2,95 мл, 26,2 ммоль), перемешивают при температуре -70°С. Спустя 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, реакцию гасят путем добавления по каплям 60 мл насыщенного раствора N11,|С1. Экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром, промывают рассолом, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Путем очистки остатка флэшхроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-40% этилацетат/гексан получают целевое соединение: МС (Σ8): 299 (М+1); ТСХ (50 % этилацетат/гексаны): К = 0,23.
Получение 30. (5-Бромпиримидин-4-ил)-(2-хлорфенил)метанол.
Свежеприготовленный диизопропиламид лития (0,5 М в диэтиловом эфире) медленно добавляют к находящемуся при температуре кипения с обратным холодильником раствору 5-бромпиримидина (4,03 г, 25,3 ммоль) и 2-хлорбензальдегида (3,55 г, 25,2 ммоль) в 100 мл диэтилового эфира. По окончании добавления перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 2 часов, затем реакцию гасят с помощью 50 мл 2н. НС1. Органический слой промывают 4 раза по 50 мл водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки сырого вещества флэш-хроматографией при использовании линейного градиента от 100 % гексанов до смеси 50 % этилацетат/гексаны получают целевое соединение: МС (Σ8): 298,9 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, СВС13) , δ 9,19 (с, 1Н) , 8,77 (с, 1Н) , 7,40 (дд, 1Н, 1 = 1,4, 8,4), 7,23 (дт, 1Н, 1 = 1,9, 7,9), 7,15 (дт, 1Н, 1 = 1,4, 7,7), 6,92 (дд, 1Н, 1 = 1,5, 7,9), 6,34 (д, 1Н, 1 = 6,4), 4,75 (д, 1Н, 1 = 6,7).
Получение 31. трет-Бутиловый эфир {2-[(2-хлорфенил)гидроксиметил]фенил} карбаминовой кислоты.
- 21 007720
Ν,Ν,Ν',Ν'-Тетраметилэтилендиамин (8,3 мл, 55,0 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира фенилкарбаминовой кислоты (4,83 г, 25,0 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при температуре -40°С в колбе, высушенной путем обработки пламенем. Спустя 5 мин по каплям в течение 10 мин добавляют втор-бутиллитий (43 мл, 55,0 ммоль, 1,3 М в циклогексане). Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 30 мин добавляют насыщенный водный раствор ΝΠ4Ο1 (приблизительно 15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют, распределяют между хлороформом с 20% изопропанола и насыщенным водным раствором №11СО3 и разделяют. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью смеси 0-20% этилацетат/гексаны, получают целевое соединение: ТСХ (10 % этилацетат/гексаны): К? = 0,20.
Получение 32. (2-Бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанон.
85%-ный оксид марганца-(ГУ) (500 г, 5,75 моль) добавляют к суспензии (2-бромпиридин)-(2хлорфенил)метанола (392 г, 1,131 моль) в 2,5 л толуола, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают. Спустя один час охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит®. Раствор концентрируют при пониженном давлении. За счет очистки путем перекристаллизации из смеси метил-трет-бутилового эфира и гептана (2:1) получают целевое соединение в количестве 312,4 г (80 %). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,50 (дд, 1Н, I = 1,83, 4,73); 7,78 (дд, 1Н, I = 1,83, 7,63); 7,60 (дд, 1Н, I = 1,53, 7,63); 7,53-7,34 (м, 4Н) ; МС (Σ8): т/ζ = 296,0 (М+1) , 298,0 (М+1); т. пл. = 76,3°С; Анализ для С^ВгСШО: рассчитано, %: С 48,60; Н 2,38; Ν 4,72; найдено,%: С 48,71; Н 2,48; Ν 4,61; Кг = 0,40 (гексан :этилацетат = 2:1).
По методике, подобной таковой получения 32, могут быть получены и выделены путем кристаллизации или хроматографии следующие соединения:__________________________________
Получение Продукт Физические данные
33 (2-бромпиридин- 3 ил)фенилметанон МС (13) 261,1 (М+1); ТСХ (20% диэтилового эфира в гексанах) ; к£=о,1
34 (2-бромпиридин-З-ил)отолилметанон МС (13) 275,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); К£=0,1
35 (2-бромпиридин-З-ил)-(2метоксифенил)метанон МС (13) 291,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); К£=0,1
36 (2-бромпиридин-З-ил)-(2трифторметилфенил)метанон МС (13) 329,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); К£=0,1
37 (2-бромпиридин-З-ил)-(2фторфенил)метанон МС (13) 279,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); к£=0,1
38 (2-бромпиридин-З-ил)-(3хлорфенил)метанон МС (13) 295,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); к£=0,1
39 (2-бромпиридин-3-ил)-(4хлорфенил)метанон МС (13) 295,9 (М+1); ТСХ (25% диэтилового эфира в гексанах); К£=0,1
40 (2-бромпиридин-4-ил)-(2хлорфенил)метанон МС (13) 297 (М+1); ТСХ (5% МеОН/СН2С12) К£=0,57
41 трет-бутиловый эфир [2-(2- ТСХ (10% ЕТОАс/
хлорбензоил)фенил]карбаминовой кислоты гексанз) К£=0,1
42 (5-бромпиримидин-4-ил)-(2хлорфенил)метанон МС (13) 296,9 (75%), 298,9 (100%) (М+1) 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,11 (С, 1Н), 8,99 (с,1Н) 7,77 (дд, 1Н, П = 1,9, 7,3), 7,51 (дт, ΙΗ, σ = 1,5, 7,9), 7,41 (м, 2Н)
43 (2-хлорфенил)-(З-иодпиразин-2ил)метанон МС (13) 344,9 (М++1) ТСХ: К£=0,41 (35 % ЕбОАс/гексаны)
- 22 007720
Получение 44. (2-Аминофенил)-(2-хлорфенил)метанон.
трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлорбензоил)фенил]карбаминовой кислоты (850 мг, 2,6 ммоль) растворяют в насыщенном растворе НС1 в уксусной кислоте (10 мл, примерно 3н. раствор НС1) , перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Концентрируют, добавляют СНС13 и концентрируют (3 раза) для удаления остающейся уксусной кислоты. Остаток растворяют в смеси 20% изопропанол/СНС1з, промывают 2 раза насыщенным раствором \а11СО3 и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая целевое соединение (495 мг, 83 %): МС (Ι8): 232 (М+1).
Получение 45. (2-Хлорфенил)-(2-иодфенил)метанон.
Концентрированную НС1 (0,5 мл) добавляют к раствору (2-аминофенил)-(2-хлорфенил)метанона (495 мг, 2,14 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,1 мл). Раствор охлаждают до температуры 10°С; по каплям в течение 30 мин добавляют раствор нитрита натрия (156 мг, 2,26 ммоль) в воде (1 мл). Спустя дополнительные 30 мин добавляют воду (4°С, 2 мл) и этилацетат (4°С, 4 мл). По каплям в течение 25 мин добавляют раствор ΚΙ (425 мг, 2,56 ммоль) и Ι2 (319 мг, 1,25 ммоль) в воде (2 мл). Перемешивают при температуре 5-15°С в течение 2,5 ч в атмосфере Ν2. Экстрагируют этилацетатом (3 раза), промывают 1н. водным раствором Ха282О3 (3 раза), насыщенным водным раствором \а11СО3 (3 раза) и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью смеси 0-10% этилацетат/гексаны, получают целевое соединение (498 мг, 68%): МС (Ι8): 343 (М+1); ТСХ (10% этилацетат/гексаны):К.£ = 0,39.
Получение 46. 4,5-Дигидро-2Н-пиридазин-3-он.
Неполный альдегид янтарной кислоты (15 % мас./Н2О, 1 экв.) растворяют в смеси уксусная кислота/вода (1,5:1), добавляют шприцом гидразин (2,5 экв.). Присоединяют дефлегматор и помещают на баню с температурой 120°С, перемешивают. Спустя 2 ч нейтрализуют насыщенным водным раствором NаΗСО3, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме, получая целевое соединение: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 8,56 (уш.с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 2,53 (м, 4Н).
Общая методика получения В
Смешивают соответствующий дигидропиридазинон (1 экв.) в растворе из 5% КОН/этанол и соответствующий бензальдегид. Присоединяют дефлегматор и нагревают при температуре 60°С при перемешивании. Спустя 1 ч добавляют концентрированный раствор НС1 в воде до достижения значения рН = 3, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, аналогичной получения В, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
47 4- (2- хлорбензил)пиридазин-3-ол ХН-ЯМР (0Ό013) δ: 8,56 (уш.с, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 2,53 (м, 4Н)
48 4- (2-хлорбензил)-6ме тилпиридазин-3 -ол ХН-ЯМР (СОС13) б :10,5 (уш.с, 1Н); 7,48-7,25 (м, 5Н) ; 4,06(с, 2Н); 2,26 (с,ЗН)
Общая методика получения С
В герметически закрытом сосуде смешивают соответствующий бензилпиридазин (1 экв.) в виде раствора в уксусной кислоте и бихромат натрия (2 экв.). Нагревают при температуре 125°С при перемешивании. Спустя 24 ч концентрируют, нейтрализуют с помощью насыщенного водного раствора ХаНСО3, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению С, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
49 (2-хлорфенил)-(3гидроксипиридазин-4ил)метанон МС (13): 235,0 (М+1); гН- ЯМР (СОС13) δ: 11,64 (уш.с, 1Н); 7,98 (д, Д=4,0 Гц, 1Н); 7,69-7,23 (м, 5Н)
50 (2-хлорфенил)- (3гидрокси-6ме тилпиридазин-4ил)метанон МС (13): 249,0 (М+1); ХН- ЯМР (СОС13) δ: 12,11 (уш.с, 1Н) ; 7,47 (м, 1Н) ; 7,39-7,20 (м, ЗН); 7,14 (м, 1Н); 2,29 (с, ЗН)
Общая методика получения I)
Смешивают соответствующий гидроксипиридазин (1 экв.) и оксибромид фосфора, марки чистый, нагревают до температуры 100°С и перемешивают. Спустя 1 час горячую смесь выливают на лед, добавляют 5н раствор ХаОН до достижения рН = 10, экстрагируют этилацетатом. Сушат над сульфатом маг
- 23 007720 ния, фильтруют и концентрируют. Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению Ό, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
51 (3 -бромпиридазин- 4 ил)- (2 хлорфенил)метанон МС (13): 297, 0 (М+1); ХН- ЯМР (0Ό013) δ: 9,34 (ар д, 1Н) ; 7,71 (м, 1Н); 7,58 (м, 1Н); 7,51-7,43 (м, ЗН)
52 (3-бром-6- метилпиридазин-4-ил)- (2-хлорфенил)метанон МС (13): 313,0 (М+1); ХН- ЯМР (СОС13) δ: 7,68 (м, 1Н); 7,57 (м, 1Н); 7,527,40 (м, 2Н) ; 7,33 (с,1Н); 2,77 (с, ЗН)
Получение 53.4-Этинилпиридин.
К2С03 (3,32 г, 24,0 ммоль) добавляют к раствору 4-триметилсиланилэтинилпиридина (3,51 г, 20,0 ммоль) в метаноле (40 мл). Спустя 10 мин добавляют насыщенный водный раствор ЫН4С1 (приблизительно 10 мл) и перемешивают. Спустя 10 мин добавляют сульфат магния, фильтруют и концентрируют при комнатной температуре. Очистка путем перегонки в трубке с шаровым расширением (50-55°С) приводит к получению целевого соединения (1,31 г, 64%): МС (Ι8): 104 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 3,29 (с, 1Н); 7,34 (д, 2Н, 1 = 5,9 Гц); 8,59 (д, 2Н, 1 = 5,9 Гц).
Получение 54. 5-Триметилсиланилэтинилпиримидин.
5-Бромпиримидин (50,0 г, 314,4 ммоль) растворяют в 400 мл триэтиламина, добавляют иоид меди(Ι) (1,20 г, 6,2 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота. Спустя 15 мин добавляют триметилсилилацетилен (53,3 мл, 377,3 ммоль), затем дихлорбис(трифенилфосфин)палладий-(11) (8,81 г, 12,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 ч раствор фильтруют через целит®, промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Путем очистки флэшхроматографией на силикагеле, элюируя сначала гексанами (100%), затем смесью гексаны:этилацетат (3:1), получают целевое соединение: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 9,10 (с, 1Н); 8,77 (с, 2Н); 0,27 (с, 9Н).
Получение 55. 4-Триметилсиланилэтинилпиридин.
В течение 18 ч при температуре 70°С нагревают смесь 4-бромпиридингидрохлорида (1,0 экв.), этинилтриметилсилана (2,0 экв.), РбС12(РРй3)2 (0,1 экв.), Си1 (0,2 экв.) и диизопропилэтиламина (10 экв.) в диметилформамиде. Разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевое соединение. МС (Ι8): 176,0 (М+1); ТСХ (20 % диэтиловый эфир/гексаны): 1КГ = 0,1.
По методике, подобной получению 55, при использовании 2-иодпиразина, может быть получено и выделено следующее соединение:______________________________________________________
Получение Продукт Физические данные
56 2- триметилсиланилэтинилпиразин ХН-ЯМР (СОС13) δ: 8,658,71(м,1Н); 8,52-8,55 (м,1Н); 8,45-8,48 (м, 1Н); 0,30 (с, 9Н)
Получение 57. 2-Трибутилстаннанилэтинилпиридин.
2-Этинилпиридин (7,14 г, 69,23 ммоль) растворяют в 350 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждают до температуры -10°С (лед/метанол) в атмосфере азота. По каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексанах, 47,6 мл, 76,16 ммоль) и смесь перемешивают. Спустя 15 мин по каплям добавляют трибутилоловохлорид (20,7 мл, 76,2 ммоль). Смесь выдерживают в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасят водой, реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем рассолом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Без необходимости дальнейшей очистки получают целевое соединение: 1Н-ЯМР (СЭС13), δ (м.д.): 8,50-8,54 (м, 1Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 1,591,64 (м, 6Н), 1,32-1,42 (м, 6Н), 1,05-1,10 (м, 6н), 0,88-0,94 (м, 9Н).
Получение 58. Трибутилциклопропилэтинилстанннан.
К раствору н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 159 мл, 0,398 моль) в тетрагидрофуране (800 мл) при температуре -10°С и в атмосфере азота по каплям добавляют 5-хлорпентин (20 г, 0,195 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. По окончании добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч, затем добавляют трибутилоловохлорид (70 г, 0,215 моль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в гексаны (500 мл), промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и рассолом (300 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая целевое соединение (70 г, 100 %), которое используют без дальнейшей очистки: масс-спектр (т/е): 357 (М+Н+); 1Н-ЯМР (СЭС13) δ (м.д.): 1,70-1,49 (м, 6Н); 1,49-1,24 (м, 7Н); 1,10-0,65 (м, 19Н).
- 24 007720
Получение 59. 4-[3-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-трибутилстаннанил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил] морфолин.
1-Азидометил-3,5-бис-трифторметилбензол (1,21 г, 4,5 ммоль) добавляют к раствору 4-трибутилстаннанилэтинилморфолина (1,20 г, 3,0 ммоль) в 5 мл толуола. См. Вегдег Ώ. и др., Не1у. СИпп. Ас1а, 79(1), 179-191 (1996). Продувают азотом, реакционный сосуд герметически закрывают и нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Концентрируют, остаток растворяют в хлороформе, сушат над сульфатом магния, концентрируют. Путем очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 030% этилацетат/гексаны, получают целевое соединение (710 мг, 66 %): МС (18): 669 (М+1); ТСХ: К = 0,53 (25 % этилацетат/гексаны).
Получение 60. 4-[3-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-трибутилстаннанил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин.
Триметилсиланолят калия (0,651 г, 4,56 ммоль, чистота 90 %) за один раз добавляют к раствору 4[(триметилсиланил)этинил] пиридина (40,0 г, 228 ммоль; 21е88е1 К. и др., 1. Огд. СИет., 61, 6535 (1996)) и бис (трибутилолово) оксида (95,2 г, 160 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) при поддерживании температуры в пределах 25-30°С с помощью водяной бани. Спустя приблизительно 1 ч раствор концентрируют путем выпаривания в роторном испарителе (50°С), получая масло, содержащее 78-85% 4-[(трибутилстаннанил)этинил] пиридина, 15-22 % 4-этинилпиридина и избыток бис(трибутилолово)оксида. К маслу добавляют 1-азидометил-3,5-бис(трифторметил)бензол (73,7 г, 274 ммоль) и нагревают при температуре 110°С, отгоняя возможные летучие компоненты, что необходимо для достижения желательной температуры. Раствор нагревают вплоть до полноты протекания реакции согласно анализу методом 1Н-ЯМР (приблизительно 22 ч). После охлаждения до температуры 50°С реакционную смесь разбавляют гептаном (600 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют для удаления твердых веществ.
Смесь очищают путем выливания гептанового раствора в колонку с силикагелем (810 г силикагеля в воронке емкостью 2 л из фриттированного стекла) и элюируют последовательно с помощью гептана (5,2 л), смеси этилацетата и гептана в соотношении 1:10 (5,1 л) и смеси этилацетата и гептана в соотношении 1:3 (12,6 л). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют путем выпаривания в роторном испарителе, получая 124 г (выход: 82 %) целевого соединения; т.пл.: 61,9-63,1°С. Анализ для С^Нз^Н^п: рассчитано, %: С 50,86; Н 5,49; Ν 8,47; найдено, %: С 51,08; Н 5,61; Ν 8,50.
При использовании методики, подобной получению 60, и соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:_________________________________
Получение Продукт Физические данные
61 5- [3- (3,5-бистрифторметилбензил)5-трибутилстаннанилЗН-[1,2,3]триазол-4 ил]пиримидин т.пл.=65-68°С; ТСХ: К£=0,46 (2:1 этилацетат:дихлорметан); МС т/е: 664 (М+Н+)
62 2- [3-(3,5-бис- трифторметилбензил)- 5-трибутилстаннанилЗН-[1,2,3]триазол-4ил]пиразин МС (т/е): 664 (М+Н+) ; 1Н-ЯМР (С0С13)б: 8,66-8,72 (м, 1Н) , 8,62-8, 65 (м, 1Н) , 8,55-8,61 (м, 1Н) , 7,76 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 1,371,52 (м, 6Н), 1,16-1,33 (м, 6Н), 1,06-1,15 (м, 6Н), 0,760,87 (м, 9Н); ТСХ (диоксид кремния; гексаны:этилацетат=5:1) К£=0,48
63 3- [3- (3,5-бис- трифторметилбензил)5-трибутилстаннанилЗН-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин ТСХ: К£ = 0,39 (25% этилацетат/гексаны); МС (15) : 661 (М+1)
Общая методика получения Е
Смесь соответствующего этинилстаннана (1,0 экв.) и соответствующего бензилазида (1,0 экв.) в толуоле нагревают до полноты протекания реакции. Концентрируют для удаления растворителя в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевой продукт.
По методике, подобной получению Е, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 25 007720
Получение Продукт Физические данные
64 1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-4(три-н-бутилстаннанил)5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол МС (13) 660,1 (М+1); ТСХ (17% диэтилового эфира в гексанах): К£ = 0,1
65 2- [3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5трибутилстаннанил-ЗН[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин Т.пл. = 47-50°С; МС (т/е) : 663 (М+Н)+; ТСХ: К£ = 0,34 (5:1 гексаны/этилацетат)
66 1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5метил-4трибутилстаннанил-1Н[1,2,3]триазол МС (т/е): 598 (М-Н)’; ТСХ: К£ = 0,57 (3:1 гексаны/этилацетат) Н ЯМР (СОС13) δ 7,83 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,49- 1,62 (м, 6Н), 1,28-1,40 (м, 6Н) , 1,15-1,24 (м, 6Н) , 0,87 (т, И = 7,3 Гц, 9Н)
67 1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5изопропил-4трибутилстаннанил-1Н[1,2,3]триазол МС (т/е): 626 (М-Н)'; ТСХ (диоксид кремния, гексаны:этилацетат = 4:1) П£ = 0,52
68 1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5циклопропил-4-трибутилстаннанил-1Н- [1,2,3]триазол МС (т/е): 626 (М+Н)+; ТСХ (диоксид кремния, гексаны:этилацетат = 4:1) Н£ = 0,44
Получение 69. Метиловый эфир 3-оксо-3-пиримидин-5-илпропионовой кислоты.
К 40 мл толуола добавляют 25 мас.%, раствор метилата натрия в метаноле (4,5 мл, 19,8 ммоль) и нагревают до температуры 85°С в атмосфере азота. Этиловый эфир пиримидин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 13,2 ммоль) растворяют в 2,1 мл этилацетата и по каплям добавляют к толуольному раствору. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч и по каплям добавляют суспензию метилата натрия (715 мг, 13,2 ммоль) в 15 мл метилацетата. Реакционную смесь нагревают при температуре 85°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и выливают в раствор ледяной уксусной кислоты (12 мл) и воды (150 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл), органическую фазу промывают рассолом (200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде смеси таутомеров: 1Н-ЯМР (СЭС13) енольная форма δ (м.д.): 12,43 (с, 1Н) , 9,26 (с, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н); кето-форма δ 9,42 (с, 1Н), 9,30 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н).
Получение 70. Метиловый эфир 3-оксо-3-пиразин-2-илпропионовой кислоты.
\а(')С113 (1,5 экв.) растворяют в толуоле и нагревают до температуры 90°С. Добавляют по каплям раствор метилового эфира 2-пиразина (1,0 экв.) и метилацетата (2,0 экв.) в толуоле и нагревают при температуре 90°С. Спустя 20 ч концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Суспендируют в избытке метилацетата и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду. Экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение. ТСХ: Кг = 0,58 (этилацетат/гексаны = 1:1).
Получение 71. Этиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол4-карбоновой кислоты.
Раствор этилизоникотиноилацетата (2,52 г, 13,0 ммоль) и 3,5-бистрифторбензилазида (3,54 г, 13,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) обрабатывают с помощью измельченного К2СО3 (5,72 г, 41,4 ммоль). Смесь нагревают при температуре 40°С и перемешивают в течение 18 ч, затем разбавляют водой и обрабатывают с помощью 1н. НС1 до достижения значения рН смеси, равного 7. Смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой (2 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл), затем органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество третурируют в гексанах, затем твердое вещество перекристаллизуют из смеси 40% этилацетат/гексаны, получая целевое соединение (2,80 г, 48 %). МС (ионизация электронным ударом с образованием положительных ионов (ΕΙ+)): 445,2 (М+1); 1Н-ЯМР (400 Мгц, СЭС13), δ (м.д.): 8,74 (дд, 2Н, I = 1,5, 4,4), 7,80 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,13 (дд, 2Н, I = 2,0, 4,4), 5,56 (с, 2Н), 4,27 (кв, 2Н, I = 7,3), 1,28 (т, 3Н, I = 7,3). Анализ (С19Н14Е6Х4О2): рассчитано, %: С 51,36; Н 3,18; N 12,61; найдено, %: С 51,35; Н 3,21; N 12,52.
По методике, подобной получению 71, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 26 007720
Получение Продукт Физические данные
72 этиловый эфир 1-(3,5бис-трифторметилбензил)5-метил-1Н- [1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты МС (15) 382,1 (М+1), МС (Е5-) 380,0 (М-1). ХН ЯМР (400 МГц, СбС13) δ 7,86 (с, 1Н) , 7,64 (с, 2Н) , 5,62 (с, 2Н), 4,42 (кв, 2Н, Д = 7,4), 2,50 (с, ЗН), 1,41 (т, ЗН, П = 7,4)
73 метиловый эфир 1-(3,5бис-трифторметилбензил)5-пиридин-3-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты МС (15) 431,1 (М+Н), ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,76 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН)
74 метиловый эфир 1-(3,5бис-трифторметилбензил)5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты Н£ = 0,42 (2:1 гексаны/этилацетат); МС (15): 444,1 (М+1); ХН ЯМР (СбС13) 250 МГц) δ 7,82 (с, 1Н), 7,4-7,6 (м, 5Н) , 7,20 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н) , 4,35 (кв, 2Н), 1,27 (т, ЗН)
75 метиловый эфир 1-(3,5бис-трифторметилбензил)5-пиразин-2-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты МС (15) 431,29 (М+1); ТСХ Р£ = 0,29 (1:1 ЕРОАс/гексаны)
76 метиловый эфир 1-(3,5бис-трифторметилбензил)5-пиримидин-5-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты ХН ЯМР (СОС13) δ 9,34 (с, 1Н) , 8,62 (с, 2Н) , 7,82 (с, 1Н) , 7,48 (с, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН)
77 этиловый эфир 1-(3,5дихлорбензил)-5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол- 4-карбоновой кислоты) МС (15) 377,0, 379,0 (М+1); ТСХ К£ = 0,50 (7% МеОН/СН2С12)
Получение 78. Этиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-гидрокси-1Н-[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты.
Смешивают раствор этилата натрия (5,5 мл, 21 мас.%, в этаноле) и диэтилмалоната (2,50 мл, 16,5 моль) в этаноле (26 мл) с раствором 1-азидометил-3,5-бис(трифторметил)бензола (4,40 г; 16,3 ммоль) в этаноле (6 мл) и нагревают при температуре 80°С. Спустя 7 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме и вязкое масло растворяют в воде (20 мл). Добавляют 1н. раствор НС1 в воде до достижения значения рН раствора, равного 2-3. Осадок белого цвета отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, получая целевое соединение: МС (18): 384,0 (М+Н); МС (ионизация электронным ударом с образованием отрицательных ионов (Е8-)): 382,1 (М-Н); 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13), δ (м.д.): 8,05 (с, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,15 (кв, 2Н, I = 7,3), 1,22 (т, 3Н, > 7,3).
Получение 79. Этиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты.
Смешивают РС15 (5,73 г, 27,5 ммоль) с раствором этилового эфира 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)5-гидрокси-1Н-[1,2,3]-триазол-4-карбоновой кислоты (5,30 г, 13,8 ммоль) в толуоле (150 мл) и нагревают при температуре 50°С. Спустя 2 ч охлаждают до комнатной температуры, раствор концентрируют и сырое вещество растворяют в диэтиловом эфире (100 мл). Органический раствор промывают насыщенным раствором №НСО3 (2 раза по 100 мл) и рассолом (100 мл), сушат, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают путем пропускания через небольшой слой силикагеля, используя линейный градиент смеси от 50 до 80% этилацетат/гексаны, затем путем перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира в соотношении 1:1 (150 мл). МС (18): 402,0 (М+Н). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) , δ (м.д.): 7,88 (с, 1Н), 7,76 (с, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 4,43 (кв, 2Н, I = 7,0), 1,40 (т, 3Н, I = 7,0).
Общая методика получения Е
Раствор Ь1ОН-Н2О (10 экв.) в воде добавляют к раствору соответствующего сложного эфира (1 экв.) Перемешивают в атмосфере азота в течение ночи. Подкисляют до рН = 1-2 с помощью 5н. раствора НС1 и осадок отфильтровывают. Вещество высушивают в вакууме, получая целевой продукт.
По методике, подобной получению Е, при использовании соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 27 007720
Получение Продукт Физические данные
80 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4карбоновая кислота МС (13) 372 (М+-1); ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,89 (с, 2Н) ; 8,03 (с, 2Н) ; 8,15 (с, 1Н)
81 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н-[1,2,31триазол-4-карбоновая кислота МС (13) 415 (М+-1); ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,76 (с, 2Н) ; 7,43 (д, 2Н, 7 = 5,9 Гц); 7,70 (с, 2Н) ; 8,04 (с, 1Н) ; 8,66 (д, 2Н, 7 = 5,9 Гц)
82 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота МС (13) 418,1 (М+1)
83 1-(3,5-дихлорбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновая кислота МС (13) 349, 0, 351,0 (М+1)
84 5-хлор-1-(3,5дихлорбензил)-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновая кислота МС (ГАВ) 305, 9 М+; ТСХ К£ = 0,05 (7% МеОН/СН2С12)
85 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновая кислота МС (ЕЗ-) 415,1 (М-Н); *Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-бе) : δ 13,05 (уш.с, 1Н) , 8,66 (м, 1Н), 8,56 (д, 1Н, 7 = 1,5), 8,05 (с, 1Η), 7,85 (дт, 1Н, 7 = 2,0, 7,8), 7,71 (с, 2Η), 7,48 (дд, -1 т т -г- Л Λ Г Ί Λ ±н, и = ч, у, /,о) , о, /у (с, 2Н)
86 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5метил-1Н-[1,2,3]триазол4-карбоновая кислота ~МС (ЕЗ-) 352,1 (М-Н); ЧГ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Йб) δ 7,31 (с, 1Н), 7,14 (с, 2Н) , 5,00 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН)
87 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол4-карбоновая кислота К£ = 0,40 (2:1 СНС13/МеОН); МС (13): 416,1 (М+1)
88 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиримидин-5-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновая кислота ХН ЯМР (СОС13) δ 9,27 (с, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н)
РАВ = бомбардировка быстрыми атомами.
Общая методика
Получения С.
Ν,Ο-Диметилгидроксиламин (1,3 экв.), ЕЭС! (1,3 экв.) и ЭМАР (0,6-1,3 экв.) добавляют к раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 экв.) в дихлорметане (0,3 М). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5-24 ч, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным раствором №НСО3 и рассолом. Органический раствор сушат, фильтруют и концентрируют и сырое вещество очищают флэш-хроматографией или перекристаллизацией.
По методике, подобной получению С, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 28 007720
Получение Продукт Физические данные
89 Метокси-14-метиламид Перекристаллизация из
1-(3,5-бис- изопропанол/гексаны МС (13)
трифторметилбензил)-5- 460,1 (М-Н), МС (ЕЗ-) 458,1
пиридин-3-ил-1Н- (М-Н) : гН ЯМР (400 МГц,
[1,2,3]триазол-4- СОС13) δ 8,72 (с, 1Н) , 8,50
карбоновой кислоты (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, П = 7,6), 7,43 (с, 2Н), 7,36 (дд, 1Н, Д = 4,8, 7,7), 5,57 (с, 2Н), 3,86
(с, ЗН), 3,33 (уш.с, ЗН)
90 Метокси-М-метиламид МС (13) 397,1 (М+Н) , МС
1-(3,5-бис- (ЕЗ-) 395,1 (М-Н); 2Н ЯМР
трифторметилбензил)-5- (400 МГц, СОС13) δ 7,86 (с,
метил-1Н- 1Н) , 7,67 (с, 2Н) , 5,60 (с,
[1,2,3]триазол-4- 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,45
карбоновой кислоты (уш.с, ЗН), 2,46 (с, ЗН)
91 Метокси-М-метиламид МС (13) 461,2 (М+1); ТСХ К£
1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты = 0,47 (5 % МеОН/СНС13)
92 Метокси-М-метиламид МС (13) 417,0 (М+Н).
1-(3,5-бис- ТН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
трифторметилбензил)-5- 7,88 (с, 1Н) , 7,78 (с, · 2Н) ,
хлор-1Н-[1,2,3]триазол- 5,64 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН),
4-карбоновой кислоты 3,40 (уш.с, ЗН)
93 Метокси-М-метиламид ХН ЯМР (СБС13) δ 9,30 (с,
1-(3,5-бис- 1Н) , 8,63 (с, 2Н), 7,84 (с,
трифторметилбензил)-5- 1Н) , 7,47 (с, 2Н), 5,58 (с,
пиримидин-5-ил-1Н- 2Н), 3,90 (с,ЗН) , 3,38
[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты (уш.с, ЗН)
94 Метокси-И-метиламид ХН ЯМР (500 МГц, СБС13) δ
1-(3,5-бис- 8,75 (д, И = 5,7 Гц, 2 Н) ,
трифторметилбензил)-5- 7,85 (с, 1Н), 7,50 (с, 2Н),
пиридин-4-ил-1Н- 7,21 (д, П = 5,7 Гц, 2Н),
[1,2,3]-триазол-4- 5,57 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН),
карбоновой кислоты 3,32 (с, ЗН) ; МС (ш/е) : 4 60, 1 (М+Н+)
95 Метокси-М-метиламид ХН ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ
1-(3,5-бис- 7,79 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м,
трифторметилбензил)-5- 5Н) , 7,24-7,22 (м, 2Н) , 5,55
фенил-1Н- (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,33
[1,2,3]триазол-4- (с, ЗН). МС (ш/е): 459,1
карбоновой кислоты) (М+Н+)
Получение 96. [1-(3, 5-Бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]метанол.
Метиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты растворяют в метаноле. Добавляют ХаВН4 (2,64 г, 3 экв.) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи (70°С). Охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в делительную коронку, содержащую равный объем воды. Экстрагируют дихлорметаном. Концентрируют и перекристаллизуют из смеси этилацетата и гексанов, получая 7,0 г (75 %) целевого соединения. МС (18): 403,2 (М+1); 1Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОО), δ (м.д.): 8,65 (дд, 1 = 5,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,53-8,52 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 5,83 (с, 2Н) , 4,59 (с, 2Н).
Получение 97. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1 Н-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид.
Раствор Б1ВН4 (65 мл; 2 М в тетрагидрофуране) добавляют к раствору этилового эфира 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (15,0 г, 37,3 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре 0°С. Осторожно гасят путем медленного добавления 5н. НС1 (50 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нейтрализуют с помощью 5н. раствора Ха0Н. Смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Органи- 29 007720 ческие фазы объединяют и промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), после чего сушат, фильтруют и концентрируют, получая спирт, который без дальнейшей очистки используют в последующей реакции.
Периодинан Оезз-Магйп (19,0 г, 44,8 ммоль) добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору вышеуказанного спирта в дихлорметане (100 мл) . Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество периодинана Оезз-Магйп (1,7 г, 4,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор выливают в холодный 5н. раствор №ОН (70 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 150 мл). Органические фазы объединяют и промывают 1н раствором №ОН (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки сырого вещества флэшхроматографией получают целевое соединение. МС ЦЗ): 358,1 (М+Н); 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13), δ (м.д.): 10,13 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,76 (с, 2Н), 5,67 (с, 2Н).
Используя методику, подобную получению 97, при применении соответствующего сложного эфира, получают и выделяют следующее соединение:
Получение 99. 1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) проп-2-ин-1-ол.
1-Хлор-2-этинилбензол (22,1 г, 162 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и медленно добавляют метилмагнийбромид (50 мл, 3,0 М в диэтиловом эфире). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляют раствор 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н[1,2,3]триазол-4-карбальдегида (29,6 г, 82,8 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в холодную воду (500 мл) и 1н. НС1 (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором №НСО3 (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки сырого продукта третурированием с помощью смеси 30% диэтиловый эфир/гексаны получают целевое соединение. МС (ИЗ): 494,0 (М+1); МС (ЕЗ-): 492,0 (М-1); 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13), δ (м.д.): 7,87 (С, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,47 (дд, 1Н, 1 = 1,9 7,3), 7,37 (дд, 1Н, 1 = 1,4, 7,9), 7,25 (дт, 1Н, 1 =2,0, 7,3), 7,19 (дт, 1Н, 1 = 1,5, 7,3), 5,92 (в, 1Н, 1 = 6,7), 5,62 (с, 2Н) , 2,79 (д, 1Н, 1 = 6,4).
Используя методику, подобную получению 99, при применении соответствующего альдегида, может быть получено и выделено следующее соединение:______________________________________
Получение Продукт Физические данные
100 1- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)проп-2-ин-1-ол МС (13): 536,0 (М+1); 1Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,82 (с, 1Н); 7,56-7,12 (м, 11Н) ; 5,85 (с, 1Н); 5,59 (с, 2Н)
Получение 101. 1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил)пропинон.
1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил)проп-2-ин-1-ол (33,5 г, 67,8 ммоль) растворяют в дихлорметане (300 мл) и обрабатывают с помощью МпО2 (50,0 г, 556 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют через слой целита® и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают третурированием с помощью смеси 30% диэтиловый эфир/гексаны. МС ЦЗ): 492,1 (М+1); 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13), δ (м.д.): 7,89 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,47 (дд, 1Н, 1 = 1,5, 7,8), 7,46 (дд, 1Н, 1 = 1,4, 7,8), 7,40 (дт, 1Н, 1 = 1,5, 7,4), 7,29 (дт, 1Н, 1 = 1,5, 7,4), 5,68 (с, 2Н).
Получение 102. 1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил)пропинон.
Раствор 1-хлор-2-этинилбензола (4,0 мл, 32,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота охлаждают до температуры 0°С. С помощью шприца добавляют этилмагнийбромид в виде 3,0 М раствора в диэтиловом эфире (9,7 мл, 29,3 ммоль) при перемешивании. Спустя 30 мин охлаждающую баню удаляют и с помощью шприца добавляют раствор метокси-Кметиламида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (10,73 г, 23,4 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл). Спустя 2 ч реакцию гасят с помощью насыщенного водного раствора ΝΗ4ίΊ и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
- 30 007720
Путем очистки хроматографией (силикагель, градиент гексаны/этилацетат) получают целевое соединение: МС (К): 534,0 (М+1); ХН-ЯМР (СПС13), δ (м.д.): 7,82 (с, 1Н) ; 7,56-7,12 (м, 11Н); 5,59 (с, 2Н).
Используя методику, подобную получению 102, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:_____________________________________
Получение Продукт Физические данные
103 1- [1-(3,5-бис- МС (13) 472,1 (М+Н), 470,1
трифторметилбензил)-5- (М-Н); ХН ЯМР (400 МГц,
метил-1Н-[1,2,3]- СОС13) δ 7,90 (с, 1Н), 7,75
триазол-4-ил]-3-(2- (дд, 1Н, П = 7,9, 1,6),
хлорфенил)пропинон , 7,71 (с, 2Н), 7,47 (дд, 1Н, П = 8,2, 1,3), 7,41 (дт, 1Н, σ = 7,9, 1,6), 7,31 (дт, 1Н, Г = 8,2, 1,3), 5,66 (с, 2Н), 2,61 (с, ЗН)
104 1-[1-(3,5-бис- Т.пл. = 50-54°С;
трифторметилбензил)-5- МС (ш/е) : 535 (М + Н+) ;
пиридин-4-ИЛ-1Н- ТСХ: К£ = 0,34 (2:1
[1,2,3]триазол-4-ил]-3(2-хлорфенил)пропинон этилацетат:гексаны)
105 1-[1-(3,5-бис- Т.пл. = 100-101°С;
трифторметилбензил)-5- МС (т/е) : 535 (М + Н+) ;
пиридин-3-ил-1Н- ТСХ: К£ = 0,12 (1:1
[1,2,3]триазол-4-ил]-3- (2-хлорфенил)пропинон этилацетат:гексаны)
106 1-[1-(3,5-бис- Т.пл. = 168-169°С;
трифторметилбензил)-5- МС (ш/е) : 536 (М + Н+) ;
пиримидин-5-ил-1Н- ТСХ: К£ = 0,27 (диоксид
[1,2,3]триазол-4-ил]-3- кремния; этилацетат:гексаны
(2-хлорфенил)пропинон) (1:1))
Получение 107. [1-(3,5 -бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3-(2,2-диметоксиэтил)изоксазол-4-ил]метанон.
Смешивают 1 -[ 1 -(3,5 -бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3] -триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) пропинон (600 мг, 1,126 ммоль) и 40 мл бензола, добавляют 1,1-диметокси-3-нитропропан (253,2 мг, 0,225 ммоль), 1,4-фенилендиизоцианат и 30 капель триэтиламина (примерно 0,25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником. Спустя 8 ч добавляют еще 500 мг 1,4-фенилендиизоцианата и 200 мг 1,1диметокси-3-нитропропана, затем 20 капель триэтиламина. Продолжают нагревание в течение последующих 20 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют 1 мл воды, перемешивают в течение 10 мин и смесь пропускают через слой целита (1 см) и экстрагируют 3 раза дихлорметаном (каждый раз по 100 мл) и один раз этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Путем очистки хроматографией (силикагель, градиент гексаны/этилацетат) получают 550 мг целевого соединения. МС (химическая ионизация при атмосферном давлении (азрс1)): т/ζ = 633,9 (М+1(-ОМЕ)), 635,1 (М-1); 'Н-ЯМР (250 МГц, СПС13), δ (м.д.): 7,72 (с, 1Н), 7,59 (дд, I = 6,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,48-7,10 (м, 10Н), 5,37 (с, 2Н), 4,70 (т, I = 6,2 Гц, 1Н), 3,41 (с, 6Н), 3,70 (кв, I = 6,25 Гц, 2Н), 3,21 (с, 6Н), 3,1-3,2 (м, 2Н).
По методике, аналогичной получению 107, при использовании соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:______________________________
Получение Продукт Физические данные
108 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-{5-(2хлорфенил)-3-[2- (тетрагидропиран-2илокси)этил]изоксазол-4ил}метанон ХН ЯМР (СЭС1з) δ 1,341,70 (м, 5Н), 3,23 (тд, 2Н, Э = б,84, 1,70 Гц), 3,41-3,51 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 4,59 (м, 1Н) , 5,47 (с, 2Н), 7,2-7,45 (м, 7Н), 7,597,62 (м, 1Н), 7,70-
- 31 007720
7,72 (дд, 1Н, Д = 7,55, 1,65 Гц), 7,83 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н, Д = 1,46 Гц), 8,78 (дд, 1Н, Д = 4,87, 1,47 Гц)
109 110 111 [ 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3- (тетрагидропиран-2илоксиметил)изоксазол-4ил]метанон [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3- (тетрагидропиран-2 илоксиметил)изоксазол-4ТХ ТТ Ί удл. х ςιτινη [ 1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-{5-(2хлорфенил)-3-[2- (тетрагидропиран-2 - илокси)этил]изоксазол-4ил}метанон Точная масса 691,14; МС (Ε8Ι) 714,1 т/ζ (М+Ыа) ; ХН ЯМР (СОС1з) δ 1,381,80 (м, 6Н) , 3,48 (м, 1Н) 3,78 (м, 1Н) , 4,69 (м, 1Н) , 4,93 (АВкв, 2Н, Д = 13,31 Гц, Δν = 64,63 Гц) 5,47 (с, 2Н) , 7,16 (м, 2Н) , 7,24 (м, 1Н), 7,33-7,43 (м, 4Н), 7,70 (дд, 1Н, П = 7,51, 2,04 Гц), 7,86 (с, 1Н), 8,78 (м, 2Н) ХН ЯМР (СОС13) δ 1,401,63 (м, 6Н), 1,66-1,72 (м, 1Н) , 3, 45-3, 50 (м, 1Н) , 3,75-3,81 (м, 1Н), 4,69 (т, 1Н, σ= 3,23 Гц), 4,94 (АВкв, 2Н, σ = 13,19, Δρ = гг л о -Птт\ е; ςι V V / -Ζ ± Д-1, / 1 \ / 2Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 5Н), 7,57-7,60 (м, 1Н), 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, σ = 2,1 Гц), 8,76 (дд, ΙΗ, σ = 4,86, 1,67 Гц); ТСХ К£ = 0,3 (10% диэтиловый эфир/дихлорметан) ХН ЯМР (ΟϋΟ13) δ 1,321,72 (м, 6Н), 3,23 (тд, 2Н, Д = 6, 75, 1,39 Гц) 3,44 (м, 1Н) , 3,76 (м, 2Н), 4,07 (дт, 1Н, Д = 9,76, 6,83 Гц), 4,60 (уш.т, 1Н, Я = 3,32 Гц) 5,43 (с, 2Н), 7,17-7,20 (м, ЗН) , 7,32-7, 43 (м, 4Н), 7,72 (дд, 1Н, Д = 7,71, 1,66 Гц), 7,86 (с, 1Н), 8,80 (м, 2Н)
112 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5фенил-1Н- [1,2,3]-триазол-4ил] -[5-(2-хлорфенил)-3- МС (13) 691,2 (М+1), ХН ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,84 (с, 1Н), 7,72-7,18 (м, 11Н) , 5,48 (с, 2Н) ,
- 32 007720
(тетрагидропиран-2 илоксиметил)изоксазол-4ил]метанон 4,96 (м, 2Н) , 4,73 (м, 1Н) , 3,81 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 1,80-1,37 (м, 6Н)
113 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4 ил]-[5-(2-хлорфенил)-3[1,3]диоксолан-2-илметилизоксазол-4-ил]метанон МС (13) 663, 1 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) δ 7,80 (с, 1Н), 7,67 (дд, И=7,8 Гц, 1,7 Гц, 1Н) , 7,56- 7,16 (м, ЮН), 5,44 (с, 2Н) , 5,29 (т, Ц=4,2 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 4Н) , 3,33 (д, σ = 4,4 Гц, 2Н)
114 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]- [5- (2хлорфенил)-3-[2,2диметоксиэтил]изоксазол-4ил]метанон ХН ЯМР (СОС13) δ 9,18 (д, Ц=1,3 Гц, 1Н), 8,68 (м, 2Н) , 7,80 (с, 1Н) , 7,68 (м, 1Н) , 7,59 (с, 2Н) , 7,38-7,24 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 5,84 (с, 2Н) , 5,27 (т, И = 4,1 Гц, 1Н) , 3,78 (м, 4Н) , 3,38 (д, Ц = 4,1 Гц, 2Н). ТСХ (50 % ЕРОАс/гексан) , Р£ = 0,13
115 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4ил]-{5-(2-хлорфенил)-3-[2- (тетрагидропиран-2илокси)этил]изоксазол-4ил}метанон МС (13) 705,5 (М+1), ТСХ (30 % ЕРОАс/гексан) , К£ = 0,15
116 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-(тетрагидропиран-2- илоксиметил)изоксазол-4ил]метанон МС (13) 693,2 (М+1) ТСХ Н£ = 0,50 (10% СН3СЫ/СН2С12)
Общая методика получения Н
Соответствующий алкин (1 экв.) растворяют в толуоле (0,1 М) и раствор обрабатывают с помощью соответствующего нитроалкокситетрагидропирана (5 экв.), 1,4-диизоцианатбензола (5 экв.) и триэтиламина (5 экв.). Раствор нагревают при температуре 110°С в течение ночи, добавляют воду и фильтруют через слой целита®. Твердое вещество промывают этилацетатом и фильтрат промывают рассолом. Органический раствор сушат, фильтруют и концентрируют и вещество используют без дальнейшей очистки. Вышеуказанное вещество растворяют в метаноле (0,1 М) и обрабатывают уксусной кислотой или гидратом п-толуолсульфокислоты (2 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрируют и сырое вещество снова растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают насыщенным раствором №НСО3, затем сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки сырого продукта флэш-хроматографией получают целевое соединение.
По методике, подобной получению Н, получают и выделяют следующие соединения:
- 33 007720
МС ( 13) 579,0 (М+1);
ЯМР (400 МГц,
СОС1з ) δ 7,90 (с , 1Н),
7,64 (с, 2Н), 7, 63 (м,
1Н) , 7,33 (дт, 1Н, σ =
1,0, 7,3), 7,27 (ДТ,
1Н, δ = 1,5, 7,8) ,
7,12 (дд, ίη, σ = 1,0,
7,8) , . 5,53 (с, 2Н) ,
4,05 (т, 2Н, Ц = 5,9),
3,19 (т, 2Н, σ = 5,9),
2,35 (уш.с, 1Н)
7,90 (с, 1Н), 7,69
(ДД, 1Н, ц = 7,6,
2,2) , 7,55 (с, 2Н),
7,35- •7,40 ( м, 2Н) ,
7,22 (ДД, 1н, σ = 8,0,
1,6) , 5,53 (с, 2Н) ,
4,85 (Д, 2Н, σ = 7,6),
4,08 (т, 1Н, σ = 7,6) ,
2,55 (с, ЗН)
МС (ЕЗ-) 556,9 (М-1)” МГц
ХН ЯМР (400
СОС13 ) δ 7,87 (с, 1Н)
7,67 (дд, ίη, σ = 2,0
7,3) , 7,51 (с, 2Н) ,
7,36 (ДТ, 1Н, σ = 1,5.
7,3) , 7,30 (дт, 1Н, .
[1-(3,5-бис- ХГ” ЯМР (400 МГц,
трифторметилбензил)-5- СОС1 з) δ 3,15 (т, σ =
пиридин-3-ИЛ-1Н- 5, 93 ГЦ, 2Н), 4,02 (т,
[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2- σ = 5,86 Гц, 2Н), 5,47
хлорфенил)-3-(2- (с, 2Н) , 7,21-7,45 (м,
гидроксиэтил)-изоксазол-4- 6Н), 7,61 (м, 1Н) ,
ил]метанон 7,72 (дд , σ = 7,59,
1,87 Гц, 1Н), 7,84 (с,
1Н) , 8,51 (д, σ = 1,63
Гц, 1Н) , 8,78 (м, 1Н);
МС ( Ε3Ι) ш/ζ 604,1 (М-
ОН)
- 34 007720
Общая методика получения I
Соответствующий 5-хлортриазол (1 экв.) растворяют в соответствующем амине (20-120 экв.) и перемешивают при температуре 80-110°С. Амин может быть в виде раствора в подходящем растворителе, таком, как метанол или тетрагидрофуран. Спустя 2-20 ч раствор разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают 1н. НС1 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором \а11С03 (20 мл). Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, затем сырое вещество очищают флэш-хроматографией.
По методике, подобной получению I, получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
123 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5- (2хлорфенил)-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон МС (13) 616,1 (М+1), МС (ЕЗ-) 614,1 (М-1); ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,87 (с, 1Н), 7,67 (дд, ΙΗ, σ = 1,5, 7,8), 7,62 (с, 2Н) , 7,37 (дт, 1Н, И = 1,4, 7,4), 7,29 (дт; 1Н, И = 1,4, 7,8), 7,12 (дд, 1Н, σ= 1,0, 7,8), 5,43 (с, 2Н), 4,82 (д, 2Н, σ = 6,8), 4,03 (т, 1Н, И = 7,6), 3,74 (м, 4Н) , 3,00 (м, 4Н)
124 [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-(2гидроксиэтил)-изоксазол-4ил]метанон МС (13) 630,1 (М+1), МС (ЕЗ-) 628,0 (М-1); ХН ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 7,86 (с, 1Н), 7,66 (дд, ΙΗ, σ = 1,4, 7,8), 7,62 (с, 2Н), 7,34 (дт, 1Н, σ = 1,0, 7,4), 7,26 (дт, ΙΗ, σ = 2,0, 7,9), 7,12 (дд, 1Н, σ = 1,0, 7,9), 5,42 (с, 2Н), 4,07 (т, 2Н, σ = 6,0), 3,73 (м, 4Н), 3,18 (т, 2Н, σ = 6,0), 3,00 (м, 4Н), 2,24 (уш.с, 1Н)
125 [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5диме тил ами н о -1Н - [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон МС (13) 574,3 (М+Н); ХН ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,88 (с, 1Н), 7,67 (дд, ΙΗ, σ = 7,7, 1,9) 7,60 (с, 2Н), 7,35 (дт, 1Н, Ц = 8,0, 1,7), 7,29 (дт, ΙΗ, σ = 7,7, 2,0), 7,15 (дд, ΙΗ, σ = 8,0, 1,3), 5,42 (с, 2Н), 4,83 (уш.с, 2Н) , 4,22 (уш.с, 1Н), 2,78 (с, 6Н)
126 [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5диметиламино-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-(2гидроксиэтил)-изоксазол-4ил]метанон МС (13) 588,1 (М+Н), 586, 1 (М-Н); ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,87 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н, σ = 7,8, 1,8), 7,60 (с, 2Н) , 7,33 (дт, ΙΗ, σ = 7,9, 1,5), 7,27 (дт,
- 35 007720
1Н, Д = 8,3, 1,8) , 7,16 (дд, 1Н, σ = 8,3, 1,1), 5,41 (с, 2Н), 4,07 (дт, 2Н, Д = 6,7, 6,1), 3,20 (т, 2Н, Д = 6,1), 2,78 (т, ΙΗ, σ= 6,7), 2,76 (с, 6Н)
127 [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5- (тиоморфолин-4-ил)-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-(2гидроксиэтил)-изоксазол-4ил]метанон МС (13) 646, 1 (М+Н) ; ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,88 (с, 1Н), 7,68 (дд, ΙΗ, σ = 7,7, 1,8), 7,62 (с, 2Н), 7,36 дт, 1Н, Ц = 8,0, 1,5), 7,28 (дт, 1Н, Ц = 7,7, 1,1), 7,15 (дд, 1Н, Д = 8,0, 1,1) , 5,40 (с, 2Н) , 4,09 (м, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 3,19 (т, 2Н, Д = 6,3), 2,69 (м, 4Н)
Общая методика получения К
Соответствующий защищенный спирт (1 экв.) растворяют в тетрагидрофуране, воде и уксусной кислоте и нагревают при температуре 60 °С. Перемешивают в течение 5-24 ч, концентрируют в вакууме, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным водным раствором \а11СО3, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки хроматографией получают целевое соединение.
По методике, подобной получению К, получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
128 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3 -гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон МС (13) 609,1 (М+1); тех = 0,50 (20% СН3СЫ/СН2С12)
129 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил- ΙΗ- [1,2,3]-триазол-4-ил]-[5(2-хлорфенил)-3гидроксиметилизоксазол-4ил]метанон МС (13) 607,0 (М+1); ТН ЯМР (СЭС13) : δ 7,85 (с, 1Н) , 7,74 (д, Д = 7,4 Гц, 1Н), 7,62-7,37 (м, 5Н) , 7,35 (с, 2Н) , 7,27-7,20 (м, ЗН), 5,45 (с, 2Н), 4,83 (д, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,85 (т, Д=7,2 Гц, 1Н)
130 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил- МС (13) 620,1 (М+1); ХН ЯМР (СЦС13) : δ 7,74
- 36 007720
1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-[5- (2-хлорфенил)-3-(2гидроксиэтил)-изоксазол-4ил]метанон (с, 1Н), 7,63 (дд, σ = 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,50-7,09 (м, ЮН), 5,34 (с, 2Н), 3,94 (т, Д=6,0 Гц, 2Н), 3,08 (т, Д=6,0 Гц, 2Н)
131 132 133 [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил- 1Н - [1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2хлорфенил)-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон Точная масса 608,08; МС (арсз.) : т/ζ = 609,0 (М+1); 3Н ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 9,38 (с, 1Н) , 8,67 (с, 2Н) , 7,89 (с, 1Н), 7,76 (д, Д = 7,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, Д = 7,6 Гц, 1Н) , 7,44 (д, Д = 7,6 Гц, 1Н) , 7,42 (с, 2Н) , 7,24 (д, Д = 8 Гц, 1Н) , 5,51 (с, 2Н) , 4,82 (д, σ = 7,2 Гц, 2Н), 3,58 (т, Д = 7,2 Гц, 1Н) МС (АРС1) ш/ζ 608 (М+1); 4Н ЯМР (СОС13) : δ 4,81 (д, Д = 7,26 Гц, 2Н), 5,48 (с, 2Н) , 7,23 (д, Д = 7,82 Гц, 1Н), 7,34-7,46 (м, 5Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,73 (дд, σ = 7,65, 1,72 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,52 (д, σ = 1,84 Гц, 1Н), 8,80 (м, 1Н) МС (ЕС1) т/ζ 608,1 (М+1); ХН ЯМР (СОС13) : δ 3,64 (уш. с, 2Н) , 4,81(с, 2Н) , 5,45 (с, 2Н) , 7,20 (м, ЗН) , 7,38-7,47 (м, 4Н), 7,74 (дд, σ = 7,61, 1,76 Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,82 (уш.с, 2Н)
Получение 134. [1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-(1,1-диоксо-^6-тиоморфолин-4-ил)-1Н-[1,2,3] триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)изоксазол-4-ил]метанон.
[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-(тиоморфолин-4-ил)-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)3-гидроксиметилизоксазол-4-ил] метанон (0,17 г, 0,26 ммоль) смешивают с дихлорметаном (3,0 мл), добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,12 г, 0,50 моль) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 часа разбавляют этилацетатом, промывают 1н раствором №ОН, водой и рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки флэш-хроматографией при использовании линейного градиента от 50% до 80% этилацетата в гексане получают целевое соединение. МС (Σ8): 678,0 (М+Н); 1НЯМР (400 МГц, СП3СОСП3), δ (м.д.): 8,09 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 3,89 (м, 3Н), 3,62 (м, 4Н), 3,26 (м, 4Н), 3,14 (м, 2Н).
Общая методика получения Б
Периодинан Эекз-МаИш (1,5 экв.) добавляют к раствору соответствующего спирта (1 экв.) в дихлорметане (0,05М - 0,5М). Перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1-5 ч. Разбавляют диэтиловым эфиром и промывают холодным 0,1 н. раствором №ОН, водой и рассолом. Органическую фазу сушат, фильтруют и сырое вещество очищают флэшхроматографией, получая целевое соединение.
Альтернативно, в атмосфере азота, в высушенную в сушильном шкафу колбу вносят оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 1,2 экв.) и охлаждают смесью сухой лед/ацетон. С помощью шприца медленно добавляют диметилсульфоксид (3 экв.) и перемешивают в течение 15 мин. С помощью шприца медленно добавляют соответствующий спирт (1 экв.) в безводном дихлорметане (0,4 М) и перемешивают в течение
- 37 007720
ч. С помощью шприца медленно добавляют триэтиламин (5 экв.) и перемешивают в течение 2 ч, пока позволяет срок действия бани. Гасят водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение.
Используя методику, подобную получению Г, получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
135 4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]- МС (13) 614,0 (М+1), МС (ЕЗ-) 612,0 (М-1); ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 10,15 (с,
5-(2-хлорфенил)изоксазол-3карбальдегид 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н) , 7,67 (м, 1Н) , 7,41 (м, ЗН) , 5,54 (с, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 3,01 (м, 4Н)
136 [4- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]- 5-(2-хлорфенил)изоксазол-3ил]ацетальдегид МС (13) 628,1 (М+1), МС (Е5-) 626,0 (М-1); ХН ЯМР (4 00 МГц, СОС13) : δ 9,82 (т, 1Н, И = 1,0), 7,86 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1Н, σ = 1,9, 7,8), 7,63 (с, 2Н), 7,38 (дт, 1Н, б = 1,3, 7,8), 7,31 (дт, 1Н, б = 1,9, 7,8), 7,16 (дд, 1Н, П = 1,0, 7,8), 5,43 (с, 2Н) , 4,10 (д, 2Н, σ = 1,0), 3,72 (м, 4Н), 2,97 (м, 4Н)
137 4- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5диме тил ами н о-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]- 5- (2-хлорфенил)изоксазол-3карбальдегид МС (13) 572,1 (М+Н), 570,1 (М-Н); 4Н ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 10,21 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (м, 1Н) , 7,60 (с, 2Н) , 7,38-7,46 (м, ЗН), 5,52 (с, 2Н), 3,44 (С,6Н)
138 [4-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-(1,1диоксо-1Х6-тиоморфолин-4- ил)— 1Н—[1,2,3]триазол-4карбонил]-5-(2- хлорфенил)изоксазол-3- ил]ацетальдегид МС (13) 572,1 (М+Н), 570,1 (М-Н); ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 9,81 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,74 (дд, 1Н, σ = 7,8, 1,5), 7,60 (с, 2Н), 7,45 (дт, 1Н, б = 7,8, 1,5), 7,38 (дт, 1Н, 7,8, 1,5), 7,21 (дд, 1Н, 7,8, 1,5), 5,48 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н) , 3,53 (м, 4Н) , 3,12 (м, 4Н)
139 4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-5-(2- хлорфенил)изоксазол-3карбальдегид МС (13) 543,0 (М+Н), 541,0 (М-Н); % ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 10,21 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,60 (с, 2Н) , 7,38-7,46 (м, ЗН), 5,60 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН)
- 38 007720
140 {4- [1-(3,5-бис- МС (13) 556,9 (М+1),
трифторметилбензил)-5-метил- МС (ЕС-) 554,9 (М-1);
1Н—[1,2,3]триазол-4- ТН ЯМР (400 МГц,
карбонил]-5-(2- СОС13) : δ 9,83 (с,
хлорфенил)изоксазол-3-ил]- 1Н), 7,87 (с, 1Н),
ацетальдегид 7,70 (дд, 1н, σ =
2,0, 7,8) 7,52 (с,
2Н) , 7,36 (м, 2Н) ,
7,22 (м, 1Н), 5,50
(с, 2Н) , 4,08 (с,
2Н), 2,49 (с, ЗН)
141 4-[1-(3,5-бис- МС (13) 606,0 (М+1);
трифторметилбензил)-5- % ЯМР (400 МГц,
пиридин-4-ил-1Н- СбС13) : δ 10,17 (с,
[1,2,3]триазол-4-карбонил]- 1Н), 8,74 (м, 2Н) ,
5-(2-хлорфенил)изоксазол-3- 7,84 (с, 1Н), 7,65
карбальдегид (м, 1Н), 7,44 (с,
2Н), 7,42 (м, 1Н) ,
7,38 (м, 2Н), 7,21
(м, 2Н), 5, 56 (с, 2Н)
142 4-[1-(3,5-бис- МС (13) 605,0 (М+1);
трифторметилбензил)-5-фенил- гН ЯМР (СЭС13) : δ
1Н—[1,2,3]триазол-4- 10,11 (с, 1Н), 7,74
карбонил]-5-(2- (с, 1Н), 7,62-7,10
хлорфенил)изоксазол-3- (м, 11Н), 5,48 (с,
карбальдегид 2Н) ’
143 5-[1-(3,5-бис- ХН ЯМР (СбС13) : δ
трифторметилбензил)-5- 10,11 (с, 1Н), 8,78
пиридин-4-ил-1Н- (приближ.д, 2Н), 7,86
[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2- (с, 1Н) , 7,75 (дд, σ
хлорбензоил)изоксазол-3- = 7,5, 1, 8 Гц, 1Н),
карбальдегид 7,45-6,88 (м, 7Н),
5,54 (с, 2Н)
144 4-[1-(3,5-бис- ТЬС К£ 0,54 (ЕеОАс);
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СЭС13) : δ
пиразин-2-ил-1Н- 10,20 (с, 1Н), 9,07
[1,2,3]триазол-4-карбонил]- (с, 1Н), 8,67 (м,
5-(2-хлорфенил)изоксазол-3- 2Н), 7,81 (с, 1Н),
карбальдегид 7,67 (м, ЗН), 7,43
(М, ЗН), 5, 93 (с, 2Н)
Общая методика получения М
В автоклаве, соответствующий ацеталь (1 экв.) разбавляют смесью уксусной кислоты и воды (2:1, 0,1 М). Герметически закрывают и нагревают при температуре 125°С в течение 48 ч. Концентрируют, нейтрализуют насыщенным водным раствором ΝαΗ€.Ό3, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
По методике, подобной получению М, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
- 39 007720
Получение Продукт Физические данные
145 [4- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-5-(2- хлорфенил)изоксазол-3ил]ацетальдегид МС (13) 619,0 (М+1), ^-ЯМР (СИС13) δ 9,82 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,59-7,19 (м, ЮН), 5,45 (с, 2Н), 4,10 (д, σ = 1,3 Гц, 2Н)
146 [5- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил- 1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-4-(2-хлорфенил)[1,2,3]триазол-1ил]ацетальдегид МС (13) 619,0 (М+1), ^-ЯМР (СТ)С13) : δ 9,70 (с, 1Н), 7,87-7,07 (м, 12Н) , 5,49 (с, 2Н) , 5,43 (с, 2Н) , 2,10 (с, 2Н)
147 [5- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5- пиридин-3-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-карбонил]- 4-(2-хлорфенил)- [1.2.3] триазол-1- ил]ацетальдегид ТСХ Р£ 0,04 (75 % ЕЬОАс/гексан) , ХН-ЯМР (СОС13) : δ 9,60 (с, 1Н) означает альдегид
148 [5- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]4-(2-хлорфенил)-[1,2,3] триазол-1-ил]ацетальдегид ТСХ К£ 0,07 (75 % ЕСОАс/гексан) , ХН-ЯМР (СОС13) : δ 9,61 (с, 1Н) означает альдегид
149 [5- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]4 -(2 -хлорфенил)-[1,2,3 ] триазол-1-ил]ацетальдегид ТСХ К£ 0,07 (50 % ЕбОАс/гексан) , ХН-ЯМР (СОС13) : δ 9,75 (с, 1Н) означает альдегид
150 [4- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]- 5-(2-хлорфенил)изоксазол-3ил]ацетальдегид МС (13) 621,1 (М+1), ТСХ (50 % ЕСОАс/гексан х 3) , К£ = 0,30,
151 [5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил]- 4-(2-хлорбензоил)изоксазол3-ил]ацетальдегид ^-ЯМР (СОС13) : δ 9,84 (с, 1Н) , 8,78 (приближ.т, 2Н), 7,87 (уш.с, 2Н), 7,59-7,06 (м, 7Н) , 5,46 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н)
Общая методика получения N
Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий-(П) (0,16 г, 0,2 ммоль) добавляют к дегазированной смеси (2-бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанона (1 экв.), соответствующего ацетилена (1,1 экв.), Си! (0,11 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1-2 ч. Концентрируют, остаток растворяют в смеси 20 % изопропанол/СНС13, промывают насыщенным водным раствором NаΗСО3 и снова экстрагируют (2 раза). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
По методике, подобной получению Ν, при использовании соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 40 007720
Продукт (М+1);
(10% АСЫ/ЕАО) (СБС13 :
(СОС13 :
СБС13 :
ТСХ (диоксид кремния, метанол) Н£ 0.23
0ϋ30Ό :
(2-хлорфенил)- [2[3-метилбут-1 инил)пиридин- 3 (2-хлорфенил)- (2пиридин-4илэ тинилпиридин- 3 (2-хлорфенил)-(2пиримидин-5илэтинилпиридин-3 (диоксид этилацетат: дихлорметан) К£ 0,29 дихлорметан) К£ 0,28 (2-хлорфенил)-(2пиридин-2илэ тинилпиридин- 3 ил)метанон (2-хлорфенил)-(2пиридин- 3 илэтинилпиридин-3 (2-хлорфенил)-(2пирИДИН-4илэтинилпиридин-3-
(м, 2Н), 8,09-8,17
7,58-7,69 (м, 2Н) ,
(м, ЗН) , 7,22-7,30
ТСХ (диоксид
Получение 158. (2-Хлорфенил)-(2-проп-1-инилпиридин-3-ил)метанон.
(2-Бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанон (18,0 г, 60,8 ммоль) растворяют в толуоле (600 мл) и раствор продувают азотом. Спустя 10 мин добавляют трибутил(1-пропинил)олово (22,2 мл, 72,9 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,10 г, 1,82 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником.
Спустя 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Очистка флэшхроматографией на силикагеле при элюировании смесью гексаны :этилацетат (от 5:1 до 2:1) приводит к получению целевого соединения: т.пл. = 45-49°С; МС (т/е): 256 (М+Н+ ; 1Н-ЯМР (СОС13), δ (м.д.): 8,678,68 (м, 1Н); 7,95-7,98 (м, 1Н); 7,32-7,55 (м, 5Н); 1,74 (с, 3н); ВЭЖХ: 98,4 %; ТСХ (диоксид кремния, гексаны :этилацетат = 2:1): К = 0,20.
По методике, подобной получению 158, может быть получено аналогичным образом следующее со единение:
Получение__Продукт_________
159 (2-хлорфенил) - (2 циклопропилэтинилпиридин3-ил)метанон
Физические данные____
Очистка препаративной ОФ-ВЭЖХ (С18), элюирование смесью ацетонитрил:вода;
т.пл.=70-71°С; МС (ш/е): 282 (М+Н+) ; ТН-ЯМР (СБС13) δ: 8,67-8,69 (м, 1Н) , 7,94-7,97 (м,1Н) ,
7,30-7,053 (м,5Н),
1,12-1,21 (м, 1Н), 0,700,78 (м, 2Н) , 0,50-0,56 (м, 2Н) ; ВЭЖХ: 97,8%;
ТСХ (диоксид кремния, этилацетат:гексаны=
1:1) : К£ = 0,36
- 41 007720
Общая методика получения О
Смешивают трет-бутилдиметилпроп-2-инилоксисилан (3,0 экв.) с тетрагидрофураном и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют этилмгнийбромид (3,0 экв.) и смесь перемешивают при температуре 0°С. Спустя 0,5 ч к вышеуказанной смеси по каплям добавляют раствор соответствующего альдегида (1,0 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при температуре 0°С и при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенный органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению О, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
160 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2ин-1-ол МС (13): 528,1 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,2
161 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2ин-1-ол МС (13): 570,1 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,1
Общая методика получения Р
Соответствующий спирт (1,0 экв.) смешивают с дихлорметаном, добавляют молекулярные сита 4 А (порошок) и смесь перемешивают. Спустя 10 мин к вышеуказанной смеси добавляют Ν-метилморфолинΝ-оксид (2,0 экв.) и перемешивают. Спустя 10 мин к смеси добавляют ТРАР (0,1 экв.) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 20 мин смесь фильтруют через слой силикагеля и фильтрат концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению Р, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:________________________________________________
Получение Продукт Физические данные
162 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4- МС (13): 526,1 (М+1); ТСХ
(трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2ин-1-он (30% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,2
163 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4- (трет-бутилдиметилсиланилокси)бут-2ин-1-он МС (13): 568,1 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,3
Общая методика получения 0
Смешивают хлорангидрид 2-хлорфенилгидроксимимоиловой кислоты (2,0 экв.; см.: Низзет А.р. и др., 1. Не£егоеуе1. Сйет., 20 (2), 301-304 (1983)) и соответствующий изоксазол (1,0 экв.) в этилацетате (3,0 мл), добавляют триэтиламин (2,5 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и при температуре 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению 0, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
- 42 007720
Получение Продукт Физические данные
164 [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил]метанон МС (13) : 679,1 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): Н£=0,3
165 [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5- (трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)- 3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил]метанон МС (13) : 721,2 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,2
Общая методика получения К
Соответствующий защищенный спирт (1,0 экв.) смешивают с метанолом, добавляют толуолсульфокислоту (1,3 экв.) и смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре. Спустя 18 ч ее концентрируют в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром, полученный органический раствор промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению К, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:__________________________________________
Получение Продукт Физические данные
166 [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[3(2-хлорфенил)-5гидроксиметилизоксазол-4- ил]метанон МС (13): 564,9 (М+1) ; ТСХ (30% гексанов в (С2Н5)2О): К£=0,1
167 [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[3(2-хлорфенил)-5гидроксиметилизоксазол-4- ил]метанон МС (13): 607,0 (М+1) ; ТСХ (20% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,1
Получение 168. [1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил 1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-[3-(2хлорфенил)-5-гидроксиметилизоксазол-4-ил]метанон.
[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-[3-(2-хлорфенил)-5-гидроксиметилизоксазол-4-ил] метанон (1,0 экв.) смешивают с морфолином (3,0 экв.) и нагревают при температуре 50°С. Спустя 18 ч смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки остатка флэшхроматографией на силикагеле получают целевое соединение. МС ^8): 616,0 (М+1); ТСХ (50% этилацетата в гексанах): К = 0,1.
Общая методика получения 8
Соответствующий спирт (1,0 экв.) смешивают с дихлорметаном, добавляют периодинан ОеззМагйп (2,0 экв.) и смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре. Спустя 1 ч концентрируют в вакууме и остаток разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
По методике, подобной получению 8, при использовании соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
169 4- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-морфолин- 4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4 карбонил]-3-(2- хлорфенил)изоксазол-5карбальдегид МС (13): 614,1 (М+1); ТСХ (50% (С2Н5)2О в гексанах): К£=0,1
170 4- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]-3-(2хлорфенил)изоксазол-5карбальдегид МС (13) : 605,0 (М+1); ТСХ (33% этилацетата в гексанах): К£=0,1
- 43 007720
Получение 171. Этиловый эфир 5-хлор-1-(3,5-дихлорбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(3,5-дихлорбензил)-5-гидрокси-1Н-[1,2,3]-триазол-4-карбоновой кислоты (1 экв.) смешивают с РС15 (2 экв.) в толуоле и нагревают при температуре 40-50°С вплоть до полного протекания реакции. Смесь концентрируют, обрабатывают водным раствором \а11СО3 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле. МС (18): 334,0, 336,0 (М+1).
Получение 172. 2-Хлор-4-фторбензиламин.
Трифенилфосфин (129,9 г, 495 ммоль) добавляют к раствору 1-азидометил-2-хлор-4-фторбензола (61,2 г, 330 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) и воде (30 мл). Перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения Ν2. Добавляют 100 мл метанола и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют, подкисляют до рН = 1 с помощью 1н. НС1, промывают дихлорметаном (3 раза). Водный слой подщелачивают с помощью 5н. раствора \аО11, экстрагируют дихлорметаном (3 раза), сушат над сульфатом магния.
Концентрируют, получая целевое соединение (38,5 г, 73 %) в виде прозрачной жидкости. МС (18): 160 (М+1). 1Н-ЯМР (400 МГц, СВОД, δ: 3,90 (с, 2Н); 6,96 (т, 1Н, 1 = 6,4 Гц); 7,11 (д, 1Н, 1 = 8,3 Гц); 7,36 (т, 1Н, 1 = 6,4 Гц).
Получение 173. трет-Бутиловый эфир [2-(2-хлор-4-фторбензиламино)этил]карбаминовой кислоты.
К раствору 2-хлор-4-фторбензальдегида (742 мг, 4,68 ммль) в метаноле (16 мл) добавляют третбутиловый эфир №(2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (500 мг, 3,12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и осторожно добавляют \аВ11,| (1,42 г, 37,4 ммоль). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию гасят с помощью 1н. раствора \аО11 (80 мл) и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (40 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая целевое соединение. Выход количественный. МС (18): 303,1 (М+1).
По методике, подобной получению 173, при использовании соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:______________________________
Получение
174
175
176
177
178
179
Ί О Л хои
181
Продукт (химическое название) трет-бутиловый эфир [3-(2хлорбензиламино)пропил]карбаминовой кислоты_____________________________
Ν1-(2-хлорбензил)-2-метилпропан-1,2диамин______________________________ трет-бутиловый эфир [2-(4метилбензиламино)этил]карбаминовой кислоты_____________________________ трет-бутиловый эфир К-[2-(1фенилэтиламино)этил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый фенилэтиламино)этил]карбаминовой кислоты_____________________________ трет-бутиловый эфир [2-(2,3дихлорбензиламино)этил]карбаминовой кислоты эфир
3-[2-(1Τρβ'ΐ·—бутиловый эфир [2“(2 — трифторметилбензиламино)этил] карбаминовой кислоты________________ трет-бутиловый эфир [2-(2метилбензиламино)этил]карбаминовой кислоты)
Физические ____данные____
К£=0,47 20:1
СНС13/МеОН
МС (13) 213,1 (М+1)
Р£=0,51 20:1
СНС13/МеОН
К£=0,77
СНС13/МеОН отношении исходного амина Ро1п1азгек
ДР· ,
Сотт.,
171-178 (1992)
20:1 в
см. и Зуп. 22(1),
К£=0,77 20:1
СНС13/МеОН
МС (13) 319,0 (М+1)
МС (13) (М+1)
МС (13) 265,1 (М+1)
Общая методика получения Т трет-Бутиловый эфир №(2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (1,2 экв.) растворяют в метаноле и добавляют соответствующий альдегид или кетон (1 экв.)/NаСNВΗ3 (2,0 экв.) и уксусную кислоту (каталитическое количество). Перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Гасят водой и растворяют в смеси 20% изопропанол/СНС13. Промывают насыщенным водным раствором \а11СО3 и рассо- 44 007720 лом. Сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки хроматографией получают целевое соединение.
По методике, подобной получению Т, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
182 трет-бутиловый эфир [2-(2хлорбензиламино)этил]карбаминовой кислоты МС (13) 287,1 (М+1) ТСХ К£=0,28 (1:1 ЕРОАс/гексаны)
183 трет-бутиловый эфир [2-[1-(2хлорфенил)этиламино]этил}карбаминовой кислоты) МС (13) 299,1 (М+1) ТСХ Н£=0,34 (1:1 ЕРОАс/гексаны)
Общая методика получения и
Смешивают соответствующую кислоту (1 экв.), соответствующий амин (1,5 экв.), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (ЕБС!) (1,1 экв.), НОЛ1 или НОВ! (1,1 экв.), триэтиламин (1,1 экв.) и ΌΜΆΡ (каталитическое количество) в диметилформамиде или дихлорметане и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют досуха и растворяют в смеси 2 % изопропанол/СНС13 Промывают насыщенным водным раствором №11СО3 и рассолом. Сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют досуха. Путем очистки кристаллизацией или хроматографией получают целевое соединение.
По методике, подобной получению и, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение
Продукт (химическое название)
Физические данные
трет-бутиловый эфир {2-[[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбонил]-(2-хлорбензил)амино]этил]карбаминовой кислоты
трет-бутиловый эфир [2-[[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор-1Н- [1.2.3] триазол-4-карбонил]-(2- хлорбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты_______________________________ трет-бутиловый эфир (2-{[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор-1Н- [1.2.3] триазол-4-карбонил]-[1-(2- хлорфенил)этил]амино)этил)карбаминовой кислоты_______________________________ трет-бутиловый эфир (2-{[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-карбонил]-[1-(2- хлорфенил)этил]амино]этил)карбаминовой кислоты_______________________________
2-хлорбензиламид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор-1Н- [1.2.3] триазол-4-карбоновой кислоты
МС (13) 683,06 (М+1)
ТСХ Р£=0,29 (10 % МеОн/СНС13)
МС (13) 640,0 (М+1)
ТСХ (1:1
ЕРОАс/гексаны)
К£=0,60
МС (13) 654,0 (М+1);
тех (1:1
ЕРОАс/гексаны)
К£=0,60
МС (13) 697,0 (М+1)
ТСХ К£=0,50 (10 % МеОн/СНС13)
МС (13) 497 (М+1) 7Н ЯМР (400 МГц, СОС13) :
4,72 (д, 2Н, σ
= 6 ,6 Гц) ;
5, 65 (с, 2Н) ,
7,25 (м, 2Н) ,
7,38 (м, 1Н),
7,46 (м, 1Н),
7,56 (уш.с,
1Н) , 7,78 (с,
2Н), 7,89 (с,
1Н)
2-хлорбензиламид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
МС (13) 540
(М+1 )
ЯМР (400
МГц, С 0С13) :
4,67 (Д, 2Н, σ
= 6,4 Гц) ;
5,56 (с, 2Н) ;
7,24 (м, 4Н) ;
- 45 007720
7,40 (м, 2Н); 7,4 9 (м, 2Н) ; 7,70 (уш.с, 1Н) ; 7,85 (с, 1Н); 8,76 (с, 2Н)
190 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 540 (М+1) ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) : 4,67 (д, 2Н, 7 = 6,4 Гц); 5,60 (с, 2Н) ; 7,24 (м, 2Н) ; 7,40 (м, 2Н); 7,45 (м, 2Н); 7,62 (м, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,74 (с, 1Н)
191 [1-(2-хлорфенил)этил]амид (К)-1-(3,5бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 554 (М+1) ТСХ: К£=0,43 (3% МеОН/СНС13)
192 [1-(2-хлорфенил)этил]амид (К)-1-(3,5бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 511 (М+1) ТСХ: К£ = 0,59 (50% ЕСОАс/гексаны)
193 2-хлор-4-фторбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-хлор-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 515 (М+1) ТСХ: К£ = 0,58 (3% МеОН/СНС13)
194 [1-(2-хлорфенил)этил]амид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 554 (М+1) ТСХ: К£ = 0,39 (3% МеОН/СНС13)
195 2-хлор-4-фторбензиламид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 558 (М+1) ТСХ: К£ = 0,21 (3% МеОН/СНС13)
196 2-хлорбензиламид 1- (3,5-дихлорбензил)- 5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты МС (13) 472,1, 474,1 (М+1) ТСХ К£=0,43 (7% МеОН/СН2С12)
197 2-хлорбензиламид 5-хлор-1-(3,5- дихлорбензил)-1Н-[1,2,3]-триазол-4- МС (ЕАВ) 429,0, 431,0
- 46 007720
карбоновой кислоты М+, К£ = 0,37 (СН2С12) ,
198 2-хлорбензиламид (1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиразин-2-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 536,0 (М+1); ТСХ К£ = 0,62 (1:1 ЕбОАс/гексаны)
199 2 -хлорбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 537,2 (М-1) К£ = 0,24 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
200 бензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 505,2 (М+1) К£ = 0,13 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
201 2-метилбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 519,1 (М+1) К£ = 0,21 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
202 2 -трифторметилбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 573,1 (М+1) К£ = 0,29 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
203 2-бромбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (15) 585,1 (М+1) К£ = 0,24 (3:1 гексаны:ЕРОАс)
204 4-фторбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 523,1 (М+1) Н£ = 0,14 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
205 2,3-дихлорбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 573,0 (М+1) К£ = 0,18 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
206 2-хлор-4-фторбензиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 557,1 (М+1) К£ = 0,20 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
207 п-толиламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 505,0 (М+1) Е£ = 0,26 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
208 2-хлорфенил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 525,1 (М+1) к£ = 0,44 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
209 [1- (4-фторфенил)этил]амид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 537,2 (М+1) К£ = 0,20 (3:1 гексаны:ЕРОАс)
210 ((3)-1-фенилэтил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- МС (13) 519,2 (М+1) К£ =
- 47 007720
[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты 0,18 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
211 фениламид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 491,2 (М+1) К£ = 0,17 (4:1 гексаны:ЕСОАс)
212 (2-хлор-4-метилфенил)амид 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 539,0 (М+1) К£ = 0,38 (3:1 гексаны:ЕРОАс)
213 (3,4-дихлорфенил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 559,0 (М+1) К£ = 0,42 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
214 (2,4-дихлорфенил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 557,0 (М-1) К£ = 0,34 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
215 ((Ю-1-фенилэтил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты МС (13) 519,1 (М+1) К£ =0,14 (3:1 гексаны:ЕРОАс)
О1 с. Г Ί _ / О _ / О — V ТТТЛ-ТГ \ Г> ГН ТХ ТТ 1 4ТХ ТТ Ί — / О С ί Д- \ XV / · / <7 X УЛ.Л. СНЧХХдДц Д. ~ \ «7 / бис-трифторме тилбензил)-5-фенил-1Н [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты мг· / т а \ с; с; П 1’14^ \ Д- кД / чД чД V/ (М+1) К£ =0,31 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
217 (2-хлор-4-фторфенил)амид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты) МС (13) 543,0 (М+1) К£ =0,35 (3:1 гексаны:ЕЪОАс)
Общая методика получения V
Смешивают соответствующий хлортриазол (1 экв.) и соответствующий амин (избыток) и нагревают до температуры 100°С в герметически закрытой пробирке в атмосфере азота в течение ночи. Концентрируют, остаток растворяют в смеси 20 % изопропанол/СНС13, промывают насыщенным раствором №НСО3 и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Путем очистки остатка флэш-хроматографией или на силикагеле при использовании градиента смеси гексаны/этилацетат от 6:1 до 2:1 получают целевое соединение.
По методике, подобной получению V, могут быть получены и выделены нижеперечисленные соединения:
- 48 007720
Получение Продукт Физические данные
218 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 548 (М+1) ХН
трифторметилбензил)-5- ЯМР (400 МГц, СОС13) :
морфолин-4-ИЛ-1Н- 3,06 (τ, 4Н, Д = 4,7
[1,2,3]триазол-4-карбоновой Гц) ; 3,75 (τ, 4Н, δ =
кислоты 4,7 Гц); 4,72 (д, 2Н, σ = 6,4 Гц); 5,57 (с, 1Н) ; 7,25 (м, 2Н) ; 7,39 (м, 1Н); 7,43 (м, 1Н) ; 7,68 (уш.с, 1Н) ; 7,83 (с, 2Н) ; 7,87 (с, 1Н)
219 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 506 (М+1)
трифторметилбензил)-5диметиламино-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,48 (35% ЕЬОАс/гексаны)
220 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 561 (М+1)
трифторметилбензил)-5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,26 (5% МеОН/СНС13)
221 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 564 (М+1)
трифторметилбензил)-5тиоморфоЛИН-4-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,61 (50% ЕЬОАс/гексаны)
222 [1-(2-хлорфенил)этил]амид МС (13) 562 (М+1)
(К)-1-(3,5-бисγπυλτζ/Φγπ/λυμχω Γπτζττ^αυοτζττ ) _С_ -1. X / —л ~ морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,44 (3% Мг'ГШ /Γ'ΓΓΓ’Ί \
223 [1- (2-хлорфенил)этил]амид МС (13) 575 (М+1)
(К)-1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£= 0,17 (3% МеОН/СНС13)
224 2-хлор-4-фторбензиламид 1- МС (13) 566 (М+1)
(3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,34 (50% ЕСОАс/гексаны)
225 2-хлор-4-фторбензиламид 1- МС (13) 579 (М+1)
(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ТСХ: К£ = 0,31 (3% МеОН/СНС13)
226 2-хлор-4-фторбензиламид 1- МС (13) 524 (М+1)
(3,5-бис- трифторметилбензил)-5диметиламино-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой ТСХ: К£ = 0,43 (1% МеОН/СНС13)
- 49 007720
кислоты
227 [3- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил) -5-хлор1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5(трет- бутилдиметилсиланилоксиметил)и зоксазол-4-ил]-(2-морфолин- 4-илфенил)метанон ТСХ: К£ = 0,65 (2:1 гексаны/ЕЮАс) МС/Е5: 730,0 (М+1)
228 (±) [3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5-хлор1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-5(1-трет- бутоксиэтил)изоксазол-4-ил](2-морфолин-4- илфенил)метанон ТСХ: Р.£ = 0,54 (2:1 гексаны/ЕЮАс) МС/ЕЗ: 685,9 (М+1)
229 2-хлорбензиламид 1- (3,5- дихлорбензил)-5-морфолин-4ил-ΙΗ-[1,2,3]триазол-4карбоновой кислоты МС (13) 502,0587 [(М+Ыа)+] Р£ = 0,10 (СН2С12)
230 трет-бутиловый эфир [2-[[ΙΟ ,5-бистрифторметилбензил) -5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил](2-хлор- бензил) амино]этил]карбаминовой кислоты МС (13) 691,1 (М+1) ТСХ К£ = 0,40 (1:1 ЕЮАс/гексаны)
231 трет-бутиловый эфир (2-{[1(3,5-бистрифторметилбензил) -5морфолин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбонил][1-(2-хлор- фенил)этил]амино}этил)карбаминовой кислоты МС (13) 705,0 (М+1) ТСХ Р£ = 0,50 (1:1 ЕЮАс/ гексаны)
Получение 232. [ 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]морфолин-4-илметанон.
Этиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты растворяют в морфолине (20 экв.). Перемешивают при температуре 70°С в течение ночи, затем температуру повышают до 80°С и продолжают перемешивание в течение следующих 60 ч. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в делительную воронку с этилацетатом и 1н. НС1. Слои разделяют и органический слой промывают с помощью 1н. НС1 и затем рассолом. Сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Путем очистки хроматографией на силикагеле при использовании градиента от 1:1 до 1:5 смеси гексаны:этилацетат получают целевой продукт. МС (18): 494,2 (М+1); К = 0,16 (гексаны:этилацетат = 1:1).
Общая методика получения
Соответствующий Ν-Вос-защищенный амин (1 экв.) растворяют в НС1*СН3СООН и перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного протекания реакции. Концентрируют досуха, получая целевое соединение.
По методике, аналогичной получению могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 50 007720
Получение Продукт Физические данные
233 (2-аминоэтил)-(2- МС (13) 583,1 (М+1);
хлорбензил)амиддигидрохлорид Анализ. Вычислено
1-(3,5-бис- 026Η2101Ε6Ν60 2НС1: С,
трифторметилбензил)-5- 47,61; Н, 3,53; Ν,
пиридин-4-ил-1Н- 12,81. Найдено: С,
[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты 47,25; 12,44 Н, 3,42; Ν,
234 (2-аминоэтил)-(2- МС (13) 591,1 (М+1);
хлорбензил)амидгидрохлорид Ι- Ο, 5-бис-трифторметилбензил)- 5-морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ВЭЖХ (100%) (микропримеси)
235 (2-аминоэтил)-[1-(2- МС (13) 605,2 (М+);
хлорфенил)этил]амиддигидро- Анализ. Вычислено
хлорид 1-(3,5-бис- С26Н27С1Г6ЫбО2 2,5НС1: С,
трифторметилбензил)-5- 44,86; Н, 4,27; Ν,
морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3] - 12,07. Найдено: С,
триазол-4-карбоновой кислоты 44,82; 11,60 Н, 4,51; Ν,
236 (2-аминоэтил)-[1-(2- МС (13) 598,1 (М+1);
хлорфенил)этил]амиддигидрохло рид 1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты ВЭЖХ (98%) (микропримеси)
Получение 237. ^-(2-Хлор-4-фторбензил)этан-1,2-диамин.
К раствору трет-бутилового эфира [2-(2-хлор-4-фторбензиламино)этил]карбаминовой кислоты (500 мг, 1,65 ммоль) и анизола (538 мкл, 4,95 ммоль) в дихлорметане (8,25 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,39 мл, 18 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор выливают в делительную воронку и добавляют 1н. НС1 до установления в растворе значения рН в кислой области. Экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 20 мл) . К водной части добавляют 5н. раствора №011 до установления в растворе значения рН в щелочной области и экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 20 мл). Сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая целевое соединение (196 мг, 59%). МС (Ι8): 203,1.
По методике, подобной получению 237, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
238 N1-(2,3-дихлорбензил)этан- 1,2-диамин 182 мг сырой, 51% МС (13) 219,1 (М+1)
239 N1- (2- трифторметилбензил)этан- 1,2 -диамин 123 мг сырой, 35% МС (13) 219,0 (М+1)
240 N1-(2-метилбензил)этан-1,2диамин 128 мг сырой, 47% МС (13) 165,1 (М+1)
241 Ы1-п-толилэтан-1,2-диамин Количественный выход МС (13) 151,1 (М+1) = 0,11 100 % МеОН
242 Κ-Ν1-(1-фенилэтил)этан-1,2диамин 1,01 г сырой, 81 % МС (13) 165,2 (М+1)
243 3-Ν1-(1-фенилэтил)этан-1,2- диамин 1,08 г сырой, 87 % МС (13) 165,2 (М+1)
244 N1-(2-хлорбензил)пропан1,3-диамин МС (13) 199,2 (М+1)
Получение 245. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол.
К раствору триметилалюминия (1,36 мл, 2 М раствор в толуоле) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют этилендиамин (185 мкл, 0,36 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут при нагревании до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют метиловый эфир 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (750 мг, 1,69 ммоль), растворенный в толуоле. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при температуре 110°С в течение 3,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакцию гасят с помощью метанола (2 мл), к реакционной смеси добавляют воду (2 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 4 мл). Сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая целевое соединение (30 мг, 4%). МС (Ι8):
440,1 (М+1).
Получение 246. Метиловый эфир (4-метоксибензилокси)уксусной кислоты.
- 51 007720
Гидрид натрия (5,20 г, 130,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бромуксусной кислоты (7,23 г, 52,0 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре вплоть до прекращения выделения Н2. К реакционной смеси по каплям в течение 10 мин и при температуре 0°С добавляют раствор п-метоксибензилового спирта (6,5 мл, 52,5 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 30 мин добавляют тетрабутиламмонийбромид (0,97 г, 3,0 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, реакцию гасят с помощью этанола (15 мл, абсолютный) и реакционную смесь концентрируют, получая твердые вещества белого цвета. Распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором №НСО3 и разделяют. Органический слой экстрагируют с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (2 раза) и объединенные водные слои подкисляют с помощью 10% раствора Н28О4. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза), объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 10,66 г масла желтого цвета. К остатку добавляют метанол (200 мл) и п-толуолсульфокислоту (50 мг, 0,26 ммоль) и нагревают при температуре 60°С в течение 4 ч. Выдерживают в течение ночи в атмосфере азота при охлаждении до комнатной температуры. Концентрируют, затем остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-25% этилацетат/гексаны, с получением целевого соединения (8,05 г, 74%) в виде прозрачного масла. ТСХ: Кт = 0,29 (25% этилацетат/гексаны). 'И-ЯМР (400 МГц, СВСЬ), δ (м.д.): 3,76 (с, 3Н): 3,81 (с, 3Н): 4,07 (с, 2Н): 4,57 (с, 2Н): 6,88 (д, 2Н, 3 = 8,3 Гц): 7,29 (д, 2Н, I = 8,3 Гц).
Получение 247. Гидразид (4-метоксибензилокси)уксусной кислоты.
Гидразин гидрат (2,1 мл, 42,1 ммоль) и пиридин (0,3 мл, 3,8 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира (4-метоксибензилокси)уксусной кислоты (8,05 г, 38,3 ммоль) в этаноле (100 мл, абсолютный). Реакционную смесь в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Концентрируют, добавляют толуол и концентрируют (2 раза). Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-40% АСN/СН2С12, получают целевое соединение (6,42 г, 80%) в виде прозрачного масла. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 3,73 (с, 3Н): 3,84 (с, 2Н): 4,24 (уш.с, 2Н): 4,42 (с, 2Н): 6,89 (д, 2Н, I = 8,3 Гц): 7,27 (д, 2Н, I = 8,3 Гц): 9,00 (уш.с, 1Н). МС (Σ8) : 209 (М).
Получение 248. Гидразид триизопропилсиланилоксиуксусной кислоты.
4,1 г Имидазола (3 экв.) добавляют к раствору 1,8 г метилгликолята (НОСН2СО2Ме: 1 экв.) в 30 мл диметилформамида. Затем добавляют 6,4 мл (1,5 экв.) триизопропилсилилхлорида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выливают в 30 мл насыщенного раствора №НСО3 и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 35 мл). Объединенные органические слои промывают с помощью 1 н. НС1, воды и рассола (по 25 мл каждого). Растворитель удаляют, получая силилзамещенный метилгликолят, который затем растворяют в 20 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 1,6 мл ΝΗ2ΝΗ2 (2,5 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в насыщенный раствор №НСО3 (30 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 20 мл). Растворитель удаляют, получая сырой гидразид, который очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексаны, получая 2,85 г (выход: 58%) целевого продукта. МС (Σ8): 247,1 (М+1): = 0,11 (гексаны:этилацетат = 2:1).
Общая методика получения X экв. Соответствующего исходного амида растворяют в 1,2-дихлорэтане (0,05-0,21М). Добавляют РС15 (1 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют от 1,8 до 3 экв. желательного гидразида. Перемешивают при температуре 70°С в течение ночи. Выливают в водный раствор №НСО3 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают с помощью 1н. НС1 и затем рассолом. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают радиальной хроматографией, используя градиент от 1:1 до 1:5 смеси гексаны: этилацетат.
По методике, подобной получению X, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
249 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- 4-[4-(2-хлорбензид)-5- триизопропилсиланилоксиметил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол МС (15) 749,2 (М+1) К£ = 0,37 (1:1 гексаны:ЕГОАс)
250 {З-(3,5-бис-трифторметилбензил)5- [4- (2- хлорбензил)триизопропилсиланилоксиметил-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]-ЗН-[1,2,3]триазол-4- ил}диметиламин МС (15) 716,3 (М+1) К£ = 0,64 (1:1 гексаны:ЕГОАс)
- 52 007720
Общая методика получения Υ
Соответствующий амид растворяют в толуоле (0,04 М-0,1 М). Добавляют 0,8 экв. реагента Еа\\еззоп. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 12-24 ч или до полного протекания реакции, как показывает ТСХ. Охлаждают до комнатной температуры, выливают в 20 мл воды и эстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и очищают радиальной хроматографией при использовании смеси гексаны:этилацетат в соотношении 4:1, получая целевое соединение.
По методике, аналогичной получению Υ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
251 2-хлорбензиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 555, 0
трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- (М+1) к£ = 0,34
[1,2,3]триазол-4-тиокарбоновой (3:1
кислоты гексаны:ЕРОАс)
252 п-толиламид 1-(3,5-бис- МС (13) 555,0
трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол-4-тиокарбоновой (М+1)
кислоты
253 ((3)-1-фенилэтил)амид 1-(3,5- МС (15) 535,2
бис-трифторметилбензил)-5- (М+1) К£ = 0,38
фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4- (3:1
тиокарбоновой кислоты гексаны:ЕРОАс)
254 (2-хлорфенил)амид 1-(3,5-бис- МС (13) 541,0
трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- (М+1) к£ = 0,37
[1,2,3]триазол-4-тиокарбоновой (4:1
кислоты гексаны:ЕЕОАс)
255 (3,4-дихлорфенил)амид 1-(3,5- МС (13) 577,0
бис-трифторметилбензил)-5- (М+1) = 0,32
фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4- (3:1
тиокарбоновой кислоты гексаны:ЕРОАс)
Получение 256. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид.
Боргидрид натрия (1,70 г, 0,045 моль) добавляют к раствору этилового эфира 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 0,011 моль) в этаноле (70 мл). Кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к 0,5н. НС1 (200 мл) и дихлорметану (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединяют, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, получая [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]метанол. [1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]метанол (3,90 г, 0,0097 моль) растворяют в диметилсульфоксиде (30 мл) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,11 мл, 0,039 моль). К этому раствору добавляют комплекс триоксида серы и пиридина (3,09 г, 0,019 моль) в диметилсульфоксиде (30 мл). Перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляют к этилацетату (150 мл) и 0,5н. НС1 (200 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяют и промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и 1,0н. НС1 (100 мл). Органические слои сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют, получая целевое соединение.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО), δ (м.д.): 9,91 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,55-7,49 (м, 5Н), 5,86 (с, 2Н).
Масс-спектр (т/е): 400 (М+ +1).
Получение 257. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид.
[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]морфолин-4-илметанон растворяют в тетрагидрофуране. Охлаждают до температуры -78°С, медленно добавляют 28,3 мл (4 экв.) 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле и перемешивают в течение 2,5 ч. Переносят на баню со льдом с температурой 0°С и реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи при медленном нагревании. Постепенно гасят путем добавления примерно 5 мл 1 н. НС1 все еще при температуре 0°С, затем нагревают до комнатной температуры. Выливают в 50 мл 1н. раствора ΝηΟΙ I. Экстрагируют этилацетатом, затем органический слой промывают с помощью 1н. НС1. Органический слой концетрируют, получая целевой альдегид, который может быть использован без дальнейшей очистки. МС(К): 409,2 (М+1); К£ = 0,61 (гексаны :этилацетат = 1:1).
Общая методика получения Ζ экв. Гидроксиламингидрохлорида добавляют к смеси соответствующего альдегида с метанолом. Затем добавляют 2 экв. ацетата натрия и перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного израсходования альдегида, как определяют путем ТСХ. Реакционную смесь выливают в раствор ΝηΙ 1СО3
- 53 007720 и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизуют путем растворения в минимальном количестве нагретого этилацетата, добавления вдвое большего количества гексана и охлаждения до температуры -40°С, получая целевой оксим.
По методике, подобной получению Ζ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение 258 Продукт 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- Физические данные
МС (13) 424,2
5-морфолин-4-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4карбальдегидоксим (М+1) К£ = 0,43 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
259 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- 5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбальдегидоксим МС (13) 413,0 (Μ- Ι) К£ = 0,32 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
260 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)5-пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4- карбальдегидоксим МС (13) 416,0 (М+1) К£ = 0,05 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
261 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- 5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4карбальдегидоксим Т.пл. 140°С ТСХ: К£ = 0,35 (2:1 гексаны/ЕбОАс) МС (13): 373,0 (М+1)
Получение 262. 1-(3,5 -бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-3 -ил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-карбальдегидоксим.
экв. Комплекса триоксида серы и пиридина (А1дпсБ) добавляют к раствору [1-(3,5-бис трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]метанола в диметилсульфоксиде, затем добавляют 10 экв. триэтиламина. Перемешивают в течение 6 ч, выливают в 15 мл 1 н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл). Растворитель удаляют и сырой альдегид растворяют в метаноле. Добавляют 1,5 экв. гидроксиламингидрохлорида и перемешивают в течение 6 ч. Выливают в 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Путем очистки радиальной хроматографией при использовании смеси гексаны:этилацетат в соотношении 1:1 получают целевое соединение. МС(48): 416,1 (М+1). К.г = 0,16 (гексаны: этилацетат = 1:1).
Общая методика получения АА
Ν-Хлорсукцинимид (ΝΟ8) (1 экв.) двумя порциями добавляют к раствору соответствующего оксима в диметилформамиде.
Кратковременно нагревают с целью инициирования реакции. Перемешивают в течение ночи, добавляют другой эквивалент NС8 и перемешивают в течние 5 ч. Разбавляют дихлорметаном, затем промывают водой и рассолом. Путем перекристаллизации из смеси этилацетат/гексаны получают целевой хлороксим.
По методике, подобной получению АА, могут быть получены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
263 1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4гидроксиимидоилхлорид Γΐ-ΗΜΡ (400 МГц, СОС13) δ: 8,10 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н) , 7,59-7,45 (м, 5Н) , 7,19-7,16 (м, 2Н) , С С /1 /г-, Г) _ η Ί С '-'Г'-'** Ζ. 1~1 / · IV £ - Μ,Χν (1:1 гексаны:ЕбОАс)
264 1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4гидроксиимидоилхлорид Т.пл. 150-155°С (разложение) ТСХ: Н£ = 0,55 (2:1 гексаны/ЕбОАс)
Получение 265. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-этинил-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол.
К гидриду натрия (188 мг 60 % раствора в минеральном масле, 113 мг чистого, 4,70 ммоль) в 14 мл бензола и 2,5 мл тетрагидрофурана по каплям и при температуре 0°С добавляют диметиловый эфир (2оксопропил)фосфоновой кислоты (743 мг, 618 мкл, 4,48 ммоль) в виде раствора в 5 мл бензола. Смесь остается белого цвета и выделяется некоторое количество газа. После выдерживания в течение 1 ч при температуре 0°С добавляют тозилазид (940 мг, 4,70 ммоль) в виде раствора в 2,5 мл бензола и баню удаляют. Спустя 2,3 ч смесь выливают на слой целита®, элюируя тетрагидрофураном, бензолом и диэтиловым эфиром. Концентрируют, наносят на пластинку для тонкослойной хроматографии и элюируют с
- 54 007720 помощью 100 мл гексанов, затем 200 мл смеси этилацетат/гексаны в соотношении 20:80, смеси этилацетат/гексаны в соотношении 30:70, смеси этилацетат/гексаны в соотношении 50:50, смеси этилацетат/гексаны в соотношении 85:15 и 250 мл этилацетата, получая 794 мг диметилового эфира (1-диазо-2оксопропил)фосфоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Это вещество может быть непосредственно использовано далее. Точная масса составляет 192,03: масс-спектр (азрщ): т/ζ = 165,0 (Μ+1(-Ν2)).
К диметиловому эфиру (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты (794 мг, 4,20 ммоль) в 70 мл метанола добавляют 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбальдегид (1,44 г, 3,60 ммоль) в виде раствора в 5 мл метанола. К этой смеси добавляют 995 мг (7,20 ммоль) карбоната калия и раствор перемешивают в течение 18 ч. Разбавляют диэтиловым эфиром, насыщенным раствором №НСОз и экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром, органические слои промывают снова насыщенным раствором ЖНСО3 и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат), получая 764 мг целевого соединения. Точная масса составляет 395,09: масс, спектр (азрщ): т/г= 396,1 (М+1), 394,0 (М-1); 'Н-ЯМР (250 МГц, СЭС13), δ (м.д.): 7,73 (с, 1Н), 7,55-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 5,52 (с, 2Н), 3,21 (с, Н).
По методике, аналогичной получению 265, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
266 4- [3-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5этинил-ЗН- [1,2,3]триазол-4- ил]пиридин Точная масса 396,08 МС (азрс1): ш/ζ = 397,1 (М+1), 395,1 (М-1); ^-ЯМР (250 МГц, СБС13) δ: 8,72 (д, П = 6,0 Гц, 2Н) , 7,77 (с, 1Н), 7,48 (с, 2Н), 7,22 (д, П = 6,0 Гц, 2Н) , 5,64 (с, 2Н), 3,22 (с, 1Н)
267 1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5хлор-4-этинил-1Н- [1,2,3]триазол МС (13) 353, 9 (М+1). гН- ЯМР (400 МГц, СБС13) δ: 7,88 (с, 1Н), 7,76 (с, 2Н) , 5,61 (с, 2Н) , 3,42 (с, 1Н)
Общая методика получения ВВ
Соответствующий алкин (9,76 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждают до температуры -78°С. Добавляют раствор СН3МдВг (3 экв., 3,0 М в диэтиловом эфире) и перемешивают при температуре -78°С в течение 1,5 ч, затем добавляют 2-хлорбензальдегид (3 экв.). Раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и промывают с помощью 1н. НС1 (30 мл), насыщенного раствора №НСО3 (50 мл) и рассола (500 мл). Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, затем сырое вещество очищают флэш-хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат), получая целевое соединение.
По методике, подобной получению ВВ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение
268
Продукт
3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]-1-(2-хлорфенил)проп-2ин-1-ол
Физические данные (М+1). ХНСБС13) δ:
7,79 (дд, 7,8),7,75 (дд, 1Н, П 7,30(м,
1Н) ,5,60 (уш.С, 1Н)
МС (13) 493,9 ЯМР (400 МГц, 7,87 (с, 1Н) ,
ΙΗ, σ = 2,0, (с, 2Н), 7,38 = 1,5, 7,3),
269
3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]-1-(2-хлорфенил)проп-2ин-1-ол
3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2хлорфенил)проп-2-ин-1-ол
МС (13) 536,0 (М+1);
ТН-ЯМР (250 МГц, СОС13) δ: 7,71 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,35-7,48 (м, ЗН) , 7,097,34 (м, 5Н), 5,90 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н)
МС (13) 535,0 (М- МГц, СБС1 Б = 6,25 (с, 1Н), 7,48 (с, (м, 5Н) , 5,63 (с, 537, 0 (М+1) 1); ХН-ЯМР (250 з) δ: 8,65 (д, Гц, 2Н), 7,77 7,60 (м, 1Н) , 2Н), 7,10-7,35 5,92 (с, 1Н) , 2Н)
270
- 55 007720
Общая методика получения СС
В атмосфере азота, в высушенную в сушильном шкафу колбу вносят оксалилхлорид (2М в дихлорметане, 1,2 экв.) и охлаждают смесью сухой лед/ацетон. Шприцом медленно добавляют диметилсульфоксид (3 экв.)и перемешивают в течение 45 мин. Шприцом медленно добавляют соответствующий спирт (1 экв.) в безводном СН2С12 (0,4 М) и перемешивают в течение 1 ч. Шприцом медленно добавляют триэтиламин (5 экв.) и перемешивают в течение 90 минут, пока реакционная смесь нагревается до комнатной температуры. Гасят насыщенным водным раствором ЫН4С1 и водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент смеси этилацетат/гексаны) получают целевое соединение.
По методике, подобной получению СС, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
271 3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4ил]-1-(2-хлорфенил)пропинон МС (13) 534,0 (М+1). ХН- ЯМР (СОС13) δ: 8,03 (м, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 7,637,30 (м, ЮН), 5,70 (с, 2Н)
272 3- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2 хлорфенил)пропинон МС (13) 534,9 (М+1). ХНЯМР (300 МГц, СОС13) δ: 8,86 (д, σ=6,0 Гц, 2Н) , 8,02 (приближ.д, 1Н) , 7,90 (с, 1Н) , 7,60 (с, 2Н) , 7,56-7,31 (Μ, 5Н) , 5,74 (с, 2Н)
Получение 273. 3-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2-хлорфенил)пропинон.
3-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-1-(2-хлорфенил)проп-2-ин-1-ол (1 экв.) растворяют в СН2С12 (50 мл) и добавляют периодинан Пезз-Магйп (1,3 экв.). Перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический раствор промывают 1н. раствором №ОН (50 мл) и насыщенным раствором №НСО3 (50 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют. Путем очистки сырого вещества флэш-хроматографией получают целевое соединение. МС (18): 491,8 (М+1). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13), δ (м.д.): 8,11 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,40(м, 1Н), 5,65 (с, 2Н).
Общая методика получения ΌΌ
1,1 экв. Соответствующего алкина растворяют в тетрагидрофуране. Охлаждают до температуры 0°С и медленно добавляют 1,5 экв. диизопропиламида лития (ЬПА) (1,5 М в циклогексане) и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют соответствующий альдегид (1 экв.). Перемешивают в течение 20 мин, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Выливают в 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Сушат, фильтруют и концентрируют. Затем сырой спирт снова растворяют в толуоле или СН2С12 и добавляют 5 экв. МпО2, диспергируют реакционную смесь 5-10 мин, затем перемешивают в течение ночи, если необходимо, нагревают. Реакционную смесь фильтруют через слой целита® и силикагель. Очищают хроматографией при использовании градиента от 10:1 до 6:1 смеси гексаны : этилацетат, получая целевое соединение.
По методике, подобной получению ΌΌ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 56 007720
Получение Продукт Физические данные
274 1-(2-хлорфенил)-4,4диэтоксибут-2-ин-1-он гН ЯМР: (400 МГц, СОС13) δ: 8,03 д,(П = 7 Гц, 1Н); 7,47-7,45 Μ, 2Н; 7,40-7,36 Μ, 1Н; 5,47 с, 1Н; 3,83-3,75 (м, 2Н) ; 3,70-3, 63 (Μ, 2Н) ; 1,26 т, (П = 7 Гц), 6Н; К£ = 0,32 (10:1 гексаны:ЕРОАс)
275 1-(2-хлорфенил)-4-метил-4триметилсиланилоксипент-2ин-1-он ХН ЯМР: (400 МГц, СОС13) δ: 7,76 д, (П = 7,9 Гц), 1Н; 7,25 д, (Д = 3,6 Гц), 2Н; 7,20-7,15 м, 1Н; 1,39 с, 6Н; 0,00 с, 9Н, Р£ = 0,74 (6:1 гексаны:ЕРОАс)
276 (±)-4-трет-бутокси-1-(2хлорфенил)пент-2-ин-1-он ТСХ: К£ = 0,57 (гексаны/ЕРОАс) МС/ЕС: 208,9 [М - С(СН3)3] +
277 4-(трет- бутилдиметилсиланилокси)- 1-(2-хлорфенил)бут-2-ин-1он ТСХ: К£ = 0,67 (5:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕС: 309,1 (М+1)
278 1-(2-хлорфенил)бут-2-ин-1он Т.пл. 35° С ТСХ: К£ = 0,50 (5:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕЗ: 178,9 (М+1), получают при использовании бутинилмагнийбромида (ΑΐάΓΐοΠ)
279 1- (2 -хлор-4-фторфенил)бут- 2- ИН-1-ОН Т.пл. 91-93°С ТСХ: К£ = 0,51 (5:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕЗ: 196,9 (М+1) получают при использовании бутинилмагнийбромида (А1с1г1сЬ)
280 4-(третбутилдиметил силанилокси) - 1- (2-хлор-4-фторфенил)бут- 2- ИН-1-ОН ТСХ: Р£ = 0,70 (5:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕЗ: 327,0 (М+1)
Получение 281. 1 -(2-Хлорфенил)-4-гидрокси-4-метилпент-2-ин-1 -он.
1,5 экв. НО-диметилгидроксиламингидрохлорида добавляют к раствору 2-хлорбензоилхлорида в СН2С12. Охлаждают до температуры 0°С, затем медленно добавляют 2 экв. пиридина и перемешивают в течение ночи, в то время как смесь медленно нагревается до комнатной температуры. Выливают в 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой амид снова растворяют в тетрагидрофуране. В отдельной колбе раствор 1,2 экв.
[(1,1-диметил-2-пропинил)окси]триметилсилана в тетрагидрофуране охлаждают до температуры -78°С. Медленно добавляют 1,2 экв. ЬПЛ (1,5 М в циклогексане), перемешивают в течение 10 мин, затем нагревают до температуры 0°С. Перемешивают в течение 40 мин при температуре 0°С, затем через каиюлю переносят в раствор амида (также при температуре 0°С). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при нагревании ее до комнатной температуры. Выливают в насыщенный раствор ЫН4С1 и экстрагируют этилацетатом. Очищают радиальной хроматографией при использовании градиента от 6:1 до 3:1 смеси гексаны/этилацетат, получая свободный алкиниловый спирт. 1Н ЯМР (400 МГ ц, СЭС13) δ 7,98-7,97 м, 1Н; 7,44-7,33 м, 3Н; 1,62 с, 6Н, К£ = 0,14 (гексаны :этилацетат = 4:1).
Получение 282. 1-(2-Хлорфеиил)-3-(N-метокси-N-метиламиио)-2-пропеиои.
Раствор 2-хлор-N-метокси-N-метилбеизамида (1,0 экв.) в тетрагидрофуране обрабатывают этинилмагнийбромидом (2,0 экв.) при температуре 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Медленно добавляют водный насыщенный раствор ЫН4С1. Экстрагируют ди
- 57 007720 этиловаым эфиром. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение. МС (18): 226,1 (М+1); ТСХ (50% этилацетата в гексанах): = 0,1.
Получение 283. (1,1-Диметил-2-нитроэтокси)триметилсилан.
К раствору нитрометана (100 г, 1,64 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют каталитическое количество тетраметилгуанидина. В течение периода времени 72 ч к перемешиваемому раствору при комнатной температуре, при использовании насоса-шприца, добавляют ацетон (115 мл, 1,64 ммоль). Отдельно, смешивают хлортриметилсилан (206 мл, 1,64 ммоль) и имидазол (123 г, 1,8 ммоль) при температуре 0°С. Смесь нитрометана и ацетона переносят в смесь хлортриметилсилана и имидазола и этот новый раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С, разбавляют холодным диэтиловым эфиром (450 мл) и промывают холодной 1н. НС1 (2 раза по 200 мл). Органический слой промывают рассолом (300 мл). Сырой продукт осторожно концентрируют в вакууме без нагревания. Путем очистки перегонкой получают целевое соединение. = 3,85 (газовая хроматография;, начальная температура 100°С (5 мин), повышение по 20°С/мин, конечная температура 180°С (5 мин)).
Общая методика получения ЕЕ.
Смешивают раствор соответствующего алкина (1 экв.) и (1,1-диметил-2-нитроэтокси)триметилсилана (1,5 экв.) в бензоле или толуоле (0,25 М). Добавляют 1,4-фенилендиизоцианат (3 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют каталитическое количество триэтиламина и раствор доводят до температуры кипения с обратным холодильником. Спустя 18 ч добавляют дополнительные 1,5 экв. нитросоединения и 1,4-фенилендиизоцианат (2 экв.) и опять триэтиламин (каталитическое количество). При необходимости повторяют предыдущую стадию вплоть до полного израсходования алкина. Пока еще при нагревании реакцию гасят водой и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее охлаждают. Разбавляют с помощью СН2С12, добавляют 1н. НС1 и раствор пропускают через высушивающий картридж Уапап СкетЕ1и1е®. Промывают высушивающий картридж несколько раз дихлорметаном, затем органический слой концентрируют. Путем очистки остатка хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат) получают целевое соединение.
Подобно общей методике получения ЕЕ получают и выделяют следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
284 [4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]3-(1-метил-1триметилсиланилоксиэтил)изоксазол-5ил]-(2-хлорфенил)метанон К£ = 0,23 2:1 гексан/ЕЕОАс МС (13) 708,2 (М+1)
285 [4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-3-(1метил-1- триметилсиланилоксиэтил)изоксазол-5ил]-(2-хлорфенил)метанон) К£ = 0,70 2:1 гексан/ЕЕОАс МС (18) 707,2 (М+1)
Общая методика получения РР
Соответствующий алкин (1 экв.) в бензоле или толуоле (0,1 М) смешивают с соответствующим нитросоединением (1,5 экв.), 1,4-фенилендиизоцианатом (3 экв.) и триэтиламином (ТЕА) (10 капель/ммоль А). Присоединяют дефлегматор и кипятят с обратным холодильником. Спустя 20 ч добавляют дополнительное количество нитросоединения (0,5 экв.), 1,4-фенилендиизоцианата (1 экв.) и ТЕА, перемешивают в течение 6 ч. Нагревание прекращают, добавляют воду и перемешивают в течение 20 мин. Фильтруют через целит , удаляют воду, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Путем очистки хроматографией на силикагеле получают целевое соединение.
Подобно общей методике получения ЕЕ могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
286 [5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3(тетрагидропиран-2илоксиметил)изоксазол-4-ил]-(2хлорфенил)метанон ТСХ (30% ЕЕОАс/гексан х2), К£ = 0,30
287 [5- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-пиридин- 4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3- ТСХ (3% МеОН/СН2С12) , к£ = 0,53
- 58 007720
288
289
290
291
292 (тетрагидропиран-2илоксиметил)изоксазол-4-ил]-(2хлорфенил)метанон______________ [5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-3-(2,2диметоксиэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон [5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3(2,2-диметоксиэтил)изоксазол-4ил]-(2-хлорфенил)метанон_______ {5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-3-[2- (тетрагидропиран-2илокси)этил]изоксазол-4-ил}-(2хлорфенил)метанон______________ {4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3-[2(тетрагидропиран-2 илокси)этил]изоксазол-5-ил}-(2хлорфенил)метанон______________ {5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]изоксазол-4-ил}-(2хлорфенил)метанон
МС (13) 665,0 (М+1); ТСХ (30% ЕРОАс/гексан),
К£ = 0,42
МС (13) 665,9 (М+1); ТСХ (30% ЕРОАс/гексан) , К£ = 0,16'
МС (15) 621,0 (М+1); ТСХ (30% ЕРОАс/гексан), К£ = 0,22
МС (13) 621,0 (М+1), ТСХ (30% ЕРОАс/гексан), К£ = 0,19
МС (13) 621,9 (М+1), ТСХ (50% ЕРОАс/гексан х2) , К£ = 0,15, 0,24
Общая методика получения СО
Соответствующий хлороксим (1 экв.) и соответствующий алкин (2 экв.) растворяют в этилацетате (0,5 М). Добавляют по каплям в течение 15 мин триэтиламин (1,2 экв.) в виде 1 М раствора в этилацетате. Спустя 18 ч разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают 1н. НС1 (5 мл) и рассолом (5 мл). Сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Путем очистки хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат) получают целевое соединение.
Подобно общей методике получения ОС могут быть получены и выделены следующие соединения:
Получение Продукт Физические данные
293 (К,3) - [3- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-хлор1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1трет-бутоксиэтил)изоксазол-4- ТСХ: Н£ = 0,71 (2:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕЗ: 634,9 (М+1), 578,8 [М-С(СН3)3]
294 ил]-(2-хлорфенил)метанон {3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-5(третбутилдиметилсиланилоксиметил) изоксазол-4-ил]}-(2хлорфенил)метанон ТСХ: К£ = 0,77 (2:1 гексаны/ЕРОАс) МС/ЕЗ: 678,9 (М+1)
Получение 295. 1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)пропан-1,3-дион.
Диизопропиламид лития (б мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) добавляют к раствору 1-(2-хлорфенил) этанона (0,929 г, б,01 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре -78°С и перемешивают в течение 30 мин. К вышеуказанному раствору енолята при температуре -78°С добавляют через канюлю раствор метокси-кметиламида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (1,29 г, 2,81 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Нагревают раствор до температуры 70°С
- 59 007720 и перемешивают в течение 4 ч, затем добавляют 1н. НС1 (6 мл) и перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме до % объема, разбавляют этилацетатом (60 мл) и промывают водой (30 мл), насыщенным раствором №НСО3 (30 мл) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и сырое вещество очищают флэш-хроматографией при использовании линейного градиента от 20 до 80 % этилацетат/гексаны, получая целевое соединение (1,07 г, 69 %) в виде пены оранжевого цвета. МС Ц8): 553,2 (М+1), МС (Е8-): 551,2 (М-1). 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13), δ (м.д.): 15,5 (м, 1Н), 7,78 (дд, 1Н, 1 = 1,3, 4,8), 8,54 (д, 1Н, 1 = 2,2), 7,81 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1Н, 1 = 2,0, 7,7), 7,57 (дт, 1Н, 1 = 2,0, 7,9), 7,44 (м, 4Н), 7,38 (дт, 1Н, 1 = 1,8, 7,5), 7,33 (дт, 1Н, 1 = 1,5, 7,5), 7,19 (с, 1Н), 5,59 (с, 2Н).
Получение 296. 1-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2бром-3 -(2-хлорфенил)пропан-1,3-дион.
Бром (28 мкл, 0,54 ммоль) добавляют к смеси 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил)пропан-1,3-диона (256 мг, 0,463 ммоль) в смеси СН2С12:Н2О в соотношении 1:1 (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляют дополнительным количеством СН2С12 (20 мл) и промывают раствором ЫаНСО3 (20 мл). Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая целевое соединение (287 мг, 98 %) . МС 08): 553,2 (М+1), МС(Е8-): 551,2 (М-1). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13), δ (м.д.): 7,80 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,46 (м, 7Н), 7,04 (с, 1Н), 5,60 (м, 2Н).
Получение 297. [1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3-[1,3]диоксолан-2-илметил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил]метанон.
В автоклаве 1-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) пропинон (1 экв.) в толуоле (0,1 М) смешивают с 2-азидометил[1,3]диоксоланом (2 экв.). Нагревают на бане при температуре 120°С в течение 48 ч. Затем концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение. МС Ц8): 663,6 (М+1); 1Н-ЯМР (СЦС13), δ (м.д.): 7,85 (уш.с, 1Н), 7,78 (дд, 1 = 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,61-7,49 (м, 3Н), 7,41-7,10 (м, 7Н), 5,46 (с, 2Н), 5,32 (т, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1 = 3,0 Гц, 2Н), 3,70 (м, 4Н).
Получение 298. 2-(2-Хлорбензоил)пиридин-3-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
Диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0,52 ммоль) добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору (2-хлорфенил)-(3-гидроксипиридин-2-ил)метанона (102 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Добавляют по каплям ангидрид трифторметансульфокислоты (0,09 мл, 0,52 ммоль)и реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Разбавляют смесью 20% изопропанол/ СНС13, промывают с помощью 0,1н. НС1 (2 раза) и насыщенным раствором №1НСО3. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-50% диэтиловый эфир/гексаны, получая целевое соединение (149 мг, 93%) в виде масла желтого цвета. МС 08): 366 (М+1). ТСХ: К£ = 0,30 (50% диэтиловый эфир/гексаны).
Получение 299. (2-Хлорфенил)-(3-гидроксипиридин-2-ил)метанон.
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к раствору (2-хлорфенил)-[3-(2-триметилсиланилэтокситметокси)пиридин-2-ил]-метанона (195 мг, 0,54 ммоль) в СН2С12 (3 мл), перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют, растворяют в смеси 20% изопропанол/СНС13, промывают насыщенным раствором №1НСО3, (2 раза). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концетрируют. Путем очистки остатка хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-30% диэтиловый эфир/гексаны получают целевое соединение (102 мг, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. МС Ц8): 233,9 (М+1); ТСХ: К£ = 0,20 (25 % диэтиловый эфир/гексаны).
Получение 300. (2-Хлорфенил)-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)пиридин-2-ил]метанон.
Оксид марганца-(П) (463 мг, 5,33 ммоль) добавляют к раствору (2-хлорфенил)-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)пиридин-2-ил]метанола (390 мг, 1,07 ммоль) в толуоле (20 мл), кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют через целит® и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-20 % этилацетат/гексаны, получая целевое соединение (195 мг, 49%) в виде масла розового цвета. МС 08): 364 (М+1). ТСХ: К£ = 0,45 (35% этилацетат/гексаны).
Получение 301. (2-Хлорфенил)-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)пиридин-2-ил]метанол.
трет-Бутиллитий по каплям добавляют к охлажденному до температуры -78°С раствору 4-триметилсиланил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметокси) пиридина (1,57 г,5,3 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл, свежеперегнанный над Ыа°). Спустя 1 ч по каплям добавляют 2-хлорбензальдегид (0,71 мл, 6,3 ммоль) и реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 2 ч реакцию гасят путем добавления по каплям воды (5 мл). Промывают насыщенным раствором №1НСО3, и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-20% этилацетат/гексаны, получая силилзамещенный промежуточный продукт (1,61 г). Остаток растворяют в растворе тетрабутиламмонийфторида (20 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) и перемешивают в течение 1 ч. Концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Промывают с помощью 1н. НС1 (3 раза), насыщенного раствора №
- 60 007720
НСО3 и рассола. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Путем очистки остатка флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-25% этилацетат/гексаны получают целевое соединение (394 мг, 20%) в виде прозрачного масла. МС ПЗ): 366 (М+1). ТСХ: К = 0,37 (30% диэтиловый эфир/гексаны).
Получение 302. 4-Триметилсиланил-3-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)пиридин.
трет-Бутиллитий по каплям добавляют к охлажденному до температуры -78°С раствору 3-(2триметилсиланилэтоксиметокси)пиридина (1,98 г; 8,8 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл, свежеперегнанный над №°). Спустя 1 ч по каплям добавляют хлортриметилсилан (1,33 мл, 10,5 ммоль) и реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч реакцию гасят путем добавления по каплям воды (5 мл). Промывают насыщенным раствором №НСО3 и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-30 % этилацетат/гексаны, получая целевое соединение (1,57 г; 60%) в виде масла желтого цвета. МС ДЗ): 298 (М+1). ТСХ: К = 0,38 (35% этилацетат/гексаны).
Получение 303. 3-(2-Триметилсиланилэтоксиметокси)пиридин.
трет-Бутилат калия (2,69 г, 24 ммоль) добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору 3гидроксипиридина (1,90 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) при перемешивании в атмосфере азота. По каплям добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,72 мл, 21 ммоль) и выдерживают в течение ночи при медленном нагревании до комнатной температуры. Для гашения добавляют воду, перемешивают в течение 5 мин и концентрируют. Растворяют в смеси 20% изопропанол/СНС13, промывают насыщенным раствором №НСО3 (2 раза) и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Путем очистки остатка флэшхромтографией на силикагеле при элюировании смесью 0-50% этилацетат/гексаны получают целевое соединение (3,14 г, 70%) в виде жидкости желтого цвета. МС ДЗ): 226 (М+1). ТСХ: = 0,43 (50 % этилацетат/гексаны).
Примеры
Пример 1. {2-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон.
(2-Бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанон (148 мг, 0,50 ммоль) и 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-метил-4-трибутилстаннанил-1Н-[1,2,3]триазол (449 мг, 0,75 ммоль) растворяют в диметилформамиде (5 мл) и дегазируют, затем добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,10 ммоль). Смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при температуре 80°С в течение 24 ч. Концентрируют, растворяют в СНС13, промывают насыщенным раствором фторида калия (2 раза), насыщенным раствором гидрокарбоната калия, рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью этилацетат/гексан с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан, получая целевое соединение (142 мг, 54%). МС (!З): 525 (М+1). ТСХ (60% этилацетат/гексаны): К = 0,30.
Используя методику примера 1, при применении соответствующих исходных веществ и катализатора, получают и выделяют целевые соединения:
- 61 007720
Пример Продукт Физические данные
2 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]-триазол-4- ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (13) 587 (М+1); ТСХ: К£ = 0,18 (5% АСЫ/СН2С12)
3 {2-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 3-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 588 (М+1); ТСХ: Н£ = 0,30 (20% АСЫ/СН2С12)
4 {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 3-ил]-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 596 (М+1); ТСХ: К£ = 0,46 (20% АСЫ/СН2С12)
5 {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 589 (М+1); ТСХ: К£ = 0,48 (10% АСЫ/Еб2О)
6 {2-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 3-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС(13) 589 (М+1); ТСХ: К£ = 0,60 (10% АСЫ/ЕР2О)
7 {2-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5циклопропил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридинО -тхтт 1 _ ( О _ хл тт т ттхгт \ »*/мп ·5 т 1/лт т — пл / — -с» ~ лл МС (13) 551,0 (М+1); ТСХ: К£ = 0,50 (10% МеОН/СНС13)
8 {2- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]фенил}(2-хлорфенил)метанон МС (13) 587 (М+1); ТСХ: Н£ = 0,29 (75% ЕбОАс/гексан)
9 {З-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5- МС (13) 588 (М+1); ТСХ: К£ = 0,24 (5%
- 62 007720
пиридин-3-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МеОН/СН2С12)
10 {3 — [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (15) 596 (М+1); ТСХ: Р£ = 0,18 (10% АСЫ/Еб2О)
11 {3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-метил- 1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (15) 525 (М+1); ТСХ: Н£ = 0,38 (10% АСЫ/Еб2О)
12 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (15) 589 (М+1); ТСХ: К£ = 0,17 (10% АСЫ/Еб2О)
13 {3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (15) 589 (М+1); ТСХ: К£ = 0,35 (10% АСЫ/Еб2О)
14 {3- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ИЛ-1Н- ГТ О О 1 ГТТГ\ТХ —> ΤΎ _ Л _ Т X ТТ Ί ТТТХУЧТ X ТТТ X т т _ х / £- 9 хрухаоил— тс ιχχ'χρ/ίζιμτ,κιη — 4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (15) 1Н (М+1); ТСХ: К£ =0,17 (20%, АСЫ/Еб2О)
15 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-2-ил-1Н [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин4-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (15) 588 (М+1); ТСХ: К£ = 0,28 (5% АСЫ/Еб2О)
16 {3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5циклопропил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 565,11; МС (16) : т/ζ = 568, 1 (М+1) , 566,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,80 (с, 1Н) , 7,61 (с, 2Н) , 7,43 (с, 1Н), 7,20-7,06 (м, 4Н) , 5,53 (с, 2Н) , 2,80 (с, ЗН), 1,67 (м, 1Н), 1,02-0,91 (м, 2Н), 0,56- 0,48 (м, 2Н)
17 3- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5циклопропил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-6-метилпиридазин Точная масса 551,13; МС (15): т/ζ = 554,1 (М+1), 552,0 (М-1); 4Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,77 (с, 1Н), 7,70 (С, 2Н), 7,627,48 (м, 2Н) , 7,45-6,88 (м, ЗН), 6,83 (С, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н) , 2,53 (с, ЗН), 1,60 (м, 1Н), 0,85-0,71 (м,
- 63 007720
2Н), 0,22-0,11 (м, 2Н)
18 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-З-ил-ΙΗ- [1,2,3]триазол-4-ил]-бметилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)-метанон Точная масса 602,11: МС (15) : μ/ζ = 605, 1 (М+1) , 603,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,25-8,70 (м, ЗН), 7,73 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,51-7,65 (м, ЗН), 7,08-7,50 (м, 4Н) , 5,42 (с, 2Н) , 2,71 (с, ЗН)
19 3- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-6-метилпиридазин Точная масса 588,13: МС (15) : т/ζ = 591,1 (М+1) , 589, 1 (М-1) ; ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,47 (дд, σ = 6,5, 0,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, σ = 0,2 Гц, 1Н) , 7,78 (м, 1Н) , 7,62 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,33 (с, 2Н) , 6,80-7,24 (м, 4Н) , 6,73 (с, 1Н) , 5,40 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН)
20 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил]-(2хлорфенил)-метанон Точная масса 603,10: МС (15): т/ζ = 604,1 (М+1), 602,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,30-9,11 (м, 1Н), 8,50-8,72 (м, 2Н) , 7,77 (с, 2Н) , 7,67 (дд, Я = 7,2, 0,8 Гц, 1Н) , 7,53-7, 65 (м, 2Н) , 7,33-7,52 (м, 2Н), 7,107,32 (м, 2Н), 5,44 (с, 2Н); 2,74 (с, ЗН)
21 {3- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)-метанон Точная масса 603,1: МС (15) : т/ζ = 603,1 (М+1), 601,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ 8,67 (уш.д, И = 6,8 Гц, 2Н) , 7,82 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,37 (с, 2Н), 7,10-7,25 (м, 5Н) , 5,41 (с, 2Н) , 2,71(с, ЗН)
22 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5изопропил-1Н-[1,2,3]триазол4-ил]-6-метилпиридазин-4-ил}(2-хлорфенил)метанон Точная масса 601,1: МС (15) : т/ζ = 570, 1 (М+1) , 568,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,77 (с, 1Н) , 7, 60 (дд, П = 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47 (с, 2Н), 7,257,10 (м, ЗН), 5,53 (с, 2Н) , 2,76 (с, ЗН) , 1,60 (м, 1Н), 1,25 (д, σ =
- 64 007720
7,5 Гц, 6Н)
23 3 -[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5изопропил-1Н-[1,2,3]триазол4-ил]-4-(2-хлорбензил)-6метилпиридазин Точная масса 553,15: МС (13): ш/ζ = 556,1 (М+1), 554,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,82 (с, 1Н) , 7,64 (с, 2Н) , 7,26 (уш.д, Д = 7,5 Гц, 1Н) , 7,00-7,23 (м, ЗН) , 6,75 (с, 1Н) , 5,67 (с, 2Н) , 4,27 (с, 2Н) , 2,60 (с, 1Н) , 1,58 (м, 1Н) , 1,10 (д, Д = 7,5 Гц, 6Н)
24 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 601,11: МС (13) : т/ζ = 602,1 (М+1) , 600,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СЦС13) δ 7,22 (с, 1Н) , 7,57 (м, 1Н) , 7,437.99 (м. 741 7 1П-7 99 (м, 5Н), 5,36 (с, 2Н), 2,70 (с, ЗН)
25 {3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 539,09: МС (13) : т/ζ = 540, 1 (М+1) , 538,0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,78 (с, 1Н) , 7,69 (м, 1Н) , 7,52 (с, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,10-7,31 (м, 4Н) , 5,45 (с, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН)
26 {3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-6метилпиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 603,1: МС (13) : т/ζ = 604,1 (М+1) , 602,0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,45 (м, 1Н) , 8,69 (м, 1Н) , 8,62 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,107,29 (м, ЗН), 5,83 (с, 2Н), 2,75(с, ЗН)
27 2-{2-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил- ΙΗ- [1,2,3]триазол-4- ил]бензоил}бензонитрил Точная масса 576,1: МС (13) : т/ζ = 577,1 (М+1); ХН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 7,80-7,10 (м, 1Н) , 6,95 (м, 1Н) , 6,68 (м, 1Н) , 6,37-6,48 (м, 2Н) , 5,70 (д, Ц = 7,0 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н)
28 {3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4- ил]пиридазин-4-ил}- (2хлорфенил)метанон МС (13) 589,1 (М+1) , ХН ЯМР (СОС13) : 9,29 (д, Д = 5,1 Гц, 1Н) , 8,74 (уш.с, 2Н) , 7,84 (с, 1Н) , 7,76 (м, 1Н) , 7,62 (д, Д = 5,1 Гц, 1Н);
- 65 007720
7,45 (с, 2Н) , 7,34-7,23
(м, 5Н), 5,48 (с, 2Н)
29 {З- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (15) 526,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : 9,31 (д, σ=5,1 Гц, 1Н) , 7,87 (с, 1Н), 7,79 (дд, σ = 7,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,61 (м, ЗН) , 7,34-7,25 (м, ЗН) , 5,54 (с, 2Н)
30 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-З-ил-ΙΗ[1,2,3]триазол-4- ил]пиридазин-4-ил]-(2хлорфенил)метанон МС (15) 589, 0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : 9,28 (д, Д = 5,0 Гц, 1Н), 8,73 (уш.с, 1Н) , 8,46 (уш.с, 1Н), 7,85-7,25 (м, ЮН), 5,49 (в, 2Н)
31 {3- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пмпд-9-ип-1 Ч- [1,2,3]триазол-4ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (18) 590,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : 9,38 (д, Д = б . 9 гтт _ ι тп . сг т /п — 1 — - -Ч ί ~ — X — , 1Н) , 8,66 (м, 2Н) , 7,80 (с, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,67 (с, 2Н), 7,277,14 (м, ЗН) , 5,85 (с, 2Н)
32 {З- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиримидин-5-ИЛ-1Н- МС (15) 590,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : 9,30 (м, 1Н) , 8,71 (С, 1Н) , 7,85
* [1,2,3]триазол-4- ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон (с, 1Н), 7,83-7,26 (м, 9Н), 5,52 (с, 2Н)
33 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил) - 5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]фенил}фенилметанон МС (15) 552,0 (М+1) тех К£ = 0,1 (6% ацетон в гексанах)
34 {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}фенилметанон МС (15) 554,1 (М+1) ТСХ К£ = 0,1 (20% диэтиловый эфир в гексанах)
35 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5пиридин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-о-толилметанон МС (18) 568,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): К£ = 0,3
36 {2- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-(2-метоксифенил)метанон МС (18) 584,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): К£ = 0,3
37 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5пиридин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-(2- МС (15) 622,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): Р£ = 0,3
- 66 007720
трифторметилфенил)метанон
38 {2- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-(2-фторфенил)метанон МС (13) 572,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): К£ = 0,3
39 {2- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин- 3-ил}-(3-хлорфенил)метанон МС (13) 588,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): К£ = 0,3
40 {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил- 1Н - [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин3-ил}-(4-хлорфенил)метанон МС (13) 588,0 (М+1); ТСХ (50% ацетон в гексанах): К£ =0,3
41 {5- [1-(3,5-бистглт/г^тгчг'ккялттхтт^лт-тотх'гг \ д. д. α. пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4 - ил]пиримидин-4-ил]-(2хлорфенил)метанон МС( 13) 589,0 (М+1), МС ίτ?α_\ ^«7 ί гм_т 1 Щ / V-* Ч_/ / д. \АА ·*· / / 11 ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,21 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н) , 8,65 (м, 2Н) , 7,84 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1Н, σ = 1,4, 7,8), 7,52 (с, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,36 (м, ΙΗ), 7,34 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 5,58 (с, 2Н)
42 {5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5пиридин-3-ил-1Н[1,2,3]триазол-4- ил]пиримидин-4-ил} - (2хлорфенил)метанон МС (13) 589,0 (М+1), МС (ЕЗ-) 587,1 (М-1), ТН ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 9,19 (с, 1Н) , 8,78 (с, 1Н) , 8,64 (м, 1Н) , 8,42 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,63 (дд, 1Н, Д = 1,5, 7,3), 7,47 (с, 2Н), 7,42 (м, 2Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,27 (м, 1Н) , 5,56 (с, 2Н)
43 {5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5пиримидин-5-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4- ил]пиримидин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (13) 590,0 (М+1), МС (ЕЗ-) 588,1 (М-1), ХН ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 9,22 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 8,50 (с, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1Н, и = 1,5, 7,6), 7,49 (с, 2Н) , 7,45 (м, 1Н) , 7,34 (м, 2Н) , 5,61 (с, 2Н)
44 {5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5циклопропил-1Н- [1,2,3]триазол-4- ил]пиримидин-4-ил}-(2- МС (13) 552,0 (М+1), МС (ЕЗ-) 550,1 (М-1): ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,28 (с, 1Н), 9,03 (с, ΙΗ), 7,87 (с, 1Н), 7,74 (с,
- 67 007720 хлорфенил)метанон
3~[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-6-метилпиридазин
-(2-бензилфенил)-1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол {3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]пиразин2-ил}-(2-хлорфенил)метанон
2Н), 7,70 (дд, ΙΗ, σ = 1/5, 7,8), 7,40 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н) , 7:29(м,
1Н) , 5,67 (с, 2Н) ,1,61 (м, 1Н) , 1,01 (м,2Н) ,
0,46 (м, 2Н)________________
Р£ 0,166 (85% ЕСОАс/15% гексан); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,77 (уш.д, И = 7,5 Гц, 2Н) , 7,87(с,
1Н) , 7,40-7,61 (м,5Н) ,
7,20-7,35 (м, ЗН) ,5,73 (с, 2Н) , 5,52 (с,2Н) ,
2,72 (с, ЗН)________________
Точная масса 537,5: МС (асрсг) : τη/ζ =538,1 (М+1), 536,1 (М-1); гН
ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 7,76 (с, 1Н) , 7,82-7,68 (м, 4Н), 7-51 (с,2Н),
7,35-7,5 (м, 4Н), 7,227,33 (м, 2Н), 6,9-7,15 (м, ЗН), 6,75-6,83(м,
2Н) , 6,60-6, 69 (м,2Н) ,
5,56 (с, 2Н) , 4,14(с,
2Н)____________________________
МС (15)589 (М++1)
ТСХ: Р£ = 0,41 (10% АСЫ/ЕР2О)
Пример 48. (2-Хлорфенил)-{2-[5-пиридин-4-ил-1-(3-трифторметилбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4ил] пиридин-3-ил } метанон
1-Азидометил-3-трифторметилбензол (152 мг, 0,75 ммоль), (2-хорфенил)-(2-пиридин-4-илэтинилпиридин-3-ил) метанон (200 мг, 0,63 ммоль) и толуол (2 мл) помещают в герметически закрываемую трубку. Продувают азотом, герметически закрывают и нагревают при температуре 150°С в течение ночи. Концентрируют досуха и третуируют с помощью диэтилового эфира, получая целевое соединение (66 мг, 20%) в виде твердого вещества розового цвета: МС (Σ8): 520 (М+1). ТСХ (5% метанол/дихлорметан): Кг = 0,48.
Используя методику примера 48, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
- 68 007720
Пример Продукт Физические данные
49 (2-хлорфенил)-{2-[1-(З-фтор-5трифторметилбензил)-5-пиридин3-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 538 (М+1); ТСХ: К£ = 0,46 (5% МеОН/СН2С12)
50 (2-хлорфенил)-{2-[1-(2-фтор-5трифторметилбензил)-5-пиридинЗ-ил-ΙΗ-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 538 (М+1); ТСХ: К£ = 0,40 (5% МеОН/СН2С12)
51 (2-хлорфенил)-{2-[1-(4-фтор-3трифторметилбензил)-5-пиридинЗ-ил-ΙΗ-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 538 (М+1); ТСХ: К£ = 0,42 (5% МеОН/СН2С12)
52 (2-хлорфенил)-{2-[1-(2-фтор-5трифторметилбензил)5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 538 (М+1); ТСХ: К£ = 0,46 (5% МеОН/СН2С12)
53 (2-хлорфенил)-{2-[5-пиридин-4ил-1-(3-трифторметилбензил)1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 520 (М+1); ТСХ: = 0,48 (5% МеОН/СН2С12)
54 (2-хлорфенил)-{2-[5-пиридин-4ил-1-(3-трифторметоксибензил)1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 536 (М+1); ТСХ: К£ = 0,47 (5% МеОН/СН2С12)
55 {2-[1-(2,5-бис- трифторметилбензил)-5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (15) 58 9 (М+1); ТСХ: К£ = 0,42 (5% МеОН/СНС13)
56 (2-хлорфенил)-{2-[1-(4-фтор-Зтрифторметилбензил)-5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (15) 538 (М+1) ; ТСХ: Н£ = 0,35 (5% МеОН/СН2С12)
57 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5-пиридин2-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (15) 588 (М+1); ТСХ (5% МеОН/СН2С12) К£ = 0,59
58 (2-хлорфенил)-{2-[1-(З-фтор-5трифторметилбензил)-5изопропил-1Н-[1,2,3]триазол-4- К£ = 0,47 1:1 Гексан/ЕЪОАс МС (15) 503,1
- 69 007720
ил]пиридин-3-ил}метанон (М+1)
59 {2- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5изопропил-1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил]-(2хлорфенил)метанон МС (13) 553,1 (М+1) К£ = 0,49 1:1 Гексан/ЕбОАс
60 (2-хлорфенил)-{2-[5-пиридин-Зил-1-(З-фтор-З-трифторметилбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 520,1, 522,2 (М+1), К£ = 0,19 (50% ЕбОАс/СН2С12
61 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3,5дихлорбензил)-5-пиридин-3-ил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 520,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,41 (10% МеОН/СНС13)
62 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3,5диметилбензил)-5-пиридин-З-ил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 480,2 (М+1); ТСХ В£ = 0,43 (10% МеОН/СНС13)
63 {2- [1-(2,5-бис- трифторметилбензил)-5-пиридин3-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (13) 588,2 (М+1); ТСХ В£ = 0,46 (10% МеОН/СНС13)
64 (2-хлорфенил)-{2- [1-(З-фтор-5трифторметилбензил)-5-пиридин4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4тхтт Ί ггтхптл· тгт/гтл _т/тг 1 хяат о ХХХХ^/КХ/^КХХХ ^Хъ>Х ) χνχ^ X МХХкУХХ МС (13) 538,2 (М+1); ТСХ К£ = 0,33 (10% МеОН/СНС13)
65 (2-хлорфенил)-{2- [1-(3,5дихлорбензил)-5-пиридин-4-ил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 520,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,45 (10% МеОН/СНС13)
66 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3,5диметилбензил)-5-пиридин-4-ил1Н-[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 480,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,51 (10% МеОН/СНС13)
67 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3-фтор-5трифторметилбензил)-5пиримидин-5-ил-1Н - [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}метанон МС (13) 539,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,40 (10% МеОН/СНС13)
68 (2-хлорфенил)-{2-[5-пиримидин5-ил-1-(3-трифторметилбензил)-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 521,0 (М+1); ТСХ В£ = 0,26 (10% МеОН/СНС13)
69 (2-хлорфенил)-{2- [1-(4-фтор-Зтрифторметилбензил)-5-пиримиДИН-5-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}метанон МС (13) 539,1 (М+1); ТСХ В£ = 0,26 (10% МеОН/СНС13)
70 (2-хлорфенил)-{2-[1-(2-фтор-5- трифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}метанон МС (13) 539,2 (М+1); ТСХ К£ = 0,51 (10% МеОН/СНС13)
- 70 007720 (2-хлорфенил)-{2-[5-пиримидин5-ил-1-(3трифторметоксибензил)-ΐΗ-
МС (15) 537,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,55 (10% МеОН/СНС13)
МС (18) 475,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,30 (85% ЕЬОАс/гексан)
МС (15) 475,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,33 (85%
Е£ОАс/гексан) трифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}-(2-хлорфенил)метанон______ (2-хлорфенил)-{2-[5-пиридин-Зил-1-(3-трифторметоксибензил)1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил[метанон_______ (2-хлорфенил)-{2-[1-(З-фтор-5трифторметилбензил)-5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил[метанон_______ (2-хлорфенил)-{2-[1-(2-фтор-5трифторметилбензил)-5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил[метанон
589,1 (М+1); ТСХ К£ = 0,66 (10% МеОН/СНС13)
76 (2-хлорфенил)-{2-[5-метил-1- МС (15) 457,2 (М+1),
(3-трифторметилбензил)-1Н- ТСХ К£ = 0,33 (85%
[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3- ЕЕОАс/гексан)
ил[метанон
77 (2-хлорфенил)-{2-[1-(4-фтор-3- МС (15) 475,2 (М+1),
трифторметилбензил)-5-метил- ТСХ К£ = 0,28 (85%
1Н-[1,2,3]триазол-4- ЕЕОАс/гексан)
ил]пиридин-3-ил[метанон
78 {2- [1-(2,5-бис- МС (15) 525,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5-метил- ТСХ К£ = 0,75 (85%
1Н-[1,2,3]-триазол-4- ЕЕОАс/гексан)
ил]пиридин-3-ил}-(2 -
хлорфенил)метанон
79 (2-хлорфенил)-{2-[5-метил-1- МС (15) 473,1 (М+1),
(3-трифторметилбензил)-1Н- ТСХ Н£ = 0,45 (85%
[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3- ЕЕОАс/гексан)
ил[метанон
80 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3,5- МС (15) 425,2 (М+1),
дифторбензил)-5-метил-1Н- ТСХ = 0,39 (85%
[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3- ЕЕОАс/гексан)
ил[метанон
81 (2-хлорфенил)-{2-[1-(3,5- МС (16) 457,0 (М+1),
дихлорбензил)-5-метил-1Н- ТСХ К£ = 0,16 (50%
[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3- ЕЪОАс/гексан)
ил[метанон)
Пример 82. {2-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]пиридин3-ил }-(2-хлорфенил)метанол.
- 71 007720
I эАП Ι.ι (2,6 мл, 2,6 ммоль, 1,0 М в тетрагидрофуране) при комнатной температуре добавляют по каплям к перемешиваемому раствору {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанона (1,28 г, 2,18 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл, безводный). Спустя 15 мин для гашения по каплям добавляют воду (2,6 мл) при быстром перемешивании. По каплям добавляют 1н. раствор ХаОН (2,6 мл), затем по каплям добавляют воду (7,8 мл). Твердые вещества отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Концентрируют, растворяют в СН2С12, промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (2 раза), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очищают твердое вещество флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-15% АСЫ/Е12О, получая целевое соединение (882 мг, 69 %); МС (18): 590 (М+1). ТСХ: Кг = 0,32 (7,5 % этанол/СНС13).
Общий пример А
Соответствующий кетоальдегид (1 экв.) смешивают с уксусной кислотой, затем добавляют гидразин (1-3 экв.) и перемешивают при температуре 25-80°С. Спустя 1-4 ч раствор концентрируют и сырое вещество растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и сырое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера А, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:_________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
83 4- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[3,4ά]пиридазин МС (13) 601,3 (М+1), 2Н ЯМР (СОС13) : δ 9,42 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,64-7,17 (м, 11Н), 5,47 (с, 2Н)
84 4- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[4,5ά]пиридазин МС (13) 610,0 (М+1); ТСХ (50% ЕС О Ас в гексанах): К£ = 0,2
85 4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[4,5ά]пиридазин МС (13) 601,0 (М+1); ТСХ (33% ЕСОАс в гексанах): КЕ=0,1
86 4-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ИЛ-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[3,4ά.] пиридазин МС (13) 612,8 (М+1), МС (ЕЗ-) 610,9 (М-1); 2Н ЯМР (4 00 МГц СБС13) : δ 9,55 (с, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,68 (м, 1Н) , 7,47 (м, 2Н) , 7,21 (м, 1Н) , 5,53 (с, 2Н), 3,72 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н)
87 {3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-[3-(2хлорфенил)изоксазол-[3,4ά]пиридазин-4-ил]-ЗН[1,2,3]триазол-4ил}диметиламин ЬЗ/МС (13) 568,0 (М+Н), 2Н ЯМР (4 00 МГц СБС13) : δ 9,56 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н) 7,68 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1Н, σ = 7,9, 2,0), 5,52 (с, 2Н), 2,81 (с, 6Н)
88 4-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-метил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[3,4ά]пиридазин ЬЗ/МС (13) 539,0 (М+Н), 2Н ЯМР (400 МГц СЬС13) : δ 9,56 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н) , 7,68 (дд, 1Н, П = 7,8, 1,8), 7,64 (с, 2Н), 7,56 (дт, ΙΗ, σ = 7,4, 1,8), 7,49 (дт, 1Н, И=7,8, 1,1), 7,39 (дд, 1Н, П = 7,4, 1,1), 5,63 (с, 2Н) , 2,69 (с, ЗН)
89 4- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2хлорфенил)изоксазол[3,4ά]пиридазин МС (13) 602,1 (М+1), 2Н ЯМР (СБС13) : δ 8,92 (д, И = 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, И *= 2,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (дд, П = 2,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, σ=
- 72 007720
6,5 Гц, 1Н) , 7,82 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,55 (м, 1Н) , 7,51 (д, Ц = 6,5 Гц, 1Н) , 7,39 (м, 2Н) , 7,19 (м, 1Н) , 5,92 (с, 2Н)
90 3- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорфенил)изоксазол[3,4- ά]пиридазин МС (13) 601,1 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 9,59 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,75-7,15 (м, ПН) , 5,56 (с, 2Н)
91 3-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорфенил)изоксазол[3,4ά] пиридазин МС (13) 601,9 (М+1), ТСХ К£ = 0,15 (50% ЕРОАс/гексан х 2),
Общий пример В
Соответствующий гидроксиметилизоксазол (1 экв.) растворяют в СН2С12 (0,025 М) , затем добавляют периодинан Пезз-МагЛп (1-2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Очищают путем элюирования при использовании колонки с флорисилом, получая промежуточный альдегид. Вещество растворяют в уксусной кислоте, добавляют безводный гидразин (1,5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полноты протекания реакции согласно ТСХ. Концентрируют, нейтрализуют насыщенным водным раствором \а11СО3, экстрагируют этилцетатом, сушат над сульфатом мания, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера В, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Пример Продукт Физические данные
92 4- [1-(3,5-бис- МС (13) 602,2 (М+1),
трифторметилбензил)-5-пиридин- ХН ЯМР (СОС13) : δ 9,52
4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- (с, 1Н), 8,75 (м, 2Н),
3 -(2 -хлорфенил)изоксазол[3,4- 7,88 (с, 1Н) , 7,73
ά]пиридазин (дд, σ = 7,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 4Н), 7,34 (дд, σ=7,8, 1,4 Гц, 1Н) , 7,26 (м, 1Н), 5,57 (с, 2Н)
93 4-[1-(3,5-бис- МС (13) 603,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС1з) : δ
пиримидин-5-ИЛ-1Н- 9,52 (с, 1Н), 9,32
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- (с, 2Н) , С, 74 (м,
хлорфенил)изоксазол[3, 4-ά] - 2Н) , 7,89 (с, 1Н),
пиридазин) 7,77 (м, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,49 (с 2Н), 7,40 (м, 1Н), 5,61 (с, 2Н)
Общий пример С
Соответствующий гидроксиэтилизоксазол (1 экв.) растворяют в СН2С12 (0,025 М), затем добавляют периодинан Ое88-Маг11п (1 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Очищают путем элюирования при использовании колонки с флорисилом, получая промежуточный альдегид. Ацетальдегид смешивают с уксусной кислотой (0,2 М), добавляют ацетат аммония (5 экв.) и перемешивают в течение 2 ч при температуре 60°С. Концентрируют в вакууме, нейтрализуют насыщенным водным раствором \а11СО3, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и очищают хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера С, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 73 007720
Пример Продукт Физические данные
94 4- [1-(3,5-бис- МС (13) 601,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС13) : δ 8,71
пиридин-4-ИЛ-1Н- (д, σ = 5,3 Гц, 2Н) ,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 8,09 (д, σ=6,6, 1,2
хлорфенил)изоксазол[4,3- Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н),
с]пиридин 7,65 (м, 1Н), 7,50- 7,45 (м, 4Н), 7,42 (д, σ = 6,7 Гц, 2Н) , 7,24 (м, 1Н), 7,16 (дд, σ = 4,3, 1,4 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н)
95 4- [1-(3,5-бис- МС (13) 601,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС1з) : δ 8,71
пиридин-3-ил-1Н- (м, 1Н) , 8,52 (м, 1Н) ,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 8,08 (д, Д = 6,5, 1Н),
хлорфенил)изоксазол[4,3- 7,84 (с, 1Н), 7,67-
с]пиридин 7,64 (м, 1Н), 7,52- 7,29 (м, 8Н), 7,42 (д, σ = 6,7 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н)
96 4-[1-(3,5-бис- МС (13) 602,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС13) : δ 9,30
пиримидин-5-ИЛ-1Н- (С, 1Н), 8,70 (С, 2Н),
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 8,08 (приближ.д, 1Н) ,
хлорфенил)изоксазол[4,3- 7,88 (с, 1Н) , 7,70 (м,
с]пиридин 1Н), 7,52-7,33 (м, 6Н), 5,55 (с, 2Н)
97 3- [1- (3,5-бис- МС (13) 600,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5-фенил- ХН ЯМР (СОС13) : δ 8,35
1Н- [1,2,3]-триазол-4-ил]-4- (Д, σ = 6,5 Гц, 1Н),
(2-хлорфенил)изоксазол[4,3- 7,84 (с, 1Н), 7,58-
с]пиридин 7,13 (м, 12Н), 5,52 (с, 2Н)
98 3- [1- (3,5-бис- МС (13)) 600,9 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СЭС13) : б 8,76
пиридин-4-ил-1Н- (уш.с, 2Н) , 8,38 (д, й
[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2- = 6,7 Гц, 1Н) , 7,89
хлорфенил)изоксазол[4,3- (с, 1Н), 7,57 (дд, σ =
с]пиридин 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,47-7,36 (м, 4Н), 7,12 (м, ЗН) , 5,56 (приближ.д, 2Н)
99 4- [1- (3,5-бис- МС (15) 602,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС13) : δ 8,92
пиразин-2-ил-ΊΗ- (Д, σ = 1,6 Гц, 1Н),
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 8,65 (дд, И = 2,6, 1,6
хлорфенил)изоксазол[4,3- Гц, 1Н), 8,59 (дд, σ =
с]пиридин 2,6 Гц, 1Н) , 8,22 (д, σ = 6,5 Гц, 1Н) , 7,82 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,51 (д, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 5,92 (с, 2Н)
Пример 100. 4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) изоксазол[4,3-с]пиридин.
- 74 007720
Смешивают [4- [ 1 -(3,5 -бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5 -(2-хлорфенил) изоксазол-3-ил] ацетальдегид (0,401 г, 0,65 ммоль) и уксусную кислоту (4,5 мл), добавляют ацетат аммония (0,25 г, 3,2 ммоль) и перемешивают при температуре 65°С в течение 90 мин. Концентрируют, нейтрализуют насыщенным водным раствором NаНСΟ3, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают на хроматотроне, используя смесь этилацетат/гексан (10%-85%), с получением целевого соединения: точная масса 599,1; МС (18): 600,1 (М+1); 1Н-ЯМР (СЭС13), δ: 8,15 (д, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,52-7,38 (м, 8Н), 7,17 (м, 2Н), 5,54 (с, 2Н).
Используя методику примера 100, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:_____________________________________
Пример Продукт Физические данные
101 4- [1- (3,5-бис- МС (15) 537,9 (М+1),
трифторметилбензил)-5-метил- МС (ЕЗ-) 535, 9 (М-1),
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- ХН ЯМР (400 МГц,
хлорфенил)изоксазол[4,3- СБС13) δ 8,33 (д, 1Н,
с]пиридин σ = 6,8), 7,87 (с, 1Н), 7,63 (с, 2Н) , 7,61 (м, 1Н) , 7,43 (м, ЗН) , 7,30 (м, 1Н), 5,56 (с, 2Н) , 2,54 (с, ЗН)
102 4- [1-(3,5-бис- МС (15) 609,0 (М+1),
трифторметилбензил)-5- МС (Е5-) 607,0 (М-1),
морфолин-4-ИЛ-1Н- ХН ЯМР (400 МГц,
[1,2’, 3] триазол-4-ил] -3- (2- СОС13) δ 8,33 (м, 1Н) ,
хлорфенил)изоксазол[4,3- 7,87 (с, 1Н), 7,75 (с,
с]пиридин 2Н) , 7,64 (м, 1Н) , 7,42 (м, ЗН), 7,14 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н) , 3,70 (м, 4Н), 3,05 (м, 4Н)
103 4- [1-(3,5-бис- МС (15) 657,0 (М+Н), ХН
трифторметилбензил)-5-(1,1- ЯМР (400 МГц, СИС13)
диоксо-ΐλ6-тиоморфолин-4-ил) - 8,37 (д, ΙΗ, σ - 6,8),
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 7,92 (с, 1Н), 7,72 (м,
хлорфенил)изоксазол[4,3- ЗН), 7,47-7,50 (м,
с]пиридин ЗН), 7,24 (м, 1Н), 5,55 (с, 2Н) , 3,61 (м, 4Н), 3,09 (м, 4Н)
104 3- [1-(3,5-бис- МС (15) 600,1 (М+1),
трифторметилбензил)-5-фенил- ХН ЯМР (СОС13) δ 8,3 5
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2- (д, С=6,5 Гц, 1Н),
хлорфенил)изоксазол[4,3- 7,84 (с, 1Н), 7,58-
с]пиридин 4 7,13 (м, 12Н), 5,52 (с, 2Н)
105 3- [1-(3,5-бис- МС (15) 600,9 (М+1),
трифторметилбензил)-5-пиридин- 2Н ЯМР (СОС13) δ 8,76
4-ИЛ-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- (уш.с, 2Н), 8,38 (д, σ
4-(2-хлорфенил)изоксазол[4,3- = 6,7 Гц, 1Н) , 7,89
с]пиридин) (С, 1Н), 7,57 (дд, σ = 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,47-7,36 (м, 4Н), 7,12 (м, ЗН) , 5,56 (приближ.д, 2Н)
Пример 106. {5-Амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
- 75 007720
Смешивают 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) изоксазол[3,4-б]пиридазин (79 мг;0,1314 ммоль), ацетонитрил (2,5 мл), воду (131 мкл) и молибденгексакарбонил (17,4 мг; 0,066 ммоль) и нагревают при температуре 73°С. Спустя 4 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают, пропуская через слой целита (1 см) и силикагеля (2 см). Темную жидкость концентрируют до объема 1,5 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 см и элюируют градиентом смеси этилацетат/гексаны, получая 70 мг твердого вещества розового цвета. Точная масса: 602,1; масс-спектр (Ι8) : т/ζ = 603,0 (М+1), 601,1 (М-1). 1Н-ЯМР (250 МГц, СЭС13), δ: 8,62 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 7,28-7,10 (м, 3Н), 7,00-6,80 (м, 3Н), 6,10 (с, 2Н).
Используя методику примера 106, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены
соединения:
Пример Продукт Физические данные
107 {5-амино-3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4- Точная масса 602,1: МС (13): т/ζ = 603,0 (М+1), 601,0 (М-1), ХН
ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 8,62 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,32 (м, ЗН), 7,28-7,10 (м, ЗН), 7,00-6,80 (м, ЗН), 6,10 (с, 2Н)
108 {5-амино-3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 611,1: МС (13): т/ζ = 611,9 (М+1), 610,1 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,72 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,25 (м, 1Н) , 6,85 (м, 1Н) , 6,82-6,70 (м, 2Н), 5,89 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,71-3,62 (м, 4Н), 3,03-2,95 (м, 4Н)
109 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-(1,1диоксо - 1λ6 - тиоморфолин - 4 ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 658,1: МС (15): т/ζ 658,9 (м=1), 656, 8 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,22 (д, П = 5,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н) , 7,61 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,91 (м, 1Н) , 6,84-6,76 (м, 2Н), 6,57 (д, П = 5,6 Гц, 1Н) , 6,64 (с, 2Н) , 5,22 (с, 2Н), 3,553,40 (м, 4Н), 3,10- 2,96 (м, 4Н)
110 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}-(2 хлорфенил)метанон Точная масса 602,1: МС (15): т/ζ 602,9 (м=1), 601,0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,65 (уш.с, 2Н) , 8,01 (д, И =7,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,26 (м, 1Н) , 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н) , 6,91-6,80 (м, 2Н), 6,52 (д, И = 7,0 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н)
111 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4- ил]пиридин-3-ил]- (2хлорфенил)метанон Точная масса 609,1: МС (15): т/ζ = 609,9 (М+1), 608,0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,82 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 6,62-6,78 (м, 2Н), 6,53 (д, П = 3,3 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н) , 5,25 (с,
- 76 007720
2Н) , 3,60-3, 69 (м, 4Н) , 76 (м, 4Н)
112 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5метил-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}- (2хлорфенил)метанон Точная масса 539,1: МС (13): т/ζ 539, 9 (м=1) , 538,0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,19 (д, σ = 7,0 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н) , 7,60 (с, 2Н), 7,25 (дд, П = 7,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,94-6, 78 (м, ЗН) , 5,80 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 2,26 (с, ЗН)
113 {5-амино-3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридазин-4-ил}-(2 хлорфенил)метанон Точная масса 603,1: МС (13): т/ζ = 604,1 (М+1), 602,1 (М-1); 3Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ я. йя /г- _ _ 7 яп ιг· Г ~ \ Г / Г · Г ν \ '-'Г 1Н) , 7,39 (с, 2Н) , 7,30 (д, Ц = 7,8 Гц, 1Н), 7,37-7,10 (м, 2Н), 7,03-6,81 (м, ЗН) , 6,02 (уш.с, 2Н), 5,28 (с, 2Н)
114 {5-амино-З-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5метил-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 540,1: МС (13): т/ζ = 541,1 (М+1), 539, 0 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 9,01 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,66 (с, 2Н) , 7,41 (дд, σ = 4,2,0,9 Гц, 1Н), 7,07-6,88 (м, ЗН) , 6,89-6, 65 (уш.с, 2Н) , 5,36 (с, 2Н) , 2,52 (с, ЗН)
115 {4 -амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиримидин-5-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 603,1: МС (13): т/ζ = 604,1 (М+1); ХН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 9,19 (с, 1Н) , 8,56 (с, 2Н), 7,98 (д, И = 5,9 Гц, 1Н) , 7,81 (с, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,25 (м, 1Н) , 7,17 (с, 2Н), 7,01-6,88 (м, ЗН), 6,59 (уш.с, 1Н), 5,81 (уш.с, 1Н), 5,26 (с, 2Н)
116 {5-амино-З-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиримидин-5-ил-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 604,1: МС (13): т/ζ = 605,1 (М+1); гН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 9,23 (с, 1Н) , 8,61 (с, 2Н) , 7,81 (с, 1Н), 7,55-
- 77 007720
7,40 (м, 1Н), 7,37 (с, 2Н), 7,31-7,11 (м, 2Н) , 6,99 (с, 2Н) , 5,31 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н)
117 {5-амино-3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5диметиламино-1Н- Г 1 0 51 гпг^тха о/л тт — Л — -1- / с* / 1 ± х ил]пиридазин-4-ил}- (2хлорфенил)метанон Точная масса 569,1: МС (13): т/ζ 567,9 (М-1); ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) λ п пп 1 ιτη пса V 1/11 \ К— / Х4Х/ ; ! / Ч/ 41 (с, 2Н) , 7,21 (м, 1Н) , 6,87 (м, 1Н), 6,786,70 (м, 2Н) , 5,87 (уш.с, 2Н), 5,43 (с, 2Н)
118 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиразин-2-ил-1Н- Г 1 О О Ί тг\тл —ι п/>гт _ / _ X / •ХрПО.ЭиЛ — ι — ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 603,1: МС (13) : т/ζ = 604,3 (М+1), т/ζ = 602,3 /КЛ_1 \ . Ιχτ СТКЯП /ОЛЛ \ η— х / ζ ζιιίχ \ д υ υ МГц, СОС13) δ 9,08 (с, 1Н), 8,52 (д, Д = 14,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,19 (с, 2Н) , 6,74 (с, ЗН), 6,59 (д, Д = 6,0 Гц, 1Н), 5,88 (уш.с, 2Н), 5,70 Ζ.Χ1/
119 {4 -амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 602,0, МС (Ε3Ι) т/ζ 603, 1 (М+1), 601, 1 (М-1) ; ХН ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,62 (д, σ = 3,8 Гц, 2Н), 7,92 (д, Д= 7,2 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н) , 7,36 (с, 2Н) , 7,22 (м, 1Н), 7,07 (д, -г Ί Π ·Π.. Стт\ Ζ -ч и = о,о гц, сн) , о, ээ (м, 1Н) , 6,77-6, 80 (м, 2Н) , 6,50 (д, Д = 7,2 Гц, 1Н) , 5,82 (уш.с, 2Н), 5,27 (с, 2Н)
120 {4-амино-2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-3-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон Точная масса 639,4: МС (азрсх): т/ζ = 603,1 (М+1), 601,2 (М-1); ХН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ П /*“ А /_____ -г /“ Г\ ΤΊ._ ο,οζ (.уш.д, и = о,и гц, 1Н) , 8,27 (С, 1Н) , 8,0 (д, δ = 6,9 Гц, 1Н), 7,75(с, 1Н), 7,58 (м, 1Н) , 7,35 (с, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н) , 6,98 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 2Н), 6,50 (д, δ = 6,8 Гц, 1Н), 5,77 (с,
2Н), 5,27 (с, 2Н)
- 78 007720
Пример 121. {2-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}(2-хлорфенил)метанон.
{4-Амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон (40,0 мг; 0,067 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), добавляют изоамилнитрит (12,0 мг, 13,8 мкл, 0,101 ммоль) и нагревают при температуре 72°С в течение 0,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь пропускают через слой целита® толщиной 1 см и силикагеля толщиной 2 см. Прозрачную жидкость концентрируют до объема 1,5 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют градиентом смеси этилацетат/гексаны, получая 24 мг целевого соединения. Точная масса: 586,1; МС Ц8): т/ζ = 586,9 (М+1). 1НЯМР (300 МГц, СОС13), δ: 8,53 (уш.с, 1Н), 7,87 (д, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,45-7,00 (м, 9Н), 5,37 (с, 2Н).
Используя методику примера 121, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Продукт трифторметилбензил)-5хлорфенил)метанон ил]пиридин-3-ил}-(2трифторметилбензил)-5ил]пиридин-з-ил}-(2хлорфенил)метанон ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанон трифторметилбензил)-5пиримидин-5-ил-1Нтрифторметилбензил)-5пиридин-4-ИЛ-1Н-
1Н), 8,61 (с, 2Н), 8,48
(дд, л = 2,5 , 0,8 Гц,
1Н), 7,78 (дд> , σ = з,б,
0,9 Гц, 1Н) , 7,77 (с,
1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,37
(с, 2Н) , 7,27 (дд, и =
4,2, 3,0 Гц, 1Н), 7,23-
7,10 (м, ЗН) , 5,42 (с,
2Н)
2Н) , 7,66 (с, 1Н) , 7,54
(м, 1Н) , 7,42 (д, σ =
6,6 Гц, 1Н) , 7,23 (С,
2Н) , 5,42 6,90-7,14 (с, 2Н) (м, 4Н) ,
- 79 007720
Общий пример Ό
Соответствующий ацетальдегид (1 экв.) и уксусную кислоту (0,03 М) смешивают с ацетатом аммония (10 экв.) и перемешивают при температуре 60°С до полного протекания реакции согласно ТСХ. Концентрируют в вакууме, нейтрализуют насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле.
Используя методику примера Ό, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:__________________________________________
Пример Продукт Физические данные
126 4- [1- (3,5-бис- МС (13) 600,0 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС13) : δ 8,57
фенил-1Н- [1,2,3]-триазол- (д, П=4,8 Гц, 1Н) , 7,91
4-ил]-3-(2-хлорфенил)- (д, П=4,8 Гц, 1Н) , 7,82
[1,2,3]триазол[1,5- (с, 1Н), 7,66 (дд, σ =
а]пиразин 7,4, 2,0 Гц, 1Н) , 7,51- 7,32. (м, 7Н) , 7,19 (м, 2Н), 7,12 (дд, Ц = 7,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н)
127 4- [1- (3,5-бис- МС (13) 601,0 (М+1), ХН
трифторметилбензил)-5- ЯМР (СБС13) : δ 8,73 (дд,
пиридин-3-ил-1Н- σ=5,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,60
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- (д, σ = 4,4 Гц, 1Н),
хлорфенил)- 8,57 (приближ.д, 1Н) ,
[1,2,3]триазол[1,5- 7,90 (д, σ = 4,8 Гц,
а]пиразин 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 7,73 (дд, И = 7,6, 1,7 Гц, 1Н) , 7,56-7,34 (м, 6Н) , 7,17 (дд, Ц = 7,6, 1,2, Гц, 1Н), 5,56 (уш.с, 2Н)
128 4- [1-(3,5-бис- МС (13) 601,0 (М+1), ХН
трифторметилбензил)-5- ЯМР (СРС13) : δ 8,73 (д,
пиридин-4-ил-1Н- П=5,2 Гц, 2Н), 8,61 (д,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- Ц = 4,8 Гц, 1Н) , 7,90
хлорфенил)- (д, σ = 4,8 Гц, 1Н),
[1,2,3]триазол[1,5- 7,88 (с, 1Н), 7,73 (дд,
а]пиразин Ц = 7,4, 1,7 Гц, 1Н) , 7,51 (с, 2Н), 7,48-7,35 (м, 2Н) , 7,22-7,11 (м, ЗН), 5,56 (уш.с, 2Н)
129 4- [1-(3,5-бис- МС (13) 602,0 (М+1), ХН
трифторметилбензил)-5- ЯМР (СОС13) : δ 8,82 (д,
пиразин-2-ил-1Н- Ц=1,5 Гц, 1Н), 8,70 (д,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- σ = 4,4 Гц, 1,Н), 8,68
хлорфенил)- (м, 1Н), 8,61 (д, σ =
[1,2,3]триазол[1,5- 2,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, И
а]пиразин) = 4,4 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н) , 7,60 (дд, И = 7,7, 1,7 Гц, 1Н) , 7,36 (м, 1Н) , 7,29 (дд, Ц = 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,04 (дд, П = 7,8, 0,3 Гц, 1Н), 5,94 (с, 2Н)
Пример 130. { 2- [ 1 -(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]фенил }-(2хлорфенил)метанон.
С1
Р
- 80 007720
3-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-1-(2-хлорфенил)пропинон (100 мг, 0,188 ммоль) растворяют в хлорбензоле (2 мл) и добавляют пирон (28,2 мг, 24 мкл 0,282 ммоль) и нагревают до температуры 130°С. Спустя 22 ч добавляют дополнительное количество пирона (20 мкл, 0,240 ммоль) и нагревают. Спустя 2б ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь пропускают через слой целита (1 см) и силикагеля (2 см). Прозрачную жидкость концентрируют до объема 1,5 мл, наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют градиентом смеси этилацетат/гексаны, получая 32 мг целевого соединения. Точная масса: 585,1; МС (Σ8): т/ζ = 58б,0 (М+1). 2Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13), δ: 8,91 (уш.д, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,7б (с, 1Н), 7,51-7,05 (м, 14Н), б,99 (м, 1Н), 5,б0 (с, 2Н).
Пример 131. №[2-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорбензоил )пиридин-4- ил] ацетамид.
{4-Амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон (840 мг, 0,0б7 ммоль) смешивают с 2,0 мл уксусного ангидрида и ацетатом натрия (18,2 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь герметически закрывают в трубке из пирексового стекла и нагревают при температуре 80°С. Спустя 13 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь пропускают через слой целита® (1 см) и силикагеля (2 см). Прозрачную жидкость концентрируют до объема 1,0 мл, наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют градиентом смеси этилацетат/гексаны, получая 2б мг целевого соединения. Точная масса: б43,1; МС (Σ8): т/ζ = б43,9 (М+1), т/ζ = б41,8 (М-1). 2Н-ЯМР (250 МГц, СЭС13), δ: 9,б9 (с, 0,бН), 8,39 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,15-7,49 (м, 5Н), 7,27 (с, 2Н), б,807,05 (м, 5Н), 5,2б (с, 2Н) , 2,1б (с, 3Н).
Пример 132. {2-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
4-[3-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-трибутилстаннанил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин (489 г, 740 ммоль) смешивают с толуолом (1 л), добавляют (2-бромпиридин-3-ил)-(2-хлорфенил)метанон (240 мг, 810 ммоль) в толуоле (500 мл). Затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1б,95 г, 18,5 ммоль) и толуол (300 мл). Добавляют три-2-фурилфосфин (17,35 г, 74 ммоль) в толуоле (200 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (113°С). После полного протекания реакции растворитель удаляют в роторном испарителе и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (градиент дихлорметан/этилацетат). Вещество обрабатывают активированным углем в этилацетате, промывают с помощью 5% водного раствора тринатриевой соли тритиоциануровой кислоты и перекристаллизуют (этилацетат/гексан), получая целевое соединение. МС (Σ8): 588 (М+1). ТСХ (3% метанол/СН2С12): Кг = 0.17. 'Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ), 5,4б (с, 2Н); 7,19 (м, 5Н); 7,3б (дд, 1Н, Ί = 4,9, 7,8); 7,45 (с, 2Н); 7,59 (м, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 7,93 (дд, 1Н, I = 1,5, 7,8); 8,5б (дд, 1Н, I = 1,5, 4,9); 8,70 (д, 2Н, I =5,9).
Пример 133. 4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил) изоксазол[4,3-с]пиридин.
- 81 007720
Смесь хлорида аммония (200 г, 3,74 моль) и [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3] триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3-[1,3]диоксолан-2-илметилизоксазол-4-ил]метанона (500 г, 0,754 моль) в уксусной кислоте (4,0 л) и воде (800 мл) нагревают в течение 2 ч. Во время охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям 5% раствор \аО11 (4,0 л). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и сушат, получая целевое соединение: 1Н-ЯМР (500 МГц, С1)С13), δ: 8,12 (д, 1 = 6,6Гц, 1 н), 7,82 (с, 1 Н), 7,57 (дд, 1 = 7,3, 0,83 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (м, 8Н), 7,25 (м, 1Н), 7,14 (д, 1 = 7,7 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н). ТСХ (элюирование смесью дихлорметан:метанол в соотношении 95:5): К = 0,51.
Пример 134. { 4-Амино-2-[ 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3] -триазол-4-ил]пиридин-3-ил }-(2-хлорфенил)метанон.
ср»
Смесь 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-хлорфенил)изоксазол[4,3-с]пиридина (350 г, 0,583 моль) и 5% палладия-на-угле (35 г) в этилацетате (3,5 л) перемешивают в атмосфере Н2 (примерно 5 фунт/кв. дюйм) в течение 20 ч. Фильтруют через гифло, промывают этилацетатом (3,5 л) и концентрируют досуха. Растворяют в этилацетате (7 л) и добавляют Иагсо® (600 г) . Перемешивают в течение 2 ч, затем фильтруют через гифло. Осадок на фильтре промывают этилацетатом (3,5 л) и фильтраты концентрируют, получая целевое соединение. Точная масса: 601,1: МС (Ι8): т/ζ = 602,0 (М+1). 1Н-ЯМР (250 МГц, СВОД, δ: 8,0 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,45-7,29 (м, 5Н), 7,22 (м, 1Н), 7,13-7,03 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,48 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,79 (уш.с, 2Н), 5,31 (с, 2Н).
Кристаллическая форма целевого соединения может быть получена следующим образом. {4Амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}-(2-хлорфенил) метанон (42,2 г, 70,1 ммоль) растворяют в этилацетате (100 мл). Удаляют 25 мл этилацетата путем отгонки в роторном испарителе. При комнатной температуре добавляют по каплям гексаны (50 мл). Перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают и высушивают, получая целевое соединение в виде твердого кристалического вещества. Т.пл. = 156°С.
Общий пример Е
Соответствующий гидроксиимидоилхлорид (1 экв.) и соответствующий алкин (2 экв.) растворяют в этилацетате (0,5 М). Добавляют по каплям в течение 15 мин триэтиламин (1,2 экв.) в виде 1 М раствора в этилацетате. Спустя 18 ч разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают с помощью 1н. НС1 (5 мл) и рассола (5 мл). Сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат), получая целевое соединение.
Используя методику примера Е, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:____________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
135 {3- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-5метилизоксазол-4-ил}-(2-хлор-4 фторфенил)метанон ТСХ: К£ = 0,2 (4:1 гексаны/ЕбОАс) МС (15): 609,0 (М+1)
136 {3-[1-(3,5-бис- Т.пл. 140-141°С
трифторметилбензил)-5-хлор-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-5метилизоксазол-4-ил}-(2хлорфенил)метанон ТСХ: К£ = 0,17 (4:1 гексаны/ЕРОАс) МС (13): 548,8 (М+1)
- 82 007720
Общий пример Р
Смешивают соответствующий гидроксиимидоилхлорид (1 экв.), этилацетат и соответствующий алкин (2 экв.). Через шприц-насос медленно, в течение 2-7 ч, добавляют триэтиламин (1,5 экв.) и перемешивают в течение дополнительных 2-12 ч. Гасят водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (15-35% этилацетат/гексаны), получая защищенный изоксазол. Остаток растворяют в метаноле. Добавляют ТзОН (2 экв.) и перемешивают в течение 4 ч. Выливают в 10 мл водного раствора NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Путем хроматографии при использовании той же системы растворителей, описанной выше, получают целевой изоксазол.
Используя методику примера Р, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:_______________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
137 {3- [1-(3,5-бис- МС (13) 606,9
трифторметилбензил)-5-фенил- (М+1) Н£ = 0,58
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5- (1:1
гидроксиметилизоксазол-4-ил}- (2-хлорфенил)метанон гексаны:ЕбОАс)
138 {3- [1- (3,5-бис- МС (13) 624,9
трифторметилбензил)-5-фенил- (М+1) В.£ =0,54
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5- (1:1
гидроксиметилизоксазол-4-ил}- (2-хлор-4-фторфенил)метанон гексаны:ЕС О Ас)
139 {3- [1- (3,5-бис- МС (13) 676,9
трифторметилбензил)-5-фенил- (М-1) К£ = 0,28
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5- (3:1
диэтоксиметилизоксазол-4-ил}- (2-хлорфенил)метанон гексаны:ЕСОАс)
140 [3-[1-(3,5-бис- МС (13) 634,9
трифторметилбензил)-5-фенил- (М+1) К£ = 0,10
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1- (4:1
гидрокси-1- метилэтил)изоксазол-4-ил]-(2хлорфенил)метанон гексаны:ЕСОАс)
141 {3- [1- (3,5-бис- Т.пл. 144°С; ТСХ:
трифторметилбензил)-5-хлор- К£ = 0,24 (5:1
1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5- гексаны:ЕСОАс);
метилизоксазол-4-ил}-(2-хлор- 4-фторфенил)метанон МС/ЕЗ: 566,9 (М+1)
Общий пример С
Смешивают соответствующий оксим и диметилформамид, добавляют 1,5 экв. Ν-хлорсукцинимида и перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного израсходования оксима (контроль путем ТСХ (5-10 ч)). Выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Концентрируют, получая сырой гидроксиимидоилхлорид. Этот промежуточный продукт растворяют в этилацетате. Добавляют соответствующий алкин, затем медленно, в течение 6-7 ч, через шприц-насос добавляют триэтиламин при перемешивании в течение ночи. Выливают в 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Очищают радиальной хроматографией, получая силил-замещенный изоксазол. Растворяют в тетрагидрофуране, охлаждают до температуры 0°С и добавляют 1 экв. Тетрабутиламмонийфторида (необязательно). Реакционную смесь выдерживают при медленном нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Выливают в насыщенный водный раствор NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Очищают радиальной хроматографией, получая целевой продукт.
Используя методику примера С, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 83 007720
Пример
142
143
144 __________Продукт_________ [3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1гидрокси-1метилэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон______ [3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил) -5морфолин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1гидрокси-1метилэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон______ [3- [1- (3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-3-ил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1гидрокси-1метилэтил)изоксазол-4-ил]Физические данные
МС (13) 636,1 (М+1) Н£ =0,16 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
МС (13) 644,2 (М+1) К£ = 0,55 (1:1 гексаны:ЕбОАс)
МС (13) 636,2 (М+1) Н£ =0,28 (1:1 гексаны:ЕЕОАс)
145 (2-хлорфенил)метанон {3-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5пиридин-3-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4ил]изоксазол-4-ил}- (2хлорфенил)метанон
ТСХ (50% ЕбОАс в гексанах): Р£ = 0,3
Общий пример Н. Соответствующий ТНР-защищенный спирт (1 экв.) разбавляют в растворе уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (2:1:1).
Присоединяют дефлегматор, помещают на баню с температурой 60°С и перемешивают в течение 24 ч. Очищают хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера Н, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:_________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
146 {5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3гидроксиметилизоксазол-4 ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 607,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 7,88 (с, 1Н), 7,63-7,46 (м, 4Н), 7,41 (с, 2Н) , 7,29-7,08 (м, 5Н), 5,46 (с, 2Н), 4,87 (д, Д = 7,3 Гц, 2Н), 3,86 (т, И = 7,3 Гц, 1Н)
147 (4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3гидроксиме тилизоксазол-5ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 607,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 7,85 (с, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,45-7,11 (м, 9Н), 5,68 (с, 2Н) , 4,86 (приближ.с, 2Н)
148 [5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3- (2-гидроксиэтил)изоксазол-4- ил]-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 621,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 7,86 (с, 1Н), 7,62-7,45 (м, 4Н), 7,40 (с, 2Н) , 7,29-7,11 (м, 5Н), 5,45 (с, 2Н), 4,05 (т, И = 5, 9 Гц, 2Н) , 3,19 (τ, П = 5,9 Гц, 2Н)
149 [4- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил) -5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3- (2-гидроксиэтил)изоксазол-5ил]-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 621,0 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 7,84 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,44-7,07 (м, 9Н), 5,66 (с, 2Н), 4,03 (т, И = 6,0 Гц, 2Н) , 3,10 (τ, σ = 6,0 Гц, 2Н)
150 {5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил) -5- МС (13) 607,9 (М+1), ХН ЯМР (СЮС13) : δ
- 84 007720
пиридин-4-ил-1Н- 8,78 (дд, Д=4,3, 1,8
[1,2,3]триазол-4-ил]-3- ГЦ, 2Н), 7,89 (с,
гидроксиметилизоксазол-4- 1Н) , 7,53 (дд, д =
ил}-(2-хлорфенил)метанон 7,6, 2,2 Гц, 1Н),
7,43 (с, 2Н), 7,33-
7,27 (м, 2Н), 7,12
(дд, Д=4,5, 1,8 Гц,
2Н) , 7,07 (дд, Д=7,6,
1,9 Гц, 1Н), 5,46 (с,
2Н) , 4,85 (с, 2Н)
151 {5- [1-(3,5-бис- МС (13) 470,0 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ТН ЯМР (СОС13) : δ 8,81
пиридин-4-ИЛ-1Н- (приближ.д, 2Н), 7,85
[1,2,3]триазол-4- (с, 1Н), 7,52 (с,
ил]изоксазол-3-ил}метанол 2Н) , 7,21 (д, Д = 5,5
Гц, 2Н), 6,76 (с,
1Н), 5,60 (с, 2Н) ,
4,77 (с, 2Н)
152 [5- [1-(3,5-бис- МС (13) 621,9 (М+1),
трифторметилбензил)-5- ХН ЯМР (СОС13) : δ 8,79
пиридин-4-ил-1Н- (уш. с, 2Н), 7,87 (с,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 1Н), 7,53 (м, 1Н) ,
гидроксиэтил)изоксазол-4- 7,42 (с, 2Н), 7,26
ил]-(2-хлорфенил)метанон (м, ЗН), 7,12 (м,
ЗН) , 5,46 (с, 2Н),
4,01 (т, д = 5,9 Гц,
2Н) , 3,14 (т, Д = 5,9
Гц, 2Н)
153 [4- [1-(3,5-бис- МС ( 13) 621,9 (М+1), ХН
трифторметилбензил)-5- ЯМР (СОС13) : δ 8,66
пиридин-4-ил-1Н- (уш. с, 2Н), 7,86 (с,
[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2- 1Н), 7,54 (с, 2Н) ,
гидроксиэтил)изоксазол-5- 7,44 -7,21 (м, 4Н) ,
ил]-(2-хлорфенил)метанон 7,11 (д, Д = 4,5 Гц,
2Н) , 5,70 (с, 2Н),
4,03 (т, Д = 5,9 Гц,
2Н) , 3,17 (т, Д = 5,9
ГЦ, 2Н)
Пример 154. 4- [ 1 -(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1 Н-[1,2,3] -триазол-4-ил]-3-(1 -
При температуре 0°С в атмосфере азота смешивают [4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(1-метил-1-триметилсиланилоксиэтил)изоксазол-5-ил]-(2-хлорфенил) метанон (43 мг, 0,06 ммоль) и тетрагидрофуран (0,60 мл) и медленно добавляют тетрабутиламмонийфторид(0,07 мл, 1М в тетрагидрофуране). Спустя 1 ч реакцию гасят с помощью воды (1 мл) и реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 мл). Раствор промывают с помощью 1н. НС1 (3 раза по 3 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (3 мл). Сушат и концентрируют, затем сырое вещество очищают хроматографией на силикагеле при использовании градиента смеси этилацетат/гексаны, получая целевое соединение. = 0,32 (гексан/этилацетат в соотношении 2:1); МС (18): 636,2 (М+1).
Используя методику примера 154 и соответствующие исходные вещества, получают и выделяют следующее соединение:____________________________________________________________________
Пример Соединение Данные
155 4- [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- 5- фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3(1-гидрокси-1-метилэтил)изоксазол- 5-ил]-(2-хлорфенил)метанон К£=0,б2 2:1 (гексан/ЕбОАс); МС(13) 635,2 (М+1)
- 85 007720
Общий пример I
Соответствующий простой силиловый эфир растворяют в метаноле и добавляют п-толуолсульфокислоту (1,5 экв.). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом и промывают 1н. раствором ХаОН и рассолом. Сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель; градиент смеси гексаны/этилацетат), получая целевое соединение.
Используя методику примера I, получают и выделяют следующие соединения:__________
Пример Соединение Данные
156 {3- [1- (3,5-бис-трифторметилбензил)5-хлор-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-5гидроксиметилизоксазол-4-ил}-(2хлор-фенил)метанон Т.пл. 150°С ТСХ: Н£ = 0,24 (2:1 гексаны/ЕеОАс) МС/ЕС: 564,9 (М+1)
157 {3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)5-хлор-1Н- [1,2,3]-триазол-4-ил]-5гидроксиметилизоксазол-4-ил}-(2- Т.пл. 193°С ТСХ: К£ = 0,17 (2:1
морфолин-4-илфенил)метанон гексаны/ЕеОАс) МС/ЕС: 615,9 (М+1)
Общий пример К
Трифторуксусную кислоту (Л1с1г1с1т 0,5 мл) добавляют к соответствующему простому третбутиловому эфиру и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 18 ч разбавляют этилацетатом (10 мл) и добавляют 1н. раствор ХаОН до тех пор, пока раствор не станет щелочным (рН = 10). Слои разделяют и органический слой промывают рассолом (5 мл). Сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель, градиент смеси гексаны/этилацетат) или перекристаллизацией, получая целевое соединение.
Используя методику примера К, могут быть получены и выделены следующие соединения:
Пример Соединение Данные
158 (К,5)-[3-[1-(3,5-бис- Т.пл. 131-133°С
трифторметилбензил)-5-хлор-1Н- ТСХ: К£ = 0,34
[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1- (2:1
гидроксиэтил)изоксазол-4-ил]- гексаны/ЕбОАс)
/ О _ ,7ТТ/-ЧУЧ^ЛТТТТГг\ »,^т-чтт/-чтт ллирфсл/ш; шсхалил АЛГ1 /РП ПЧх/ • С О П О / КЛ_п1 \ . э и и , и \ шт х у
159 (К,5)-[3-[1-(3,5-бис- м,р, 193°С
трифторметилбензил)-5-хлор-1Н- ТСХ: К£ = 0,28
[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1- (2:1
гидроксиэтил)изоксазол-4-ил]- гексаны/ЕСОАс)
(2-морфолин-4-илфенил)метанон МС/ЕС : 629, 9 (М+1)
Пример 160. [5-[ 1 -(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензоил)изоксазол-3-ил]ацетальдегид.
[5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-3-(2,2-диметоксиэтил )изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метанон (1 экв.) в смеси ацетон/вода (4:1) смешивают с п-толуолсульфокислотой (1 экв.) при перемешивании. Присоединяют дефлегматор и перемешивают в течение ночи на масляной бане с температурой 60°С. Нейтрализуют насыщенным водным раствором ХаНСО3, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. 1Н-ЯМР (СПС13), δ: 9,84 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,56-7,09 (м, 11Н), 5,43 (с, 2Н),4,09 (с, 2Н).
Общий пример Ь
В атмосфере Ν2, в высушенную в сушильном шкафу колбу вносят оксалилхлорид (2М в СН2С12, 1,2 экв.) и охлаждают смесью сухой лед/ацетон. Медленно, с помощью шприца, добавляют диметилсульфоксид (3 экв.) и перемешивают в течение 15 мин. С помощью шприца медленно добавляют соответствующий гидроксиметилизоксазол (1 экв.) в безводном СН2С12 (0,4 М) и перемешивают в течение 1 ч. Медленно, с помощью шприца, добавляют три- этиламин (5 экв.), перемешивают в течение 2 ч и выдер
- 86 007720 живают в целях нагревания до комнатной температуры. Гасят с помощью воды, эстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Используя методику примера Ь, получают и выделяют следующие соединения:___________
Пример Соединение Данные
161 5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензоил)изоксазол-3карбальдегид МС (15) 605,1 (М+1), ХН ЯМР (СОС13) : δ 10,06 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,63 (дд, Д = 7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,48-6, 97 (м, ЮН), 5,43 (с, 2Н)
162 4-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(2хлорбензоил)изоксазол-3 карбальдегид МС (15) 605,1 (М+1), ТСХ В£ = 0,47 (50% ЕбОАс/гексан х 2)
Пример 163. [5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-гидроксиэтил)изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метаноноксим.
К раствору [5-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2-гидроксиэтил)изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метанона (1 экв.) в пиридине добавляют гидроксиламингидрохлорид (10 экв.) и кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят с помощью воды, смесь экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Остающийся пиридин удаляют путем азеотропной перегонки с гептаном (2 раза) в вакууме. Растворяют в СН2С12, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают радиальной хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение. МС ЦЗ): 635,96 (М+1). ХН-ЯМР (СЭС13), δ: 9,59 (уш.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,496,90 (м, 11Н), 5,34 (с, 2Н), 3,94 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,07 (т, 1=5,6 Гц, 2Н).
Пример 164. [1'-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5'-фенил-1Н,1'Н-[4,4']би-[[1,2,3]триазолил]-5-ил]-(2хлорфенил)метанон.
Смешивают 3 -[ 1 -(3, 5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-1 -(2-хлорфенил) пропинон (42 мг, 0,079 ммоль), 1,0 мл толуола и 18,2 мг (21,0 мкл, 0,158 ммоль) триметилсилилазида. Смесь нагревают при температуре 120°С в течение 19 ч в герметически закрытой трубке и затем охлаждают до комнатной температуры. Концентрируют до объема 1,0 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 1 мм и элюируют с помощью 100 мл гексанов и по 200 мл каждой из смесей этилацетат/гексаны в соотношениях 20:80, 30:70, 50:50 и 85:15, получая 29,0 мг целевого соединения в виде прозрачной бесцветной жидкости. Точная масса: 576,1: масс-спектр (К): т/ζ = 577 (М+1), 575,0 (М-1); 'Н-ЯМР (300 МГц, СПС13), δ: 7,93 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,52-7,22 (м, 9Н), 5,75 (с, 2Н).
Пример 165. {4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2Н-пиразол-3ил}-(2-хлорфенил)метанон.
- 87 007720
Смешивают 3- [1 -(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1 Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1 -(2-хлорфенил) пропинон (42 мг, 0,079 ммоль), 1,0 мл смеси 50/50 диэтилового эфира и тетрагидрофурана и 112,0 мкл (0,225 ммоль) 2,0 М раствора триметилсилилдиазометана в гексанах и перемешивают при комнатной температуре в герметически закрытой трубке. Спустя 49 ч концентрируют до объема 1,0 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют с помощью градиента смеси этилацетат/гексаны, получая 29,0 мг прозрачной бесцветной жидкости. Точная масса: 575,1: масс-спектр (Σ8): т/ζ = 575,9 (М+1), 573,9 (М-1); 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13), δ: 8,53 (с, 0,33Н), 7,69 (с, 1Н), 7,67 (с, 0,66Н), 7,35-6,99 (м, 12Н), 5,44 (с, 2Н).
Пример 166. 4-(5-Бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3] триазол.
Смешивают
4-[4-бензил-4-(толуол-4-сульфонил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол (0,084 ммоль), 1,0 мл ксилола и 7н. раствор аммиака в метаноле (48,0 мкл, 0,337 ммоль). Нагревают при температуре 136°С в герметически закрытой трубке из пирексового стекла. Спустя 18 ч охлаждают до комнатной температуры, смесь концентрируют до объема 1,0 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют с помощью градиента смеси этилацетат/гексаны, получая целевое соединение. Точная масса: 527,2: массспектр (Б): т/ζ = 529,1 (М+1), 527,1 (М-1); 1Н-ЯМР (250 МГц, СЭСЬ), δ: 7,84 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,657,05 (м, 13Н), 5,60 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н).
Пример 167. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-[5-(2-хлорбензил)-1Н-имидазол-4-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол.
Смешивают 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-[4-(2-хлорбензил)-4-(толуол-4-сульфонил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол (0,100 ммоль), 2,5 мл ксилола и 2н. раствор метиламина в метаноле (0,2 мл, 0,40 ммоль) и нагревают в герметически закрытой трубке из пирексового стекла при температуре 135°С. Спустя 19 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь концентрируют до объема 1,0 мл и с помощью СН2С12 и этилацетата наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют с помощью 100 мл гексанов и по 200 мл каждой из смесей этилацетат/гексаны в соотношениях 20:80, 30:70, 50:50 и 85:15, получая целевое соединение. Точная масса: 561,1: масс-спектр Д8): т/ζ = 563,1 (М+1), 561,1 (М-1); 1Н-ЯМР (250 МГц, СЭС^), δ: 7,74 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,48-7,32 (м, 6Н), 7,307,00 (м, 6Н), 5,52 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н).
Пример 168. {5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-метилизоксазол-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
- 88 007720
Смешивают 3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2-хлорфенил) пропинон (150 мг, 0,281 ммоль), 12 мл бензола, нитроэтан (32 мг, 31 мкл, 0,421 ммоль), бензол-1,4диизоцианат (135 мг, 0,842 ммоль) и затем б капель триэтиламина (примерно 50 мкл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником бензола. Спустя 19 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют с помощью 0,5 мл воды, перемешивают в течение 10 мин и за один раз добавляют сульфат магния. Смесь пропускают через слой целита® (1 см), концентрируют до объема 3 мл и очищают при использовании хроматотрона (этилацетат/гексаны), получая целевое соединение: Точная масса: 590,1: масс-спектр (Б): т/ζ = 591,0 (М+1), 589,0 (М-1); 1Н-ЯМР (250 МГц, СОС13), δ: 7,81 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 7,38 (уш.с, 2Н), 7,22-7,17 (м, 2Н), 7,15-7,09 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Общий пример М
Соответствующий алкин (1 экв.) растворяют в толуоле (0,1 М) и раствор обрабатывают нитроалкокситетрагидропираном (4 экв.), бензол-1,4-диизоцианатом (4 экв.) и триэтиламином (4 экв.). Раствор нагревают при температуре 110°С в течение 4 ч, затем добавляют воду (20 мл) и фильтруют через слой целита®. Осадок на фильтре промывают этилацетатом, затем фильтрат промывают рассолом. Органический раствор сушат, фильтруют и концентрируют и вещество непосредственно используют в последующей реакции. Вышеуказанное вещество растворяют в метаноле (0,1 М) и обрабатывают гидратом птолуолсульфокислоты (2 экв.). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрируют и сырое вещество снова растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают насыщенным раствором №НСО3, затем сушат, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
Используя методику, подобную таковой общего примера М, могут быть получены и выделены следующие соединения:_______________________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
169 {5- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-хлор-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3гидроксиметилизоксазол-4-ил}(2-хлорфенил)метанон МС (13) 564,8 (М+1). 7Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 7,93 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н) , 7,01 (м, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,90 (д, 2Н, П = 7,3), 3,74 (т, 1Н, Ц = 7,3)
170 [5- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-хлор-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2гидроксиэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон МС (13) 578,8 (М+1)+. ТН ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 7,92 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н) , 7,12 (м„ 2Н) , 5,52 (с, 2Н) , 4,06 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,26 (м, 1Н)
Пример 171. {4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-метилизоксазол-5-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
- 89 007720
Смешивают 3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2-хлорфенил) пропинон (150 мг, 0,281 ммоль), 12 мл бензола, нитроэтан (32 мг, 31 мкл, 0,421 ммоль), фенилдиизоцианат (135 мг, 0,842 ммоль) и затем 6 капель триэтиламина (примерно 50 мкл) и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником бензола. Спустя 19 ч охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют с помощью 0,5 мл воды, перемешивают в течение 10 мин и за один раз добавляют сульфат магния. Смесь пропускают через слой целита® толщиной 1 см, концентрируют. Очищают при использовании хроматотрона (градиент смеси этилацетат/гексаны), получая целевое соединение. Точная масса: 590,1: масс-спектр (18): т/ζ = 591,0 (М+1), 589,0 (М-1); ХН-ЯМР (250 МГц, ΟϋΟ13), δ: 7,82 (с, 1Н), 7,50 (с, 1н), 7,49-7,20 (м, 8Н), 7,06 (дд, 10,0, 3,0 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 172. {4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2Н-пиразол-3ил }-(2-хлорфенил)метанол.
{4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2Н-пиразол-3-ил}-(2хлорфенил)метанон (80 мг, 0,140 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (4 мл). Добавляют NаВН4 (13,2 мг, 0,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество NаВН4 (7,52 мг, 0,17 ммоль) и перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасят в 10 мл насыщенного водного раствора ИЩС и 20 мл СН2С12. Экстрагируют дихлорметаном и этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через бумажный фильтр и концентрируют. Очищают при использовании хроматотрона (градиент смеси этилацетат/гексаны), получая целевое соединение. Точная масса: 577,1: масс-спектр (18): т/ζ = 578,0 (М+1), 576,0 (М-1); ХН-ЯМР (250 МГц, ΟϋΟ13), δ: 7,81-7,70 (м, 2Н), 7,55-7,35 (м, 4н), 7,32-7,05 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,45 (аЪ.кв, б = 18,4, 15,23 Гц, 2Н).
Используя методику, примера 172, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:_____________________________________
Пример Продукт Физические данные
173 [1' -(3,5-бис- трифторметилбензил)-5' фенил-ΙΗ, 1Ή- [4,4' ] би[[1,2,3]триазолил]-5-ил](2-хлорфенил)метанол Точная масса 578,1: МС (13): ш/ζ = 579,0 (М+1), 577,0 (М-1); ХН ЯМР (250 МГц, СБС13) δ 7,82-7,72 (м, ЗН), 7,54-7,38 (м, 5Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 6,47 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н)
174 {5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4ил]-З-метилизоксазол-4-ил}- (2-хлорфенил)метанол Точная масса 592,1: МС (13): т/ζ = 593,0 (М+1), 591,0 (М-1); ХН ЯМР (250 МГц, СБС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,65-7,55 (м, 2Н), 7,52-7,35 (м, 5Н) , 7,307,10 (м, 5Н), 6,27 (с, 1Н), 5,52 (аЬ.кв, б = 8,1, 3,0 Гц, 2Н)
Пример 175. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5'-(2-хлорбензил)-5-фенил-1Н,1'Н-[4,4']би[1,2,3] триазол.
[1'-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5'-фенил-1Н,1'Н-[4,4']би-[[1,2,3]триазолил]-5-ил]-(2-хлорфенил) метанол (38 мг, 0,066 ммоль) растворяют в 1,5 мл СН2С12. Осторожно добавляют триэтилсилан (23 мг, 31,4 мкл, 0,197 ммоль). Охлаждают до температуры 0°С, добавляют трифторуксусную кислоту (452 мг, 305 мкл, 3,96 ммоль) и перемешивают. Спустя 15 ч выливают в 10 мл насыщенного водного раствора \а11СО3 и 20 мл СН2С12. Экстрагируют 3 раза дихлорметаном и 1 раз этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. С помощью СН2С12 и этилацетата смесь наносят на пластинку хроматотрона толщиной 2 мм и элюируют с помощью 100 мл гексанов и по 200 мл каждой из смесей этилацетат/гексаны в соотношениях 10:90, 20:80, 30:70 и 50:50, получая
- 90 007720 целевое соединение. Точная масса: 562,1: масс-спектр (18): т/ζ = 563,1 (М+1), 561,1 (М-1) ; 1Н ЯМР (250 МГц, СИС13) , δ: 7,72 (с, 1Н), 7,42-7,28 (м, 5Н), 7,24 (м, 1Н), 7,16-6,97 (м, 6Н), 5,52 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н).
Используя методику примера 175, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:________________________________________
Пример Продукт Физические данные
176 1- (3,5-бистрифторметилбензил) -4-[5(2-хлорбензид)-1Н-пиразол4-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол Точная масса 561,1: МС (13): т/ζ = 562,1 (М+1), 560,1 (М-1); ХН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 7,80-7,68 (м, ЗН) , 7,55-7,32 (м, 4Н), 7,30-6,90 (м, 6Н), 6,40 (с, 0,5Н), 5,46 (с, 0,5Н), 5,44 (с, 2Н) , 4,38 (с, 2Н)
177 1-(3,5-бистрифторметилбензил) -4- [4(2-хлорбензид)-3метилизоксазол-5-ил]-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол Точная масса 576,1: МС (13): т/ζ = 577,0 (М+1), 575, 1 (М-1); гН ЯМР (250 МГц, СОС13) δ 7,67 (с, 1Н), 7,48-7,25 (м, 5Н), 7,40 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 2Н) , 7,05-6, 95 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 1,92 (с, ЗН)
Общий пример N
5-Хлортриазол (1 экв.) растворяют в амине (20-120 экв.) и перемешивают при температуре 80-110°С в течение 2-20 ч. Раствор разбавляют подходящим растворителем, таким, как этилацетат или диметилсульфоксид, и промывают с помощью 1н. НС1, воды и насыщенного раствора №НСО3. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, затем сырое вещество очищают флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
Используя методику примера Ν, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:_______________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
178 {5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5морфолин-4-ил-1Н- [1,2, 3]триазол-4-ил]-3- МС (13) 615,9 (М+1), МС (ЕЗ-) 613,9 (М-1). гН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,89 (С, 1Н), 7,67
- 91 007720
179
180
181
182 гидроксиметилизоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон {5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5диметиламино-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3гидроксиметилизоксазол-4-ил}(2-хлорфенил)метанон {5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5(тиоморфолин-4-ил)-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3гидроксиметилизоксазол-4-ил}(2-хлорфенил)метанон [5- [1- (3,5-бистрифторметилбензил)-5морфолин-4-ИЛ-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2гидроксиэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон [5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5диме тил амино -1Н [1,2,3]триазол-4-ил]-3-(2гидроксиэтил)изоксазол-4-ил](2-хлорфенил)метанон)
(с, 2Н) , 7 ,46 (дд, 1Н,
σ = 2,0, 7,4) , 7,18
(дт, 1н, σ = 1,5, 7 ,4) ,
7, 13 (дт, 1Н, σ = 2,0,
7,9) , 6,95 (дд, 1Н, σ =
1,5, 7,9) , 5,40 (с,
2Н) , 4,89 (Д, 2Н, σ =
7,4) , 3,83 (τ, 1Н, σ =
7,6) , 3,7 0 (м, 4Н) ,
2,90 (м, 4Н)
МС (13) 574,1 (М+Н).
ХН ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 7,91 (с, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н Ц = 7,4,1,8) ,
7,12-7,22 (м, 2Н),
6,99 (дд, 1н, σ =
7,8, 1,4) , , 5,39 (С,
2Н), 4,91 (д, 2Н, σ =
7,1), 3,90 (Τ, 1Н, σ=
7,1), 2,71 (с, 6Н)
МС (13) 632,1 (М+Н).
хн ЯМР (400 МГц,
СОС1 з) δ 7,91 (с, 1Н) ,
7,67 (с, 2Н) ) , 7,50
(дд, 1Н, σ = 7,5,
1,9) , 7,14-7,24 (м,
2Н) , 6,99 (дд, 1Н, σ
= 7, .8,1,4), 5,39 (с,
2Н) , 4,92 (с, 2Н) ,
3,85 (уш.С, 1Н), 3,17
(м, 4Н), 2,68 (м, 4Н)
МС (18) 630,2 (М+1), МС (ЕЗ-) 628,2 (М-1).
ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,89 (с, 1Н),7,67 (с, 2Н) , 7,50 (м,1Н) ,
7,15 (м, 2Н) , 6,99(м,
1Н) , 5,41 (с, 2Н) , 4,07 (м, 2Н) , 3,72 (м,4Н) ,
3,23 (с, 2Н) , 2,91(м,
4Н) , 2,36 (уш.с, 1Н) МС (13) 588,1 (М+Н). ХН ЯМР (400 МГц, СОС13) 0 7,89 (с, 1Н) , 7,67 (С, 2Н), 7,51(дд, 1Н Г = 7,8, 1,8), 7,10-7,20
(м, 2Н), 7,02 (дд, 1Н,
σ = 7,8,1,4), 5,39 (с,
2Н) , , 4,09 (м, 2Н) 3,25
(т, 2Н, σ= 5, 6), 2,70
(с, 6Н) , 2,3< 5 (уш.с,
1Н)
- 92 007720
Пример 183. {5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-3-гидроксиметилизоксазол-4-ил}-(2-морфолин-4-илфенил)метанон.
{5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-хлор-1Н- [1,2,3]-триазол-4-ил]-3-гидроксиметилизоксазол-4ил}-(2-хлорфенил)метанон (0,10 г, 0,18 ммоль) растворяют в морфолине (1,0 мл) и перемешивают при температуре 80°С в течение 20 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают с помощью 1н. НС1 (20 мл), воды (20 мл) и насыщенного раствора NаНСОз (20 мл), затем сушат, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией, получая целевое соединение. МС 08): 615,9 (М+1), МС (Е8-): 613,9 (М-1); 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13), δ: 7,95 (с, 1Н), 7,74 (с, 2Н), 7,45 (дд, 1Н, 1 = 1,4,7,5), 6,93 (дт, 1Н, 1 = 1,5,7,4), 6,83 (дт, 1Н, 1 = 1,0, 7,4), 6,40 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,85 (д, 2Н, 1 = 7,3), 3,80 (т, 1Н, 1 =7,3), 3,44 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н).
Общий пример О экв. соответствующего амида растворяют в 1,2-дихлорэтане (0,05-0,21 М). Добавляют РС15 (1-4 экв.) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 30 мин добавляют соответствующий гидразид (3-8 экв.) и перемешивают при температуре 70°С в течение ночи. Выливают в водный раствор NаНСО3 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают с помощью 1н. НС1 и затем рассолом. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают радиальной хроматографией при использовании градиента от 1:1 до 1:5 смеси гексаны/этилацетат, получая целевое соединение.
Используя методику примера О, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 93 007720
Пример
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194 _____________Продукт____________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4- [4-(2-хлорбензид)-5-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол___________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[5-метил-4-(2-метил-бензил)4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[5-метил-4-(2-трифторметилбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-
3- ил]-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-
4- [4-(2-бромбензил)-5-метил-4Н- [1.2.4] триазол-3-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[4-(2,3-дихлорбензил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол
Физические данные МС (15)577,2 (М+1) К£ =0,14 (1:5 гексаны:ЕСОАс)_______
МС (15)557,3 (М+1) К£ =0,06 (1:5 гексаны;ЕСОАс)________
МС (15)611,3 (М+1) К£ =0,19 (1:5 гексаны;ЕСОАс)________
МС (15)621,2 (М+1) К£ =0,14 (1:5 гексаны:ЕСОАс) МС Аз) 611,3(М+1)
Н£ = 0,10(1:5 гексаны:ЕСОАс)
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4- [4-(2-хлор-4-фторбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол_________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-(5-метил-4-фенил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол___________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[4-(2-хлор-4-метилфенил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол__________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4- [4-(2-хлорбензид)-4Н- .
[1.2.4] триазол-3-ил]-5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол___________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)4-[5-метил-4-((К)-1-фенилэтил)4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол
195 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-
4-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5__фенил-1Н-[1,2,3]триазол_________
196 этиловый эфир [5-[1-(3,5-бис-
197
198 трифторметилбензил)-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3ил]уксусной кислоты_____________ этиловый эфир [5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5диметиламино-1Н-[1,2,3]триазол4-ил]-4-(2-хлор-4-фторбензил)4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]уксусной
МС (15)595,5 (М+1)К
0,11(1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)529,3 (М+1) К£ =0,13 (1:5 гексаны:ЕСОАс)
МС ОО 511,1 (М+1) К£ =0,19 (1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)597,0 (М+1) Н£ =0,16 (1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)563,0 (М+1) К£ =0,16 (1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)557,1 (М+1) Н£ =0,13 (1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)581,1 (М+1) К£ =0,18 (1:5 гексаны:ЕСОАс)____
МС (15)649,1 (М+1) =0,14 (1:1 гексаны:ЕСОАс)
МС (15) 633,9 (М+1) К£ = 0,07 (1:1
Ьехапес:ЕтОАс) кислоты________________________
1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-
4- {4-[(К)-1-(2-хлорфенил)этил]-
5- метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-
5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол = 0,17 в гексаны:ЕСОАс (15) 591,1 (М+1)
1:5
МС
- 94 007720
Общий пример Р
Соответствующий амид (1 экв.), безводный толуол и РС15 (5 экв.) смешивают в герметически закрытой трубке и нагревают при температуре 50-60°С в течение 0,5-1,0 часов. Добавляют соответствующий гидразид (3-6 экв.), триэтиламин (ΤΕΑ) (0-6,0 экв.) и нагревают при температуре 55-80°С в течение ночи. Разбавляют смесью 20% изопропанол/СНС13, промывают насыщенным раствором №НС.'О3 и рассолом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера Р, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:____________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
199 4-{3-(3,5-бис- МС (13) 586 (М+1).
трифторметилбензил)-5-[4- ХН ЯМР (СБС13) : 2,41 (с,
(2-хлорбензил)-5-метил- ЗН); 3,06 (τ, 4Н, Д = 4,4
4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]- Гц); 3,73 (τ, 4Н, Д = 4,4
ЗН-[1,2,3]триазол-4- Гц); 5,55 (С, 2Н); 5,69 (С,
ил}морфолин 2Н) ; 6,60 (д, 1н, σ = 6,6
Гц); 7,06 (м, 1Н); 7,18 (м,
. *7 о с. / / / М V» /к* Ί XI λ · П О П ( г> , лы/ / //ММ \ м. /
2Н); 7,87 (с, 1Н) .
(Без использования ТЕА)
200 4-{3-(3,5-бис- МС (13) 578 (М+1).
трифторметилбензил)-5-[4- ХН ЯМР (400 МГц, СБС13) :
(2-хлорбензид)-5-метил- 2,35 (с, ЗН) ; 5,58 (с,
4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]- 2Н); 5,66 (с, 2Н); 6,56
ЗН-[1,2,3]триазол-4- (д, 1Н, σ = 7,6 Гц); 7,08
ил}пиридин (Μ, 1Н) ; 7,21 (м, 1Н);
- 95 007720
7,38 (м, 1Н); 7,49 (с, 2Н); 7,84 (с, 1Н); 8,74 (м, 2Н). (Без использования ТЕА)
201 3-{3-(3,5-бис- трифторметип бензил)-5-[4(2-хлорбензил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]ЗН-[1,2,3]триазол-4ил}пиридин МС (13) 578 (М+1). 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) : 2,35 (с, ЗН); 5,60 (с, 2Н); 5,68 (С, 2Н) ; 6,53 (д, 1Н, Д = 7,8 Гц); 7,07 (τ, 1Н, Ц = 1,5 Гц); 7,22 (τ, 1Н, Д = 1,5 Гц); 7,41 (м, 4Н); 7,82 (м, 2Н); 8,44 (с, 1Н); 8,73 (с, 1Н)
202 {3-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлорбензил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]ЗН-[1,2,3]триазол-4ил} диметиламин МС (13) 544 (М+1), ТСХ: Р£ = 0,31 (5% МеОН/СНС13)
203 1-{3- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлорбензил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил)- 4-метилпиперазин МС (13) 599 (М+1), ТСХ (5% МеОН/СНС13) К£ = 0,07
204 4-{3-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлорбензил)-5-метил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]ЗН-[1,2,3]триазол-4ил}тиоморфолин МС (13) 602 (М+1). 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13) : 2,41 (С, ЗН) ; 2,65 (τ, 4Н, σ = 4,9 Гц); 3,28 (τ, 4Н, Д = 4,9 Гц); 5,51 (с, 2Н) ; 5,68 (С, 2Н) ; 6,59 (д, 1Н, Ц = 7,8 Гц) ; 7,07 (м, 1Н) ; 7,18 (Μ, 1Н) ; 7,36 (д, 1Н, Ц = 7,8 Гц) ; 7,78 (с, 2Н) ; 7,87 (с, 1Н)
205 1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-4-[5метил-4-((Η)-1-(2- хлорфенил)этил)-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5пирид-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол МС (13) 592 (М+1) ТСХ; К£ = 0,27 (5% МеОН/СНС13)
206 1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-4-[5метил-4-((К)-1-(2- хлорфенил)этил)-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5морфолин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол МС (13) 600 (М+1) ТСХ: К£ = 0,27 (3% МеОН/СНС13)
207 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-[5метил-4-((К)-1-(2хлорфенил)этил)-4Н- МС (13) 613 (М+1) ТСХ: К£ = 0,08 (3% МеОН/СНС13)
- 96 007720
[1,2,4]триазол-3-ил]-5(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-[1,2,3]триазол
208 4-{3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-[4(2-хлор-4-фторбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол- 3- ил]-ЗН-[1,2,3]-триазол- 4- ил}морфолин МС (15) 604 (М+1) ТСХ: К£ = 0,24 (3% МеОН/СНС13)
209 1-{ 3 - (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлор-4-фторбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол- 3- ил]-ЗН-[1,2,3]-триазол- 4- ил}-4-метилпиперазин МС (15) 617 (М+1) ТСХ: Н£ = 0,09 (3% МеОН/СНС13)
210 {3 - (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлор-4-фторбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]-ЗН-[1,2,3]триазол- 4 - ил} диме тил амин МС (15) 562 (М+1) ТСХ: К£ = 0,33 (3% МеОН/СНС13)
211 1- (3,5-бистрифторметилбензил)-4-[5метил-4-((К)-1-(2хлорфенил)этил)-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-51-ТТ^ГЛ-ТТ_ О _тл-тт_ 1 и_ 1ΧΑΊ^/Χ1/4 — «Р — У1Л — -Ь 11 — [1,2,3]триазол МС (15) 592 (М+1) ТСХ: К£ = 0,27 (5% МеОН/СНС13)
212 4 - {3- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4(2-хлор-4-фторбензил)-5- метил-4Н-[1,2,4]триазол- 3- ил]-ЗН-[1,2,3]триазол- 4- ил}пиридин МС (15) 596 (М+1) ТСХ: К£ = 0,15 (5% МеОН/СНС13)
213 1-(3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4( (К.) -1- (2-хлорфенил) этил)-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]-5-морфолин-4-ил-1Н[1,2,3]триазол МС (15) 586 (М+1) ТСХ: К£ = 0,3 0 (3% МеОН/СНС13)
214 4- (З- (3,5-бистрифторметилбензил)-5-[4(2-хлор-4-фторбензил)-5хлорметил-4Н- [1,2,4]триазол-3-ил]-ЗН- [1,2,3]триазол-4- ил}морфолин МС (15) 638 (М+1) ТСХ: К£ = 0,36 (3% МеОН/СН2С12)
215 4- [5- [4-(2-хлорбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]-3-(3,5дихлорбензил)-ЗН- [1,2,3]триазол-4- ил]пиридин МС (15) 510,1 (М+1)
216 4- [5- [4- (2-хлорбензил)-5метил-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]-3-(3,5дихлорбензил)-ЗН- [1,2,3]триазол-4- ил]морфолин МС (15) 518,1 (М+1) К£ = 027 (6,7% МеОН/СН2С12)
- 97 007720
Общий пример О
Соответствующий тиоамид растворяют в смеси тетрагидрофуран/изопропанол (3:1 или 4:1). Добавляют гидразин (5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного израсходования тиоамида. Растворитель удаляют и снова растворяют в этилацетате. Охлаждают до температуры 0°С, добавляют ТЕА (5 экв.), затем медленно добавляют соответствующий ацилирующий агент (2,5 экв.), такой как ацетилбромид, трифторксусный ангидрид, ангидрид изомасляной кислоты. Добавляют еще ацилирующий агент, если необходимо, для полноты протекания реакции. Выливают в делительную воронку, содержащую воду. Экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают раствором ΝηΙ 1СО3 и рассолом. Растворитель удаляют и сырое вещество растворяют в толуоле. Добавляют каталитическое количество толуолсульфокислоты (0,4 экв.) и нагревают при температуре 115°С при контролировании реакции с помощью масс-спектрометрии, наблюдая превращение промежуточного соединения в продукт. После полной конверсии охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором \'аНСО3. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают радиальной хроматографией при использовании градиента от 1:1 до 1:5 смеси гексаны: этилацетат, получая целевое соединение.
Используя методику примера О, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:__________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
217 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4[5-метил-4-((3)-1-фенилэтил)-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол МС (13) 557,2 (М+Ыа)+ Кг = 0,11 (1:5 гексаны:ЕРОАс)
218 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4(5-метил-4-п-толил-4Н- МС (13) 543,1 (М+1)
[1,2,4]триазол-3-ил)-5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол Н£ = 0,08 (1:5 гексаны:ЕРОАс)
219 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4[4-(2-хлорбензид)-5-трифторметил4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол МС (13) 631,0 (М+1) К£ = 0,22 (3:1 гексаны:ЕбОАс)
220 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4[4-(2-хлорбензид)-5-изопропил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол МС (13) 605,4 (М+1) К£ = 0,41 (1:5 гексаны:ЕРОАс)
221 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4[4-(2-хлорфенил)-5-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол МС (13) 563,0 (М+1) К£ = 0,13 (1:5 гексаны:ЕбОАс)
222 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4[4-(3,4-дихлорфенил)-5-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-ил]-5-фенил-1Н[1,2,3]триазол МС (13) 597,0 (М+1) К£ = 0,16 (1:5 гексаны:ЕбОАс)
Общий пример К
Соответствующий простой силиловый эфир растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 экв., 1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Перемешивают в течение ночи при медленном нагревании до комнатной температуры. Выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор ΝηΙ 1СО3, и экстрагируют диэтиловым эфиром. Очищают хроматографией на силикагеле при использовании смеси гексаны :этилацетат в соотношении 1:5, получая целевое соединение.
Используя методику примера К, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:_________________________________________
Пример Продукт Физические данные
223 [5- [1- (3,5-бистрифторметилбензил) -5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]метанол МС (13) 593,1 (М+1) К£ = 0,08 (1:5 гексаны:ЕбОАс)
224 [5-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5диме тиламино-1Н - [1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол3-ил]метанол) МС (13) 561,2 (М+1) = 0,22 (1:5 гексаны:ЕбОАс)
- 98 007720
Пример 225. 5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)4Н-[1,2,4] триазол-3 -карбальдегид.
[5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)-4'Н-[1,2,4] триазол-3-ил]метанол растворяют в диметилсульфоксиде. Добавляют комплекс триоксида серы и пиридина (4 экв.) и триэтиламин (10 экв.). Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Очищают хроматографией на силикагеле при использовании градиента смеси гексаны :этилацетат от 4:1 до 1:1, получая целевое соединение. МС ДЗ): 589,0 (М-1). К· = 0,43 (гексаны :этилцетат = 1:1).
Общий пример З
Смесь соответствующего альдегида и 1,2-дихлорэтана охлаждают до температуры 0°С. Добавляют \аВ11(ОАс)3 (3 экв.), затем добавляют желательный амин (1,1 экв.) и перемешивают в течение 60 ч при нагревании до комнатной температуры. Гасят путем добавления 1н. раствора \аО11. Экстрагируют дихлорметаном и пропускают через колонку с осушителем. Очищают хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера 8, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:____________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
226 [5- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил- 1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н- [1,2,4]триазол-3 - илметил]диметиламин МС (15) 620,1 (М+1) К£ = 0,08 (1:5 гексаны:ЕбОАс)
227 4- [5-[1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н- [1,2,4]триазол-3 - МС (15) 662,1 (М+1) В£ = 0,08 (1:5 гексаны:ЕЬОАс)
| илметил]морфолин
Общий пример Т
Хлорметилзамещенный (1,2,4)-триазол (1 экв.) и соответствующий амин (10-40 экв.) помещают в герметически закрытую трубку, продуваемую азотом. Встряхивают в течение 2-24 ч при комнатной температуре, затем концентрируют. Остаток растворяют в смеси 20% изопропанол/СНС13, промывают насыщенным раствором \а11СО3 и рассолом. Обьединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, получая целевое соединение.
Используя методику примера Т, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:_______________________________________
Пример Продукт Физические данные
228 [5- [1- (3,5-бис- трифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-4-(2хлор-4-фторбензил)-4Н- [1.2.4] триазол-3- илметил]диметиламин МС (15) 647 (М+1) ТСХ: К£ = 0,28 (5% МеОН/СНС13) *
229 4-{3-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5-[4-(2хлор-4-фторбензил)-5- пирр олидин-1-илметил-4 Н- [1,2,4]триазол-3-ил]-ЗН- [1,2,3]триазол-4-ил}морфолин МС (15) 673 (М+1) ТСХ: К£ = 0,56 (5% МеОН/СНС13)
- 99 007720
Пример 230. [5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбальдегидоксим.
Гидроксиламингидрохлорид (7 мг) добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору 5-[1(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)-4Н-[1,2,4]-триазол-3карбальдегида (50 мг) в 1,2-дихлорэтане (1 мл). Перемешивают в течение 60 ч при медленном нагревании реакционной смеси до комнатной температуры. Реакцию гасят путем медленного добавления 1н. раствора NаΟН (1 мл). Экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 2 мл) и сушат. Путем очистки хроматографией на силикагеле при использовании градиента смеси гексаны :этилацетат от 3:1 до 1:1 получают целевой продукт (18 мг, 35%). МС (Ι8): 606,1 (М+1); 1у = 0,52 (гексаны :этилацетат = 1:1).
Пример 231. 2-[5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-диметиламино-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этанол.
Этиловый эфир [5-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-диметиламино-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2хлор-4-фторбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]уксусной кислоты (338 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). Охлаждают до температуры 0°С, добавляют 0,8 мл 2 М раствора Ι,ιΒΙ 1.| в тетрагидрофуране и перемешивают в течение ночи при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор ИН4С1 (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 15 мл). Очищают радиальной хроматографией при использовании градиента от 1:1 до 1:5 смеси гексаны: этилацетат, получая целевое соединение (137 мг, 44 %). МС (Ι8): 592,0 (М+1); 1у = 0,11 (гексаны :этилацетат = 1:5).
Пример 232. 2-[5-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]этанол.
Этиловый эфир [5-[ 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-4-(2-хлорбензил)-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]уксусной кислоты (400 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляют литийалюминийгидрид (47 мг, раствор в 10 мл тетрагидрофурана) при температуре 0°С и выдерживают течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасят путем медленного добавления воды (0,5 мл), 5н. раствора NаΟН (0,5 мл) и затем еще воды (3 мл). Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления солей алюминия и затем очищают радиальной хроматографией при использовании градиента от 1:1 смеси гексаны/этилацетат до 100 % этилацетата, получая целевое соединение (119 мг, 32 %). МС (Ι8): 592,0 (М+1); 1у = 0,11 (гексаны :этилацетат = 1:5).
- 100 007720
Пример 23 3. 4- { 3 -(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-[4-(2-хлорбензил)-5-метил-4Н-[ 1,2,4]триазол-3ил]-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил }тиоморфолин-1 -оксид.
м-Хлорнадбензойную кислоту (29 мг, 0,13 ммоль) добавляют к раствору 4-{3-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-[4-(2-хлорбензил)-5-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил}тиоморфолина (69 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре -78°С. Спустя 30 мин реакцию гасят с помощью 1н. раствора Ха282О3 при температуре -78°С, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Разбавляют смесью 20% изопропанол/СНС13, промывают с помощью 1н. НС1, насыщенного раствора №НСО3 и рассола. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью 0-4% СН3ОН/ СНС13, получая целевое соединение. МС (18): 618 (М+1); ТСХ: К = 0,18 (5% СН3ОН/СНС13) .
Общий пример и
Соответствующий амид (1 экв.) растворяют в СН2С12 (0,01-0,02 М). Добавляют РС15 (3 экв.). Перемешивают в течение 35 мин при комнатной температуре, затем растворитель удаляют и полученный остаток снова растворяют в диметилформамиде. Предупреждение: важно убедиться в том, что весь СН2С12 удален в этот момент, так как опасно смешивать СН2С12 и №Ν3. Этот раствор шприцом добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору Ν8Ν3 (6 экв.) в диметилформамиде (суммарная концентрация = 0,01 М). По окончании добавления раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят водой и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 15 мл). Очищают хроматографией (гексаны:этилацетат = 2:1), получая целевое соединение.
Используя методику примера и, при применении соответствующих исходных веществ, получают и выделяют следующие соединения:
Пример
234
236 _________Продукт_________
5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-
4-ил]-1-фенил-1Н-тетразол Ί С Г*1 _ I О С _ Мтл-/-м .юислолл·· ь х _ \ / и- трифторметилбензил)-5фенил-1Н-[1,2,3]триазол-
4- ил]-1Н-тетразол______
5- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5- фенил-1Н-[1,2,3]триазол-
4-ил]-1-(2-хлорбензид)-
1Н-тетразол _____Физические данные
МС (13) 516,1(М+1)
Р£ = 0,16(3:1 гексаны:ЕбОАс) \ х / и о ν г х пт х /
К£ = 0,21(3:1 гексаны:ЕЬОАс)
МС (13) 564,2 (М+1)ЧГ
ЯМР (250 МГц, СРС13)δ
7,75 (сд 1Н) ; 7,49-7,05 (м, 12Н) ; 6,02 (с,2Н) ;
5,51 (с, 2Н)
Общий пример V
Соответствующий аминоамид (1 экв.) растворяют в нагретом СНС13. Добавляют РС15 (3 экв.) и перемешивают в течение ночи при температуре 110°С в герметически закрытой трубке. Охлаждают до комнатной температуры и промывают водным насыщенным раствором №НСО3 и рассолом. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Очищают ВЭЖХ с обращенными фазами.
Используя методику примера V, при применении соответствующих исходных веществ, могут быть получены и выделены следующие соединения:
- 101 007720
Пример
237
238
239
240 _________Продукт________
4-{3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5[1-(2-хлорбензид)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2ил]-ЗН-[1,2,3]триазол-4 ил}пиридин_______________
4-{3-(3,5-бистрифторметилбензил)-5[1-(2-хлорбензил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2ил]-ЗН-[1,2,3]триазол-4ил}морфолин______________
4- (3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5{1- [1- (2хлорфенил)этил]-4,5дигидро-1Н-имидазол-2ил}-ЗН-[1,2,3]триазол-4ил)морфолин______________
4- (3- (3,5-бистрифторметилбензил)-5{1- [1-(2хлорфенил)этил]-4,5дигидро-1Н-имидазол-2ил}-ЗН-[1,2,3]триазол-4ил}пиридин ______Физические данные МС (13) 565,1 (М+1) ТСХ
К£ = 0,14 (10%
МеОН/СНС13)
МС (13)573,0 (М+1) ВЭЖХ, микропримесь (100%)
МС (13) 587,2(М+1)
ВЭЖХ, микропримесь (87%)
МС (13) 579,1(М+1)
ВЭЖХ, микропримесь (97%)
Пример 241. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-[1-(2-хлорбензил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-
5- фенил-1 Н-[1,2,3]триазо л
К раствору 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-5-фенил-1Н-[1,2,3] триазола (50 мг, 0,11 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) с К2СО3 (32 мл, 0,23 ммоль) и каталитическим количеством ΝαΙ добавляют 1-хлор-2-хлорметилбензол (13 мкл, 0,10 ммоль, АМпсй). Реакционную смесь нагревают в герметически закрытой трубке при температуре 50°С в течение 18 ч. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (2 мл) и экстрагируют ксилолами (3 раза по 2 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очищают хроматографией при использовании градиента смеси СНС13/СН3ОН от 50:1 до 20:1, получая целевое соединение. МС (ΐ8): 564,2 (М+1).
Пример 242. 1 -(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-[ 1-(2-хлорбензил)-1 Н-имидазол-2-ил]-5-фенил-1 Н[1,2,3]триазол.
К раствору 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-[1-(2-хлорбензил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5фенил-1Н-[1,2,3]-триазола (300 мг, 0,53 ммоль) в ксилолах (2,66 мл) добавляют 300 мг 10%-ного палладия-на-угле. Нагревают при температуре 137°С. Спустя 72 ч реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Очищают хроматографией при использовании градиента смеси СНС13/СН3ОН от 50:1 до 10:1, получая целевое соединение. МС (Ι8): 562,0 (М+1).
- 102 007720
Пример 243. 1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-4-[1-(2-хлор-5-фторбензил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол.
К охлажденному до температуры 0°С раствору Ме3А1 (0,85 мл, 2М в толуоле) в толуоле (1,25 мл), при температуре 0°С и в атмосфере азота, добавляют N1-(2-хлор-4-фторбензил)этан-1,2-диамин (137 мг, 0,68 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут, пока происходит нагревание до комнатной температуры. К этому раствору добавляют метиловый эфир 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,34 ммоль) в виде раствора в толуоле (1,3 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры и реакцию гасят метанолом (1 мл) и водой (1 мл), затем смесь экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 4 мл). Сушат и концентрируют. Очищают хроматографией при использовании градиента смеси СНС13/СН3ОН от 50:1 до 20:1, получая целевое соединение. К£ = 0,11 (СНС13/СН3ОН в соотношении 20:1); МС (18): 582,1 (М+1).
Используя методику примера 243, при применении соответствующего этилендиамина, получают и выделяют следующие соединения:__________________________________________________
Пример Продукт Физические данные
244 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- К£ =0,11 20:1
4-[1-(2,3-дихлорбензил)-4,5- СНС13/МеОН МС
дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5- (13) 598,2
фенил-1Н-[1,2,3]триазол (М+1)
245 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- К£ = 0,12 20:1
245 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- К£ = 0,12 20:1
5-фенил-4- [1-(2- СНС13/МеОН МС
трифторметилбензил)-4,5- (13) 598,3
дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-1Н- [1,2,3]триазол (М+1)
246 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- 52% Выход К£ =
4-[1-(2-метилбензил)-4,5- 0,12 20 :1
дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-5- СНС13/МеОН МС
фенил-1Н-[1,2,3]триазол (13) 544,3
(М+1)
247 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- К£ = 0,10 20:1
4- [1-(2-хлорбензил)-4,4- СНС13/МеОН МС
диметил-4,5-дигидро-1Н- (13) 592,1
имидазол-2-ил]-5-фенил-1Н- [1,2,3]триазол (М+1)
248 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)- К£ = 0,07 20:1
5-фенил-4-(1-п-толил-4,5- СНС13/МеОН МС
дигидро-1Н-имидазол-2-ил]-1Н- (13) 530,1
[1,2,3]триазол (М+1)
249 К-1- (3,5-бис- К£ = 0,59
трифторметилбензил)-5-фенил-4- 100% МеОН
[1-(1-фенилэтил)-4,5-дигидро- МС (13)
1Н-имидазол-2-ил]-1Н- 544,4
[1,2,3]триазол (М+1)
250 3-1-(3,5-бис- К£ = 0,57
трифторметилбензил)-5-фенил-4- 100% МеОН
[1-(1-фенилэтил)-4,5-дигидро- МС (13)
1Н-имидазол-2-ил]-1Н- 544,4
[1,2,3]триазол (М+1)
251 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)5-фенил-4-(1-фенил-4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)-1Н- [1,2,3]триазол МС (13) 516 ,2 (М+1)
252 2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил) -5-фенил-1Н[1,2,3]триазол-4-ил]-1-(2хлорбензил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин МС (13) 578 ,4 (М+1),
- 103 007720
Общий пример Ш
Соответствующий тиоамид или соответствующую тиомочевину (1-2 зкв.) добавляют к раствору 1[1-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-бром-3-(2-хлорфенил)пропан-1,3-диона (178 мг, 0,28 ммоль) в безводном этаноле (2 мл) или ацетоне. Добавляют молекулярные сита 4А и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор фильтруют через слой целита® и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.
Используя методику примера Ш, могут быть получены и выделены указанные в заголовке соединения:
Пример Продукт Физические данные
253 {4- [1-(3,5-бис- трифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2метилтиазол-5-ил}-(2хлорфенил)метанон МС (13) 608,1 (М+1), ТН ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8,66 (дд, 1Н, σ = 2,0,4,8), 8,44 (д, 1Н, П = 1,5), 7,80 (с, 1Н), 7,52 (дт, ΙΗ, σ = 2,0, 7,8), 7,44 (с, 2Н), 7,31 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 7,12 (м, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 2,67 (с, ЗН)
254 {4- [1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-3-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2циклопропилтиазол-5-ил}-(2хлор-фенил)метанон МС (13) 634,0 (М+1), 4Н ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 8, 68 (м, 1Н) , 8,45 (с, 1Н) , 7,81 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,44 (с, 2Н) , 7,34 (м, 2Н) , 7,18 (м, 2Н) , 7,09 (м, 1Н) , 5,44 (с, 2Н) , 2,21 (м, 1Н) , 1,12 (м, 2Н) , 0,98 (м, 2Н) ,
255 {2-амино-4-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5пиридин-З-ил-ΐΗ- [1,2,3]триазол-4-ил]тиазол- 5-ил}-(2-хлорфенил)метанон МС (13) 609, 0 (М+1), МС (ЕЗ-) 607,1 (М-1), ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) : δ 8,62 (дд, 1Н, Ц = 1,2, 5.3) , 8,50 (д, 1Н, П = 2.4) , 8,20 (с, 2Н) , 8,08 (с, 1Н), 7,75 (дт, 1Н, П = 2,0, 8,0), 7,61 (с, 2Н), 7,47 (дд, 1Н, П = 5,0, 7,8), 7,17 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н) , 7,02 (м, 1Н) , 5,74 (с, 2Н)
Пример 25б. {4-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]тиазол5-ил }-(2-хлорфенил)метанон.
Изоамилнитрит (29 мкл, 0,21 ммоль) добавляют к раствору {2-амино-4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]тиазол-5-ил}-(2-хлорфенил)метанона (б3 мг, 0,103 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (30 мл). Органический раствор промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 (15 мл) и рассолом (15 мл), после чего сушат, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией, затем третуируют с помощью диэтилового эфира (2 раза по 0,3 мл) и сушат, получая целевое соединение. МС (Ί8): 594,1 (М+1), МС (Е8-):592,0 (М-1); 1Я
- 104 007720
НМР (400 МГц, СЭС13), δ: 9,17 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н, I = 5,0), 8,50 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 5,77 (с, 2Н).
Пример 257. {4-Амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанонполугидрат.
{4-Амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанон (582 г, 0,97 моль) растворяют в этилацетате (1880 мл), гептане (1990 мл) и воде (90 мл) при температуре 70°С. Охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18,5 ч. В течение 4 ч по каплям добавляют гептан (3980 мл). Фильтруют и сушат в вакууме при температуре 40°С в течение приблизительно 15 ч, получая целевое соединение. К£ = 1,52%.
Пример 258. {3-[1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]пиридин-2-ил }-(2-хлорфенил)метанон.
Рд2(дЬа)3-СНС13 (42 мг, 0,04 ммоль) добавляют к дегазированному раствору 2-(2-хлорбензоил)пиридин-3-илового эфира трифторметансульфокислоты (149 мг, 0,41 ммоль) и 4-[3-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-трибутилстаннанил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридина (296 мг, 0,45 ммоль) в толуоле (2 мл). Смесь герметически закрывают в атмосфере азота и нагревают при температуре 120°С в течение 2 ч. Добавляют Рд(РРЪ3)4 (94 мг, 0,08 ммоль), герметически закрывают и нагревают при температуре 120°С в течение следующих 48 ч. Концентрируют, растворяют в АС№, промывают гексанами (3 раза), сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании с помощью смеси 0-10 % АСЖЕ!2О, получая целевое соединение (26 мг, 11%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. МС (Σ8): 588 (М+1). ΤСX: Кг = 0,33 (10 % АСN/Εΐ2Ο).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или в виде фармацевтической композиции, то есть, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, или эксципиентами, доля и природа которых определяются растворимостью и химическими свойствами выбранного соединения, выбранным путем введения и общепринятой фармацевтической практикой. Соединения согласно настоящему изобретению, несмотря на то, что сами эффективны, могут быть использованы для получения лекарственной формы и введены в виде их фармацевтически приемлемых солей в целях стабильности, пригодности к кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель.
Соединения формулы (I) могут быть введены разными путями. В случае эффективного лечения пациента, страдающего вышеописанными расстройствами, соединение формулы (I) может быть введено в любой форме или способом, обеспечивающим биодоступность соединения в эффективном количестве, включая пероральное и парентеральное введение. Например, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, трансдермально, через нос, ректально, офтальмологически, локально, подъязычно, трансбуккально и тому подобным образом. В случае лечения вышеописанных неврологических и психиатрических нарушений, обычно предпочтительно пероральное введение.
Специалист в области получения лекарственных форм без труда может выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, которые подвергаются лечению, стадию нарушения или состояния и других релевантных обстоятельств (КеттдЮп'з Рйагтасеийса1 8с1епсез, 18-е издание, Маск РиЬКзЫпд Со. (1990)).
Фармацевтические композиции получают хорошо известными в области фармации способами. Носитель или эксципиент может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое может служить в качестве наполнителя или среды для активного ингредиента. Подходящие носители или эксципи
- 105 007720 енты хорошо известны из уровня техники. Фармацевтическая композиция может быть приспособлена для перорального, путем ингаляции, парентерального или локального использования и может быть введена пациенту в форме таблеток, капсул, аэрозолей, лекарственных форм для ингаляции, суппозиториев, растворов, суспензий или тому подобного.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, например, вместе с инертным разбавителем, или в виде капсул или спрессованными в таблетки. Для перорального терапевтического введения, соединения могут быть включены в эксципиенты и использованы в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и тому подобного. Эти лекарственные формы должны содержать по меньшей мере 4% соединения согласно настоящему изобретению, то есть, активного ингредиента, однако, его количество может быть изменено в зависимости от конкретной формы и может составлять от 4 мас.% до почти 70 мас.%, по отношению к массе разовой дозы. Количество соединения согласно настоящему изобретению, содержащееся в композициях, является достаточным для обеспечения подходящей дозировки.
Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению могут быть определены специалистом в данной области.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобные формы могут также содержать один или более из следующих адъювантов: связующие, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатина; эксципиенты, такие, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующие агенты, такие как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и тому подобное; смазки, такие как стеарат магния или стеротекс; придающие скользкость (таблеткам) компоненты, такие как коллоидальный диоксид кремния; и могут быть добавлены подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин, или вкусовые добавки, таки, как перечная мята, метилсалицилат или ароматизатор с привкусом апельсина. Когда разовой лекарственной формой является капсула, она может содержать, в дополнение к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или нелетучее масло. Другие разовые лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, которые модифицируют физическую форму разовой дозы, например, покровные вещества. Так, на таблетки или пилюли может быть нанесено покрытие из сахара, шеллака или других покровных веществ. Сироп может содержать, в дополнение к соединениям настоящего изобретения, сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители и красящие добавки и ароматизаторы. Вещества, используемые для получения этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксическими в используемых количествах.
Для парентерального терапевтического введения, соединения согласно настоящему изобретению могут находиться в растворе или суспензии. Эти препараты обычно содержат по меньшей мере 0,001% соединения согласно изобретению, однако, это количество может быть изменено от 0,001 мас.% до почти 90 мас.%. Количество соединения формулы (Ι), содержащееся в таких композициях, является таким, чтобы получить подходящую дозировку. Растворы или суспензии также могут включать один или более из следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие, как вода для инъекции, солевой (физиологический) раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатные компоненты, такие как этилендиаминотетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетатные, цитратные или фосфатные буферы; и агенты для регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может находиться в ампулах, шприцах для одноразового применения или флаконах с многократной дозой, выполненных из стекла или пластика. Предпочтительные композиции и препараты могут быть определены специалистом в данной области.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены локально, и, в этом случае, носитель может представлять собой основу раствора, мази или геля. Основа, например, может включать один или более из следующих компонентов: вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода или спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. Лекарственные формы для локального применения могут иметь концентрацию соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли от примерно 0,1% мас./об. до примерно 10% мас./об. (масса на единицу объема).
Соединения формулы (Ι) являются антагонистами рецепторов ΝΚ-1. Кроме того, соединения формулы (Ι) являются селективными антагонистами рецепторов ΝΚ-1, родственных другим тахикининовым рецеторам. Антагонистическая активность антагонистов рецептора ΝΚ-1 может быть определена нижеуказанными способами.
Тест на связывание рецептора ΝΚ-1
Клеточная линия ГМ-9 является хорошо охарактеризованной и легко доступной человеческой клеточной линией. См. , например, Апиак о£ 111е Νο\ν Уогк Асайету о£ 8с1еисе, 190, 221-234 (1972) ; №11иге (Ьоийои), 251, 443-444 (1974); Ргосеейшдк о£ 111е №Шопа1 Асайету о£ 8с1епсе§ (И8А), 71, 84-88 (1974). Эти клетки обычно культивируют в среде КРМI 1640, дополненной 50 мкг/мл гентамицинсульфата и 10% фетальной телячьей сыворотки.
- 106 007720
Клетки 1М-9 гомогенизировали из дебрисов сырых мембран. Мембраны выделяли путем гомогенизации образцов ткани в 30 мл мас./об. Трис-буфера (рН = 7,4). После первоначального центрифугирования при ускорении 900 д, супернатант переносили в чистую центрифужную пробирку и мембраны выделяли путем центрифугирования при ускорении 38000 д.
В тесте на связывание рецептора, приблизительно 25 мкг мембран инкубировали с 0,2 нМ [1251] вещества Р (ΝΕΝ, Бостон, МА). Буфер в случае этого теста содержит 50 мМ Трис, 3 мМ МпС12, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 40 мкг/мл бацитрацина, 2 мкг/мл химостатина, 4 мкг/мл лейпептина и 40 мкг/мл тиорфана (рН = 7,4). Исследования в отношении связывания осуществляли в конечном объеме 200 мкл, включающем разные концентрации тестируемых соединений. Неспецифическое связывание определяли путем инкубации нескольких пробирок в присутствии 1 мкМ вещества Р (Решп8и1а, Вс1топ1. СА).
Связывание завершали спустя 1 ч путем быстрой фильтрации при использовании 96-луночного харвестера клеток ТОМТЕС (ТОМТЕС, Огапде, СТ) через фильтры СЕ/А, которые были предварительно пропитаны 0,3%-ным раствором полиэтиленимина (Бйдта, 81 Ьоик) в течение 1 ч. Фильтры промывали с помощью 5 мл охлажденного льдом 50 мМ трис-буфера (рН = 7,4) и помещали в сушильный шкаф с температурой 60°С. Высушенные фильтры обрабатывали с помощью расплава МеШЬех А на сцинтилляторных пластинах (^а11ас, СаййегаЬигд, МО) и сохранившуюся на фильтрах радиоактивность подсчитывали при использовании сцинтилляционного счетчика \Уа11ас 1205 Ве1ар1а1е. Результаты анализировали при использовании графика в двойном логарифмическом масштабе согласно руководству Мйсгокой Ехсе1™ и превращали в значения К1 с помощью уравнения Сйепд-Ргикой. Концентрации протеина определяли при использовании реагента для количественного анализа протеина Соотакые® (Рйегсе, Коск&гб, 1Ь) с бычьим сывороточным альбумином для стандартов (ВгабТогб, 1976).
Исследования в отношении связывания осуществляли для оценки способности соединений согласно настоящему изобретению ингибировать активацию рецептора ΝΚ-1. Такие исследования ίη уйго дают информацию относительно эффективности соединений согласно настоящему изобретению. Соединения, описываемые в качестве примеров, показали, что обладают сродством к связыванию (значения К1) <100 нМ.
Результаты исследований в отношении связывания рецептора ΝΕ-1 демонстрируют способность соединений согласно настоящему изобретению действовать как антагонисты рецепторов ΝΕ-1. Установлено, что соединения согласно настоящему изобретению способны ингибировать эффекты активации рецептора ΝΕ-1. Таким образом, полагают, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения различных вышеописанных нарушений, ассоциированных с избытком тахикининов, с точки зрения их лечения, и других нарушений, которые можно лечить с помощью таких антагонистов, как это оценивается специалистами в данной области.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений (расстройств), выбираемых из группы, состоящей из состояний страха, депрессии, психоза, шизофрении и других психотических нарушений; нейродегенеративных нарушений (включая старческую деменцию типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, ассоциированную со СПИДом деменцию и синдром Дауна); демиелинизирующих заболеваний (включая рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз); невропатологических нарушений (включая перферическую невропатию, провоцируемую диабетом и химиотерапией невропатию, и невралгию после опоясывающего лишая и другие невралгии); острых и хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей (включая респирторный дистресс-синдром у взрослых, бронхопневмонию, бронхоспазм, хронический бронхит, сухой кашель и астму); воспалительных заболеваний (включая воспалительное заболевание пищеварительного тракта, псориаз, фиброз, остеоартрит и ревматоидный артрит); нарушений мышечно-скелетной системы (такие, как остеопороз); аллергий (включая экзему и ринит); связанных с повышенной чувствительностью (аллергических) нарушений (таких как ройоп 1уу); офтальмических заболеваний (таких, как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и тому подобное); кожных болезней (включая контактный дерматит, атопический дерматит, крапивницу и другие экзематоидные дерматиты); нарушений за счет аддикции (включая алкоголизм); связанных со стрессом соматических расстройств; рефлекторной симпатической дистрофии (такой как плечевой синдром); дистимических расстройств; побочных иммунологических реакций (таких как отторжение трансплантированных тканей); нарушений, связанных с иммунологической стимуляцией или супрессией (таких как системная красная волчанка); желудочно-кишечных расстройств; заболеваний, ассоциированных с нейронной регуляцией внутренних органов (таких, как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженной толстой кишки); нарушений функции мочевого пузыря (таких как гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание); атеросклероза; фиброзных и коллагеновых болезней (таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез); раздражающих симптомов доброкачественной гипертрофии простаты; нарушений, ассоциированных с кровяным давлением (таких как гипертензия); нарушений кровотока, вызываемых вазодилатацией, или вазоспастических заболеваний (таких как ангина, мигрень и болезнь Рейно); рвоты (включая провоцированную химиотерапией тошноту и острую или позднюю рвоту); и боли или ноцицепции (включая присущую или ассоциированную с каким-либо из вышеуказанных состояний тошноту), кото
- 107 007720 рые включают введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции. То есть, настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений, ассоциированных с избытком тахикининов, которые включают введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.
Согласно настоящему изобретению рассматриваются различные расстройства, описываемые в данном контексте, с точки зрения их лечения, и другие нарушения, которые можно лечить с помощью таких антагонистов, как это оценивается специалистами в данной области.
Нарушения, ассоциированные с избытком тахикининов, лечат путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или включающей его фармацевтической композиции. Эффективное количество может быть легко определено специалистом-диагностом в данной области, путем использования результатов наблюдения, получаемых при аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества, то есть, дозы соединения формулы (I), специалистом-диагностом рассматривается ряд факторов, в том числе вводимое соединение формулы (I): вид млекопитающего с точки зрения его размера, возраста и общего состояния здоровья: конкретное нарушение: степень поражения болезнью или тяжесть нарушения: ответная реакция индивидуального пациента: характеристики биодоступности введенного препарата: выбранная система приема лекарственного средства: использование другой сопутствующей лекарственной терапии: и релевантные обстоятельства.
Эффективное количество соединения формулы (I) может изменяться от примерно 0,001 мг на килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сутки) до примерно 100 мг/кг/сутки. Предпочтительные количества могут быть легко определены специалистом в данной области.
Из нарушений, ассоциированных с избытком тахикининов, которые лечат согласно настоящему изобретению, особенно, предпочтительны лечение депрессии и лечение состояния страха.
Таким образом, согласно одному предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния депрессии, в том числе основного депрессивного расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или содержащей его фармацетической композиции.
Согласно четвертому изданию 'ТОадпозЕс апд 8!аЕзЕса1 Мапиа1 оГ Меп1а1 О|зогдегз (О8М-[У™) (1994, Атепсап РзусЫайю Аззоаайоп Вашингтон, Э.С.), основные депрессивные расстройства характеризуются одним или более приступами депрессии. Таким образом, специалисту в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение пригодно для лечения одного приступа и повторяющихся приступов основного депрессивного расстройства.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния страха, в том числе генерализованного состояния страха, паники и обсессивно-компульсивного расстройства, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или содержащей его фармацетической композиции.
В настоящее время, согласно четвертому изданию 'ТОадпозбс апд 8!абзбса1 Мапиа1 оГ Меп!а1 Э1зогдегз (^8М-IV™) (1994, Атепсап Рзус1па1пс АззошаЕоп, Вашингтон, Э.С.), предлагается диагностический способ лечения состояния страха и родственных расстройств. Эти расстройства включают: состояние паники с агорафобией или без нее: агорафобию без связанной с состоянием паники истерии: специфическую фобию: социальную фобию или состояние страха, связанное с социальными условиями: обсессивнокомпульсивное расстройство, посттравматический стресс, острый стресс, генерализованное состояние страха: состояние страха, обусловленное общим состоянием здоровья: состояние страха, провоцированное веществом, и неустановленное, вызванное иным образом состояние страха. Используемый термин страх включает лечение таких состояний страха и родственных нарушений, как описанные в □8МЭУ. Специалисту в данной области известно, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических нарушений, особенно состояний страха, и что эти системы эволюционируют с научным прогрессом в медицине. Таким образом, подразумевают, что термин страх включает подобные нарушения, которые описываются в других диагностических источниках.
Несколько доклинических лабораторных животных моделей описано для ряда нарушений, ассоциированных с избытком тахикининов. Такой тест ш у1уо, описываемый ниже, может быть использован для определения, являются ли антагонисты рецептора ΝΚ-1 СNС-пенетрантными.
Постукивание лапы песчанки
Тест на постукивание лапы песчанки хорошо известен в уровне техники. Например, см. Киршак и др., Еиг. 1. РЬагтасо1., 326, 201-209 (1997).
Для экспериментов использовали самцов песчанок (Монголия) массой 20-40 г (Наг1ап ЬаЬз., Индианополис, Индиана). Перед любым тестированием животных подвергали акклиматизации.
Агонист рецептора ΝΚ-1, такой, как ОК73632 (δ-аминовалерил [Ρ^ο9,N-Ме-^еи10]-вещество Р (711)) (Решпзи1а ЬаЬз), растворяли в подкисленном физиологическом растворе (1 мл уксусной кислоты на 1 л 0,09%-ного физиологического раствора) для получения раствора с концентрацией 1 мг/мл (с поправкой на содержание пептида). Исходный раствор далее разводили до концентрации 10 мкг/мл в физиологическом растворе (0,9%-ный обычный физиологический раствор), разделяли на аликвоты и заморажи
- 108 007720 вали до использования. Исходный раствор разводили далее до концентрации 3 пмоль/5 мкл в физиологическом растворе для интрацеребровентрикулярных (1.с.у.) инъекций.
Тестируемые соединения вводили в соответствующий наполнитель до концентрации 1 мл/100 г массы тела. Соединения вводили определенными дозами перорально через желудочный зонд (р.о.) или подкожно (з.с.) или интраперитонеально (1.р.) в предопределенное время до интрацеребровентрикулярной стимуляции агонистом. В случае 1.с.у. введения тестируемое соединение инъецировали вместе с агонистом.
Произвольную 1.с.у. инъекцию осуществляли путем прямого вертикального введения с легким нажимом иглы калибра 27 с помощью шприца Гамильтона емкостью 50 мкл на глубину 4,5 мм ниже брегмы. До инъекции может быть необходима легкая анестезия с помощью изофлурана, но обычно этого не делают.
После 1.с.у. инъекции агониста, животных помещали в боксы из плексигласа для наблюдения и в течение 5 мин подсчитывали число явлений постукиваний, задней лапы. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютера.
Данные анализировали с помощью ЛХОУЛ после теста 1)иппеИ, используя статистическую программу .1МР (платформа 1ВМ). Данные выражали в виде числа явлений постукиваний в течение 5 мин.

Claims (25)

1. Соединение формулы (I)
0) где
Ώ означает (С1-С3)алкандиил;
К1 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (СгС4)алкила, (СгС4)алкоксила, цианогруппы, дифторметила, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К4 означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из где -А2-А2-А3-А4- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический карбоцикл или гетероцикл, в котором каждый из А1, А2, А3 и А4 независимо означает -СК8- или атом азота, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 и А4 должен означать -СК8-;
-О2-О2-О3- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О1, О2 и О3 независимо означает -СК8-, атом азота, кислорода или серы, где только один из О1, О2 и О3 может означать атом кислорода или серы;
-О4-О5-О6- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О4, О5 и О6 независимо означает -СК8- или атом азота;
каждый К8 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -ЛК12К13, трифторметила и трифторметоксигруппы;
- 109 007720
К12 и К13, каждый независимо, означает атом водорода, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или К12 и К13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
Ω1, Ω2, Ω5 и Ω6, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
р3 и ^4, каждый независимо, означают атом кислорода или азота, где по меньшей мере один из О'3 и О'1 должен означать атом азота;
К6 означает (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ΝΕ14Ε15;
К14 и К15, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
X означает связь, (СгС^алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)-, -О-, -8(О)Р- или -С=№ОК9-;
Р означает 0, 1 или 2;
К9 означает атом водорода, (С1-С4)алкил или бензил;
Υ означает связь, (С1-С3)алкандиил или -С(О)-;
Ν означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил;
К5 означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, -ΝΕ16Ε17, пиридилоксигруппу, фенил, феиоксигруппу, феиилтиогруппу, анилиногруппу, где фенил, феноксигруппа, фенилтиогруппа или анилиногруппа могут быть необязательно замещены в фенильном цикле одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила и -8(О)Ч[(С1-С4)алкила];
или радикал, выбираемый из группы, состоящей из (и) и (ΙΚ) где означает связь, -СН2-, -О-, -ΝΕ11- или -8(О\-; ς означает 0, 1 или 2;
К11 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, ацетила, фенила, бензила и -8(О)2СН3;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 и К17, каждый независимо, означают атом водорода или (С1-С4)алкил, при условии, что оба К16 и К17 не могут означать атом водорода;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что соединение не является 5-(1-бензил-1,2,3-триазол-4-ил)фенилтетразолом.
2. Соединение по п.1, где □ означает метилен;
К1 означает фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К4 означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из θβ (1С)
- 110 007720 где -А1-А2-А3-А4- выбирают из группы, состоящей из -№СК8-СК8-СК8-, -СК8-СК8-СК8-СК8-, -СК8\'-С1\8-С1\8-, -Х-Ы-СК8-СК8-, -СК8-Ы-СК8-Ы-, -Ы-СК8-СК8-№ и -СК8-СК8-СК8^-;
-О1-О2-О3- выбирают из группы, состоящей из -Ν-О-СК8-, -О-\'-С1\8-, -С1\8-\'-О-, -Ν-Ν-ΝΠ-, -ΝΠ-ΝΝ-, -(Ί\8-Ν-ΝΙ I-, -Ы-СК8-ИН- и -Ы-СК8-8-;
-О4-О5-О6- выбирают из группы, состоящей из -Ν-Ν-СК8-, -Ы-СК8-СК8- и -Ν-Ν-Ν-;
каждый К8 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -ΝΚ12Κ13 и трифторметила; К12 означает атом водорода; К13 означает атом водорода или -С(О)-СН3; С1 означает атом азота; Ω2 означает -СН- или атом азота; О3 означает атом азота или кислорода; О'1 означает атом азота или кислорода; Ω5 означает -СН- или атом азота;
означает атом азота;
К6 означает фенил, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила и морфолиногруппы;
X означает связь, (С1-С3)алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)- или -С\'-О1\9-;
К9 означает атом водорода;
Υ означает связь или (С1-С3)алкандиил;
п означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил;
К5 означает атом галогена, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил, -ИЙ.16К17 или радикал, выбираемый из группы, состоящей из где
Ш означает -О-, -ΝΕ11- или -8(О)д-; ς означает 0, 1 или 2; К11 означает (С1-С4)алкил; Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 означает (С1-С4)алкил; К17 означает (С1-С4)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где К1 означает фенил, замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена и трифторметила.
4. Соединение по п.3, где К1 означает 3,5-бис-трифторметилфенил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К6 означает фенил, причем фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила и морфолиногруппы.
6. Соединение по п.5, где К6 означает 2-хлорфенил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где X означает -С(О)-.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К5 означает фенил или радикал формулы (ГК).
9. Соединение по п.8, где К5 означает фенил.
10. Соединение по п.8, где Ζ2 означает атом азота.
11. Соединение по п.10, где К5 означает пиридин-4-ил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К4 означает радикал формулы ПЛ), (ЕВ) или ПС).
13. Соединение по п.12, где К4 означает радикал формулы (1Л) .
14. Соединение по п.13, где -А1-А2-А3-А4- означает -№СК8-СК8-СК8-, -СК8-СК8-СК8-№ или -Ν-ΝСК8-СК8-.
15. Соединение по п.14, где -А1-А2-А3-А4- означает -Ν-СН-СН-СК8-.
16. Соединение по п.1, где соединение выбирают из группы, состоящей из {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3- ил}-(2-хлорфенил)метанона;
{5-амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4ил}-(2-хлорфенил)метанона;
{2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанона;
{2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}фенилметанона;
{5-амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиримидин-5-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин4-ил}-(2-хлорфенил)метанона;
{4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3ил}-(2-хлорфенил)метанона;
- 111 007720 {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанона;
{3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанона;
{3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиримидин-5-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2хлорфенил)метанона;
{2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2трифторметилфенил)метанона;
{2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2фторфенил)метанона;
{3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-2-ил}-(2хлорфенил)метанона;
[3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1-гидрокси-1метилэтил)изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метанона;
[3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-3-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-5-(1-гидрокси-1метилэтил)изоксазол-4-ил]-(2-хлорфенил)метанона и {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2хлорфенил)метанола.
17. Соединение, представляющее собой {2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н- [1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
18. Соединение, представляющее собой {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
19. Соединение, представляющее собой {5'-амино-3-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]пиридазин-4-ил}-(2-хлорфенил)метанон.
20. Соединение, представляющее собой {4-амино-2-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанонполугидрат.
21. Соединение, представляющее собой {5-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н- [1.2.3] триазол-4-ил]изоксазол-3-ил}метанол.
22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3- (тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-4-ил]метанона;
[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3-(2,2диметоксиэтил)изоксазол-4-ил]метанона;
[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3- [1.3] диоксолан-2-илметилизоксазол-4-ил]метанона;
[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиразин-2-ил-1Н-[1,2,3]-триазол-4-ил]-[5-(2-хлорфенил)-3(тетрагидропиран-2-илоксиметил)изоксазол-4-ил]метанона;
трет-бутилового эфира {2-[[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-(2-хлорбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира {2-[[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил] (2-хлорбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира (2-{ [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбонил][1 -(2-хлорфенил)этил]амино }этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира (2-{ [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-[1 -(2-хлорфенил)этил]амино }этил)карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира {2-[[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-(2-хлорбензил)амино]этил}карбаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира (2-{ [1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4карбонил]-[1 -(2-хлорфенил)этил]амино }этил)карбаминовой кислоты;
(2-аминоэтил)-(2-хлорбензил)амиддигидрохлорида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-пиридин-4ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)-(2-хлорбензил)амидгидрохлорида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5-морфолин-4ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)-[1-(2-хлорфенил)этил]амиддигидрохлорида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5морфолин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты и (2-аминоэтил)-[1-(2-хлорфенил)этил]амиддигидрохлорида 1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-5пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты.
23. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
24. Способ лечения состояния, ассоциированного с избытком тахикининов, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I)
- 112 007720 где Ό означает (С1-С3)алкандиил;
К1 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, цианогруппы, где
-А1-А2-А3-А4- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический карбоцикл или гетероцикл, в котором каждый из А1, А2, А3 и А4 независимо означает -СК8- или атом азота, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 и А4 должен означать -СК8-;
-О1-О2-О3- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О1, О2 и О3 независимо означает -СК8-, атом азота, кислорода или серы, где только один из О1, О2 и О3 может означать атом кислорода или серы;
-О4-О5-О6- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О4, О5 и О6 независимо означает -СК8- или атом азота;
каждый К8 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -ΝΕ.12^3, трифторметила и трифторметоксигруп пы;
12 13 12 13
К и К , каждый независимо, означает атом водорода, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или К и К вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
Ω1, Ω2, Ω5 и О5, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
С)3 и С)'1, каждый независимо, означают атом кислорода или азота, где по меньшей мере один из С)3 и С)'1 должен означать атом азота;
К6 означает (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и - №14К15;
К14 и К15, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
X означает связь, (С1-С3)алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)-, -О-, -З(О)Р- или -С=№ОК9-;
р означает 0, 1 или 2;
К9 означает атом водорода, (С1-С4)алкил или бензил;
Υ означает связь, (С1-С3)алкандиил или -С(О)-;
п означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил;
- 113 007720
К5 означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, -ΝΚ16Κ17, пиридилоксигруппу, фенил, феноксигруппу, фенилтиогруппу, анилиногруппу, где фенил, феноксигруппа, фенилтиогруппа или анилиногруппа могут быть необязательно замещены в фенильном цикле одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила и -8(О)д[(С1-С4)алкнла];
или радикал, выбираемый из группы, состоящей из (М) И (ΙΚ) где Ш означает связь, -СН2-, -О-, -ΝΚ11- или -8(О)Ч-;
ς означает 0, 1 или 2;
К11 выбран из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, ацетила, фенила, бензила и -8(О)2СН3;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 и К17, каждый независимо, означают атом водорода или (С1-С4)алкил; или его фармацевтически приемлемой соли.
где Ό означает (С1-С3)алкандиил;
К1 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, цианогруппы, дифторметила, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К4 означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из где -А1-А2-А3-А4- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический карбоцикл или гетероцикл, в котором каждый из А1, А2, А3 и А4 независимо означает -СК8- или атом азота, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 и А4 должен означать -СК8-;
-О1-О2-О3- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О1, О2 и О3 независимо означает -СК8-, атом азота, кислорода или серы, где только один 1 2 3 из О , О и О может означать атом кислорода или серы;
-О4-О5-О6- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О4, О5 и О6 независимо означает -СК8- или атом азота;
- 114 007720 каждый К8 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, (С1-С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, -ХК12К13, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К12 и К13, каждый независимо, означает атом водорода, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или К12 и К13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
Ω1, Ω2, Ω5 и Ω6, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
Э'3 и Э4, каждый независимо, означают атом кислорода или азота, где по меньшей мере один из О3 и 4 должен означать атом азота;
К6 означает (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ХК14К15;
К14 и К15, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
X означает связь, (С1-С3)алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)-, -О-, -8(О)р- или -С=Х-ОК9-;
р означает 0, 1 или 2;
К9 означает атом водорода, (С1-С4)алкил или бензил;
Υ означает связь, (С1-С3)алкандиил или -С(О)-;
п означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил;
К5 означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, -ХК16К17, пиридилоксигруппу, фенил, феноксигруппу, фенилтиогруппу, анилиногруппу, где фенил, феноксигруппа, фенилтиогруппа или анилиногруппа могут быть необязательно замещены в фенильном цикле одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила и -8(О)Ч[(С1-С4)алкила];
или радикал, выбираемый из группы, состоящей из где
Ш означает связь, -СН2-, -О-, -ИК11- или -8(О)д-; ς означает 0, 1 или 2;
К11 выбран из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, ацетила, фенила, бензила и -8(О)2СН3;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 и К17, каждый независимо, означают атом водорода или (С1-С4)алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ лечения состояния страха, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где
О означает (С1-С3)алкандиил;
К1 означает фенил, который необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, цианогруппы, дифторметила, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К4 означает радикал, выбираемый из группы, состоящей из
- 115 007720 где -А1-А2-А3-А4- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический карбоцикл или гетероцикл, в котором каждый из А1, А2, А3 и А4 независимо означает -СК8- или атом азота, где по меньшей мере один из А1, А2, А3 и А4 должен означать -СК8-;
-О1-О2-О3- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котором каждый из О1, О2 и О3 независимо означает -СК8-, атом азота, кислорода или серы, где только один из О1, О2 и О3 может означать атом кислорода или серы;
-О4-О5-О6- вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический гетероцикл, в котоом каждый из О4, О5 и О6 независимо означает -СК8- или атом азота;
каждый К8 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, (С1С4)алкила, замещенного (С1-С4)алкила, (Сз-С6)циклоалкила, -ХК12К13, трифторметила и трифторметоксигруппы;
К12 и
К13, каждый независимо, означает атом водорода, (С1-С4)алкил или -С(О)-СН3, или К12 и К13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
Ω1, Ω2, Ω5 и Ω6, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
р3 и р4, каждый независимо, означают атом кислорода или азота, где по меньшей мере один из Ω3 и 4
О должен означать атом азота;
К6 означает (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фенил или пиридил, причем фенил или пиридил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, трифторметила, трифторметоксигруппы, морфолиногруппы и -ХК14К15;
К14 и К15, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкил, или К14 и К15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный цикл;
X означает связь, (С1-С3)алкандиил, -СН(ОН)-, -С(О)-, -О-, -8(О)Р- или -СХ-ОК9-;
р означает 0, 1 или 2;
К9 означает атом водорода, (С1-С4)алкил или бензил;
Υ означает связь, (С1-С3)алкандиил или -С(О)-;
η означает 0, 1 или 2;
каждый К7 независимо означает (С1-С4)алкил; К5 означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, -ХК?6К17, пиридилоксигруппу, фенил, феноксигруппу, фенилтиогруппу, анилиногруппу, где фенил, феноксигруппа, фенилтиогруппа или анилиногруппа могут быть необязательно замещены в фенильном цикле одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, (С1-С4)алкила, (С1С4)алкоксила и -8(О)Ч[(С1-С4)алкила];
или радикал, выбираемый из группы, состоящей из
- 116 007720 где означает связь, -СН2-, -0-, -ΝΒ11- или -8(0)ч-;
с.| означает 0, 1 или 2;
К11 выбран из группы, состоящей из атома водорода, (С1-С4)алкила, ацетила, фенила, бензила и -8(0)2СН3;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3, каждый независимо, означают -СН- или атом азота;
К16 и К17, каждый независимо, означают атом водорода или (С1-С4)алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200401431A 2002-04-26 2003-04-22 Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина EA007720B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612102P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/010681 WO2003091226A1 (en) 2002-04-26 2003-04-22 Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401431A1 EA200401431A1 (ru) 2005-06-30
EA007720B1 true EA007720B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=29270766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401431A EA007720B1 (ru) 2002-04-26 2003-04-22 Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7320994B2 (ru)
EP (1) EP1501809B1 (ru)
JP (1) JP4559087B2 (ru)
KR (1) KR100755577B1 (ru)
CN (1) CN1312136C (ru)
AR (1) AR039329A1 (ru)
AT (1) ATE384053T1 (ru)
AU (1) AU2003230829B8 (ru)
BR (1) BRPI0309534B8 (ru)
CA (1) CA2483159C (ru)
CR (1) CR7548A (ru)
CY (1) CY1107221T1 (ru)
DE (1) DE60318697T2 (ru)
DK (1) DK1501809T3 (ru)
EA (1) EA007720B1 (ru)
EC (1) ECSP045391A (ru)
ES (1) ES2298513T3 (ru)
HK (1) HK1073304A1 (ru)
HR (1) HRP20041008B1 (ru)
IL (2) IL164675A0 (ru)
MX (1) MXPA04010622A (ru)
MY (1) MY141559A (ru)
NO (1) NO333647B1 (ru)
NZ (1) NZ535886A (ru)
PE (1) PE20040600A1 (ru)
PL (1) PL212090B1 (ru)
PT (1) PT1501809E (ru)
TW (1) TWI265807B (ru)
UA (1) UA79113C2 (ru)
WO (1) WO2003091226A1 (ru)
ZA (1) ZA200408670B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2588137C2 (ru) * 2010-12-10 2016-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые соединения триазола

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060160794A1 (en) * 2003-06-12 2006-07-20 Amegadzie Albert K Tachykinin receptor antagonists
ES2340772T3 (es) * 2003-10-24 2010-06-09 Eli Lilly And Company Nuevas formas cristalinas (2-(1-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-5-piridin-4-il-1h-(1,2,3)triazol-4-il)-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metadona.
WO2006083711A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
CN101228137B (zh) * 2005-07-25 2010-09-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 被取代的***衍生物和它们作为神经激肽3受体拮抗剂的用途
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2008020150A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Syngenta Limited Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
PT2121610E (pt) * 2006-12-20 2014-06-25 Lilly Co Eli Novos intermediários e processo útil para a preparação da {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1h-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
JP2010535738A (ja) * 2007-08-08 2010-11-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質として有用な新規１，２，３−トリアゾール誘導体
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009158011A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
BR112017018620A2 (pt) 2015-03-04 2018-04-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. método de administração de tradipitanto, e, tradipitanto.
WO2017031215A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Eli Lilly And Company Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist
KR102424709B1 (ko) 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
CN111093671A (zh) 2017-09-13 2020-05-01 万达制药公司 以托吡坦对特应性皮炎的改进治疗
CA3081582A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of gastrointestinal diseases with tradipitant
HUE057912T2 (hu) 2017-11-29 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20210228555A1 (en) * 2018-06-08 2021-07-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
KR20210067980A (ko) * 2018-09-28 2021-06-08 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 멀미에서의 트라디피탄트의 용도
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
EP3890735A1 (en) 2018-12-03 2021-10-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2020132513A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
MX2022010437A (es) 2020-02-25 2022-09-07 Vanda Pharmaceuticals Inc Tratamiento mejorado de la dermatitis atopica con tradipitant.
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230145932A1 (en) 2020-03-26 2023-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
CN113563306B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
CA3177477A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
CN111662235B (zh) * 2020-06-23 2023-12-22 黄淮学院 一种苯甲酰基哒嗪衍生物及其制备方法
WO2023019084A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of gastric accommodation with tradipitant
WO2023034718A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
EP0699665A1 (en) * 1994-06-10 1996-03-06 Eli Lilly And Company Imidazoline derivatives, their preparation and their use as tachykinin receptor antagonists
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
WO2001044200A2 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
AU2633897A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles
RO121272B1 (ro) * 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
IL134301A0 (en) 1997-08-06 2001-04-30 Lilly Co Eli 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
JP2002123925A (ja) 2000-10-13 2002-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
BR0309486A (pt) * 2002-04-26 2005-02-09 Lilly Co Eli Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de uma condição associada com um excesso de taquicininas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011880A1 (en) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
EP0699665A1 (en) * 1994-06-10 1996-03-06 Eli Lilly And Company Imidazoline derivatives, their preparation and their use as tachykinin receptor antagonists
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
WO2001044200A2 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L'ABB?ë ET AL.: "Synthesis and Thermolysis of 4-substituted 5-Azido-1-Phenyl-1,2,3-Triazoles" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 12, 1988, pages 3617-3626, XP001153468 ISSN: 0040-4020 Compound 6g in scheme III and on page 3624 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2588137C2 (ru) * 2010-12-10 2016-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые соединения триазола

Also Published As

Publication number Publication date
US20050239786A1 (en) 2005-10-27
PT1501809E (pt) 2008-03-18
EP1501809A1 (en) 2005-02-02
NO20045120L (no) 2004-12-07
CN1312136C (zh) 2007-04-25
HRP20041008B1 (hr) 2012-10-31
TWI265807B (en) 2006-11-11
NO333647B1 (no) 2013-07-29
HK1073304A1 (en) 2005-09-30
PL373504A1 (en) 2005-09-05
IL198122A0 (en) 2009-12-24
JP2005536458A (ja) 2005-12-02
AU2003230829A1 (en) 2003-11-10
NZ535886A (en) 2007-07-27
BRPI0309534B1 (pt) 2017-11-07
KR100755577B1 (ko) 2007-09-12
US7320994B2 (en) 2008-01-22
CY1107221T1 (el) 2012-11-21
EP1501809B1 (en) 2008-01-16
CR7548A (es) 2006-12-01
ES2298513T3 (es) 2008-05-16
TW200306824A (en) 2003-12-01
PL212090B1 (pl) 2012-08-31
AR039329A1 (es) 2005-02-16
IL164675A0 (en) 2005-12-18
KR20040104634A (ko) 2004-12-10
ZA200408670B (en) 2005-10-26
MY141559A (en) 2010-05-14
ATE384053T1 (de) 2008-02-15
BR0309534A (pt) 2005-02-01
PE20040600A1 (es) 2004-09-15
EA200401431A1 (ru) 2005-06-30
CA2483159A1 (en) 2003-11-06
BRPI0309534B8 (pt) 2021-05-25
ECSP045391A (es) 2005-01-03
JP4559087B2 (ja) 2010-10-06
DK1501809T3 (da) 2008-05-13
CN1646502A (zh) 2005-07-27
DE60318697D1 (de) 2008-03-06
WO2003091226A1 (en) 2003-11-06
HRP20041008A2 (en) 2004-12-31
AU2003230829B2 (en) 2008-12-04
CA2483159C (en) 2010-08-10
AU2003230829B8 (en) 2008-12-11
MXPA04010622A (es) 2005-01-25
DE60318697T2 (de) 2009-01-08
UA79113C2 (en) 2007-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007720B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина
TWI449696B (zh) 以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
AU2009245715B2 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
JP4895476B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト
AU669160B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
MXPA05000336A (es) Antagonistas del receptor 1 de hormona de concentracion de melanina (mchir).
KR20060123739A (ko) 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 트리아졸
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
US10335402B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
US9790200B2 (en) Dihydroquinoline pyrazolyl compounds
JPH08333350A (ja) トリアゾール抗真菌剤
JP2005298333A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
AU2003224868B8 (en) Tachykinin receptor antagonists
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ KG MD TM